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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de 3-hydroxy-11-céto-stéroïdes et de 3-esters de ceuxci, qui peuvent être représentés par la formule générale :
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dans laquelle X et Y représentent chacun de l'hydrogène ou un substituant monovalént' et peuvent être identiques ou différents, tandis que R est un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié dans les configurations [alpha] ou ss.
Dans la formule donnée plus haut, X et Y peuvent former ensemble un seul groupe substituant, comme par exemple dans le cas de la chaine latérale d'hécogénine.
La préparation de composés stéroïdes possédant une fonction oxygène dans la position 11 est connue pour son importance dans la syn- thèse de divers stéroïdes d'intérêt physiologique et a donné lieu à di- verses difficultés. Un des objets de la présente invention est la produc- tion de ces composés d'une manière plus avantageuse que jusqu'à présent, en particulier au départ d'intermédiaires de stéroïdes de la série allô, tels qu'ils peuvent, par exemple, être dérivés de l'hécogénine.
Ainsi, on verra que les composés préparés conformément à l'invention (de formule I) constituent des intermédiaires utiles notamment dans la synthèse de la cortisone et de substances y apparentées, car le substituant en posi- tion 3 peut être converti en le système 3- céto- #4 se présentant dans de tels composés et la chaîne latérale peut, par exemple dans le cas des iso-sapogénines, être aisément transformée en la chaîne latérale en C17 de la cortisone (voir par exemple - Chamberlin et autres J. Amer. Chem.
Soc. 1953. 75, 3477 - Rosenkrantz et autres J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 4055 - Chemerda et autres J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 4052 - Rosenkrantz et autres Nature 1951, 168, 28)
La production de stéroïdes 11-oxygénés par utilisation des
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intermédiaires de formule R2 X Y R R2 ( II)
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(dans laquelle R1 et R2 sont des groupes hydroxy estérifiés) a été propo- sée. Ainsi, Gallagher et autre (J. Biol.
Chem., 1949 177, 951) ont dé- crit la production d'un stéroïde 3:11-oxygéné de la série normale, en traitant le 3-monoester de 3:12-dihydroxy-11-céto-stéroïde à l'aide d'un agent d'halogénation, de manière à remplacer le groupe 12-hydroxy par un atome d'halogène et en soumettant le composé halogéné résultant à une ré- duction, par exemple par traitement avec du zinc et de l'acide acétique glacial (voir également le brevet U.S.A. n 2.447.325).
Dans la série allo, Djerassi et autres (J. Org. Chem., 1951, 16, 303) ont décrits la production, à partir d'hécogénine, de 3 ss : 12ssdiacétoxy-ll-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostane, mais la fonction oxygène dans la position 12 de ce composé ne peut pas être enlevée par la méthode décri- te par Gallagher et autres (loc.cit.) pour la série normale (Mueller et autres, J.Amer.Chem.Soc.. 1953, 75 4892) et des essais ont également mon- tré qu'il ne peut pas être hydrogénolysé par du zinc et de l'acide chlor- hydrique, du zinc et du toluène, du zinc et de l'acide acétique ou du zinc et de l'anhydride acétique.
En fait, Djerassi a été forcé de procéder à une oxydation de la 11-12-dicétone et à une réduction sélective dans la position 12, afin d'obtenir des composés de formule I donnée plus haut et ceci implique plusieurs stades avec un faible rendement global (J.Amer.
Chem.Soc., 1951, 73, 5513) .
On a cependant constaté à présent que les 3-hydroxy-ll-céto- stéroïdes et leurs esters (formule I) peuvent être préparés directement et avantageusement, avec un on rendement, à partir de diesters de 3-12- dihydroxy-11-stéroïdes, par réduction directe, en utilisant comme agent réducteur, un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux, en présence d'ammoniaque liquide.
Dans le procédé suivant l'invention, il a été souhaitable d'é- liminer autant que possible de la réaction de réduction proprement dite tout substituant ou réactif pouvant agir comme source de protons. Lorsque des sources de protons sont présentes. par exemple si le stéroïde possè- de un groupe hydroxy libre soit dans le noyau, soit dans la chaîne laté- rale, une réduction considérable ou même complète du groupe 11-céto peut avoir lieu. Pour cette raison particulière, les matières stéroïdes de départ contenant un groupe quelconque pouvant agir comme source de pro- tons, ne conviennent pas pour le présent procédé.
L'effet du procédé est ordinairement d'hydrolyser. au moins partiellement, le groupe 3-ester de la matière de départ, en sorte que le produit obtenu est ordinairement un mélange des composés 3-hydroxy et 3-hydroxy-estérifiés correspondants. Si le produit final de formule I, dans laquelle R est un groupe hydroxy, est requis, l'hydrolyse est, de préférence, complétée pendant le stade de traitement à l'aide d'un mé- tal alcalin ; parcontre, si on désire obtenir un composé contenant un groupe hydroxye estérifié dans la position 3, le traitement par un métal alcalin peut être remplacé par un re-estérification.
La présente invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de substances stéroïdes de formule générale ;
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dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié ayant les configurations [alpha] ou/ et dans laquelle X et Y ont la signification indiquée plus haut, dans lequel procédé on réduit un composé de formule
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(dans laquelle R1 et R2 sont des groupes hydroxy estérifiés de configuration [alpha] ou ss et dans laquelle X et Y ne contiennent pas de groupes pouvant agir comme source de protons), à l'aide d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, en présence d'ammoniaque liquide.
Suivant une particularité de l'invention, le métal alcalin est du lithium, du sodium ou du potassium et le métal alcalino-terreux est du calcium, du strontium ou du baryum.
Les composés de formules I et II données plus haut ne sont que légèrement solubles dans l'ammoniaque liquide et afin de faciliter la réaction, il est souhaitable que soit présent un solvant organique inerte, dans lequel ces composés sont solubles et qui est liquide au point d'ébullition et en dessous du point d'ébullition de l'ammoniaque; des solvants appropriés sont, par exemple, l'éther, le toluène et le tétrahydro- fusane.
La réaction de réduction suivant l'invention est exécutée, de préférence, à une température comprise entre -60 C et - 33 C avec un excès de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple avec un excès de métal allant jusqu'à 6 gr - proportions atomiques. La réaction de la matière stéroïde de départ avec le métal alcalin ou le métal alcalino-terreux donne lieu à la formation d'un complexe métallique, qui peut aisément être décomposé, lorsque la réduction est terminée, par exemple par traitement avec du chlorure d'ammonium, de l'eau ou de l'alcool.
Lors de l'exécution de la réaction de réduction suivant l'invention, on doit veiller à éviter autant que possible l'introduction de composés pouvant agir comme source de protons en présence de métal n'ayant pas réagi. Par conséquent, on doit, de préférence, ne pas tenter de décomposer le complexe métallique avant que l'excès éventuel de métal ait été éliminé. Dans un mode opératoire, on peut former une solution du métal alcalin ou alcalino-terreux dans l'ammoniaque liquide et y ajouter le composé stéroïde en solution dans un solvant organique, jusqu'à ce que la coloration bleue produite par le métal libre ait juste disparu; à ce moment, la décomposition du complexe métallique de stéroïde peut aisément être exécutée.
On préfère cependant, en particulier lorsqu'on opère à grande échelle, faire réagir la matière stéroïde de départ avec un excès substantiel de l'agent réducteur métallique et décomposer le métal en excès, par addition d'un excès d'un composé, qui réagit avec ce métal sans produire des protons; un tel composé peut être du bromobenzène ou du dibromure d'éthylène.' Après élimination du métal en excès, le complexe stéroïde-métal alcalin peut être décomposé comme décrit plus haut.
Comme indiqué plus haut, une hydrolyse complète du groupe 3-
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ester peut avantageusement être effectuée parhydrolyse alcaline, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium éthanolique, du produit de réaction brut obtenu à la suite de la réduction. Ou bien, le produit brut peut être re-estérifié, par exemple par traitement avec un anhydride d'acide approprié, tel que l'anhydride acétique,par exemple dans de la pyridine. Après un tel traitement, le produit peut être isolé de toute manière convenable, par exemple par extraction à l'éther, et peut être cristallisé, par exemple dans l'acétone.
Le procédé suivant l'invention présente une valeur particuliè- re dans la synthèse de la cortisone à partir de stérodes de la série allo, tels que l'hécogénine. Ainsi selon une particularité de l'invention, on peut réduire des composés dans lesquels les substituants X et 1 désignent la chaîne latérale de l'hécogénine, comme indiqué dans la formule suivante :
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(à savoir les diesters du 3ss:12-dihydroxy-11-oxo-5 [alpha] :22a-spirostane).
La réaction suivant l'invention peut évidemment aussi être ap- pliquée à des dérivés appropriés de ces composés, par exemple à des dé- rivés de diesters de 3 ss:12-dihydroxy-11-oxo-5 [alpha] : 22a spirostane, dans lesquels la chaîne latérale a été dégradée par des méthodes courantes lors de la production de la chaîne latérale caractéristique de la cortisone, les dérivés en question ne contenant pas de groupe capable d'agir comme source de protons. Des procédés de dégradation des substituants du noyau D de l'hécogénine, en vue d'élaborer la structure du type cortisone dans le noyau D ont été antérieurement décrits.
(voir Chamberlin et autres J.Amer.Chem.Soc. 1953,75,3477). La production de diesters de 3 ss:12 ss-dihydroxy-11-oxo 5 [alpha]: 22a-spirostane a été décrite antérieurement par Djerassi et autres (J. Org. Chem., 1951, 16, 303).
Les groupes estérifiants, qui peuvent être présents dans les po- sitions 3 et 12 des matières de départ suivant l'invention, peuvent être de types divers. Ainsi, des esters d'acides alcoyl-aryl- et aralcoyl-carboxyliques peuvent être utilisés, de même que des esters d'acides sulfoni- ques. Le groupe estérifiant présent dans chacune des deux positions ne doit évidemment pas être le même. Les esters acétylique, propionylique, benzoylique et méthane-sulfonylique (mésylique) conviennent par exemple.
Les exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre illustra- tif, permettront de bien comprendre l'invention.
EXEMPLE 1
Du lithium a été ajouté à de l'ammoniaque liquide (100 cc), agité dans de l'azote jusqu'à ce qu'une coloration bleue prononcée persis- te pendant une minute. Du lithium (40 mgr ; 6gr-proportions atomiques) a alors été dissous-dans de l'ammoniaque et une solution de 3 ss-12 ss-
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diacétoxy-11-oxo-5[alpha] : 22a-spirostane (0,5 gr) dans de l'éther anhydre (50cc) et du dioxane (5cc) a été ajoutée rapidement jusqu'à disparition de la coloration bleue de la solution. La quantité de matière de départ ajoutée jusqu'à ce moment était de 0.35 gr. Après agitation pendant 1 mi- nute, un excès de chlorure ammonique a été ajouté et l'éther de même que l'ammoniaque ont été évaporés.
Le produit solide a été dissous dans de l'éther et de l'eau et la couche éthérée a été lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu a été dissous dans de l'éthanol (35cc) et une solu- tion aqueuse 4.5N d'hydroxyde potassique (8,5cc) a été ajoutée. La solu- tion a été laissée au repos pendant 2 1/2 heures et traitée à l'éther de la manière usuelle.
Le produit (0.25 gr.; 88 % de la théorie), qui fond à 208-
216 . a été recristallisé dans de l'acétone; point de fusion: 210-218 .
Son spectre d'absorption en infra-rouge (CS2) fait apparaître des bandes indiquant la présence d'un groupe hydroxyle (1036 et 3.300 cm-l), d'un groupe carbonyle non conjugué (1706 ci'), et d'une isosapogénine. Cette absorption était sensiblement identique à l'absorption d'un échantillon authentique de 3 ss-hydroxy-11-oxo-5[alpha]: 22a-spirostane et le produit différait du cétol de départ, dont le point de fusion diminuait également. par mélange, jusqu'à 201-204 .
EXEMPLE 2.
Un flacon à trois tubulures d'une capacité de 500cc a été équipé d'un agitateur scellé au moyen de fibres, d'un entonnoir et d'un tube de sortie étranglé, de manière à empêcher l'entrée de l'humidité at- mosphérique. De l'ammoniaque liquide (100 ce) a été introduit dans le flacon et a été agité mécaniquement pendant l'addition de calcium métal- lique (200 mgr) en petits morceaux. Lorsque le métal a été dissous, la solution colorée en bleu foncé a été additionnée très lentement d'une so- lution à 10% en poids/volume de 3/3 : 12/3 diacétoxy-11-oxo-5[alpha] : 22a- spirostane dans du tétrahydrofurane anhydre pur. L'addition a été arrê- tée, lorsque la coloration bleue de la solution métal-ammoniaque a dispa- ru, ce qui s'est produit après addition de 11 ce de la solution de sté- roide en l'espace de 5 minutes.
On a ensuite ajouté de l'alcool (100 cc) au mélange, on a chassé l'ammoniaque par chauffage à l'ébullition au bain de vapeur et on a fait bouillir la solution résultante pendant 30 minutes avec de l'hy- droxyde de potassium (1 gr). Le produit a été précipité par addition d'une solution aqueuse à 5% d'acide acétique (afin d'empêcher la précipi- tation simultanée de sels de calcium basiques) et a été isolé par extrac- tion chloroformique, sous forme d'une matière solide insolore (0,75 gr), fondant à 205-211 C; [[alpha]]D = - 33 (CHC13).
Deux recristallisations dans le méthanol ont donné du 3/3- hydroxy-ll-oxo-5[alpha] : 22a-spirostane pur, fondant à ont donné du 3 /3- - 30 (CHCl3). L'acétate, P.F. 219- 222 ; [[alpha]] D - 39 (CHCl3), ne subit pas de diminution de son point de fusion par mélange avec un échantillon authentique.
EXEMPLE Réduction du 3 /3-acétoxy-12 /3- mésyloxy-11-oxo- 5[alpha] :22-spirostane.
Une solution de calcium (300 mgr) dans de l'ammoniaque liqui- de (100 ce) a été préparée de la manière décrite plus haut. Une solution du 3 /3-acétoxY-12 /3-mésyloxy-11-oxo-5 [alpha] : 22a-spirostane (1,13 g) dans du tétrahydrofurane (10 ce) séché au sodium a été ajoutée en l'espa- ce de 2 minutes, le mélange a été agité pendant encore deux minutes et l'excès de calcium a été décomposé par addition de bromobenzène goutte à goutte. On a ensuite ajouté de l'alcool (20 cc), on a chassé l'ammonia-
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que par chauffage à l'ébullition et on a précipité le produit par addition
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d'une solution aqueuse à 5% d'acide acétique (100ce) . Le produit préci- pité a été séparé par filtration et lavé à l'eau.
Après cela, il a été chauffé au reflux dans de l'hydroxyde potassique méthanolique à 5% (20 cc) pendant une heure, précipité au moyen d'eau, séparé par filtration, lavé et séché, en sorte qu'on a obtenu du 3 /3 -hydroxy-ll-oxo-5 [alpha] :22aspirostane, 0,87 g, P.F. : 205-215 ; [[alpha]] D = - 32 .
Le produit a été benzoylé dans de la pyridine (10 ce) au moyen de chlorure de benzoyle (1 ce), pendant deux heures à température ambiante. Le produit a été précipité au moyen d'eau, séparé par filtration, lavé à l'eau, séché et cristallisé dans un mélange de chloroforme et de méthanol (1 :3), en sorte qu'on a obtenu des baguettes; P.F.: 228-232 ;
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'rc7j = - 32 ; 0..703g (65%). Ce produit a été identifié comme 3 /3benzoyoxy-lx-oxo-5 0 : 22a-spirostane par son spectre infra-rouge.
EXEMPLE 4.
Réduction du 3 /3 : 12 /3 -dibenzov10xv-l1-oxo-S o 22a-sDirostane.
Une solution de 3 /3 : 12 /3-àibenzoyloxy-11-ox¯o- 5 o( : 22a- spirostane dans du tétrahydrofurane anhydre pur (3,27% poids/volume) a été ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de calcium (120 mgr) dans de l'ammoniaque liquide (50 ce) préparé de la manière décrite plus haut. Après addition de 15,9 cc de la solution (soit 0,52 g de 3 /3 :
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12 /3 - 10 benzoyioxy-11-oxo-5 o( : 22a-spirostane) en l'espace de 4 minutes. la coloration bleue de la solution avait disparu. On a ensuite ajouté du chlorure ammonique (1 gr) au mélange, on a chassé l'ammoniaque par chauffage à l'ébullition au bain de vapeur et on a ajouté de l'eau (100 ce) au résidu. Le mélange a été rendu neutre au tournesol au moyen d'acide chlorhydrique et le produit cristallin a été séparé par filtration.
Ce produit a été chauffé au reflux dans du méthanol (10 cc) avec du KOH (0.5 gr) pendant une heure, précipité à l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et distillé jusqu'à siccité. Le résidu a été cristallisé dans de lapé-
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thyléthylcétone sous forme de prismes fondant à 2l-22 C; 0,239 gri O<j D = - 30 (CHCl2). Le produit a été identifié, par son spectre d'absorption d'infra-rouge et par son point de fusion en mélange, comme étant du 3/3 -hydroxy-11-oxo-5 o( : 22a-spirostane.
- Un échantillon du produit a donné un acétate fondant à 212-
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218 ; o{ D = - 39 . EXEMPLE 5.
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De la 3 /3 : 12 /3-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-11-one (1,06 g) dissoute dans du tétrahydrofurane anhydre (40 ce) a été ajoutée à une solution agitée de sodium (276 mgr) dissous dans de l'ammoniaque liquide (50 ce). La réaction a été exécutée dans un flacon en pyrex équipé d'un agitateur scellé et d'un tube fermé par un bouchon en laine de verre. L'agitation a été poursuivie pendant 35 minutes. Le sodium, qui restait en solution, a alors été oxydé en chassant de l'air sec dans le mélange ré- actionnel. jusqu'à ce que la coloration bleue ait disparu.
On a alors ajouté du chlorure ammonique (lgr) à l'état solide, on a évaporé l'ammoniaque, on a ajouté de l'eau au résidu et on a isolé le produit par extraction au chloroforme. Après élimination du solvant, on a acétylé le produit brut par chauffage au bain de vapeur pendant une heure avec de la pyridine (10 ce) et de l'anhydride acétique (10 ce). Par addition d'eau, on a ob-
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tenu un précipité d'acétate de 11-oxo-tigogénine brut, qui a été purifié-- par cristallisation dans de l'acide acétique aqueux (563 mgr); P.F.: 213- 216 ; [[alpha]] D = -41 (chloroforme). L'identité du produit a été confirmée
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au surplus par spectroscopie en infra-rouge et chromatographie sur papier.
Exemple 6.
Une solution de 3 /3-12 /3-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-11- one (10 % poids/volume; dans du tétrahydrofurane sec), a été ajoutée goût- te à goutte à une solution de potassium (700 mgr) dans de l'ammoniaque li- quide (100 cc) jusqu'à ce que la coloration bleue de la solution métal- ammoniaque ait disparu. Ceci s'est 'produit après addition de 25 cc de so- lution (soit 2,5 gr de 3/3 : 12/3-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-ll-one).
On a ensuite ajouté de l'alcool (40 ce) et on a chassé l'ammoniaque par distillation. La solution alcoolique résiduelle a été traitée à l'aide d' hydroxyde de potassium (1 gr) et chauffée au reflux pendant une heure.
Par addition d'eau à cette solution, on a obtenu un précipité d'une matière solide cristalline (1,55 gr); P.F. : 206-210 ; [[alpha]]D = -35 . Par chromatographie sur papier, on a constaté que cette matière solide était constituée par un mélange de 11-oxotigogénine et de 12 /3-hydroxy-oxoti- gogénine.
EXEMPLE 7
Une solution de 3 /3: 12 /3 diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan- 11-one (1 gr) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 cc) a été ajoutée à une solution agitée de baryum ( 1 gr) dans de l'ammoniaque liquide (50 cc). La réaction a été exécutée dans un flacon équipé d'un agitateur scellé et dont l'air et l'humidité étaient exclus. Le mélange a été agi- té pendant 3 minutes, après la fin de l'addition de la matière stéroide.
L'excès de baryum a été détruit en ajoutant goutte à goutte du bromoben- zène jusqu'à ce que la coloration bleue de la solution ait disparu. On a ensuite ajouté de l'eau (2 cc) aux réactifs, on a évaporé l'ammoniaque et on a précipité le produit par addition d'eau (50 cc) contenant de l'a- cide acétique (2 ce). Le produit brut a été hydrolysé par chauffage sous reflux pendant 30 minutes dans une solution méthanolique à 10 % d'hydro- xyde de potassium et on a obtenu. par précipitation au moyen d'eau, de la 11-oxotigogénine brute (0,78 gr); P.F. : 208-216 ;[[alpha]]D = - 32 (chlo- roforme).
Par estérification au moyen de chlorure de benzoyle (5cc) dans de la pyridine (5cc) pendant 2 heures à 25 ,on a obtenu du benzoate de 11-oxotigogénine (770 mgr), qui, a été purifié par cristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol; P.F. : 231-233 ; [[alpha]] D = - 32 (chloroforme).
EXEMPLE 8 Réduction de la 3 /3:12 o(-diacétoxy-5 o(:22a-spirostan-11-one.
De la 3 /3 : 12 o(-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-ll-one (500 mg) dans du tétrahydrofurane anhydre pur (10 cc) a été ajoutée, en l'espa- ce de 2 minutes, à une solution agitée de calcium (0,14 gr) dans de l'am- moniaque liquide (50 cc). Le mélange a été agité pendant deux minutes sup- plémentaires et l'excès de calcium a été détruit en ajoutant goutte à gout- te du bromobenzène.. jusqu'à décoloration complète du mélange. On a ensui- te ajouté de l'éthanol (10 cc) et on a évaporé l'ammoniaque. Le produit a été précipité à l'aide d'une solution aqueuse à 1 % d'acide acétique (100 cc), séparé par filtration, lavé et séché, en sorte qu'on a obtenu de la 11-oxotigogénine brute (3'55 mgr); P.F. 206-213 ; [[alpha]] D = -31 (chloroforme).
Cette matière a été benzoylée dans de la pyridine (5 cc) à l'aide de chlorure de benzoyle (0,5 ce) pendant deux heures à température ambiante. On a ensuite ajouté de l'eau et, après deux nouvelles heures, le produit a été séparé par filtration, séché et cristallisé dans un mé- lange de chloroforme et de méthanol, en sorte qu'on a obtenu du benzoate de 11-oxotigogénine. Rendement : 363 mgr; [[alpha]]D= 32 (chloroforme); P.F.: 228-232 . Le benzoate a été identifié par son point de fusion en
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mélange avec un échantillon authentique et par spectroscopie en infrarouge.
EXEMPLES
Une solution de 3 /3 : 12 /3-diacétoxy-5 0(: 22a-spirostan-11one (10 gr) dans du toluène sec (100 cc) a été ajoutée, en l'espace de 5 minutes, à une solution vigoureusement agitée de calcium (2,8 gr) dans de l'ammoniaque (300cc; préalablement séchée avec une petite quantité de calcium). Le mélange a été agité pendant 5 minutes et on a ajouté goutte à goutte du bichlorure d'éthylène anhydre (1,5 cc). Après 10 minutes d'agitation, on a ajouté de l'èau et de l'acide acétique au résidu, de manière à dissoudre les sels calciques et on a isolé le produit à l'aide de toluène. Après élimination du toluène, le produit a été chauffé au reflux, pendant une heure, avec du méthanol (133cc) et une solution d'hydroxyde sodique (3 gr) dans de l'eau (6 cc).
On a ensuite chassé la moitié du méthanol par distillation, on a ajouté de l'eau (10 ce) et on a refroidi le mélange pendant une nuit à 0 . Le produit a été séparé par filtration et lavé au moyen de méthanol aqueux. Par cristallisation dans un mélange de benzène et d'essence,on a obtenu de la 11-oxo-tigogénine (5,1 gr); P.F.: 214-222 [[alpha]] D =-31,4 (chloroforme). L'identité du produit a été con-
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firmas par spe cros copie en inf ra-rouge.
EXEMPLE z Acide 3 - o(-hydroxv-ll-oxocholanique.
On a dissous du 3 o( : 12 /3 -diacétoxy-11-oxocholanate de méthyle (1 gr) dans de l'éther anhydre pur (25 ce) et la solution a été ajoutée, en l'espace de 2 minutes, à une solution agitée de calcium (300 mgr) dans de l'ammoniaque liquide (75 cc). Après trois minutes supplémentaires, la coloration bleue de l'excès de calcium a été détruite par addition de quelques gouttes de bromobenzène, après quoi on a ajouté de l'eau (5 ce).
L'ammoniaque et l'éther ont été évaporés et le résidu a été hydrolysé par chauffage au reflux pendant une heure, avec une solution méthanolique à 10 et d'hydroxyde de potassium (25 cc). La solution a été diluée à l'eau ; acidifiée à l'acide chlorhydrique et extraite à l'éther.
L'extrait éthéré a été lavé à l'eau.., puis extrait à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Par acidification de ces extraits on a obtenu de l'acide 3 o(-hydroxy-11-oxocholanique (175 mgr), [[alpha]] D = +660
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(éthanol). (Trouvé : C = 73s 79% ; H = 9,88 %, C24H38O4 requiert; C = 73,80% ; H = 9,81%).
REVENDICATIONS. l.Dans un procédé pour la préparation de 3-hydroxy-Ix-zéto-stéroides et de leurs esters, le stade consistant à faire réagir un diester de 3;12-dihydroxy-Il-céto-stéroide avec un métal alcalin ou avec un métal alcalino-terreux en présence d'ammoniaque liquide.
2. Procédé pour la production de 3-hydroxy-11-céto-stéroides
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.