BE515950A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DES H   #4-PREGNENES.   



   La présente invention concerne la préparation des   #-prégnènes   et plus particulièrement de   1a #4-prégnène-11 .     17[alpha] .  21-triol-3,20-dione (connue également sous le nom de "Composé F" de Kendall) . 



   L'intérêt apporté aux stéroïdes a été   récemment   fortement excité par la découverte que   l'on   peut utiliser la cortisone non seulement pour le traitement des   infections -rhuma-tiques.   mais encore pour le traitement   d'un   grand nombre d'états pathologiques. La cortisone. composé que l'on trouve dans les capsules surrénales, est également connue sous le hom de "Composé E" de Kendall. 



  'On peut la définir chimiquement   comme   étant la   #4-prégnène-17[alpha],     21-diol-   3,11.20-trione. Un composé de structure voisine de la cortisone à été également décrit par Kendall et d'autres auteurs et à reçu le nom de "Composé F" de Ken- dall. Le "Composé F" diffère de la cortisone en ce qu'il possède un radical hy- droxyle à la place d'un groupement céto en position 11. Les résultats publiés sur l'activité du   "Composé   F" ont été assez peu nombreux dans la littérature, surtout en raison des quantités très limitées du "Composé F" dont on disposait pour l'étude clinique.

   Les résultats ainsi rapportés semblent indiquer que le "Composé F" peut être plus aotif que la cortisone elle--même.En effet, les rapports de littérature ont indiqué que c'est le "Composé F" et non la corti- sone qui est la véritable   hormone   des capsules surrénales. Il est. par suite, désirable de disposer d'un procédé permettant la préparation du "Composé F" avec un bon rendement. 



   Le procédé selon l'invention de préparation   de   4-prégnène-11 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 fi) 17 0( ,21-triol-3,20-dione (Composé Fn) consiste à traiter la t1. 4¯prég- nene-17 o<. , 2l-diol-:3..1;l.0-trione (cortisone) pour transformer les groupe- ments céto en position 3 et en'position 20 en groupements alkylène-cétal, puis à transformer le groupement céto en position 11 en un groupement hydroxyle, et finalement à hydrolyser les   groupements.alkylène-cétal   pour reformer les groupe- ments céto en positions 3 et 20. 



   Pour la mise en pratique de l'invention on peut faire réagir la cortisone avec du glycol pour obtenir le   #   5-prégnène-17    ,   21-diol-3,11. 
 EMI2.2 
 



  20-trione 3,20diéthylêne-cétal (diéthylène-cétal de la cortisone), faire ré- agir ce dernier avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organi- que pour obtenir le Il 5-prégnêne-11 , 17 0<..21-triol-3..20-dione-3.20-die- thylène-cétal,, et finalement faire réagir ce dernier avec un acide minéral et de l'e.u9 dans un solvant organique, pour obtenir la /j 4-prégnène-ll f3 ,17 ,21-triol-320=d'ione ( "C ompo sé F") Après la formation du diéthylène-cétal de la cortisone, il est préférable de dissoudre ce dernier dans un solvant tel que le tétrahydrofura- ne, et de faire réagir la solution avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant convenable. Ce dernier solvant peut être un éther tel que l' éther diéthylique, l'éther dipropylique, l'éther   dibutylique,   l'éther diamy- lique et analogues.

   La réaction est ordinairement achevée et une période de 15 minutes à deux heures à une température d'environ 20 à 150 . 



   On obtient le produit du mélange réactionnel en traitant celui-ci par l'eau et en séparant l'extrait à l'éther que l'on sèche et filtre. On éva- pore le filtrat au voisinage de la siccité sous pression réduite et on traite le résidu sous forme d'un liquide avec un solvant organique ou un mélange de sol- vants organiques. 



  On sépare par filtration toute matière solide et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On peut encore purifier le produit par cristallisation dans un ou plusieurs solvants organiques ou leurs mélanges. 
 EMI2.3 
 



  On fait réagir le 1:.5 -prégnène-ll 17 2I-triol 3,20- dione-3.20-diéthylène-cétpl résultant avec un acide minéral et de l'eau dans un solvant organique qui peut être un alcool tel que les alcools méthylique,   éthy-   lique, prophlique, butylique ou amylique, le dioxane ou une cétone telle que l' acétone, la méthyléthylcétone et cétones analogues. 



   On réalise ordinairement le procédé à une température de l'ordre de 20 à 150  environ. Il est préférable de réaliser la réaction à la tempéra- ture de reflux du solvant particulier utilisé. A cette température, la réac- tion est ordinairement achevée en un temps de l'ordre de 15 minutes à environ 2 heures. Cependant, on peut provoquer la réaction à la température ambiante. en laissant reposer le mélange 'réactionnel à la température ambiante pendant une période allant jusqu'à 24 heures. 



   L'acide minéral agit comme catalyseur. L'acide minéral préféré pour le présent procédé est l'acide sulfurique, bien   que,,   si on le désire, on puisse utiliser d'autres acides tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique   etc...   



   On recueille le produit du mélange réactionnel en neutralisant celui- ci par unalcali doux, tel que le bicarbonate de .sodium., et en éliminant le sol- vant par évaporation sous pression réduite. On extrait ensuite le mélange rési- duel par un solvant tel que l'acétate d'éthyle, et par évaporation du solvant,.   on obtient le produit sous forme d'une matière cristallisée. On peut encore purifier le produit par cristallisation dans un solvant organique ou un mélangé de solvants organiques tels que l'acétone et l'éther de pétrole. 



  On peut illustrer la réaction selon l'invention par les foxmules et schéma de réaction (ci-après) dans lesquels:   
 EMI2.4 
 (cortisone) Le composé I est la 4 ':'préène-ltZ , 21-diol-3<ll,20-trlone Le composé II est le -prégnène-17 , 21-diol-3.11,20-trîo- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 ne-3,20-diéthy.èneeéal. (diéthy!ène-utal de la cortisone).- . 



  Le composé III est .e -,prégnéne-11 , , 17 CI( .21-triol-3. 



  20-dione-3 20-diéthylène-cétal. et le composé IV est la 4 -pregnene-11 / , 17Ce -21-triol-1 
 EMI3.2 
 3.20-dione ("Composé Fil) 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 (I) 4 Erégnène-17 1 . 2Id.iol-3,..,2-trione (cortisone) 
 EMI3.5 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 (II) A Prégnénem5.' oC 9 21-âiol 3911a0-trione 3,2a Di-éthylène cétal   Di-éthylique   cétal de la cortisone 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 (III) A 5 -Prégnène-ll À , 17 ri. 21-trio1 3  20-dione-3  20 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 (IV) ,A "Pr"égnène-11 / ,17 0( 
21-triol-3.20-dione (Composé F) 
Les composés II et III sont de nouveaux   composés'.,dont   les pro- priétés sont indiquées ci-après. 



   -   @   On comprendra mieux l'invention en se   référant ,à   l'exemple par- 
 EMI5.2 
 ticulier -suivant 0 ' On'distille un mélangé de 850 mg de cortisone., "7 ce d'éthylène glycol et 30 àc dé benzène"'pendant un temps court pour,'éliminer les traces¯   d'eau, On ajoute 26 mg diacide para-toluène sulfonique monohydraté et on soumet le mélange au-reflux en''l'agitant pendant 21 heures avec élimination   
 EMI5.3 
 continue de l'eau. On ajoute une solution de bicarbonate de sodiUJIf a1.1.l1J.,e- lange refroidi et on reprend le produit par un mélange de benzène et d'éther. 



  On lave-par   l'eau     l'extrait.au   mélange benzène-éther., on le sèche sur sulfa- te de magnésium et on le filtre. 



   On évapore le filtrat sous pression réduite.' On'recristallise le résidu dans le mélange acétone-éther de pétrole (point d'ébullition   64 -   66 )   poids-'260     mg,   'point de fusion 235 -   239 .   La recris- 
 EMI5.4 
 tallisatidn du 45-prégnènel7 0( , 21-diol-3,11,20-triône-3,20-diéthylène- ,'cétal (diéthylène-cétal de la cortisone)'dans le mélange acétone-éther de pétrole (point d'ébullition 64 - 66 ) ne modifie pas le- point de fusion : 1< J µ6 = , , -7 5  (dans,le chloroforme). 



  On traite une solution de 150 mg de diethylene-cétal de la cortisone dans 10 cc de tétrahydrofatrataopar 3 cc d'une solution préalable- ment préparée d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther butylique (en- viroh. (3,-1 molêcula3.re) . On soumet le mélange au reflux pendant 1 heure . On le traite avec précaution par l'eau et on reprend le produit par l'éther. On lave à l'eau l'extrait par   l'éther,   on le 'sèche sur sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat presque   à. siccité   sous pression réduite. 



  On traite le liquide résiduel par l'acétone et l'éther de pétrole (point d' ébullition 64 - 66 ). Ceci donne 30 mg de solide que l'on mélange. On évapo- re la liqueur mère à sec sous pression réduite, on traite le résidu par l' éther, l'acétone et l'éther de pétrole (point d'ébullition 64 - 66 ) et on le laisse reposer à la température ambiante'dans un flacon ouvert. L'évaporation spontanée des solvants donne un résidu solide que l'on retire mécaniquement 
 EMI5.5 
 .du flacon..On obtient un rendement de 72 mg de 3 5-prégnène-U fi ,17 -21-triol-3,20-dione-3,20-diéthylène-cétal qui présente un point de fusion de 177 - 182 . 



  Une analyse du spectre d'absorption aux infra-rouges révèle l'absence de groupements carbonyle.   @  
On soumet au reflux, pendant 1 heure vingt, un mélange de 70 mg 
 EMI5.6 
 d É 5-prêgnène-11 , 17 < 21-triol-3.,20-dione-3,20-diéthylène-cétal, de 7 ce   d'éthanol   et de 0,7 ce d'acide sulfurique à 8,5% (en volume). 



  On neutralise le mélange réactionnel refroidi par une solution de bicarbonate de sodium et on le concentre sous pression réduite pour en éliminer l'éthanol. 



  On extrait le mélange résiduel par l'acétate d'éthyle. On   cristallise   le rési-   du,   obtenu par évaporation de l'acétate d'éthyle, dans le mélange acétone-éther 
 EMI5.7 
 de pétrole (point d'ébullition 64-66 ). Poids = 21 mg. La recristallisation dans le mélange acétone-éther de pétrole (point d'ébullition 64-66 ) donne 16 mg de 4-prégnène-ll /@ 17  21-triol-3,20-dione ("Composé Fil de Kendall), point de fusion 204-205,5  avec brunissement préalable alc . abs. 20 .49 , 
 EMI5.8 
 max . = 2!+.2 mt. 1\. = 1l800, ¯ D ¯ 149   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 A<7 - 191  . 



  REVENDICATIONS. 
 EMI6.2 
 1. Procède de préparation de t::. 4¯prégnène-llfi. 17 21-triol-   3,20-dione   ("ComposéFil). caractérisé en ce qu'on traite   la /!.     4-prégnène-17[alpha],   
 EMI6.3 
 21-diol-3,11.20-trione (cortisone) pour transformer les groupements céto en positions 3 et 20 en groupements alkylène-cétal, puis on transforme le grou- pement céto en position 11 en un groupement   hydroxyle.   et enfin on hydroly- se les groupements alkylène-cétal pour reformer les groupements céto en posi- tions 3 et 20. 
 EMI6.4 
 



  2. Procédé de préparation de 4À -prégnène-11 À , 17  21- triol 3,20-d.ione ("Composé F"), caractérisé en ce qu'on fait réagir la A '-prégnène-17 v , 21-diol 3,11,20-trione (cortisone) avec l'éthylène glycol pour obtenir leà5-prégnène-17 0(  2l-diol-3 11.20-trione-3 20-diéthylè- ne-cétal   (diéthylène-cétal   de la cortisone), puis on fait réagir ce dernier avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organique pour ob- 
 EMI6.5 
 tenir le ± 5-prégnène ll /3 , 17 ex. -21-triol-3 20-dione-3 20Miéthylène-cé- tal, et enfin on fait réagir ce dernier avec un acide minéral et de l'eau dans un solvant organique pour obtenir la 2l 4-prégnène 11 , 17 c.C ,21-triol-   3.20-dione   ("Composé   Fil).  

Claims (1)

1. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium à une températu- re de 20-150 .

   4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction avec l'acide minéral et l'eau à une température de 20- 1500.

   5. Procédé de préparation de à 4-prégnènes, de formule indiquée dans la revendication 1, en substance tel que décrit plus haut.

   6. A 4-prégnènes, préparés par le procédé suivant l'une ou l' autre des revendications 1 à 5. EMI6.6

   7. a.5-prégnène-17 à'É , 21-diol 3, I3", 20-trione lène-cétal diéthylène-cétal de cortisone). 3,20-di-éthy- 8. D 5 -prégnène-ll fa ,17 0( ,21-triol-3.20-dione-di-éthylène- cetal.