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Au breveb 1.;LnC:1pal; on a râor:3.c un procède caractérisa en Ce que des composée saturds ou non saturés, de formule:
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dans laquelle R1 et R représentent des groupes hydroxy ou
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oxo libres ou fonctionnslicment modifiés, R 3 pouvant aussi être un atome lIycïrogLne, R représente un groupa méthyle ou un atome 6thJdrogène R un groupe aldéhyde libre ou f&nctionnell@Bie!it modifié ou un substituant tranSfOl"ü1ab10 en un tel groupa, R 5 de l'hydrogène ou un groups hydroxy libre ou fonctionnellement modifier un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle libre ou fonctionnellement modifiée et enfin R6 un groupe méthyle ou éthyle oxygéné,
libre ou
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fonct1onnellement modifiée sont condensés 3.rtbraro' cu.a.roment nVJC réaction du substituant Rg avec le groupe mé.bhy16nique fié à l'atome de carbone 2.
La présente addition est relative à des per-
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fectionnements apportés au procédé décrit dans le brevet plicipal et permettant de préparer d'une façon plus avantageuse ks substances de départ qui y sont décrites, lesdits per-
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fectionnements tant remarquables en ce que, dans des comiJcséx Haturés ou non saturés dans le système cyclique, l'{pendant à la foimulea
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dans laquelle R1 et R3 représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, R pouvant aussi être un atome d'hydrogène, R2 et R6 représentent un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R4 un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe, et R5 un reste hydrocarboné,
on hydroxyle la double liaison du reste méthallylique ou allylique, qu'on additionne sur celle-ci de l'ozone et qu'on scinde les ozonides obtenus,que, dans les glycols ou composés 2-acétonyliques obtenus, on transforme par réduction le reste éthinylique substitué en un reste éthyénylique, qu'on soumet les glycols primaires et secondaires obtenus à une scission glycolique ou qu'on oxyde, dans les glycols primaires et secondaires obtenus l'hydroxyle secondaire en groupe oxo, qu'on transpose les composés 1-hydroxy-1-éthyényliques obtenus en composés 1-formyl-méthyléniques et que, dans ces derniers, on sature avec de l'hydrogène la double liaison semi-cyclique.
Des substances de départ particulièrement
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importantes sont les dérivés cétoniques de composés de formule
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dans laquelle R et R6 ont la signification ci-dessus et X représente un groupe oxo, ou un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié.
L'hydroxylation de la double liaison du reste méthallylique et du reste allylique en position 2 peut être obtenue à l'aide de divers agents d'oxydation. Des agents d'oxydation particulièrement appropriés sont par exemple le tétroxyde d'osmium, l'eau oxygénée en présence de quantités catalytiques de tétroxyde d'osmium ou le trioxyde de tungstène, le permanganate de potassium, ainsi que le benzoate d'argent et l'iode. La scission de l'ester de l'acide osmique peut aussi être ffeotuée sans hydrolyse simultanée d'un groupement 3,3-éthylmne-dioxy présent, lorsqu'on exécute par exemple cette réaction à l'aide de sulfite d'ammonium.
L'addition d'ozone à la double liaison du reste méthallyllque en position 2 est effectuée de préférence dans des hydrocarbures chlorés comme solvants, par exemple dans le
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1 L>r des osonirs ai 1,iy"a a'v.eo avantage par réduction, par exemple a.,:.Lé du r;t,#Gce ù;*.ac vae l'acide acétique aqusux, aV,3C addition Ô1: PY:r'1ct1.!1C le reste éthîn7lïqua substituer in pcu'tbiori 1 peut être particulièrement facilement transformé en un reste éfnêilylîque à l'aide d'hydrogène activé catalytiquamant.
Comme catalyseurs, on utilise notamment des catalyseurs au palladium ou au plomba avantageusement sur des substances de support, et l'on travaille en présence d'un solvant qui,
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comme la pyr1de, est approprié pour la rl-àuction sélective. Pour la scission glycolique des glyoola primaires-
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tertiaires qui se formant par hydroxyjation des substances de départ comportant un reste mdthallyliquo en position 2 et par transformation ultérieure en reste 6thényllgue du reste éthinylique situé en 1, on utilise en premier lieu l'acide périodique ou le tétracétate de plomb, ainsi que des acyl-
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îodoeo-acylates.
Une variante du présent procédé consiste à oxyder l'hydroxyle secondaire en groupe oxo, par exemple à l'aide d'acide chronique en présence d'une base organique comme la pyridine, dans les glycols primaires-secondaires formés par hydroxylation des substances de départ comportant un reste allylique en position 2 et par réduction ultérieure
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en reste éth6nyilque du reste éthînylique situé en position 1. Avant cette oxydation, on protège avantageusement l'hydroxyle
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primaire du glycol en le transformant en un dérivé fonctionnel, par exemple par estérification. L'estérification a lieu d'une manière connue en elle-même, en travaillant avec la quantité d'agent d'acylation calculée pour un hydroxyle.
La transposition des composés 1-hydroxy-1-éthényliquea en composés 1-formyl-méthylénique a lieu en faisant agir des agents exorçant une action d'hydrolyse ou d'isomérisation. Si cette transposition doit avoir lieu sans qu'un groupement 3,3-éthylénedioxy simultanément présent soit attaqué, on utilise alors avantageusement pour cotte réaction des halogénures de l'acide phosphoreux ou de l'acide sulfureux, par exemple du tribromure de phosphore ou du chlorure de thionyle, en présence de solvants appropriés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, et de bases organiquea, par exemple de pyridine.
Diverses méthodes de réduction sont appropriées pour la transformation du reste 1-formyl-méthyléniqu3s on reste 1-formyl-méthylique. On citera l'hydrogénation catalytique en présence do catalyseurs au palladium ou au nickel, l'action de l'hydrogène naissant préparé par exemple à l'aide d'amalgame de sodium dans des solvants aqueux comme l'éther humide, ou à l'aide d'un métal alcalin comme le sodium, le potassium ou le lithium, en présence d'ammoniaque liquide ou d'une amine aliphatique inférieure.
Finalement, la réduction sélective de la double liaison semi-cyclique peut aussi être effectuée
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p'.'.r voie 1::-"irixu;i, 1,,.;.> ;::..'¯.lc ¯L3'. addition 6F.il tiiioC'.WJ.il7LvD 1:-r c-L..lo Gi ou d"acic!j thioglycoliqu3,, à la double lioi.1Joiip &"à par dlluination subséquente par .7L,v'3.c:a eu -,uEi2i.li;T.it iioui?z.Ô additionner par o;.axQ au Moy' Go hâ '::7 Rr;#iy .
Les c:a;¯; o'wu suivant la prdsont procôdà sont CcH co!f!.?osu.3 ;a'lu:?ÉJ ou non ssturds dans le système 0;eliquao qui ru,policnt à la formule
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dans laquollo RI ot 113 z'opr,:;oi dos groupes hydroxy ou oxo libres ou 'oraob3.on:c.ow:,n modifiés, n, pouvant aussi Gtre un atome d 'hy1:i.)0[;n:), R2 l'cl:>1":X..1tC un groupe méthylique ou un atome c Yzcrc;",ï^9 R}1- un gr01.1V3 aldéhyde libre ou fonctionnollcit:3ïit moù1f:t6 ou un rcsto transfonmble en un tel cnoup3, notGj:)xcat 1.1::1 croups crbo,}::yl1QUI3 laatonixé avec un h5'Gro;xle en 4j, et Y un atO?1!) d Ihyc1rog,:ne ou un hydroxyle libre ou 1'onotiorm':Jl1c,1:1();1t moc3'?c, de préférence des composes
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de formule:
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dans laquelle X représente un groupe oxo ou un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié et Y un atome d'hydrogène ou un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié, et les
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3-céto-dérivés de ces composés.
Par dérivés fonctionnels des composés ci-dessus, on entend ceux qui renferment des groupes hydroxy, des groupes oxo et/ou des groupes acides fonctionnellement modifies, par exemple des esters, éthers, thioesters, thioéthers, thiolet thion-esters, des acétals, mercaptals, cétals, des dérivés énoliques comme les esters énoliques, les éthers énoliques - ou les énamines, des hydrazones, semi-carbazones et analogues.
Les produits du présent procédé peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour préparer d'autres produits précieux.
Les substances de départ sont d'une configuration stérique quelconque et peuvent, par exemple, présenter une double liaison en partant de l'atome de carbone 8a. Elles sont obtenues suivant le procédé décrit au brevet principal.
La présente invention concerne également, à
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titre de produits industriels nouveaux, les produira conformes à ceux définis ci-dessu
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L'invention est décrite plus en (16 ta:'! 1. dt;,TW les oxoniples non limita tifs qui suivent. Dans ces Il y a entre chaque partie en volume et chaque partie on poids le m8me rapport que celui existant entre le centinµtri.;-cubw et le gramme. Les tomp6ratuVet sent indiquées en 6,:jgré3 centi- grades. Exemple 1
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"-"'-""----"00"A une solution anhydre de 4,43 parties en poids de la (2 -44t3)-laotone du D.8a-l...tho;r.Yéth1nYl-2a..m6thallYl...
2p-carboXy-,Yb p-méthyl-7-éthylèneàà.oxy-1,2,5,4,4a a, 4b, 5j,6,78,1010a p-dodéaahydrophénanthi+ône-1,4 p-diol (décrite au brevet NO.534.867 déposé en BELGIQUE par le demandeur, lo 14 janvier 1955, ayant pour titre "Procède de préparation de stéroïdes oxygdnds." Dans 300 parties en volume d'éthor et 2,1, parties en volume de pyridine, on ajoute, en 1i11\};.n,t ultérieurement avec 25 parties en volume d'éther, 2,80 parties en poids de tétroxyde d'osmium et agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante.
En ajoutant 1000 parties en volume de méthanol, on fait passer en solution l'ester
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de l'acide osmique qui a précipité, puis ajoute'en agitant 1000 parties en volume d'une solution aqueuse 0,25-molaire de sulfite d'ammonium* Au bout d'une heure, on sépare la matière inorganique précipitée en essorant à travers une couche de Super Cel, et évapore le filtrat sous vide, à la température ambiante, jusqu'au cinquième environ de son volume initial. On reprend dans un mélange de chlorure de méthylène
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et d'éther (3:1) le produit dhydrolation qui a précipité sous une forme semi-solide, lave la solution à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
En traitant le résidu par peu d'éther, on obtient, sous la forme
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C'un mélange d'épiméres fondant à 127-1S',So en se déoomposant, la (2--ap)-Iaotone du o$a-l..thoxysthinyl..2a-(2t,3dihydroxy-inobutyl)-2p-oarbm-4biS-mdthyl-7-éthylènedîoxy- 1,2,3,4,4a a.4b$5#6s7,8,lO,lOap-doddeahydrophénanthrène- l,4p-diol.
En présence de 1,54 partie en poids d'un oa.- talyseur au palladium et au carbonate de calcium à 10% de palladium, on secoue aveo de l'hydrogène une solution de
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3,678 parties en poids de (2--3p)-laotone du A8a.l-éthoxyd thiny .-2a.. ( 2 , 3 -dihydroxy-is obuty 1 ) 2p-o arboy-b md thy 1- 'j'-d thy .nediocy-I, 2, 3t , aU, b, 5r ô e 7r 8s .r 10a-dodéCahydrophdnanthrène-l,4-diol dans 77,5 parties en volume de pyridine anhydre. L'hydrogénation s'arrête après absorption d'un équivalent moléculaire. On sépare ensuite le catalyseur en
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filtrant à travers d couche de Super cel et évapore le filtrat sous vide.
Par cristallisation dans l'éther, on
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obtient la (2 -r 4(3)...laotOl1o du d8 .,-dhoYy dhdaly3.-2a- (2 ,3'ari.hydro::yi;bw.r oi3..Crboy,.b,.ahyl-7why.nedo: y-I, 2, 5, s +aa, b, 5r 6, 7s 8.r .Q. .aa dodcahydrophc:nanhr;ncli,4 p-diol sous la forma d'un Mélange d'6pim"croo se présentant en fins priâmes d'un point de fusion de 148-151 .
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Pour lil scission glycolique, on dlozvut 3,071 parties on poids do (2 - l!'(3)-laotono du A8o,-1...dtho:ty6thônYl- 2x.( ,3' wd.hydrosy.obuCyl-2p-carboy-b@.mhy.-7-hy.c:nod:lo:y-x, 2, 3, , aa, b, 5, ,?,8, ,Ox ,ûap-dordeahydroph,anhrcnoa,1=d.o. dans 45,0 partiez; en V01U111C do mdthanol cb z3 parties en volume de pyridine, puis laisse reposer una heure à la tl'Zlilp6raturo ambiante après avoir mëlanso avoc 9,65 parties en volume d'une solution molaire aqueuse d'aoido poriodiquo.
On ajoute ensulto 26,5 parties en volmro d'eau et p6,5 parties en volume d'une solution aqueuse dcaimolairo do bicarbonate de sodium et concentre le Mélange fortement sous vide à 20-25. En extrayant avec un mélange d'dthor ot do chlorure
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de méthylène (3:
1),, en lavant l'extrait zvoo do Z9a.o,do o-phosphorique 0,5 molaire refroidi à la glace, avec uno solution 0,1-molaire de bicarbonate de sodium et à l'eau glacée, en séchant sur du sulfate de sodium et en évaporant, on obtient un réside cristallin presque Incolore, En le recristallisant dans de l'éther, en utilisant du chlorure do
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méthylène cornue solubilisant, on obtient la (2#4ss5) -lactone du
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D8a.-3-éthoxythnyï-2cx-actonyi-2..oarbox,p-4bmdthyi-7-éthyxncc iony-1, 2, 3, . a a a, b, 5, 6, 7 s $ a 14s IOa-dod eaiydroph:
lanthrne 1,4ss-diol sous la forme de fins prismes incolores fondant à 122-124
A une solution anhydre de 8,930 parties en poids
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de (2--Ap)-lactone du A 8a -l-éthoxyéthényl-2a-'acétonyl-2pcarbox'sJ- 1-m thy .-7-tthy3éned3.o-1, 2, 3, , aa p b, 5, 6 e T s 8, 3.Os 10ap-dodécahydroph±nanthrène-1,4p-diol dans 96,0 parties en volume de chloroforme et 4,05 parties en volume de pyridine,
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on ajoute à 0 , en 15 minutas, 100 parties on volurna d'une solution chloroformique anhydre 0,5 fois molaire en tribromure de phosphore et 2 fois molaire en pyridine, puis agite le tout pendant 4 heures à 0 en atmosphère d'azoto.
On verse ensuite le mélange sur 750 parties en volume d'une solution molaire de bicarbonate de sodium et de la glaoo, puis extrait avec du chloroforme et de l'éther. On lave les
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extraits ohloroformiques et ceux obtenus avec le mélange de chloroforme et dtéther, avec de l1aoide o-phouphorique 0,6-normal, avec une solution molaire de bicarbonate de sodium et à l'eau, les réunit ensuite et les évapore sous pression réduite après les avoir séchés sur du sulfate de sodium.
On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther (environ 1:3), en utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant. On obtient à l'état pur la
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(2-14p)-lactone du 8a-1,1-ormyxtnthy2ne-2cx.acétony... 2p-oarbaxy-b-mthy3.-. .-thylned.axt-1, 2, , , aa, b, 5, 6,', 8,10,10ap-dodécahydrophénanthr@ne-4p-ol sous la forme de prismes presque incolores fondant à 183,5-187 Ce composé réduit instantanément une solution alcaline d'argento- diammine.
Pour saturer sélectivement la double liaison semi-cyclinique on agite avec de l'hydrogène à la pression atmosphérique, en présence de 2,00 parties en poids d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium à 10% de palladium, une suspension de 4,006 parties en poids de
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(2 --* 4fi)-lactone du a.x, .-crmy.méthy.ns. 2cx-acétonyl- 2-oarboxy-b3-méthy 17é'hy ,inedixy-., 2, 3, , &a, b, 5, 6! 7 y $s 10, l0a°-doddcahydrophnanthxns-#3..01, finement pulvérisée dans 800 parties en volume d'éthanol à 95% La matière de dépant passe alors peu à peu en solution et, lorsqu'un équivalent moléculaire d'hydrogène a été absorbé, 1hydro- génation s'arrête pratiquement.
On sépare ensuite le cata- lyseur en filtrant à travers une couche de Super Cet et évapore sous vide le filtrat limpide à un petit volume. La
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(2---->4p)-lactone du A8'a.lp-'axm,Y,m thy...2a-eotonyl-p- oarboxy-.4bp-méthyl..7-éthylènedioxy..l,84,4actt4b57,8 .0,7.0ap-dodécahydrophénanthrne-$.ai cristallise alors en cristaux incolores qui fondent , 1,93-06,5o en se décomposant partiellement. Le composé réduit rapidement et fortement une
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solution alcaline dtargnto-d1amm1ne.
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Exemple 2 tD>-....-.------
Dans 80 parties en volume de pyridine et 520 parties en volume de chloroforme, on dissout 84 parties en poids
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de (2 ---, 4p)-lactone du LlBa3.-éthoXyth.nyl-2a-mdtha13y3- 2 . C arb oXy -b-.m:'Ghy 3-7-éth3t 3'ie dioXy-3., 2, 3, , Sa, b , 5 a 6 a'Ï a 8 .3(5,3Ciap.dorïaahydropï'nanthrne.-la-d3.o3. Tout en agitant fortement, on fait alors passer, à une température de -15 à -18 pandant 142 minutes, cn agitant fortement, de l'air renfermant de 1'ozone ou do l'oxygène renfermant de l'ozono, 0,056 partie en poids d'ozone entrant en réaction par minute.
Ensuite, on chasse 1'oxygène dissous en introduisant de l'azote et ajoute à la solution réactionnell un mélange, préalablement refroidi à -15 , de 100 parties en volume d'eau, 100 parties en volume d'acide acétique glacial et 200 parties en volume de pyridine, cette addition étant immédiatoment suivie de l'addition en environ cinq portions d'une bouillie zincique aqueuse préparée à partir de 100 parties en poids de poudre de zinc active avec de l'acide acétique dilué. La réduction de l'ozonide est terminée en 15 minutes à une température de -18 à -3 En essorant rapidement et en rinçant ensuite au benzène, on élimine le zinc en excès.
On débarrasse la couche organique du filtrat des sels de zinc
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et des fractions acides en la lavant à plusieurs reprises avec de l'eau et ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium.On extrait à nouveau chaque fois les couches aqueuses en Les secouant avec du benzène. Après les avoir réunies et séchées à fond sur du sulfate de sodium, on concentre la solution organique sous vide et débarrasse le résidu de la pyridine sous un vide poussé. On dissout le produit brut dans 1200 parties en volume de benzène et filtre à travers une couche d'oxyde d'aluminium (activité 2) de 6 centimètres d'épaisseur.
Lorsqu'on concentre le filtrat, il cristallise
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60 parties en poids de la (2 .413)-lactone du 4$a-.1-dthoxy.. ëthlnyl-2a-'aoëtonyl-2p'-oarboxy-4bp*mathyl-7-ëthylên<edioxy- ., 2, 3, , acx, 'b,, 5'ô,?s$ r .d lde-soddashydrophdnantrne.7.! p-diol sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 157-158 en se décomposant.
Comme autre fraction cristalline, il se forme le produit isomère en position 1 qui fond à 1790 en se décomposant également. Par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, on obtient de 11 à 13 autres parties de l'isomère obtenu comme produit principal, fondant à 157-158
Dans 750 parties en volume de pyridine, on dissout 100 parties en poids du composa éthoxyéthinylique décrit ci-dessus, d'un point de fusion de 157-158 , ajoute 20 parties en poids d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium à 10% de palladium, on secoue le tout en atmosphère d'hydrogzène,
en refroidissant pour maintenir la
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température à 22 à 16 . Après absorption de 5150 parties en volume d'hydrogène, la vitesse d'hydrogénation s'abaisse à moins de 2% de la vitesse de départ. On sépare le catalyseur et élimine la pyridine par distillation sous vide. Une ad- dition d'éther provoque la cristallisation de la (2#4 ) -
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lactone du A 8a -l-6thoxyéthényl-2a-8cétonyl-2{3-aarboxy-4bf3m'hy -'- ttly isdiog-., 2, 3, s aa, b, 5 r 6 s s 8 s is ZÜa-dodd âahydrophénanthrène-1,4fi-diol, décrite à l'exemple 1. Le produit cristallisé renferme d'abord encore de 1'éther lié Bous forme cristalline.
Par ébullition avec de l'hexane normal, on obtient 96 parties en poids du compose exempt de solvant
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de <n"t, f.l..sat3on, qui fond à 1240 sans se décomposer< La transformation de cette lactone en la (2 4f3)'" lactone du oga-1-'ormy.m.éthyl-2a.aaëtonyl6-aarboxy-b. md'hy .-'T-dthy .31d3.o., 2, s i. s 8o, b, 5, ,T s$s Zi lia-dodéaa hS'drophénanthréne-4p-ol peut 6tre effectuée suivant les in- dications de l'exemple 1.
Exemple 3 Dans 2,7 parties en volume de pyridine, on dissout
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z899 partie en poids de (2 -- 4(3)-lactone du A -1-ethoxythiny 1-2a-al.y 1..2-carbobméthyl dthyléned Serc,y.. .,,3,,aa,+b,5,6,7,$,10,4ap-dodëcahydrophénanthrn.ewl,- dio, fondant à 146-148 , dilue avec 85 parties en volume
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d'éther absolu et ajoute, à 20 0,585 partie en poids de tétroxyde d'osmium dans 18 parties en volume d'éther absolu.
Au bout de 130 minutes à 20 , on dilue avec 90 parties en volume d'éther et introduit ensuite lentement, en 10 minutez, 270 parties en volume de méthanok puis 270 parties en volume d'une solution aqueuse 0,85-molaire de sulfite d'ammonium.
Au bout de 60 minutes à 20 . on essore à travers un filtre
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charge de kieselgur (ilyflo-8upe>oell', puis concentre le filtrat limpide sous vide, à une température de bain de 30 ,à 250 partien en volume. On extrait la solution aqueuse avec un mélange de chloroforme et d'éther, on lave les solutions de chloroforme et d'éther à deux reprises avec peu d'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapora sous vide. On chromatographie le résidu, qui est de 0,935 partie en poids, sur 28 parties en poids de gel de silice.
On récupère alors, à partir des fractions obtenues avc un mélange de benzène et d'éther (80:20) au total 0,061 partie en poids de la matière de départ. A partir des fractions éludes avec un mélange d'éther et d'acétone (80:20 et avec un mélange
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d'éther et dtacétont (50150), on obtient 0,168 partie en poids de cristaux fondant à 149-152 , qui sont constitués par la (2 -1 4t3)...lactone du ASa...l...,tho:
q,thin11...2a-(28,,'''' d1hYdroxy-propyl)-2.oarboX1-4b-m4thYl-1-'th11ènedioxyl,2",4,4aa84b,56,7.8,lO,10a-dodoahydroph'nanthrène-l,4 ss-diol
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Dans 6 parties en volume d'un mélange d'une partie en volume de pyridine et de 9 parties en volume d'éthanol on hydrogène à 25 sous 760 mm de mercure, en présence de 01035 partie en poida d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium à 2% de palladium, 0,072 partie en poids du glycol ci-dessus, fondant à 149-152 .
L'absorption d'hydrogène s'arrête au bout de 12 minutes., après absorption de 3,5 parties cn volume (= 925 do la quantité
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calculée). On essore la solution dthydrog,4,nation à travers un filtre chargé de kloselgur (Hyflo-Supcrcol) et évapore sous vide la solution limpide. On cristallise lc résidu dans un mélange d'acétone, d'éther et de ponta.ne et obtient
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0,067 partie en polêj do la e 2 --. f3) "a.a.. '1o3C3 du 'l-6thoxy. cthény.-2a- s,3 -dihydrosy propyl)-23-.caxbory-b3.mthy.-7- éhyZned.oxy ., 2, 3, 1, scx, b, 5' 6,?) 89 3.(?r yQa(3coddcahyâro. phênanthréne.., 3-d3.o." d'un point de fusion de 174-176 .
On sèche pendant 45 minutes, à 60 sous 0,01 mm de mercure, 0,062 partie en poids du dérivé éthoxyéthénylique ci-dessus,ajoute 0,026 partie en volume de pyridine et 2,5 parties en volume d'une solution de 0,063 partie en volume d'anhydride acétique dans 10 parties en volume de benzène absolu, puis laisse reposer 18 heures à 20 .
Après avoir lavé le produit d'acétylation avec de l'acide chlorhydrique binormal, avec une solution binormale de Na2CO3 et à l'eau ju3qu'à neutralité, on le chromatographie sur 2 parties
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en poids d'oxyda d'aluminium. A partir des fractions éludes avec un mélange de chloroforme et de méthanol (95t5). on obtient 0,016 partie en poids de cristaux fondant à 148-150 m, qui
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sont constitués par la (24)laotone du A8a-éthoxyéth6nyl- 2a-(2'-hydroXy-5'-aaétoxy-propyl)-2p-ca boxy-4bp-méthyl-7- éthYlèned1oXY-l,2,3,4,4aa,4b,5,6j7,8,10,lOa-dod6cahydrophénanthrène-l,4-dio1.
On dissout 0,027 partie en poids de 1'aoûtats ci-dessus dans une partie en volume de pyridine et ajoute le tout à 0,06 partie en poids de CrO3 dans 0,6 partie en volume do pyridine. Au bout de 16 heures on isole le produit
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rdactlonnel. Le produit brut, toutro, est ehromatographié sur 1,5 partie en poids de gel de silice. A partir des fractions éluées à l'éther ainai qu'avec un mélange d'éther et de chloroforme (90:10) on obtient 0,008 partie en poids de plaques hexagonales d'un point de fusion de 150-152 ,
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qui sont constituées par la (2)-lactone du A8aMl- éthoXyéthényl-2a-(2'-oXc-5'-aoétoxy-pTopyl)-?p-faPboXy-ÉbpmthYl-1-étbYlèned1oxy-l,2",4,4aa,4b,5,6,1,6,lO;10adodéaahydrophénùnthnène-1,4p-diol.
A partir des fractions éludes avec un mélange d'éther et de chloroforme (90:10) avec un mélange d'éther et de chloroforme (75:25) ainsi qu'avec un mélange d'éther et de chloroforme (25,:75) on obtient encore 0,006 partie en poids de la matière de départ.
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A 0,15 partie en poids de la cétone ci-dessus, fondant à 150-152 , on ajoute 5,0 parties en volume d'une solution de 0,14 partie en volume de tribromure de phosphore, de 0,476 partie en volume de pyridine et de 19,4 parties en volume de chlorure deméthylène puis agite pendant 4 heures à 25 sous atmosphère d'azote. On ajoute alors de la glace et une suspension de 2 parties en poids de bicarbonate de sodium dans 10 parties en volume d'eau. On lave la solution avec do l'acide phosphorique 0,6-normal, avec une solution à 10% de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité;
après séchage et évaporation Sous vide, elle fournit 0,12 partie en poids d'une douma incolore qui, au moyen d'un
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m6la'lge d'acétone et d'éthor, donne 0.01:5 partie en poids de paillettes fondant à 216-222 , /t max : s 245 m 10gÉ zv 4,09 333 'ni-, log è:. 11; 1,76 dans le dioxanne.
Le produit obtenu est constitué par la 2 (-.lactons du 48a-3.,i-aa.iy3nEithy.ân- 2c 2 -.oxo-' .-aatoxy-propyle -3-ca.rboxy-b3-mdth;â.-7.-êthy.ét2sd.o.y-X, 2 s , , act, #'p, a 6, Î, $r .t7, l0ap.-ddt'tcahydropï. nthrns- 4ss-c1
Dans 8,5 parties en volume d'a-pyrrolidone, on dissout 0,2 partie en poids de l'aldéhyde ci-dessus, non saturé en ap, ajoute cette solution à 0,1 partie en poids de charbon au palladium (1Q%) en rinçant avec 8,5 parties en volume de tétrahydrofuranne, puis hydrogène à 25 et 760 mm de meroure, L'hydrogénation s'arrête au bout de 65 minutes,
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après absorption de 9,
5 parties en volume d'hydrogène. on essore la solution d'hydrogénation à travers un filtra charge de kieselgur (Hyflo-Supercel) dilue le filtrat limpide aved environ 100 parties en volume d'un mélange de caloroforme et d'éther (1:
3) puis extrait la solution à six avec chaque fois 8 parties en volume d'eau. après avoir été schée dur du sulfate de sodium et avoir été óvaporée sous vide, la solution de chloroforme et d'éther fournit 0,22 partie en poids d'un résidu qu'on dissout dans Il parties on volume de xylène et fait bouillir pendant 7 heures à nous atmosphère d'azote, avoc 0,22 partie en volume de triéthylamine et 0,11 partie en volume d'acide acétique orisllisble Après refroidimset on dilue avec un mélange de ohloroforme et d'éther, puis lave à deux reprises avec chaque fois parties en volume d'un mélange de glace et d'eau,
à quatre reprises avec une solution demi-normale de carbonate de sodium avec addition de glace* à cinq reprises avec de 1'acide phosphorique 0,6-polaire avec addition 'la glace, puis à trois reprises avec de l'eau. Après l'avoir sichée sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide la solution de chloroforme et d'éther.
On dissout le résidu dans 25 parties en volume de benzène, ajoute 0,3 partie en volume de pyridine et 0,3 parties en volume d'anhydride aoétique, puis laissa reposer pendant 14 heures à 20 On dilue alors avec un mélange de chloroforme et d'éther et lave jusqu;à réaction
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neutre comme il a été indiqué ci-dessus. On ckomatographie le résidu sur 4,5 parties en poids de gel de silice. Les fractions éluées avec un mélange de benzène et d'éther (80:20) de benzène et d'6ther (65:35)set margins 1 75 et de benzine et d'éthor (50:50) sont reparties sur du papier whatman No 1.
La chromatographie de répartition est effectuée dans le système bonzènccyclohexane-(1:) comme phase mobile et dans le formamide comme phase stationnaire (développement dans le blcu-tétrazolium) Les zones présentant une valeur de RF de 0,25 à 0,30 sont découplées et éludes avec un mélange de méthanol et d'eau (50:50). de méthanol et dteau (130:
30), avec du méthanol et avec du chloroforme. Les éluats concontrés sous vide sont extraits à six reprises avec cha fois 100 parties en volume de chloroforme et les solute chloroformiques sont lavées avec 10 parties en volume d'une solution à 10% de bicarbonate de potassium et à 1'cau séchéea sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide. On chromatographie le résidu (0,0085 partie en poids) sur 0,45 partie en poids de gel de silice. A partir des fractions éludes avec un mélange de benzine et d'éther (80:20) et do bbenzène et d'éther (50:50) on obtient 0,003 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 153-159 .
On recristallise ces derniers dans un mélange d'acétone, d'éther et de pentane et obtient des bâtonnets fondant à 159-161 max 240 mu log # 3,74 dans l'alcool. Ce produit est la (18#11ss)
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lactonu du ùplo-a5"'-5,,±'liylli:iàioi<y-1?3-1:yù:=oiiy*-2i-acl'Ioxy- 20o:=o-!J.t:..#!.::c..ti:}-18,.o! qttC .
Expl3 Daiis i,i>o partis cn volm 60 :,yr1d111e" on dii;i;ou.t o,J .56 pr;r>iio po<ùJ (2 - 1$p)-ii*c:ùono dli,'Z,'Otlt o;1!-56 !,'U:"i;1C on poiûJ 60 (2 #4p)-lactono du l-.dthoxycthinyl-2c;..llyl-3crbo::y*-4bpthyl-7"othyluodlo::y.l2., 3 , 11 , 4a#j, 4b 5678p 10 10.i p-<dodàéiiiyGroi>iiÉii:in'ôiirliie - 14p-uiol d'un point Go fusion de 1820 CI,,% la sub< :jt?.nûe cie <,5pr-zot ûj ito::#i+:pio 5), dilue etV0C 115 };nl"t1(,::j en volur.: èl''Íihr 0'1.:; ajouto au tout -Lino nolut1ol1 do 0,,::> partie en poidu 60 t±'ôrottt- GJ d'c:'-:it <?c.iz 12 p!J.rt1cu eu volUi,1;J d ' ct?:<;;; abJo3.u. Au bout 63 150 m5,àu.b#-J à 25 , on dilue avec 115 parties en rolMn d' (jth:m, PU1f't introduit cl 15 155 cri vol?.2 Go r.sùi>.iii'ioi ct 155 parties iin vo3.u:Ao d'uHo solution a(iu.;tt';C 0,25...moJ.111ro Ci Dul.i'1tc <l'ai,i;ioaii<m.
Au bout (J 60 Minutes a 25 , on 611m111':,) l.(thor et le iii-lin101 pr diatillaticit souo V1), Ù MK.s tcJil,1)lraturlµ du bain do 500p puis cz:traît la solution aqueuse il quatre rcpriùo nvo du chloroforma. Apvçü loz avoir lav,a b l'eau ot les avoir our du sulfate de ocd1um, on 4vapore les extraits chloroformiquos sous vide ot orlatallloo Io résidu dans l'acétone. On obtient 0,301 pürt10 cn poids do courts bâtonnets d'un point do fusion de 222,5-224 , qui sont
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constitués par la (2---. 4f))-lactona du A -l-5thoxydthinyl- 2a-(2',µ'-dihydroxy-propyî)-2fi-iiirboxy-4b#o-nôthyl-?-éthylônedioXY-l,2,',4,llaa,4b ..56.. 7 ;8.110, lO,(l3-dodénahyth"oph6nc..nthrènele4p-diol isomère en position 1. En chromatogrnphinnt les lessives-mères, on obtient encore 0,093 partie en poids du même produit.
Dans 2 parties en volume de pyridine, on dissout 0,227 partie en poids du glycol ci-dessus fondant à 222,5-224 , dilue avec 18 parties en volume d'éthanol et ajoute le tout à 0,12 partie en poids d'un catalyseur au palladium et au
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carbonate de calcium. L1Ï1:1'drcgÓnat1on effectuée à 760 m< de mercure et 25 s'arrête au bout do 6 minutes, aprés absorption de 10,2 parties en volume d'hydrogène. On essore la solution
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d'hydrogénation à travers du k1eeelgur (Hytlo-Supercel) et évapore le filtrat soua vide.
Pans un mdlange dtacdtone et d'éther, le résidu fournit 0,213 partie en poids d'aiguilles fondant à 221-226 . après recristallioation dans un mélange d'acétone et d'éther, ce produit fond à 234-227 1 c'est la (2 ---> 4p)-laotone du ABa...-éthoxyéthényl-2a-(21,".d1hYdroxyprOPY1)-2-o8rboxy-4b-mthYl-1-éthYlènedloXY-1,2.,,4,4aa, 4pi5#607#8#10,loag-dodécahydrophdnanthrêne-1,4g-diol loo- mère en position 1.
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Exemple 5 Dans 50 parties en volume de benzène absolu et une
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P!:.:,.:tic f)11 volume de PY1id1nc1 on dissout 0,,89 partie en poids de {2 4}-lnctone du A -l-éthoxythdnyl-2a-aHyl-2pc.'boxyb-Bthyl-7-cthylnedioxy-l,2.34,4aa,4b,56,7810, d'un point de fusion de 195-200 (qu'on obtient en réduisant sélectivement le
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compose éthoxy6;11ny1ique correspondant) et ajoute au tout, a 20 , JI 0,590 partie en poids da tétroxyde d'osmium dans 20 pe17ties en volume d'ëthar absolu.
Au bout de deux h::m:{i!.,} et demie à 20 on dilue avec 70 parties en Volume d'éther et ajoute ensuite lentement, en 10 minute:), 150 parties on volume da métahano puis 8 parties en poids de sulfite d'ammonium dans 150 parties on volume d'eau. Au bout d'une heure, on
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essora a travers un fil''ve change de kiesolgur (I1y:rlo...SUPl"col) et concentre le filtrat limpide sous vide, à une température du bain de 3001 Jusqu'à 150 p;;J.l...t18 on volume environ.
On extrait la solution aqueuse avec un ri4lange de chloroforme et d' éther; on lave les solutions chloroforme-éther à deux j',"l'!:pl'1scu avec peu d'eau, les al!1chQ aur du sulfate de sodium et les évapore sous vide (résidu :0,892 partie en poids). Dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient 0,22 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 232 236 Ce
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composa est la (2-)>"f3)-lacton du t,.8a.-l-éthoxyéthén1-2a- (2',3t-dihydroÀ7-propyl)-2-oaboxy-4b-rnthyl-7-éthylène-
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dioxy-1, 2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,11 ïa-dodécahydropilanthronel,4p-diol, isomère en position 1. Ou ChrOllatog"ar110 sur 20 parties en poids de gel de silice la lessive-mère du produit ci-dessus (0,682 partie en poids).
A partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'éther (50:50), on récupère au total 0,27 partie en poids de la matière de départ.
A partir des fractions éluées à l'éther seul et à l'éther additionné de 10 à 20% d'acétone, on obtient encore 0,025 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 232 - 366 Les autres fractions éludes avec un mélange d'éther et d'acétone 70:30) fournissent, dans un mélange d'acétone et d'éther, 1,176 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 140 /185-190 qui est un isomère du glycol ci-dessus d'un point de fusion de 232-2360. a) On sèche pendant une demi-heure, à 50 , sous un vide poussé, 0,45 partie en poids du glycol d'un point de fusion de 232 - 236 , les dissout dans 5 parties en volume de benzène absolu et 3 parties en volume de chloroforme absolu, ajoute 0,3 partie en volume de pyridine et 0,16 partie en volume d'anhydride acétique,
puis laisse le tout reposer deux jours à 20 En isolant le produit réactionnel, on obtient 0.513 partie en poids d'un produit brut qui, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, donne 0,29 partie
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,3n poids de la 2--.kl-lactone du h8'-.-'ho,yhry.-2ac.
2 ? -hydxo:cy-3' -acéoxy-p.apll j--23pcaraoxy-b-rth;: ¯7¯hylne
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<,1 1 c;;.j=- 1 > ? , µ , .. ..c.b 'c'J r r 7' 7., 10af3-dodécahych;'oph6nanhrène- '-.;.-'. ;.".:1-;-1 ic.:.:....'o ...1 poumon 1, d'un ,h.. 1'l '..1'; :'23;:ÏC:'1 d3 : ::)l ob ' r' , "- -,..'.,....11>11" """1"":""''' ''''::-,\'''!'-'1t.:> 0 ':>:'è y;a;11. 10e in i:.:.i i , ,'n" igi,=-.t#<z:1 o:3 #1 "1n point f',' fusion do . " ,'¯ßrJw.9 J"-..à :' :;iû rî''''1' ", ',.'",J'G"irH" t:ïl iJolui.;,# :,. 3:.'l;:ïl: absolu et i::.ii pi,1,;ri< ,i.i '; :aL:asi 5e 1µ1?;r.i:<*1.#: ::;i,'# .i,1:;iimJ,i, #j=1<:1 v 1 :.;=i#1.= '-"'1 '7""'j"'-' do 3w".;.'.LLi.j:..: et 0 08 'YI"""::' un 1101t"'1"' <<rc .'.3félw>yVe;'';9 à;3 >f <; 1. "=. ; =? , puis laisse "1'ro"'(.'." un jour à ,..,0 .
En .s:;C i 3'C, ;3 ...:7i';: '';P.-....:.''.:1.D'â:'. , en obti0Ut (},22: partie en YrDa"Y4ik3 d'un produit :.'1.2 qui , -5i.in;a un YS.;.! ?c3m; : s ".i;:::'arn et :a .r :i'::à: x ';.c::"ai L 0,07 partie en poids de 1"?Jétate 130mrJj d'un point (] f'u;:;:i.')J;1 de 195 " 99". ri'1 fi'k:.ï3"'' <':'V'3C 1 t:,céd,te >1-;lissus fondent ii 191 - 19) , on fhl>c.91??ie un Fox?t aba1::a:;9!Ut':m1; du po.n4¯ r1
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fusion.
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a) Dans 4 't:l11'[;'L':0 en tJ? 1>t.x's:li.,' gaz ÇJ'''. z ' 11'? on '; j :j â' 0,12 p;i.; t>1=# en poids ds ' A C.'!.â Îsc ' 'R9 3 ; a4 ... :3:âLia, ¯. ÙVî1fi point (le 'i 3 Dï1 .]- 191 - 19:::;0, pUis ajoute le tout Il 0,. partie en poids décida chromique d:,),n::: 8 parties en "Jolum';:> de p:if3':I.dil']" fI u bout d5 24 11 :n:;",);;1.. en l&ole 1';' produit rja,c ticm:1'li 1.
Lo produit b.rb, neutre (0,10;; pa.rH.3 !3n poids), fournit, après cristallisation dans an .ta ; d9acétone et d'éther, 0,046 partie ron polos <3.3 2 'x..s j¯la.tan du 68a-l-éthO;r.YéthénYl- ?a--MG 9: -' :-3 "cét:ây-p:yD,%.)23-csrba.t;r-1ïb-mr'hyl-7-;hy.%;nc.G t G.s"-,. s , r y r3CX-KF,? a - a ? r ,y$, .EQt ,(BS COs'CéIÎkJC'"Oophénanthrène-
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l;4p-diol isomère en position 1, d'un point de fusion de 192 196 b) Dans 5 parties en volume de pyridine, on dissout 0,165 partie en poids de l'acétate isomère d'un point de fusion de 195 - 199 et ajoute le tout à 0,32 partie en poids d'acide chromique dans 5 parties en volume de pyridine. Au bout de 24 heures, on isole le produit réactionnel.
A partir du produit brut, neutre, on obtient, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, 0,071 partie en poids de l'acétate du cétol, décrit sous a), d'un point de fusion de 192 196
A 0,12 partie en poids de l'acétate du cétol, fondant à 192 - 196 , on ajoute 5 parties en volume d'une solution de 0,14 partie en volume de tribromure de phosphore,
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0>à176 partie en volume de pyridine et 19,11 pr.hn on ;r'! , : e! 411 d 3"i pui.: '.u- i-&i-;o: j:::gi:1.¯ ii h¯:,,..:¯# a 0 , ao-,1:3 ,#1;nosph"1.<;# <3':....:o.-. ' ii 'f'.-.-.; 1. A t.î,#'.¯ L Si' >li:;;¯. 1;: '.clution de ]'t,'i2:'e't iW ix U3 .:< i.'ae , 1 u 'j 2i bzz ' 1, :'â . i ,.. en ;C7.l.i,(:S'.. .d ' iô.J ; .: ii .;=;i:11> :llv <; u 2 W .. ¯ ,N :a -: 'Jf "'>'ÈfIQF><"'3 -3 d'ch-.
C., 1.t ±>l'i>i.K.iL8 1,"Vb-:Li Gé . .':.(.;i . p/à '2pl±JriqU± '')j6-!it.3l.l. .. .';... ;ii;; klìii5jàLi;z 1: ?1-.l 'J h3.iL>td'.' ¯ je pobajsium o& a î, ' < G u t,..¯vy.',.. ;'. ; <; l; ;.,i i 1 .i. ± , .,, i,x..; 1, <5 .J ; ij, , , , >i; t s &n , or obtient Ô,? Ô2 1m.1$. "..ai polcj 1131ti ç>J,±lôiliù br-j'e. .J. 2i:5 uu .n- 3,J;;gù 5e v.h '' Cl'GhGI'.Ii cb t:'GC.1"; 'y on coti.-i: 0,u55 y,,a ,>tàe poids de 1 2##'-- w 7(ß i-:.f: "i3, .ù'""?.,P.r".-.'l-.:t.''.h-<'l;-
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ia-(2'-oxo-µ'-qoétoxy-propyl)-2fi-carboxy-4bfi-méthyl-7- éthylned3o-1,2,3s,aa-b,5s6,7,8,1,10a-dodécahydro phénanthrène-4fi-ol, décrite à l'exemple 3.