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Procédé de préparation de 7 déhydro-cholestérol.
L'invention se rapporte à la production de composés du groupe formé par le 7-déhydro-cholestérol et ses esters.
On sait que certains 7-déhydro-stérols comme le 7-déhydro-cholestérol, l'ergostérol, etc... sont d'utiles provitamines qu'on peut activer contre le rachitisme et trans- former en vitamine D.
On peut obtenir le 7-déhydro-cholestérol par synthèse chimique comportant la décomposition thermique du 7-hydroxy- cholestérol ou de ses esters d'acides carboxyliques. Les bre- vets américains Nos: 2.098.984, 2.209.934 et d'antre%.décrivent la préparation des 7-déhydro-stérols par soustraction d'eau ou d'acide organique par voie chimique au 7-hydroxy-cholestérol ou à ses esters. Par suite de cette réaction une double liaison est formée entre les carbones ? et 8 de l'anneau II du système polycyclique des stérols, double liaison qui est conjuguée de la double liaison préexistante entre les carbones 5 et 6.
Un grave inconvénient de cette réaction, c'est qu'il
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se forme de grandes quantités de sous-produits dtvers résineux et cristallins qui ne donnent pas par irradiation subséquente de produits ayant une activité antirachitique.
Dans le cas de la provitamine tirée du 7-déhydroxy-cholestérol, on désigne généra- lement le sous-produit cristallin sous le nom de isodéhydro- cnolestérol et on le considère dans la littérature technique comme étan du 6:8-cholestadiénol-3. (Windaus, Ann.534 22-41; Ch.Abst.32, 4603). Les formules ci-dessous font ressortir la différence:
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Jusque présent on n'a connu, semble-t-il, aucun procédé pour transformer l'isodéhydro-cholestérol en produit utile, et ce sous-produit était donc un déchet.
La présente Invention a pour but la production de provitamines utiles à partir de l'isodéhydro-cholestérol défini ci-dessus. Un autre but de cette invention'est la trans- formation de ce sous-produit en 7-déhydro-cholestérol correspon- dant. D'autres buts de la présente invention apparaîtront dans ce qui suit:
Selon la présente invention, ces buts sont atteints de façon économique et pratique en soumettant ledit sous- produit cristallin à un traitement thermique qui le transforme dans son isomère 5 : utile. On a découvert que le simple traitement thermique produit l'isomérisation delasodéhydro- cholestérol en provitamine D normale.
Dans la pratique, ce traitement thermique est effectué au mieux en chauffant le composé isodéhydro entre
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150 et 300 C. on peut effectuer le chauffage dans un solvant ou diluant organique à point d'jbullition élevé, par exemple dans un hydrocarbure un alcool ou une amine à point d'ébulli- tion élevé. On peut aussi l'effectuer dans un solvant organique à bas point d'ébullition par exemple la benzène si l'opération est faite dans un vase clos.
On peut encore produire l'isoméri- sation en chauffant le composé isodéhydro seul jusqu'à fusion et en le maintenant à une température comprise entre 150 et 300 C. jusqu'à ce qu'une prise d'essai montre que l'isomérisa- tion a suffisamment progressé.
Le sous-produit qui subit ce traitement thermique peut être à l'état hydroxyle libre, c'est-à-dire être le coiii- posé à trois fonctions -OH, ou il peut être à l'état d'un ester carboxylique de ce composé libre, par exemple le benzoate, l'acétate ou le propionate. on obtient souvent de tels esters directement en séparant le sous-produit sans valeur du produit principal de la réaction quand on transforme le diester de 7-hydroxy-cholestérol en composé 7-déhydro correspondant.
Bien entendu, le simple bon sens exige que l'ester choisi dans ce but ne soit pas explosif ou autrement dangereux, on voudra bien noter que quand on parle dans ce qui suit d'esters dtisodéhydro- cholestérol en termes généraux, il s'agit d'esters non dangereux, qui sont ceux qu'un spécialiste choisirait naturellement pour appliquer le procédé.
Quand le composé déhydre choisi pour ce traitement est sous la forme d'un ester, il y a un certain risque que dans certaines conditions une partie de l'ester se décompose en libérant l'acide organique. Comme ces acides ont tendance à désactiver les composés déhydrostéroïdes, il est recommandable d'ajouter une base faible comme le bicarbonate de soude ou .une amine organique en.petite quantité au produit à isomériser.
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On peut aussi pour parer à ce danger choisit un solvant organi- que qui crée ou maintienne une faible alcalinité dans la masse en réaction, c'est-à-dire un pH d'au moins 7. A cet égard les bases organiques liquides qui sont sans action sur le produit à traiter sont les meilleurs solvants, et on peut citer parmi elles la diméthyl-aniline, la quinoline, la pyridine, la pico- line. Avec ces deux derniers solvants basiques, la réaction doit être effectuée en vase clos.
Mais l'invention n'est nullement limitée à l'emploi de ces solvants. L'expérience a montré qu'on pouvait également obtenir d'excellents résultats avec des solvants non basiques et inertes comme le terpinéol, la tétraline, l'alcool benzy- lique, le benzoate de benzyle, l'isophorne, les hydrocarbures du pétrole bouillant aux environs de 200 C., et en général n'importe quel liquide organique inerte bouillant entre 150 et 300 C. Elle a montré également, que le chauffage dans ces liquides pouvait être effectué en présence d'agents absorbant les acides ou en leur absence. Cornue on l'a déjà dit, ces agents ne sont pas indispensables si une légère décomposition acide n'est pas nuisible.
Quand l'isomérisation thermique selon la présente in- vention a été effectuée sur un ester de composé isodénydro, on peut ensuite saponifier de la façon habituelle le produit de l'isomérisation de faon à obtenir le composé à 3 fonctions OH libres.
Les exemples ci-après, qui ne limitent pas le champ d'application du procédé sont donnés à titre d'illustration du mode d'exécution préféré. Les proportions sont en poids.
EXEMPLE 1.-
Isomérisation du benzoate avec le terpinéol comme
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On met dans un base en verre muni d'un thermomètre, d'un condensateur à reflux et d'un agitateur, 6,4.- parties de benzoate d'isodéhydro-cholestéryle (Windaus, Linsert et Eckhardt,
Annalen 534, 22-41 ; fondant entre 138 et 1400 C, avec une fluor- escence verte et se clarifiant à 1800 c.). On ajoute 64 parties de terpinéol (bouillant à 216-2200 C.) et on provoque la disso- lution en chauffant avec agitation à 70-90 C. pendant 1 heure.
On ajoute alors 1,3 partie de bicarbonate de soude puis on chauffe à la température de reflux et on maintient en reflux pendant 2 heu- res. On refroidit alors la charge à 900 C. et on ajoute 10 parties d'eau pour dissoudre les sels solubles. On enlevé la couche aqueu- se et on recommence ce lavage avec 10 parties d'eau. On distille ensuite dans le vide pour enlever la plus grande partie du ter- pinéol (55 à 58 parties) et on ajoute au résidu chaud 24 parties d'acétone.
Il se forme un précipité de cristaux granulaires que l'on filtre sur- trompe et que l'on lave avec 1 à 2 parties d'acé- tone. on obtient ainsi 5 ties de benzoate de 7-déhydrocholesté- ryle fondant à 137-141 C. sans fluorescence et se clarifiant à 1810C.
Pour transformer ce sel en composé à 3 hydroxyles libres, on saponifie le benzoate de 7-déhydro-cholestéryle en le dissol- vant dans 10 parties de benzène, ajoutant une solution de 1,3 partie de potasse caustique dans 20 parties d'alcool méthylique et maintenant en reflux pendant une heure. On ajoute alors 2,5 parties d'eau et on chauffe ensuite jusqu'à ce que ? à 8 parties du solvant mixte se soient évaporées. On refroidit le produit ainsi obtenu à 10 ce;,on le filtre sur trompe, et on lave le résidu cristallin avec de l'alcool méthylique.
Le produit fond dans l'in- tervalle de 130-1350 C. a un pouvoir rotatoire de Ó D= 84 C. et ces propriétés sont bien celles du 7-dénydro-cholestérol brut
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que l'on obtient par la déacylatlon du dibenzoate de 7-déhydro- xy-c110lestéryle.
,il titre de comparaison, on a saponifie comme il est dit ci-dessus un échantillon de benzoate ,Ayar 0-ellole a t é- ryle non soumis à lliaomérisation. L lisodéhydro-cllolestérol fond (à fonction OH libre ) obtenu de cette façon/dans l'intervalle de 117 à 1200 C. et a un pouvoir rotatoire de Ó D = - 31 .
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EXEMPLE II.
Isomérisation du composé à fonctions OH libres.
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Emploi de la diméthyl-a."l11ine comme solvant.
On commence par préparer 1 isodriydro-cholestérol à 3 fonctions OH libres en mettant 10 parties d'ester 3:5¯ dinitro-benzoïque de 1'ixoàéiiyaro-ciiol-3stérol (P.F. : 194Q C.) dans 20 parties de benzène, ajoutant une solution de 2 parties de potasse caustique dans 32 parties de méthanol et faisant refluer pendant une heure. On refroidit alors la charge, on la dilue avec 100 parties d'eau, on enlevé la couche de ben-
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ozène et on la lave,1t l'eau iuS4L'à ce qutelle ne contienne plus de sels solubles.
On met la solution d'isodéhydro-choleatéroi dans le benzène qu'on a obtenu de cette façon dans un flacon contenant
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30 parties de diméthyl-aniline et on élimine le benzène par chauffage à reflux doux (190 C. pendant 2 à 3 heures. On laisse refroidir lentement la charge, puis on la distille dans le vide
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pour enlever 25 à 26 parties de dimétl1.Yl-aniline. On fait cris- talliser le 7-déhydro-choiestërol contenu dans ce résidu concen- tré par un mélange de benzène et dialcool méthylique.
Aux fins d'analyse, ou pour séparer l'isomère 5:7 des résidus d'isomère 6:8 qui peuvent l'accompagner, on peut transformer le produit obtenu ci-dèssus en son ester 3:5-
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dinltrobenzoique de la façon suivante. On dilue le résidu con-
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centré dont on a parlé ci-dessus et qui reste après la distil- lation de la plus grande partie de la diméthyl-aniline avec 6 parties de pyridine, puis on ajoute une solution de 7 parties de chlorure de 3:5 dintrobenzoyle-1 dans 16 parties de benzène anhydre. On laisse reposer 2 heures et on recueille par filtra- tion l'ester du stérol isomérisé qui cristallise.
On le recris- tailles dans un mélange en parties égales de benzène et d'acéto- ne. On obtient ainsi un produit jaune cristallisé qui fond dans l'intervalle de 209 à 2100 C., propriétés du 3:5 dinitrobenzoate de 7-déhydro-cholestéryle.
On peut retirer de la liqueur mère un peu d'isomère 6:8 sous forme de 3:5-dintrobenzoate en concentrant la liqueur et la filtrant. On peut alors saponifier l'ester ainsi obtenu pour obtenir de l'isodéhydro-cholesterol comme on l'a dit plus haut, et soumettre ce corps à l'isomérisation en même temps qu'une nouvelle portion de sous-produit frais, si on le désire.
De cette façon, en remettant en circulation l'isodéhyrdo-choles- térol récupéré, le pourcentage de sa transformation en provita- mine est très élevé après plusieurs repassages.
EXEMPLE 3.-
Isomérisation sans base. que
La façon d'opérer est sensiblement la même/dans l'exem- ple 1. Par exemple, on mettra 6 parties de benzoate d'isodéhydro- cholestéryle dans un flacon en verre muni d'un agitateur, d'un condensateur à reflux et d'un thermomètre. On ajoute 60 parties deterpinéol bouillant'entre 216 et 220 Ce,on chauffe lentement jusqu'à reflux doux et on maintient en reflux pendant 3 heures.
Ensuite, après refroidissement à 90 C., on fait le vide et on laisse distiller environ 54 parties de terpinéol. On ajoute 24 parties d'acétone au résidu chaud et on sépare par filtration les cristaux granulaires qui se forment, puis on les lave avec
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1 à 2 parties d'acétone. On obtient ainsi du benzoate de 7-déhy- dro-cholestéryle qui fond sans fluorescence. Ce produit peut être saponifié comme dans l'exemple 1, puis, si on le désire, on peut le réestérifier par le chlorure de 3:5-dinitrobenzoyle comme dans l'exemple 2, aux fins d'analyse.
EXEMPLE 4.-
Isomérisation en l'absence de solvant.
On met 5 parties de benzoate d'isodénydro-cholestéryle dans un vase en verre muni d'un agitateur et d'un thermomètre.
On chauffe à 2100 C. et pendant ce chauffage les cristaux fondus ont une fluorescence verte. On maintient à 2100 C. pendant deux neures ou jusque ce qu'un échantillon cesse d'être fluorescent quand on le refroidit à 1300 C.,ce qui montre, que l'isomérisa- tion est terminée. On refroidit alors à 80 C. et on ajoute 6 parties de benzène et 10 parties d'acétone. Il se forme des cristaux granulaires que l'on recueille par filtration à 250 C., que l'on lave avec 3 parties d'acétone et que l'on sèche. On retire facilement de ce produit brut le 7-dénydro-cholestéryle pur par les prodédés habituels de purification.
EXEMPLE 5.-
Isomérisation du benzoate.
Emploi de la glycérine comme diluant.
On met 5 parties de benzoate d'isodéhydro-cnolestéryle, fondant avec une fluorescence vert bleuâtre dans un flacon en verre muni d'un agitateur, d'un condenseur pour distillation, d'un agitateur et d'un thermomètre. On ajoute 25 parties de glycérine chimiquement pure et on chauffe à 2100 C. On observe pendant ce chauffage une brillante émission de lumière verte et violette. On maintient à 2100 C. pendant trois heures, temps suf- fisant pour que les couleurs violette et verte disparaissent gra- duellement, ce qui indique que l'isomérisation est terminée. Si
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on cesse d'agiter, la glycérine se sépare de l'ester stérolique fondu. On refroidit à 80 8., on ajoute 30,parties d'eau et on extrait le benzoate de stérol isomérisé par 10 parties de benzène,.
On lave la couche de benzène après l'avoir isolée avec 10 parties d'eau chaude, on sépare à nouveau la couche de benzène et on y ajoute 10 parties d'acétone. Il se forme un précipité debristaux granulaires qu'on recueille par filtration, lave avec 2 parties d'acétone et sèche. On obtient ainsi le benzoate de 7-déhydro- cholestéryle qui fond sans fluorescence. On peut purifier ce pro- duit brut et obtenir le 7-déhydro-cholestérol pur avec un rende- ment élevé.
Dans tous les exemples précédents, l'isomérisation du benzoate d'isodéhydro-cholestéryle en benzoate de 7-déhydro- cholestéryle est marquéepar la disparition de la fluorescence vert bleuâtre qui se produit quand on chauffe le benzoate d'iso- déhydro-cholestéryle jusque son point de fusion. La comparaison des pouvoirs rotatoires dans le chloroforme d'échantillons d'iso- déhydro-cholestérol et de 7-déhydro-cholestérol obtenu par la saponification..du benzoate d'isodéhydro-cholestéryle isomérisé montre que l'angle de rotation lévogyre augmente de -31 à -84 .
Ce dernier chiffre est celui qu'on observe pour le pouvoir ro- tatoire du 7-déhydro-cholestérol obtenu à partir'-du dibenzoate de 7-hydroxy-cholestéryle par débenzoylation suivie d'une sapo- nification. Les zones de fusion des stérols libres changent aussi de façon caractéristique après l'isomérisation. Cette zone passe de 117-1200 C. à 130-135 C, ce qui est plus voisin de la zone de fusion du 7-déhydro-cholestérol brut obtenu comme dit ci-dessus.
On obtient une confirmation supplémentaire de la nature chimique du produit isomérisé par l'analyse spectrographique qui montre que ce produit possède les bandes d'absorption coractéristiques du 7-déhydro-cholestérol.
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On peut employer d'autres esters d'acides carboxyli- ques au lieu du 3-benzoate du composa isodéhydre, à condition qu'ils ne soient pas dangereux à la température d'isomérisation.
L'ester n'est pas nécessairement celui d'acides carboxyliques aromatiques. L'acétate et le propionate sont des exemples d'es- ters aliphatiques. De plus, comme on l'a montré ci-dessus, le stérol peut être isomérisé sous la forme a hydroxyles libres.
On peut modifier largement les conditions de la réaction sans s'écarter de l'esprit de la présente Invention ni sortir de son enamp d'application. Par exemple, la température employée peut varier de 150 à 300 Cet mais l'isomérisation prend plus de temps quand on opère à température peu élevée. Le solvant peut être n'importe quel liquide organique qui n'a pas de réaction acide aux températures où on l'emploie, c'est-à-dire dont le pH est inférieur à 7. On peut trouver des exemples de ces liquides parmi les nombreux hydrocarbures, composés oxygénés et bases azotées énumérés dans les brevets américains Nos: 2.255.815 et 2.241.733.
Les solvants que l'on préfère sont ceux qui sont li- quides à 2000 C. On peut (.gaiement employer un diluant qui n'est pas un solvant des isodéhydro-stérols. Quand on emploie un li- quide bouillant au-dessous de 1500 C., le benzène par exemple, on peut atteindre la'température préférée de 200 C. à l'aide d'un appareillage pour réactions sous pression.
L'addition d'un sel légèrement basique est un mode d'exécution préféré pour l'application de la présente invention mais l'isomérisation de l'isodéhydro-cholestérol se produit éga- lement quand on chauffe sans cette base faible. Parmi les autres sels basiques faibles quton peut employer, on peut citer les carbonates, bicarbonates, acétates, phosphates basiques alcallno- terreux etc...
Certaines amines ont un effet favorable sur l'isoméri- sation et ceci s'applique aussi bien à l'isomérisation sous la
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forme à hydroxyleslibres qu'à l'isomérisation sous la forme d'es- ter. Certains liquides basiques comme la quinoline, la pyridine, l'alpha-picoline et d'autres ont également une action favorable en agissant comme fixateurs des acides dans la suite du procédé, si on purifie le stérol isomérisé brut en le transformant en un ester à l'aide d'un chlorure d'acyle.
Les applications et avantages de la présente invention apparaîtront bien maintenant. Elle permet de tirer parti d'un sous-produit de la fabrication de la provitamine D qui serait autrement un déchet. De plus', on obtient ainsi un produit utile qui est identique au produit principal qu'on recherche dans la fabrication de la provitamine à partir du cholestérol, de sorte quon augmente ainsi le rendement de la fabrication. Le procédé est également remarquable par sa grande simplicité, il ne demande pas d'appareillage compliqué, ni de produits et réactifs coûteux, et se réduit essentiellement à un simple chauffage.
Les résultats ainsi obtenus sont particulièrement sur- prenants car l'isodénydro-cholestérol dont on part se forme lui- même au cours d'une réaction de déacylation thermique qui est souvent effectuée dans un milieu et à une température analogues aux conditions employées dans la présente invention.
REVENDICATIONS 1.- Procédé de transformation d'un composé pris dans le groupe formé par l'isodéhydro-cholestérol et. ses esters, en un composé de valeur, caractérisé en ce qu'on soumet le composé à transformer à une isomérisation thermique exécutée de manière obtenir le composé de 7-déhydro-cholestérol correspondait.