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Procédé de préparation de 7 déhydro-cholestérol.
L'invention se rapporte à la production de composés du groupe formé par le 7-déhydro-cholestérol et ses esters.
On sait que certains 7-déhydro-stérols comme le 7-déhydro-cholestérol, l'ergostérol, etc... sont d'utiles provitamines qu'on peut activer contre le rachitisme et trans- former en vitamine D.
On peut obtenir le 7-déhydro-cholestérol par synthèse chimique comportant la décomposition thermique du 7-hydroxy- cholestérol ou de ses esters d'acides carboxyliques. Les bre- vets américains Nos: 2.098.984, 2.209.934 et d'antre%.décrivent la préparation des 7-déhydro-stérols par soustraction d'eau ou d'acide organique par voie chimique au 7-hydroxy-cholestérol ou à ses esters. Par suite de cette réaction une double liaison est formée entre les carbones ? et 8 de l'anneau II du système polycyclique des stérols, double liaison qui est conjuguée de la double liaison préexistante entre les carbones 5 et 6.
Un grave inconvénient de cette réaction, c'est qu'il
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se forme de grandes quantités de sous-produits dtvers résineux et cristallins qui ne donnent pas par irradiation subséquente de produits ayant une activité antirachitique.
Dans le cas de la provitamine tirée du 7-déhydroxy-cholestérol, on désigne généra- lement le sous-produit cristallin sous le nom de isodéhydro- cnolestérol et on le considère dans la littérature technique comme étan du 6:8-cholestadiénol-3. (Windaus, Ann.534 22-41; Ch.Abst.32, 4603). Les formules ci-dessous font ressortir la différence:
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Jusque présent on n'a connu, semble-t-il, aucun procédé pour transformer l'isodéhydro-cholestérol en produit utile, et ce sous-produit était donc un déchet.
La présente Invention a pour but la production de provitamines utiles à partir de l'isodéhydro-cholestérol défini ci-dessus. Un autre but de cette invention'est la trans- formation de ce sous-produit en 7-déhydro-cholestérol correspon- dant. D'autres buts de la présente invention apparaîtront dans ce qui suit:
Selon la présente invention, ces buts sont atteints de façon économique et pratique en soumettant ledit sous- produit cristallin à un traitement thermique qui le transforme dans son isomère 5 : utile. On a découvert que le simple traitement thermique produit l'isomérisation delasodéhydro- cholestérol en provitamine D normale.
Dans la pratique, ce traitement thermique est effectué au mieux en chauffant le composé isodéhydro entre
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150 et 300 C. on peut effectuer le chauffage dans un solvant ou diluant organique à point d'jbullition élevé, par exemple dans un hydrocarbure un alcool ou une amine à point d'ébulli- tion élevé. On peut aussi l'effectuer dans un solvant organique à bas point d'ébullition par exemple la benzène si l'opération est faite dans un vase clos.
On peut encore produire l'isoméri- sation en chauffant le composé isodéhydro seul jusqu'à fusion et en le maintenant à une température comprise entre 150 et 300 C. jusqu'à ce qu'une prise d'essai montre que l'isomérisa- tion a suffisamment progressé.
Le sous-produit qui subit ce traitement thermique peut être à l'état hydroxyle libre, c'est-à-dire être le coiii- posé à trois fonctions -OH, ou il peut être à l'état d'un ester carboxylique de ce composé libre, par exemple le benzoate, l'acétate ou le propionate. on obtient souvent de tels esters directement en séparant le sous-produit sans valeur du produit principal de la réaction quand on transforme le diester de 7-hydroxy-cholestérol en composé 7-déhydro correspondant.
Bien entendu, le simple bon sens exige que l'ester choisi dans ce but ne soit pas explosif ou autrement dangereux, on voudra bien noter que quand on parle dans ce qui suit d'esters dtisodéhydro- cholestérol en termes généraux, il s'agit d'esters non dangereux, qui sont ceux qu'un spécialiste choisirait naturellement pour appliquer le procédé.
Quand le composé déhydre choisi pour ce traitement est sous la forme d'un ester, il y a un certain risque que dans certaines conditions une partie de l'ester se décompose en libérant l'acide organique. Comme ces acides ont tendance à désactiver les composés déhydrostéroïdes, il est recommandable d'ajouter une base faible comme le bicarbonate de soude ou .une amine organique en.petite quantité au produit à isomériser.
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On peut aussi pour parer à ce danger choisit un solvant organi- que qui crée ou maintienne une faible alcalinité dans la masse en réaction, c'est-à-dire un pH d'au moins 7. A cet égard les bases organiques liquides qui sont sans action sur le produit à traiter sont les meilleurs solvants, et on peut citer parmi elles la diméthyl-aniline, la quinoline, la pyridine, la pico- line. Avec ces deux derniers solvants basiques, la réaction doit être effectuée en vase clos.
Mais l'invention n'est nullement limitée à l'emploi de ces solvants. L'expérience a montré qu'on pouvait également obtenir d'excellents résultats avec des solvants non basiques et inertes comme le terpinéol, la tétraline, l'alcool benzy- lique, le benzoate de benzyle, l'isophorne, les hydrocarbures du pétrole bouillant aux environs de 200 C., et en général n'importe quel liquide organique inerte bouillant entre 150 et 300 C. Elle a montré également, que le chauffage dans ces liquides pouvait être effectué en présence d'agents absorbant les acides ou en leur absence. Cornue on l'a déjà dit, ces agents ne sont pas indispensables si une légère décomposition acide n'est pas nuisible.
Quand l'isomérisation thermique selon la présente in- vention a été effectuée sur un ester de composé isodénydro, on peut ensuite saponifier de la façon habituelle le produit de l'isomérisation de faon à obtenir le composé à 3 fonctions OH libres.
Les exemples ci-après, qui ne limitent pas le champ d'application du procédé sont donnés à titre d'illustration du mode d'exécution préféré. Les proportions sont en poids.
EXEMPLE 1.-
Isomérisation du benzoate avec le terpinéol comme
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On met dans un base en verre muni d'un thermomètre, d'un condensateur à reflux et d'un agitateur, 6,4.- parties de benzoate d'isodéhydro-cholestéryle (Windaus, Linsert et Eckhardt,
Annalen 534, 22-41 ; fondant entre 138 et 1400 C, avec une fluor- escence verte et se clarifiant à 1800 c.). On ajoute 64 parties de terpinéol (bouillant à 216-2200 C.) et on provoque la disso- lution en chauffant avec agitation à 70-90 C. pendant 1 heure.
On ajoute alors 1,3 partie de bicarbonate de soude puis on chauffe à la température de reflux et on maintient en reflux pendant 2 heu- res. On refroidit alors la charge à 900 C. et on ajoute 10 parties d'eau pour dissoudre les sels solubles. On enlevé la couche aqueu- se et on recommence ce lavage avec 10 parties d'eau. On distille ensuite dans le vide pour enlever la plus grande partie du ter- pinéol (55 à 58 parties) et on ajoute au résidu chaud 24 parties d'acétone.
Il se forme un précipité de cristaux granulaires que l'on filtre sur- trompe et que l'on lave avec 1 à 2 parties d'acé- tone. on obtient ainsi 5 ties de benzoate de 7-déhydrocholesté- ryle fondant à 137-141 C. sans fluorescence et se clarifiant à 1810C.
Pour transformer ce sel en composé à 3 hydroxyles libres, on saponifie le benzoate de 7-déhydro-cholestéryle en le dissol- vant dans 10 parties de benzène, ajoutant une solution de 1,3 partie de potasse caustique dans 20 parties d'alcool méthylique et maintenant en reflux pendant une heure. On ajoute alors 2,5 parties d'eau et on chauffe ensuite jusqu'à ce que ? à 8 parties du solvant mixte se soient évaporées. On refroidit le produit ainsi obtenu à 10 ce;,on le filtre sur trompe, et on lave le résidu cristallin avec de l'alcool méthylique.
Le produit fond dans l'in- tervalle de 130-1350 C. a un pouvoir rotatoire de Ó D= 84 C. et ces propriétés sont bien celles du 7-dénydro-cholestérol brut
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que l'on obtient par la déacylatlon du dibenzoate de 7-déhydro- xy-c110lestéryle.
,il titre de comparaison, on a saponifie comme il est dit ci-dessus un échantillon de benzoate ,Ayar 0-ellole a t é- ryle non soumis à lliaomérisation. L lisodéhydro-cllolestérol fond (à fonction OH libre ) obtenu de cette façon/dans l'intervalle de 117 à 1200 C. et a un pouvoir rotatoire de Ó D = - 31 .
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EXEMPLE II.
Isomérisation du composé à fonctions OH libres.
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Emploi de la diméthyl-a."l11ine comme solvant.
On commence par préparer 1 isodriydro-cholestérol à 3 fonctions OH libres en mettant 10 parties d'ester 3:5¯ dinitro-benzoïque de 1'ixoàéiiyaro-ciiol-3stérol (P.F. : 194Q C.) dans 20 parties de benzène, ajoutant une solution de 2 parties de potasse caustique dans 32 parties de méthanol et faisant refluer pendant une heure. On refroidit alors la charge, on la dilue avec 100 parties d'eau, on enlevé la couche de ben-
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ozène et on la lave,1t l'eau iuS4L'à ce qutelle ne contienne plus de sels solubles.
On met la solution d'isodéhydro-choleatéroi dans le benzène qu'on a obtenu de cette façon dans un flacon contenant
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30 parties de diméthyl-aniline et on élimine le benzène par chauffage à reflux doux (190 C. pendant 2 à 3 heures. On laisse refroidir lentement la charge, puis on la distille dans le vide
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pour enlever 25 à 26 parties de dimétl1.Yl-aniline. On fait cris- talliser le 7-déhydro-choiestërol contenu dans ce résidu concen- tré par un mélange de benzène et dialcool méthylique.
Aux fins d'analyse, ou pour séparer l'isomère 5:7 des résidus d'isomère 6:8 qui peuvent l'accompagner, on peut transformer le produit obtenu ci-dèssus en son ester 3:5-
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dinltrobenzoique de la façon suivante. On dilue le résidu con-
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centré dont on a parlé ci-dessus et qui reste après la distil- lation de la plus grande partie de la diméthyl-aniline avec 6 parties de pyridine, puis on ajoute une solution de 7 parties de chlorure de 3:5 dintrobenzoyle-1 dans 16 parties de benzène anhydre. On laisse reposer 2 heures et on recueille par filtra- tion l'ester du stérol isomérisé qui cristallise.
On le recris- tailles dans un mélange en parties égales de benzène et d'acéto- ne. On obtient ainsi un produit jaune cristallisé qui fond dans l'intervalle de 209 à 2100 C., propriétés du 3:5 dinitrobenzoate de 7-déhydro-cholestéryle.
On peut retirer de la liqueur mère un peu d'isomère 6:8 sous forme de 3:5-dintrobenzoate en concentrant la liqueur et la filtrant. On peut alors saponifier l'ester ainsi obtenu pour obtenir de l'isodéhydro-cholesterol comme on l'a dit plus haut, et soumettre ce corps à l'isomérisation en même temps qu'une nouvelle portion de sous-produit frais, si on le désire.
De cette façon, en remettant en circulation l'isodéhyrdo-choles- térol récupéré, le pourcentage de sa transformation en provita- mine est très élevé après plusieurs repassages.
EXEMPLE 3.-
Isomérisation sans base. que
La façon d'opérer est sensiblement la même/dans l'exem- ple 1. Par exemple, on mettra 6 parties de benzoate d'isodéhydro- cholestéryle dans un flacon en verre muni d'un agitateur, d'un condensateur à reflux et d'un thermomètre. On ajoute 60 parties deterpinéol bouillant'entre 216 et 220 Ce,on chauffe lentement jusqu'à reflux doux et on maintient en reflux pendant 3 heures.
Ensuite, après refroidissement à 90 C., on fait le vide et on laisse distiller environ 54 parties de terpinéol. On ajoute 24 parties d'acétone au résidu chaud et on sépare par filtration les cristaux granulaires qui se forment, puis on les lave avec
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1 à 2 parties d'acétone. On obtient ainsi du benzoate de 7-déhy- dro-cholestéryle qui fond sans fluorescence. Ce produit peut être saponifié comme dans l'exemple 1, puis, si on le désire, on peut le réestérifier par le chlorure de 3:5-dinitrobenzoyle comme dans l'exemple 2, aux fins d'analyse.
EXEMPLE 4.-
Isomérisation en l'absence de solvant.
On met 5 parties de benzoate d'isodénydro-cholestéryle dans un vase en verre muni d'un agitateur et d'un thermomètre.
On chauffe à 2100 C. et pendant ce chauffage les cristaux fondus ont une fluorescence verte. On maintient à 2100 C. pendant deux neures ou jusque ce qu'un échantillon cesse d'être fluorescent quand on le refroidit à 1300 C.,ce qui montre, que l'isomérisa- tion est terminée. On refroidit alors à 80 C. et on ajoute 6 parties de benzène et 10 parties d'acétone. Il se forme des cristaux granulaires que l'on recueille par filtration à 250 C., que l'on lave avec 3 parties d'acétone et que l'on sèche. On retire facilement de ce produit brut le 7-dénydro-cholestéryle pur par les prodédés habituels de purification.
EXEMPLE 5.-
Isomérisation du benzoate.
Emploi de la glycérine comme diluant.
On met 5 parties de benzoate d'isodéhydro-cnolestéryle, fondant avec une fluorescence vert bleuâtre dans un flacon en verre muni d'un agitateur, d'un condenseur pour distillation, d'un agitateur et d'un thermomètre. On ajoute 25 parties de glycérine chimiquement pure et on chauffe à 2100 C. On observe pendant ce chauffage une brillante émission de lumière verte et violette. On maintient à 2100 C. pendant trois heures, temps suf- fisant pour que les couleurs violette et verte disparaissent gra- duellement, ce qui indique que l'isomérisation est terminée. Si
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on cesse d'agiter, la glycérine se sépare de l'ester stérolique fondu. On refroidit à 80 8., on ajoute 30,parties d'eau et on extrait le benzoate de stérol isomérisé par 10 parties de benzène,.
On lave la couche de benzène après l'avoir isolée avec 10 parties d'eau chaude, on sépare à nouveau la couche de benzène et on y ajoute 10 parties d'acétone. Il se forme un précipité debristaux granulaires qu'on recueille par filtration, lave avec 2 parties d'acétone et sèche. On obtient ainsi le benzoate de 7-déhydro- cholestéryle qui fond sans fluorescence. On peut purifier ce pro- duit brut et obtenir le 7-déhydro-cholestérol pur avec un rende- ment élevé.
Dans tous les exemples précédents, l'isomérisation du benzoate d'isodéhydro-cholestéryle en benzoate de 7-déhydro- cholestéryle est marquéepar la disparition de la fluorescence vert bleuâtre qui se produit quand on chauffe le benzoate d'iso- déhydro-cholestéryle jusque son point de fusion. La comparaison des pouvoirs rotatoires dans le chloroforme d'échantillons d'iso- déhydro-cholestérol et de 7-déhydro-cholestérol obtenu par la saponification..du benzoate d'isodéhydro-cholestéryle isomérisé montre que l'angle de rotation lévogyre augmente de -31 à -84 .
Ce dernier chiffre est celui qu'on observe pour le pouvoir ro- tatoire du 7-déhydro-cholestérol obtenu à partir'-du dibenzoate de 7-hydroxy-cholestéryle par débenzoylation suivie d'une sapo- nification. Les zones de fusion des stérols libres changent aussi de façon caractéristique après l'isomérisation. Cette zone passe de 117-1200 C. à 130-135 C, ce qui est plus voisin de la zone de fusion du 7-déhydro-cholestérol brut obtenu comme dit ci-dessus.
On obtient une confirmation supplémentaire de la nature chimique du produit isomérisé par l'analyse spectrographique qui montre que ce produit possède les bandes d'absorption coractéristiques du 7-déhydro-cholestérol.
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On peut employer d'autres esters d'acides carboxyli- ques au lieu du 3-benzoate du composa isodéhydre, à condition qu'ils ne soient pas dangereux à la température d'isomérisation.
L'ester n'est pas nécessairement celui d'acides carboxyliques aromatiques. L'acétate et le propionate sont des exemples d'es- ters aliphatiques. De plus, comme on l'a montré ci-dessus, le stérol peut être isomérisé sous la forme a hydroxyles libres.
On peut modifier largement les conditions de la réaction sans s'écarter de l'esprit de la présente Invention ni sortir de son enamp d'application. Par exemple, la température employée peut varier de 150 à 300 Cet mais l'isomérisation prend plus de temps quand on opère à température peu élevée. Le solvant peut être n'importe quel liquide organique qui n'a pas de réaction acide aux températures où on l'emploie, c'est-à-dire dont le pH est inférieur à 7. On peut trouver des exemples de ces liquides parmi les nombreux hydrocarbures, composés oxygénés et bases azotées énumérés dans les brevets américains Nos: 2.255.815 et 2.241.733.
Les solvants que l'on préfère sont ceux qui sont li- quides à 2000 C. On peut (.gaiement employer un diluant qui n'est pas un solvant des isodéhydro-stérols. Quand on emploie un li- quide bouillant au-dessous de 1500 C., le benzène par exemple, on peut atteindre la'température préférée de 200 C. à l'aide d'un appareillage pour réactions sous pression.
L'addition d'un sel légèrement basique est un mode d'exécution préféré pour l'application de la présente invention mais l'isomérisation de l'isodéhydro-cholestérol se produit éga- lement quand on chauffe sans cette base faible. Parmi les autres sels basiques faibles quton peut employer, on peut citer les carbonates, bicarbonates, acétates, phosphates basiques alcallno- terreux etc...
Certaines amines ont un effet favorable sur l'isoméri- sation et ceci s'applique aussi bien à l'isomérisation sous la
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forme à hydroxyleslibres qu'à l'isomérisation sous la forme d'es- ter. Certains liquides basiques comme la quinoline, la pyridine, l'alpha-picoline et d'autres ont également une action favorable en agissant comme fixateurs des acides dans la suite du procédé, si on purifie le stérol isomérisé brut en le transformant en un ester à l'aide d'un chlorure d'acyle.
Les applications et avantages de la présente invention apparaîtront bien maintenant. Elle permet de tirer parti d'un sous-produit de la fabrication de la provitamine D qui serait autrement un déchet. De plus', on obtient ainsi un produit utile qui est identique au produit principal qu'on recherche dans la fabrication de la provitamine à partir du cholestérol, de sorte quon augmente ainsi le rendement de la fabrication. Le procédé est également remarquable par sa grande simplicité, il ne demande pas d'appareillage compliqué, ni de produits et réactifs coûteux, et se réduit essentiellement à un simple chauffage.
Les résultats ainsi obtenus sont particulièrement sur- prenants car l'isodénydro-cholestérol dont on part se forme lui- même au cours d'une réaction de déacylation thermique qui est souvent effectuée dans un milieu et à une température analogues aux conditions employées dans la présente invention.
REVENDICATIONS 1.- Procédé de transformation d'un composé pris dans le groupe formé par l'isodéhydro-cholestérol et. ses esters, en un composé de valeur, caractérisé en ce qu'on soumet le composé à transformer à une isomérisation thermique exécutée de manière obtenir le composé de 7-déhydro-cholestérol correspondait.
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Process for preparing 7 dehydro-cholesterol.
The invention relates to the production of compounds of the group formed by 7-dehydro-cholesterol and its esters.
We know that certain 7-dehydro-sterols such as 7-dehydro-cholesterol, ergosterol, etc. are useful provitamins that can be activated against rickets and converted into vitamin D.
7-Dehydro-cholesterol can be obtained by chemical synthesis involving the thermal decomposition of 7-hydroxy-cholesterol or of its carboxylic acid esters. The American Patents Nos: 2,098,984, 2,209,934 and other%. Describe the preparation of 7-dehydro-sterols by subtracting water or organic acid chemically from 7-hydroxy-cholesterol or from its esters. As a result of this reaction a double bond is formed between the carbons? and 8 of ring II of the polycyclic sterol system, a double bond which is conjugated to the pre-existing double bond between carbons 5 and 6.
A serious drawback of this reaction is that it
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Large amounts of resinous and crystalline worm by-products are formed which do not result in subsequent irradiation of products with anti-rash activity.
In the case of provitamin derived from 7-dehydroxy-cholesterol, the crystalline by-product is generally referred to as isodehydro-cnolesterol and is considered in the technical literature as etan of 6: 8-cholestadienol-3. (Windaus, Ann. 534 22-41; Ch.Abst.32, 4603). The formulas below highlight the difference:
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So far no method has apparently been known for converting isodehydro-cholesterol into a useful product, and this by-product was therefore waste.
The object of the present invention is the production of useful provitamins from isodehydro-cholesterol defined above. Another object of this invention is the conversion of this by-product into the corresponding 7-dehydro-cholesterol. Other objects of the present invention will appear in the following:
According to the present invention, these objects are achieved economically and practically by subjecting said crystalline by-product to a heat treatment which transforms it into its useful 5: isomer. It has been found that simple heat treatment produces the isomerization of dehydrocholesterol to normal provitamin D.
In practice, this heat treatment is best carried out by heating the isodehydro compound between
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150 and 300 ° C. Heating can be carried out in a high boiling point organic solvent or diluent, for example in a high boiling point hydrocarbon or alcohol or amine. It can also be carried out in an organic solvent with a low boiling point, for example benzene if the operation is carried out in a closed vessel.
The isomerization can still be carried out by heating the isodehydro compound alone until it melts and maintaining it at a temperature of between 150 and 300 ° C. until a test portion shows that the isomerization. tion has made sufficient progress.
The by-product which undergoes this heat treatment can be in the free hydroxyl state, that is to say be the compound with three -OH functions, or it can be in the state of a carboxylic ester of this free compound, for example benzoate, acetate or propionate. Often such esters are obtained directly by separating the worthless by-product from the main reaction product when converting the 7-hydroxy-cholesterol diester to the corresponding 7-dehydro compound.
Of course, common sense requires that the ester chosen for this purpose should not be explosive or otherwise dangerous, it should be noted that when one speaks in the following of esters of isodehydrocholesterol in general terms, it is a question of non-hazardous esters, which are those that a specialist would naturally choose to apply the process.
When the dehydrating compound chosen for this treatment is in the form of an ester, there is a certain risk that under certain conditions part of the ester will decompose releasing the organic acid. As these acids tend to deactivate the dehydrosteroid compounds, it is advisable to add a weak base such as sodium bicarbonate or an organic amine in a small amount to the product to be isomerized.
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To avoid this danger, it is also possible to choose an organic solvent which creates or maintains a low alkalinity in the mass in reaction, that is to say a pH of at least 7. In this regard, liquid organic bases which which have no effect on the product to be treated are the best solvents, and mention may be made, among them, of dimethyl-aniline, quinoline, pyridine and pico-line. With these last two basic solvents, the reaction must be carried out in a vacuum.
But the invention is by no means limited to the use of these solvents. Experience has shown that excellent results can also be obtained with non-basic and inert solvents such as terpineol, tetralin, benzyl alcohol, benzyl benzoate, isophorne, boiling petroleum hydrocarbons. around 200 C., and in general any inert organic liquid boiling between 150 and 300 C. It has also shown that heating in these liquids can be carried out in the presence of acid absorbing agents or in their absence . As has already been said, these agents are not indispensable if a slight acid decomposition is not harmful.
When the thermal isomerization according to the present invention has been carried out on an ester of an isodenydro compound, the product of the isomerization can then be saponified in the usual way so as to obtain the compound with 3 free OH functions.
The examples below, which do not limit the field of application of the method, are given by way of illustration of the preferred embodiment. The proportions are by weight.
EXAMPLE 1.-
Isomerization of benzoate with terpineol as
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6.4. Parts of isodehydro-cholesteryl benzoate (Windaus, Linsert and Eckhardt, Windaus, Linsert and Eckhardt, are placed in a glass base fitted with a thermometer, a reflux condenser and a stirrer,
Annalen 534, 22-41; melting between 138 and 1400 C, with a green fluorescence and clarifying at 1800 c.). 64 parts of terpineol (boiling at 216-2200 ° C.) are added and dissolution is effected by heating with stirring at 70-90 ° C. for 1 hour.
1.3 parts of sodium bicarbonate are then added and the mixture is then heated to reflux temperature and the mixture is maintained under reflux for 2 hours. The charge is then cooled to 900 ° C. and 10 parts of water are added to dissolve the soluble salts. The aqueous layer is removed and this washing is repeated with 10 parts of water. It is then vacuum distilled to remove most of the terpineol (55 to 58 parts) and to the hot residue 24 parts of acetone are added.
A precipitate of granular crystals forms which are filtered off and washed with 1 to 2 parts of acetone. in this way 5 parts of 7-dehydrocholesteryl benzoate are obtained, melting at 137-141 C. without fluorescence and clarifying at 1810C.
To convert this salt into a compound with 3 free hydroxyls, 7-dehydro-cholesteryl benzoate is saponified by dissolving it in 10 parts of benzene, adding a solution of 1.3 parts of caustic potassium in 20 parts of methyl alcohol. and now in reflux for an hour. Then add 2.5 parts of water and then heat until? to 8 parts of the mixed solvent has evaporated. The product thus obtained was cooled to 10 cc, filtered through suction, and the crystalline residue washed with methyl alcohol.
The product melts in the range 130-1350 C. has a rotatory power of Ó D = 84 C. and these properties are indeed those of crude 7-denydro-cholesterol.
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which is obtained by deacylation of 7-dehydro-xy-c110lesteryl dibenzoate.
By way of comparison, a sample of benzoate, Ayar O-ellole t eryl not subjected to lliaomerization, was saponified as stated above. The isodehydro-cllolesterol melts (with free OH function) obtained in this way / in the range of 117 to 1200 C. and has an optical rotation of Ó D = - 31.
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EXAMPLE II.
Isomerization of the compound with free OH functions.
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Use of α-dimethyl as a solvent.
We start by preparing 1 isodriydro-cholesterol with 3 free OH functions by putting 10 parts of 3: 5¯ dinitro-benzoic ester of ixoàéiiyaro-ciiol-3sterol (PF: 194Q C.) in 20 parts of benzene, adding a solution of 2 parts of caustic potash in 32 parts of methanol and refluxing for one hour. The charge is then cooled, diluted with 100 parts of water, the layer of ben-
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ozene and washed, 1t water iuS4L so that it no longer contains soluble salts.
We put the solution of isodehydro-choleatéroi in benzene obtained in this way in a flask containing
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30 parts of dimethyl-aniline and the benzene is removed by heating at gentle reflux (190 ° C. for 2 to 3 hours. The charge is allowed to cool slowly, then it is distilled in vacuum.
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to remove 25 to 26 parts of dimetl1.Yl-aniline. The 7-dehydro-choiesterol contained in this concentrated residue is crystallized with a mixture of benzene and methyl dialcohol.
For analysis purposes, or to separate the 5: 7 isomer from the 6: 8 isomer residues which may accompany it, the product obtained above can be transformed into its 3: 5 ester-
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dinltrobenzoic as follows. The resulting residue is diluted
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centered above and which remains after distillation of most of the dimethylaniline with 6 parts of pyridine, then a solution of 7 parts of 3: 5-dintrobenzoyl-1 chloride in 16 parts of anhydrous benzene. The mixture is left to stand for 2 hours and the isomerized sterol ester which crystallizes is collected by filtration.
It is recrystallized from a mixture of equal parts of benzene and acetone. There is thus obtained a crystalline yellow product which melts in the range of 209-2100 ° C., properties of 3: 5 dinitrobenzoate of 7-dehydro-cholesteryl.
Some 6: 8 isomer in the form of 3: 5-dintrobenzoate can be removed from the mother liquor by concentrating the liquor and filtering it. We can then saponify the ester thus obtained to obtain isodehydro-cholesterol as said above, and subject this body to isomerization at the same time as a new portion of fresh by-product, if we the desire.
In this way, by putting the recovered isodehyrdo-cholesterol back into circulation, the percentage of its transformation into provitamin is very high after several ironings.
EXAMPLE 3.-
Isomerization without base. than
The procedure is substantially the same / in example 1. For example, 6 parts of isodehydrocholesteryl benzoate will be placed in a glass flask fitted with a stirrer, a reflux condenser and of a thermometer. 60 parts of terpineol, boiling between 216 and 220 Ce, are added, the mixture is heated slowly to gentle reflux and the mixture is maintained under reflux for 3 hours.
Then, after cooling to 90 ° C., a vacuum is made and approximately 54 parts of terpineol are left to distill. 24 parts of acetone are added to the hot residue and the granular crystals which form are filtered off, then washed with
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1 to 2 parts of acetone. In this way 7-dehydro-cholesteryl benzoate is obtained which melts without fluorescence. This product can be saponified as in Example 1, then, if desired, it can be re-esterified with 3: 5-dinitrobenzoyl chloride as in Example 2, for analysis.
EXAMPLE 4.-
Isomerization in the absence of solvent.
5 parts of isodenydro-cholesteryl benzoate are placed in a glass vessel fitted with a stirrer and a thermometer.
Heated to 2100 ° C. and during this heating the molten crystals have a green fluorescence. Maintain at 2100 ° C. for two neures or until a sample ceases to fluoresce when cooled to 1300 ° C., showing that isomerization is complete. The mixture is then cooled to 80 ° C. and 6 parts of benzene and 10 parts of acetone are added. Granular crystals are formed which are collected by filtration at 250 ° C., which are washed with 3 parts of acetone and which are dried. Pure 7-denydro-cholesteryl is easily removed from this crude product by the usual purification procedures.
EXAMPLE 5.-
Isomerization of benzoate.
Use of glycerin as a diluent.
5 parts of isodehydro-cnolesteryl benzoate, melting with bluish-green fluorescence, are placed in a glass flask fitted with a stirrer, a distillation condenser, a stirrer and a thermometer. 25 parts of chemically pure glycerin are added and the mixture is heated to 2100 C. During this heating a brilliant emission of green and purple light is observed. Maintained at 2100 ° C. for three hours, sufficient time for the purple and green colors to gradually disappear, indicating that the isomerization is complete. Yes
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stirring is stopped, the glycerin separates from the molten sterol ester. The mixture is cooled to 80%, 30 parts of water are added and the sterol benzoate isomerized is extracted with 10 parts of benzene.
The benzene layer is washed after having isolated it with 10 parts of hot water, the benzene layer is again separated and 10 parts of acetone are added thereto. A granular bristle precipitate forms which is collected by filtration, washed with 2 parts of acetone and dried. This gives 7-dehydro-cholesteryl benzoate which melts without fluorescence. This crude product can be purified to obtain pure 7-dehydro-cholesterol in a high yield.
In all the preceding examples, the isomerization of isodehydro-cholesteryl benzoate to 7-dehydro-cholesteryl benzoate is marked by the disappearance of the bluish-green fluorescence which occurs when the isodehydro-cholesteryl benzoate is heated to its Fusion point. Comparison of the rotational powers in chloroform of samples of isodehydro-cholesterol and 7-dehydro-cholesterol obtained by the saponification of isomerized isodehydro-cholesteryl benzoate shows that the levorotatory angle of rotation increases by - 31 to -84.
The latter figure is that observed for the rotatory power of 7-dehydro-cholesterol obtained from 7-hydroxy-cholesteryl dibenzoate by debenzoylation followed by saponification. The melting zones of free sterols also change characteristically after isomerization. This zone goes from 117-1200 C. to 130-135 C., which is closer to the melting zone of the crude 7-dehydro-cholesterol obtained as said above.
Further confirmation of the chemical nature of the isomerized product is obtained by spectrographic analysis which shows that this product possesses the characteristic absorption bands of 7-dehydro-cholesterol.
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Other carboxylic acid esters can be used instead of the 3-benzoate of the isodhydra compound, provided that they are not hazardous at the isomerization temperature.
The ester is not necessarily that of aromatic carboxylic acids. Acetate and propionate are examples of aliphatic esters. Additionally, as shown above, sterol can be isomerized in the α-free hydroxyl form.
The reaction conditions can be varied widely without departing from the spirit of the present invention or departing from its scope of application. For example, the temperature used can vary from 150 to 300 Cet, but the isomerization takes longer when the temperature is low. The solvent can be any organic liquid which does not have an acid reaction at the temperatures at which it is employed, that is to say whose pH is less than 7. Examples of such liquids can be found among the numerous hydrocarbons, oxygenates and nitrogenous bases listed in US Patents Nos: 2,255,815 and 2,241,733.
The preferred solvents are those which are liquid at 2000 ° C. A diluent which is not a solvent for isodehydro-sterols can be used. When a liquid boiling below is employed. 1500 ° C., benzene for example, the preferred temperature of 200 ° C. can be reached with the aid of pressure reaction equipment.
The addition of a slightly basic salt is a preferred embodiment for the application of the present invention, but isomerization of isodehydro-cholesterol also occurs when heated without this weak base. Among the other weak basic salts which can be used, mention may be made of carbonates, bicarbonates, acetates, alkaline earth alkaline phosphates, etc.
Certain amines have a favorable effect on isomerization and this also applies to isomerization under the
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free hydroxyl form than isomerization in the ester form. Certain basic liquids such as quinoline, pyridine, alpha-picoline and others also have a favorable action by acting as acid scavengers in the rest of the process, if the crude isomerized sterol is purified by converting it into an ester at using an acyl chloride.
The applications and advantages of the present invention will now become clear. It makes it possible to take advantage of a by-product of the manufacture of provitamin D which would otherwise be waste. In addition, there is thus obtained a useful product which is the same as the main product which is sought in the manufacture of provitamin from cholesterol, so that the production efficiency is thereby increased. The process is also remarkable for its great simplicity, it does not require complicated equipment, or expensive products and reagents, and is essentially reduced to simple heating.
The results thus obtained are particularly surprising since the isodenydro-cholesterol from which one starts is itself formed during a thermal deacylation reaction which is often carried out in a medium and at a temperature similar to the conditions employed herein. invention.
CLAIMS 1. A process for the transformation of a compound taken from the group formed by isodehydro-cholesterol and. its esters, to a valuable compound, characterized in that the compound to be transformed is subjected to a thermal isomerization carried out so as to obtain the corresponding 7-dehydro-cholesterol compound.