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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de composés stéroïdes utilisables dans la synthèse à partir d'hécogénine de la cortisone et de composés apparentés à celle-ci.
Dans la synthèse de la cortisone et de composés apparentés à celle- ci à partir de l'hécogénine, il est possible de procéder par conversion d' un ester d'hécogénine en un diester de 3 ss: 12 ss-dihydroxy-11-oxo-5 Ó: 22a-spirostano Une suite de réactions pour effectuer cette conversion a été décrite par Djerassi et autres (J. Org.
Chem. 1951,16,303),cette suite ton- sistant à bromer de l'acétate d'hécogénine dans de l'acide acétique, à chauf- fer le produit brut au reflux avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique et à chasser l'halogène de la position 23 par traitement avec du zinc et de l'acide acétique; le rendement en 3 ss: 12 ss-dihydroxy-11-oxo-5 Ó: 22a- spirostane a été indiqué comme étant de 65-69%. L'efficacité réelle du pro- cédé ne peut cependant pas être affirmée,car le produit des auteurs en question fondait à 202-207 C, alors que, selon ces mêmes auteurs, le point de fusion du composé pur est de 215-217 C.
La suite de réactions mentionnée plus haut peut être représentée schématiquement comme suit:
EMI1.1
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(R étant un groupe hydroxy estérifié, en particulier un groupe acétoxy, comme dans l'exemple spécifique décrit par Djerassi; loc.cit.).
Plus tard, Mueller et autres (J.A.C.S. 1953, 75, 4892) ont éxécu- té une séquence similaire de réactions., en bromant de l'acétate de 23- bromo-hécogénine dans du chloroforme, de manière à former le composé II, le stade b de la séquence de réactions étant exécuté dans de la potasse caustique éthanolique plutôt que méthanolique.
Ces derniers auteurs ont également acétylé le produit IV à l'aide d'anhydride acétique, de manière à former le diacétate correspondant de formule V, donnée ci-après:
EMI2.1
dans laquelle R1 est un groupe hydroxy estérifié, en particulier un groupe acétoxy dans l'exemple particulier donné par Mueller et ses collaborateurs (loc.cit.). Le rendement en diacétate à partir du composé II était d'envi- ron 48% et à partir d'acétate de 23-bromo-hécogénine d'environ 17%.
Des recherches ont été effectuées en vue d'améliorer le rendement de diester (V) produit dans la suite de réactions décrite plus haut à par - tir d'esters d'hécogénine. On a constaté qu'un rendement étonnamment meilleur peut être obtenu pour le stade b, en utilisant du tert. butanol aqueux ou du dioxane aqueux comme solvants pour l'hydrolyse, au lieu de méthanol ou d'éthanol, comme proposé précédemment.
L'utilisation de dioxane est également avantageuse, en ce sens que, ce solvant peut également servir comme solvant lors de la bromuration de l'ester d'hécogénine, en sorte qu'il est inutile d'isoler l'intermédiaire bromé (II); ains par exemple, après bromuration du composé (I) dans du dioxane, il suffit d'ajouter un alcali aqueux et de procéder directement à l'hydrolyse et au re-arrangement.
Conformément à la présente invention, on prépare du 3 ss: 12 ss-di- hydroxy-11-oxo-23-bromo-5 Ó:22a-spirostan, en hydrolysant un ester de 11:23- dibromo-hécogénine à l'aide d'un alcali caustique en solution dans du tert, butanol aqueux ou du dioxane aqueux.
On a constaté également que les températures les plus favorables pour la conduite du stade b sont comprises entre 70 C et le point d'ébulli- tion du solvant utilisé; il convient des mieux d'opérer au point d'ébullition du solvant. La concentration en alcali au cours du stade b est avantageuse- ment comprise entre 0,5 et 15% en poids, et, de préférence, entre 2,5 et 10% en poids. Le temps nécessaire pour achever le stade b varie évidemment selon la concentration en alcali et selon la température de réaction. Le mieux est de déterminer le temps optimum par des essais préalables.
Lorsqu'on uti- lise des matières de départ pures, ceci peut se faire en traitant de temps
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à autre le produit de la réaction à l'aide du réactif de Girard P en vue de déterminer la présence d'un groupe carbonyle réactif, l'absence d'un tel groupe, trouvée de cette manière, indiquera que la réaction est complè- teo Toutefois, on constate ordinairement que la matière de départ pour le stade b, à savoir l'acétate de 11:23-dibromohécogénine est contaminée par de l'acétate d'hécogénine, qui n'est évidemment pas affecté par le traite- ment à l'alcali et donnera une réaction positive avec le réactif P de Girard.
Lorsque la matière de départ est ainsi contaminée, l'essai décrit plus haut, en vue de déterminer si la réaction est complète, n'est par conséquent, pas sûr.
On a constaté, au surplus, qu'il est préférable d'estérifier le produit (III) avant de procéder à l'élimination de l'atome de brome occu- pant la position 23, par traitement avec du zinc et de l'acide acétique, car un produit de meilleure qualité peut ainsi être obtenu. L'estérifica- tion affecte avantageusement la forme d'une acétylation, par exemple à l'aide d'anhydride acétique dans de la pyridine.
Il est également avanta- geux de chauffer à nouveau les liqueurs-mères résultant de la production du composé (V), avec un alcali en solution dans du dioxane aqueux ou du terto-butanol aqueux, puis de procéder à une nouvelle estérification; de cette manière, une nouvelle récolte du composé V peut souvent être obtenueo En variante, ou en plus de ce traitement alcalin, il est avantageux de puri- fier les liqueurs-mères résultant de la production du composé V, par traite- ment avec le réactif P de Girard, de façon à éliminer tout acétate d'hécogé- nine présent ; cette manière de procéder rend la purification du composé V résiduel considérablement plus aisée.
Pour que l'invention puisse être bien comprise, les exemples sui- vants sont donnés à seul titre illustratif.
EXEMPLE 1.
EMI3.1
Préparation du 3 : 12 -diacéto -11-oxo- a : 22a-spirostan à partir d'acétate d'hexogénine.- (a) u;]ili!!2!L,,â±12:ili9.Yur 1a bromvrat on etdemthanol0ur-le ]m-!2â!!¯(cfr. Djerassi, Martinez et Rosenkranz, J.Or. Chem.
1951, 16, 303).
De l'acétate d'hécôgénine (20,0 gr) dissous dans de l'acide acéti- que (600 ce) contenant 2 gouttes d'acide bromhydrique en solution acétique 4 N a été chauffé à 35 et la solution résultante a été additionnée goutte à goutte d'une solution de brome (12,4 cc) dans de l'acide acétique glacial (200 ce), en l'espace de 10 minutes. Après être restée pendant 1 1/2 heures à température ambiante, la solution a été diluée à l'eau (environ 5 litres) et le précipité a été recueilli et séché. Rendement: 26,5 gr.
L'acétate de dibromohécogénine brut (1325 gr; provenant de 10 gr d'acétate d'hécogénine) a été chauffé au reflux pendant deux heures avec de l'hydroxyde potassique (77 gr) dans du méthanol (400 ce); le produit a été ' versé dans de l'eau et le précipité a été recueilli et bien lavé à l'eau.
La matière solide séchée a été débromée par chauffage au reflux pendant 2,5 heures, en.l'agitant avec du zinc (75 gr) dans de l'acide acétique (420 ce).
Le zinc a été séparé par filtration de la solution chaude et lavé à l'acide acétique glacial chaud (100 ce). Le filtrat a été dilué avec un grand volume d'eau (environ 4 litres) et le précipité a été recueilli et séché. Rendement: 8,5 gr.
Le produit brut a été acétylé par chauffage au reflux dans de 1' anhydride acétique (75 ce) et de la pyridine (75 cc) pendant une heure. Le mélange d'acétylation a été extrait par distillation sous pression réduite
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et le résidu a ensuite été chauffé au reflux avec de l'alcool éthylique (200 ce) afin de détruire l'anhydride acétique restant éventuel.
L'alcool a été chassé sous pression réduite et le résidu a été cristallisé dans
EMI4.1
l'éthanol (240 ce), en sorte que l'on a obtenu du 3 Fit 12 µ-diacétoxy-11- oxo-5 Ó: 22a-spirostan, sous forme de cristaux fondant à 222-225 , [Ó]D = - 78 c=1 dans CECI ) - Rendement: 5,4 gr (48%). b) utilisation d'acide acétique pour la bromuration et de tert.-butanol pour le traitement à l'alcali-.
EMI4.2
L'acétate de dibromohéoogénine brut (13e25 gr) préparé de la ma- nière décrite plus haut sous (a), a été chauffé au reflux en agitant dans du terto-butanol (125 cc) et de l'eau (125 ce) contenant de l'hydroxyde sodique (6,25 gr)o Après 6 heures, le tert.-butanol a été chassé par dis- tillation sous pression réduite. La suspension résultante a été filtrée et la matière solide recueillie a été lavée à l'eau. Elle a été débromée comme en (a), en sorte qu'on a obtenu un produit brut (9,2 gr). Ce produit a été acétylé comme en (a) et le produit acétylé a été cristallisé dans
EMI4.3
de l'éthanol (250 ce), en sorte qu'on a obtenu du 3: 12p-diacétoic-11- oo-5c:22a-spirostan' sous forme de cristaux fondant à 222-225 ; [0:¯7n= - 'j8 (c=l dans Choc1 ). Rendement: 8,05 gr (71,5jÉ).
(c) Bromuration et traitement à l'alcali dans du dioxane aqueux.
On a bromé de l'acétate d'hécogénine (25,0 gr) dans du dioxane (250 oc) par addition de brome (6,0 cc). Toute la matière solide est passée en solution en quelques minutes. Après agitation pendant 40 minutes à gem- pérature ambiante, une solution d'hydroxyde de sodium (25,0 gr) dans de 1' eau (250 cc) a été ajoutée et le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Le dioxane a ensuite été chassé sous pression réduite et le rési- du aqueux a été dilué à l'eau (1 litre). L'huile, qui s'est séparée, s'est solidifiée en une nuite et la matière solide a été recueillie par filtra- tion. Cette matière a été acétylée et débromée comme en 2 (a) plus loin.
Le produit brut a été cristallisé dans de l'éthanol (environ 600 ce), en
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sorte qu'on a obtenu du 3P:12p-diacétoiqr-11-oxo-5a : 22a-spirostan (19,6 gr; bzz) fondant à 221-225 ; /oc7= - 78 Cc=l dans CHC13).
EXEMPLE 20= Préparation de 3Tt 12p-diacétoiçy-11-oxo-5-0: : 22a-spirostan à partir d'acé- tate de 11 a; 23-dibromohécogénine pur.m (a) utilisation de terto#butanol 2,ux.-
De l'acétate de 11 a: 23-dibromohécogénine purifié (10,0 gr) a été chauffé au reflux en agitant dans du tert.-butanol (250 cc) et de l'eau (250 cc) contenant de l'hydroxyde de sodium (12,5 gr). Après 6 heures de chauffage sous reflux, le tert.-butanol a été distillé sous pression réduite,
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en sorte qu'il restait une suspension de 23-bromo-eétol. Ce dernier a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Rendement : 8,34 gr (quan- titatif). Ce produit a donné moins de 1% de matière formant un dérivé de Girard.
La partie, qui ne formait pas de dérivé de Girard, a été acétylée, par chauffage pendant 1 heure à 100 dans la pyridine (30 ce) et de l'anhy- dride acétique (30 ce).
Après avoir chassé le mélange d'acétylation par distillation sous pression réduite (les traces d'anhydride acétique étant détruites par chauf- -age au reflux avec du méthanol, suivi d'une élimination du solvant), le produit total a été débromé par chauffage au reflux pendant deux heures dans
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de l'acide acétique glacial (100 cc avec de la poudre de zinc (40 gr) lavée à l'acide. Le produit a été séparé par filtration à chaud et la poudre de zinc a été lavée à l'aide d'acide acétique chaud (25 cc).
Les filtrats combinés ont été dilués à l'eau (2,5 litres) et le produit a été recueilli par filtration/ Rendement : 7,37 gro
Cette matière a été cristallisée dans de l'éthanol (environ 200 cc),
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en sorte qu'on a obtenu du 3P- 12p- diacétoxy-11-ozo-5 o(-22a-spirostan (65%) fondant à 223226 ; cxD = - 79 ( c=l dans CHC13)o (b) utilisation de dioxane aqueux.-
De l'acétate de 11 Ó: 23-dibromohéoogénine purifié (20,0 gr) a été chauffé au reflux, en agitant, pendant 6 heures dans du dioxane (100 oc) et de l'eau (100cc) contenant de l'hydroxyde de sodium (20 gr). Le produit a été versé dans de l'eau (1000 ce) et après repos pendant une nuit le dé- pôt originellement gommeux s'est solidifié et a été recueilli par filtration.
Après traitement avec le réactif P de Girard( qui a enlevé moins de 1%), la partie n'ayant pas réagi (97%) a été acétylée, puis débromée comme en 2(a)o Le produit brut (91%) a donné, après cristallisation dans l'éthanol
EMI5.2
(320 ce), du (3 12fi-àiacétoxy-11-oxo-5 : 22a- spirostan (65,7 gr) fondant à 223-2250; . D - 77 (c=l dans CHCi3)o La seconde récolte (4,2 gr) obtenue par dilution des-liqueurs- mères de cristallisation avec de l'eau fondait à i60180 ; [q7D- - 550.
Ce produit a été chauffé au reflux dans du dioxane (80 oc) et de l'eau (80 cc) contenant de l'hydroxyde de sodium (4,0 gr) pendant 20 heures. Le produit a été obtenu par dilution à l'eau, suivie d'une filtration. Ce pro- duit a été re-acétylé dans de l'anydride acétique et de la pyridine à 100 , puis cristallisé dans de l'éthanol (environ 100 cc), ce qui a permis d'obte-
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nir une nouvelle quantité de 3: 12p-diaoétoxy-ll-oxo-5 c: 22a-spirostan; P.F. 218-223 ; ioe? = - 78 (c=l dans CHCL3).
Rendement: 1,7 gr (10)0
Rendement global: 76%; EXEMPLE 3.-
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Préparation de 3P:12 diacêto 11-oxo- tx; 22a-spirostan à partir d'acé- tate de lia s 23-dibromohéoogénine.- (a) De l'acétate de dibromohécogénine brut a été chauffé au reflux, en agitant, pendant 6 heures, dans du tert-butanol (267 cc) et de l'eau
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(2670 ce) contenant de l'hydroxyde de sodium (133,5 gr). Le terts-butanol a été chassé par distillation sous pression réduite et après addition d'eau (environ 3 litres), à la suspension aqueuse résultante; la matière solide a été recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée.
Rendement : 112,5 gr.
La matière brute a été acétylée par chauffage au reflux pendant 1 heure dans de 1, anhydride acétique (670 ce) et de la pyridine 670 cc) et le mélange d'acétylation a ensuite été chassé par distillation sous pres- sion réduite. Le produit a été chauffé au reflux pendant 30 minutes dans du méthanol (1000 ce), après quoi ce solvant a été chassé sous pression ré- duite. On a ensuite ajouté de l'acide acétique (300 cc), après quoi cet a- cide a également été distillé sous pression réduite.
Le résidu a été dissous dans de l'acide acétique glacial (1200 cc) et de la poudre de zinc (400 gr) a été ajoutée à la solution chaude. Le mélange a été agité sous reflux pendant 2 1/2 heures et le zinc a ensuite été séparé par filtration de la solution chaude et lavé avec de l'acide acé-
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tique bouillant (3 x 200 ce).
Les filtrats combinés ont été graduellement dilués à chaud avec de l'eau (environ 4 volumes) et, après refroidissement, le diacétate de cé- tol cristallin à été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Rendements 105 gr.
Ce produit brut a été cristallisé ensuite dans du méthanol (envi-
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ron 2.700 ce), en sorte qu'on a obtenu du 3: 12p-diacétoxy-ll=-oxo-5 a: 22a-spirostan (86,6 gr; 77,1%); Polo : 223-226 ; = - 79Q (CRC13)o . Les liqueurs-mères de la cristallisation ont été concentrées jus- qu'à environ 200 cc et diluées à environ 1 litre au moyen d'eau. Le pré- cipité a été recueilli par filtration et séchée Rendement : 17,5 gr. Après cela, le produit a été chauffé au reflux pendant 1 heure, dans du méthanol (175 ce) et de l'acide acétique (17,5 ce) avec du réactif de Girard P (9 gr).
Après refroidissement, on a versé dans une solution de bicarbonate de sodium (28 gr) dans de l'eau (700 ce) recouverte d'une couche dU éther La phase aqueuse a été extraite à l'éther' et l'extrait éthéré a été lavé à l'eau. Après élimination du solvant de l'extrait séché, on a obtenu un résidu qui, après deux cristallisations dans du méthanol a donné du 3ss:
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I2 diacétox lmoxom5a:22asp.rostan (6,85 gr; bzz fondant à 221-225 ; qfD= = 780 (CRCI3)o Rendement total :
bd (b) Le 3s.2hdroy=l,moo=23 Iromo=5s22a=spirostan obtenu du pre- mier stade [' premier paragraphe de (a)] a été chauffé à 120 pendant une heure dans de l'anhydride acétique (590 ce) et de la pyridine (8 ce) et maintenu à cette température pendant 90 minutes. On a ajouté avec précau- tion de l'eau (110 cc) à la solution et le mélange a été chauffé au re- flux pendant 1 1/2 heure.
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A la solution résultante refroidie de 3: 12ê.iacétor al.mogo 23-bromo-5Ó: 22a-spirostan brut dans de l'acide, acétique, on a ajouté de la poudre de zinc (90 gr) et on a chauffé le mélange au reflux, en agitant, pendant 2 heures Le diacétate de cétol (V) a été isolé comme décrit dans l'exemple précédent, et, après cristallisation (avec traitement de Girard)
EMI6.4
une première récolte de 3i: I2diacêtoxr: 1=oxo05a:22a sp.rostan a été obtenue;P.F. 224-229 ;
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7D= - 79 (CRC13); ( 67,3 gr; bzz REVENDICATIONS.- 1. Procédé pour la préparation de 3i:i2dihdroy iogo23-bro mo-5a:22a-spirostan, dans lequel un ester de 1l:23-dibromo-hécogénine est hydrolysé à l'aide d'un alcali caustique en solution dans du tert.-butanol aqueux ou du dioxane aqueux.
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The present invention relates to improvements in the preparation of steroid compounds which can be used in the synthesis from hecogenin of cortisone and compounds related thereto.
In the synthesis of cortisone and related compounds from hecogenin, it is possible to proceed by converting an ester of hecogenin to a diester of 3 ss: 12 ss-dihydroxy-11-oxo -5 Ó: 22a-spirostano A series of reactions to effect this conversion has been described by Djerassi et al (J. Org.
Chem. 1951,16,303), this continuation ton- resisting to bromine acetate of ecogenin in acetic acid, to heat the crude product under reflux with methanolic potassium hydroxide and to remove the halogen from position 23 by treatment with zinc and acetic acid; the yield of 3 ss: 12 ss-dihydroxy-11-oxo-5 Ó: 22a-spirostane was reported to be 65-69%. However, the actual efficiency of the process cannot be confirmed, since the author's product in question melted at 202-207 C, whereas, according to these same authors, the melting point of the pure compound is 215-217 C. .
The series of reactions mentioned above can be schematically represented as follows:
EMI1.1
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(R being an esterified hydroxy group, in particular an acetoxy group, as in the specific example described by Djerassi; loc.cit.).
Later Mueller et al (JACS 1953, 75, 4892) carried out a similar sequence of reactions, brominating 23-bromo-hecogenin acetate in chloroform, to form compound II, the stage b of the reaction sequence being carried out in ethanolic caustic rather than methanolic potash.
These latter authors also acetylated the product IV using acetic anhydride, so as to form the corresponding diacetate of formula V, given below:
EMI2.1
in which R1 is an esterified hydroxy group, in particular an acetoxy group in the particular example given by Mueller and his colleagues (loc.cit.). The yield of diacetate from compound II was about 48% and from 23-bromo-hecogenin acetate about 17%.
Research has been carried out with a view to improving the yield of diester (V) produced in the series of reactions described above starting from hecogenin esters. It has been found that a surprisingly better yield can be obtained for stage b, using tert. aqueous butanol or aqueous dioxane as solvents for the hydrolysis, instead of methanol or ethanol, as previously proposed.
The use of dioxane is also advantageous, in that this solvent can also serve as a solvent during the bromination of the hecogenin ester, so that it is unnecessary to isolate the brominated intermediate (II) ; Thus, for example, after bromination of compound (I) in dioxane, it suffices to add an aqueous alkali and to proceed directly to the hydrolysis and to the rearrangement.
In accordance with the present invention, 3 ss: 12 ss-di-hydroxy-11-oxo-23-bromo-5 Ó: 22a-spirostan is prepared by hydrolyzing an ester of 11: 23-dibromo-hecogenin using of a caustic alkali in solution in aqueous tert, butanol or aqueous dioxane.
It has also been found that the most favorable temperatures for carrying out stage b are between 70 ° C. and the boiling point of the solvent used; it is best to operate at the boiling point of the solvent. The alkali concentration during step b is advantageously between 0.5 and 15% by weight, and preferably between 2.5 and 10% by weight. The time required to complete step b obviously varies depending on the alkali concentration and the reaction temperature. The best is to determine the optimum time by preliminary tests.
When using pure starting materials, this can be done by processing time.
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Besides the reaction product using Girard's reagent P to determine the presence of a reactive carbonyl group, the absence of such a group, found in this manner, will indicate that the reaction is complete. teo However, it is usually found that the starting material for stage b, namely 11: 23-dibromohecogenin acetate, is contaminated with hecogenin acetate, which is obviously unaffected by the treatment. to alkali and will give a positive reaction with Girard's reagent P.
When the starting material is so contaminated, the test described above to determine whether the reaction is complete is therefore not certain.
It has been found, moreover, that it is preferable to esterify the product (III) before proceeding with the elimination of the bromine atom occupying the 23 position, by treatment with zinc and acid. acetic, because a better quality product can thus be obtained. The esterification advantageously takes the form of acetylation, for example using acetic anhydride in pyridine.
It is also advantageous to reheat the mother liquors resulting from the production of compound (V), with an alkali in solution in aqueous dioxane or aqueous terto-butanol, then to carry out a new esterification; in this way a new crop of compound V can often be obtained. Alternatively, or in addition to this alkaline treatment, it is advantageous to purify the mother liquors resulting from the production of compound V, by treatment with the Girard's reagent P, so as to remove any hecogenin acetate present; this way of proceeding makes the purification of the residual compound V considerably easier.
In order for the invention to be fully understood, the following examples are given solely by way of illustration.
EXAMPLE 1.
EMI3.1
Preparation of 3: 12 -diaceto -11-oxo- a: 22a-spirostan from hexogenin acetate.- (a) u;] ili !! 2! L ,, â ± 12: ili9.Yur 1a bromvrat on etdemthanol0ur-le] m-! 2â !! ¯ (cf. Djerassi, Martinez and Rosenkranz, J.Or. Chem.
1951, 16, 303).
Hecogenin acetate (20.0 gr) dissolved in acetic acid (600 cc) containing 2 drops of hydrobromic acid in 4N acetic solution was heated to 35 and the resulting solution added. dropwise from a solution of bromine (12.4 cc) in glacial acetic acid (200 cc) over 10 minutes. After standing for 11/2 hours at room temperature, the solution was diluted with water (about 5 liters) and the precipitate was collected and dried. Yield: 26.5 gr.
The crude dibromohecogenin acetate (1325 g; from 10 g of hecogenin acetate) was heated under reflux for two hours with potassium hydroxide (77 g) in methanol (400 cc); the product was poured into water and the precipitate was collected and washed well with water.
The dried solid was debrominated by heating under reflux for 2.5 hours, stirring with zinc (75 g) in acetic acid (420 cc).
The zinc was filtered off from the hot solution and washed with hot glacial acetic acid (100cc). The filtrate was diluted with a large volume of water (about 4 liters) and the precipitate was collected and dried. Yield: 8.5 gr.
The crude product was acetylated by heating under reflux in acetic anhydride (75 cc) and pyridine (75 cc) for one hour. The acetylation mixture was extracted by distillation under reduced pressure.
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and the residue was then heated to reflux with ethyl alcohol (200 cc) in order to destroy any remaining acetic anhydride.
The alcohol was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from
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ethanol (240 cc), so that 3 Fit 12 µ-diacetoxy-11-oxo-5 Ó: 22a-spirostan was obtained, in the form of crystals melting at 222-225, [Ó] D = - 78 c = 1 in CECI) - Yield: 5.4 gr (48%). b) use of acetic acid for the bromination and tert.-butanol for the alkali- treatment.
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The crude dibromoheoogenin acetate (13e25 g), prepared as described above under (a), was heated to reflux with stirring in terto-butanol (125 cc) and water (125 cc) containing sodium hydroxide (6.25 gr). After 6 hours, the tert.-butanol was removed by distillation under reduced pressure. The resulting suspension was filtered and the collected solid was washed with water. It was debrominated as in (a), so that a crude product (9.2 gr) was obtained. This product was acetylated as in (a) and the acetylated product was crystallized from
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ethanol (250 cc) so that 3: 12p-diacetoic-11-oo-5c: 22a-spirostan 'was obtained as crystals melting at 222-225; [0: ¯7n = - 'j8 (c = l in Choc1). Yield: 8.05 gr (71.5jE).
(c) Bromination and alkali treatment in aqueous dioxane.
Hecogenin acetate (25.0 g) in dioxane (250 oc) was brominated by addition of bromine (6.0 cc). All the solid matter went into solution in a few minutes. After stirring for 40 minutes at room temperature, a solution of sodium hydroxide (25.0 g) in water (250 cc) was added and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The dioxane was then removed under reduced pressure and the aqueous residue was diluted with water (1 liter). The oil, which separated, solidified overnight and the solid material was collected by filtration. This material has been acetylated and debrominated as in 2 (a) below.
The crude product was crystallized from ethanol (ca.600 cc),
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so that 3P was obtained: 12p-diacetoiqr-11-oxo-5a: 22a-spirostan (19.6 g; bzz) melting at 221-225; / oc7 = - 78 Cc = 1 in CHC13).
EXAMPLE 20 = Preparation of 3Tt 12p-diacetyl-11-oxo-5-0:: 22a-spirostan from 11a acetate; 23-dibromohecogenin pur.m (a) use of terto # butanol 2, ux.-
Purified 11α: 23-dibromohecogenin acetate (10.0 g) was heated to reflux with stirring in tert.-butanol (250 cc) and water (250 cc) containing sodium hydroxide. sodium (12.5 gr). After 6 hours of heating under reflux, the tert.-butanol was distilled off under reduced pressure,
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so that a 23-bromo-eetol suspension remained. The latter was collected by filtration, washed with water and dried. Yield: 8.34 g (quantitative). This product gave less than 1% material forming a Girard derivative.
The part, which did not form a Girard derivative, was acetylated by heating for 1 hour at 100 in pyridine (30 cc) and acetic anhydride (30 cc).
After removing the acetylation mixture by distillation under reduced pressure (the traces of acetic anhydride being destroyed by heating under reflux with methanol, followed by removal of the solvent), the total product was debrominated by heating. reflux for two hours in
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glacial acetic acid (100 cc with zinc powder (40 gr) washed with acid. The product was filtered off while hot and the zinc powder was washed with acetic acid hot (25 cc).
The combined filtrates were diluted with water (2.5 liters) and the product was collected by filtration / Yield: 7.37 gro
This material was crystallized from ethanol (about 200 cc),
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so that 3P- 12p- diacetoxy-11-ozo-5 o (-22a-spirostan (65%) melting at 223226; cxD = - 79 (c = 1 in CHCl3) o (b) using aqueous dioxane.
Purified 11 Ó: 23-Dibromoheoogenin acetate (20.0 gr) was heated to reflux, with stirring, for 6 hours in dioxane (100 oc) and water (100cc) containing hydroxide. sodium (20 gr). The product was poured into water (1000 cc) and after standing overnight the original gummy deposit solidified and was collected by filtration.
After treatment with Girard's reagent P (which removed less than 1%), the unreacted part (97%) was acetylated, then debrominated as in 2 (a) o The crude product (91%) was given, after crystallization from ethanol
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(320 cc), (3 12fi-aiacetoxy-11-oxo-5: 22a- spirostan (65.7 gr) melting at 223-2250;. D - 77 (c = 1 in CHCi3) o The second harvest (4 , 2 g) obtained by diluting the crystallization mother liquors with water, melted at 160 180; [q7D- - 550.
This product was heated to reflux in dioxane (80 cc) and water (80 cc) containing sodium hydroxide (4.0 g) for 20 hours. The product was obtained by dilution with water, followed by filtration. This product was re-acetylated in acetic anhydride and pyridine at 100, then crystallized from ethanol (approximately 100 cc), which made it possible to obtain.
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add a further amount of 3: 12p-diaoetoxy-11-oxo-5c: 22a-spirostan; Mp 218-223; ioe? = - 78 (c = 1 in CHCL3).
Yield: 1.7 gr (10) 0
Overall yield: 76%; EXAMPLE 3.-
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Preparation of 3P: 12 diaceto 11-oxotx; 22a-spirostan from 23-dibromoheoogenin acetate - (a) Crude dibromoheoogenin acetate was heated to reflux, with stirring, for 6 hours in tert-butanol (267 cc) and water
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(2670 cc) containing sodium hydroxide (133.5 gr). The terts-butanol was removed by distillation under reduced pressure and after addition of water (about 3 liters), to the resulting aqueous suspension; the solid material was collected by filtration, washed with water and dried.
Yield: 112.5 gr.
The crude material was acetylated by heating under reflux for 1 hour in acetic anhydride (670 cc) and pyridine (670 cc) and the acetylation mixture was then distilled off under reduced pressure. The product was heated to reflux for 30 minutes in methanol (1000 cc), after which this solvent was removed under reduced pressure. Acetic acid (300 cc) was then added, after which this acid was also distilled off under reduced pressure.
The residue was dissolved in glacial acetic acid (1200 cc) and zinc powder (400 gr) was added to the hot solution. The mixture was stirred under reflux for 2 1/2 hours and the zinc was then filtered off from the hot solution and washed with acetic acid.
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boiling tick (3 x 200 cc).
The combined filtrates were gradually diluted hot with water (about 4 volumes) and, after cooling, the crystalline cetol diacetate was collected by filtration, washed with water and dried.
Yields 105 gr.
This crude product was then crystallized from methanol (approx.
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ron 2,700 cc), so that 3: 12p-diacetoxy-II = -oxo-5a: 22a-spirostan (86.6 g; 77.1%) was obtained; Polo: 223-226; = - 79Q (CRC13) o. The mother liquors from crystallization were concentrated to about 200 cc and diluted to about 1 liter with water. The precipitate was collected by filtration and dried. Yield: 17.5 gr. After that, the product was heated at reflux for 1 hour, in methanol (175 cc) and acetic acid (17.5 cc) with Girard P reagent (9 g).
After cooling, it was poured into a solution of sodium bicarbonate (28 g) in water (700 cc) covered with a layer of ether. The aqueous phase was extracted with ether and the ether extract was extracted. been washed with water. After removing the solvent from the dried extract, a residue was obtained which, after two crystallizations from methanol gave 3ss:
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I2 diacetox lmoxom5a: 22asp.rostan (6.85 gr; bzz melting at 221-225; qfD = = 780 (CRCI3) o Total yield:
bd (b) The 3s.2hdroy = l, moo = 23 Iromo = 5s22a = spirostan obtained from the first stage ['first paragraph of (a)] was heated at 120 for one hour in acetic anhydride (590 cc) and pyridine (8 cc) and maintained at this temperature for 90 minutes. Water (110 cc) was carefully added to the solution and the mixture was heated under reflux for 11/2 hours.
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To the resulting cooled solution of crude 3:12 iacetor al.mogo 23-bromo-5Ó: 22a-spirostan in acetic acid, zinc powder (90g) was added and the mixture heated. at reflux, with stirring, for 2 hours The ketol diacetate (V) was isolated as described in the previous example, and, after crystallization (with Girard treatment)
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a first harvest of 3i: I2diacetoxr: 1 = oxo05a: 22a sp.rostan was obtained; P.F. 224-229;
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7D = - 79 (CRC13); (67.3 gr; bzz CLAIMS.- 1. Process for the preparation of 3i: i2dihdroy iogo23-bro mo-5a: 22a-spirostan, in which an ester of 1l: 23-dibromo-hecogenin is hydrolyzed using d a caustic alkali dissolved in aqueous tert-butanol or aqueous dioxane.