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procédé pour la préparation de cétones de la série cyclopentano-
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polyhyd.ro-phénanthrène,
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Dans le brevet allemand n0667 017, il a été àéorit un pr0aéàé pour le préparation de oyaahyârines 8,e composés de la série étioeho18ne, dans lequel des étioeholanoues saturée ou non saturés. soit des étioalloehola noues sont transformée à l'aide d'acide ayanhydrique op d'agents donnant l'acide oy-
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anhydrique. par cette méthode, on obtient, par exemple, à par-
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ir du déhyclroandrostéroue, soit de ses dérivés dans lequels le
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groupe hydroxyle est transformé en un groupe qui peut âtre retransformé en ce groupe, un compose de la formule :
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dans laquelle R désigne l'hydroxyle ou un substituant trans- formable en groupe hydroxyle. qui contient donc en position 17 encore un groupe hydroxyle à coté du groupe ayane.
Il a été maintenant trouvé qu'on réussit à séparer une molécule d'eau de ces composés contenant, dans la position 17, legroupement cyanhydrine et qui sont saturés ou non sa- turés dans le cycle, de cette façon, on arrive à des nitri- les non saturés dans le cycle oyolopentano.
La séparation d'eau des cyanhydrines est effeotuée de la manière usuelle, par réaction d'agents séparateurs d'eau.
A ce titre, on a retenu particulièrement l'utilisation d'o@y -halogénure phosphorique dans un solvant approprié fixant l'hydrogène halogéné . tel la pyridine. Apartir de ces ni- triles non saturés, on arrive à préparer des composes de valeur, par transformation à l'aide de composés métallo- organiques, avant tout ceux de la formule :
R - MeIIHalg soit R - MeI dans laquelle, le groupe oyane est remplacé par un groupe - C 0 - R .
Dans la formule donnée, R désigne des radicaux organiques quelconques, comme, par exemple, des radicaux hydrocarbures non substitués ou substitués, comme des alaoyles et, particulièrement, des méthyles, des oxy-alcoyles, des aloo-oxy- ou ac-oxy-alcoyles, des radicaux hydrocarbures non saturés aliphatiques, comme des alkényles ou alkiayles ou similaires. MeII ou MeI désigne des métaux mono- ou bivalents
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utilisés comme réactifsdé Grignard, comme, par exemple, du magnésium, du zinc, des métaux alcalins comme le lithium ou similaires; l'utilisation du magnésium est particulièrement a- vantageuse et., dans la formule, Halg. désigne un halogène comme, par exemple, le brome ou l'iode.
Dans la transformation à l'aide des composés métallo-orga- niques, il se produit primairement des oétimines correspondants, qui sont saponifiés de manière usuelle, par exemple en chauf- fant avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple de l'acide sulfurique alcoolique, du vinaigre glacial, de l'acide acétique dilué et similaires.
Les composés non saturés dans le cycle cyclopentano ainsi obtenus et qui peuvent encore contenir, dans le système cycli- que, d'autres doubles liaisons, sont alors partiellement hydro- génés et éventuellement oxydés suivant une méthode connue en soi. pour l'hydrogénation partielle conviennent les procédés connus pour fixer de l'hydrogène aux doubles liaisons; on recom- mande particulièrement l'emploi d'hydrogène généré par catalyse, l'hydrogénation étant effectuée avantageusement en présence de catalyseurs à action douce, particulièrement des catalyseurs de nickel activés, comme, par exemple, du nickel Raney,le traite- ment s'effectuant, de préférence, à la pression ordinaire et à la température ordinaire, en milieu neutre ou faiblement alca- lin;
cependant, on peut également utiliser,entre autres,des métaux précieux à titre de cataliseurs, comme, par exemple, le palladium, de la boue de platine ou similaire.
D'importance particulière est le procédé conforme à l'in- vention, dans lequel on utilise, d'une part, des composés métallo-organiques méthyles ou oxy-méthyles et, d'autre part, les cyanhydrines du déhydroandrostérone, soit de ses esters, tant donné qu'ainsi on arrive à des composés qui présentent, dans la ligne latérale, le groupement .
- CO - CH3 soit - CO - CH2. H
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et montre ainsi la structure de l'hormone du corpus luteum,
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soit du corticoszéroue. on obtient ainsi, par l'emploi du cyanhydrine de l'acétate déhydroandrostérone et de l'iodure de magnésium méthylique, le .6 ô.16-preg#dien-ol-5-on-20 li- bre, étant donné qu'il se produit simultanément une saponi- fication de l'ester dans l'accomplissement de la réaction.
Le composé cité se laisse transformer par hydrogénation par- tielle, de manière connue, sans difficultés, en les composés A-- non saturés simples (pregnénolone ou pregnendiol ) et par oxydation subséquente, éventuellement sous protection de
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la double liaison cyclique présente, en 'Pregnendione-3.o. on obtient de méme, en utilisant le oyanhydryne de dé- hydrostérone soit de ses esters et de l'helogénure de magné- sium oxymé1ihylique. soit avantageusement de ses éthers, le A ô. l 6 -pregnadione-diol-3.2il-on-20t lequel est transforme par hydrogénation partielle, par exemple à l'aide de nickel
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1*ney, en composé Â5- non saturé simple;
ce oomposé peut maintenant être oxydé suivent le procédé d'échange des phases Il' oxyda;ion, éven-tuellement jusqu'à obtenir le 21- axy.. p reg nend i one-.r, 0.
Il est évidemment également possible d'arriver auxmêmes composa en hydrogénant d'abord partiellement les nitriles,
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non saturés dans le cycle cyclopentano,obtenU3par séparation d'eau, les composés saturés dans le cycle cyclopentano ainsi obtenus étant ensuite mis en réaction avec les composés métal -la-organiques cités.
Les réactions sont expliqués à l'appui du diagramme de formule suivant, qui montre la transformation du déhydroan-
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àrosrérone-ay8nhyirine-8cézate-6 en pregnendione-,0 :
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Exemple 1 :
2 gr. d'un mélange de déhydroandrostérone et de oyanhy- drine-acétate sont mis en ébullition pendant 10 minutes, dans un mélange de ao cm3 de pyridine et 5 cm3 de pool 3 . on refroidit ensuite et on verse soigneusement, goutte à goutte dans de l'eau de glace, qui contient la quantité nécessaire de HCl (environ 20 am3 de HCl concentrer pour la neutralisation da la pyridine.
La décomposition du réactif excédent s'effectue d'une façon très violente. Le dépôt précipité est filtre, lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Il est dissous dans de la pyridine. La solution est mise en ébullition et ensuite arrosée avec de l'eau chau- de jusque cristallisation débutante. Il se cristallise de longues et belles aiguilles qui sont encore partiellement im- pures, du fait d'un sous-produit difficilement soluble. Le pro- duit est dissous dans de l'acétone. Le sous-produit difficile- ment soluble est séparé par filtration et arrosé avec de l'eau jusqu'à cristallisation. Le rendement est de l,l gr. Après re- cristalisation d'acétone dilué ou d'ester acétique, le produit montre un point de fusion de 210 .
Etant donné que le produit de séparation d'eau de l'acétate-cyanhydrine (3) retient for- tement les solvants dans les cristaux, il est sublimé sous vi- de au jet d'eau à %la . Ce n'est qu'alors qu'on obtient des valeurs d'alasyse correctes. L'absorption ultra-violette com- mence à 240 mu et monte peu après pour des longueurs d' ondes plus courtes.
750 mgr. du produit de séparation d'eau sont dissous dans 50 cm3 d'éther absolu et la solution est additionnée, goutte à goutte, à une solution de Grignard bouillante, constituée de 2,2 gr. de Mg + 55 cm3 de CH3J dans 10 cm3 d'éther absolu.
Le mélange de réaction est chauffé pendant six heures, jusqu'à ébullition, versé ensuite dans de l'eau. acidifié avec du CHl
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et déséthéré. L'éther est lavé avec une solution de NaHSO
3 pour la décoloration de J2 séparé, ensuite lavé avec de l'eau. séché et distillé. Le résida est mis à bouillir , pendant 15 minutes, dans 7,5 cm3 d'alcool, avec 0,4 cm3 de H2SO4 concentré, pour la séparation du oétimine. La solution est versée dans de l'eau et le dépôt précipité est séparé par filtration. Recristellïsé d'alcool, on obtient le pregnadien-ol- 3-on-20 avec un rendement de 90 mgr.. D'alcool dilué il se cristallise de petites feuilles à point de fusion 178 .
Le spectrum d'absorption ultra-violet comporte un maximum à 234 mu. L'oxime du produit obtenu fond à 215 , avec décomposi -tion.
Exemple 8:
400 mgr. de déhydroanstrostérone-cyanhydrine-acétate (3) mélange isomères) sont chauffés avec un mélange de 10 cm3 de pyridine et 0,15 cm3 d'oxychlorure phosphorique (à peu près deux fois la quantitéthéorique) jusqu'à 150 . pendant 1 1/2 h. dans un tube autoclave, La solution brun-foncé mais encore transparente est versée dans un mélange de glace et de 40 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et le précipité ob- tenu est filtré.
Il est dissous dans de l'acétone et séparé par filtrage des flooons insolubles et de couleur foncée. Après concentration de la solution et arrosage avec de l'eau, il cris- tallise 3 mgr. de 17-cyan-3-acétoxy-¯5' ¯16 -androstadiene à point de fusion 206 , dont le rendement comporte 79% de la théorie. on ajoute à 5 gr. de copeaux de magnésium dans 20 cm3 d'éther absolu, auquel on 8 ajouté, pour l'activer, quelques grains d'iode, du bromure méthylique,progressivement tout en refroidissent à la glace (refroidi au moyen d'un mélange réfri -gérant ) jusqu'à ce que la dissolution du métal, qui commence après quelque temps, soit entièrement accomplie.
pour oomplé-
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ter 18 réaction, on chauffe encore jusqu'à ébullition pen- dant quelques minutes. La solution de Grignard bouillante est immédiatement additionnée d'une solution de 1,8 gr. de 17-cyan-3-acétoxy-¯5'¯16-androstadiene et, maintenue, pendant 46 heures, en ébullition.
pour la clécouiposi-ciondu produit de Grignard. il est ajouté lentement 60 cm3 de vinaigre glacial en se servant d'un appareil à reflux et en appliquant une réfrigération extérieure, et quand la réaction violence est terminée, on ajoute encore à peu près 40 cm3 d'eau, on dis- tille l'éther du mélange et on ajoute à la solution de vinai- gre glacial aqueuse autant d'eau que le trouble, qui s'est d'abord produit à la chaleur, s'élimine à nouveau. la né- paration des cétimines qui n'auraient pas encore été hydrati- sés, on chauffe à nouveau jusqu'à ébullition, pendant 15 mi- nutes.
Après refroidissement, on verse dans de l'eau; le pré.. cipité obtenu donne, par redissolution dans de l'acétone, 1,26 gr. de produit brut, en petits feuillets, à point de fu- sion 212 C (75% de la théorie). celui-ci -est recristallisé tester acétique, de façon à obtenir le ¯5'¯16-pregnadienol-3- on-20 en petites aiguilles prismatiques gui fondent à 216 , en se colorent en jaune.
La courbe d'absorption ultraviolette montre le maximum caractéristique pour des cétones 6, 8 - non saturés à 237 mu.
500 mgr. de pregnadienolone sont dissous dans 5 cm3 de cyclohexanone sec; on ajoute une solution de 700 mgr. d'isopro- pylate d'aluminium franchement distillé, dans 30 cm3 de toluol, et le mélange est chauffé jusqu'à, ébullition, pendant 45 minu- tes.
Après addition d'eau, le oyclohexanone et le toluol sont refoulés à l'aide de vapeur d'@aau. la solution aqueuse est ex- traite à l'éther, sans tenir compte de l'hydroxyde d'aluminium qui s'est séparé, Le résidu cristallin, qui reste après évapo- ration de l'éther. donne, redissous dans de l'acétone, 380 mgr.
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de produit brut, à point de fusion 175 ;
il contient encore des matières de départ non changées. pour l'enlèvement de celles-ci. il est dissous dans 15 cm3 de chloroforme sec, et additionné de5 cm3 de pyridine et d'un mélange de 1,5 cm3 d'acide chloro- sul fonique et 6 cm3 de chloroforme refroidi au moyen de glace. indépendamment d'un dépt cristallin qui se précipite alors, le mélange de réaction est chauffé à ébullition pendant 15 mi- nutes. On ajoute alors une solution de 8 gr de soude dans 20 cm3 d'eau, et le mélange est agité avec de l'éther. Après filtration des sels insolubles, la solution éthérée est lavée avec de l'acide sulfurique et de l'eau.
Après distillation du volvant. on obtient. à partir d'acétone aqueux 235 mgr. de 16- déhydroprogestérone en petites feuilles, à point de fu- sion 186 . Apres recristallisation d'ester acétique', il pré- sente un point de fusion de 186-188 . Comme les cristaux re- tiennent,d'une manière tenace,l'eau de cristallisation, la matière pure est sublimée sous le vide du jet d'eau à 210-220 .
Le spectrum d'absorption ultraviolet du 16-déhydroproges- trone montre un maximum à 234 mu .
300 mgr. de pregnadienolone sont dissous dans 20 cm3 d'alcool et hydrogénés à saturation, sous addition de 0,15 gr. de soude caustique dans 3 cm3 d'eau, avec du nickel de raney.
Après filtration du catalyseur, la solution est versée dans de l'eau. Le dépôt précipité est filtré et donne, après re- cristallisation d'acétone aqueux, 260 mgr. de ¯5-pregnenolone comme produit brut, à point de fusion 180 . par recristalli- sa%ion d'alcool aqueux, on obtient le ¯5-pregnen-ol-(3)-on-(20) pur, en petites feuilles, à point de fusion 188-190 , qui ne présente pas de dépression à l'essai de mélange avec le pregnenolone préparé à partir de stigmastérine.
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Exemple 3 on a joute, goutte à goutte, une solution de 0,4 gr. de 17-oyane-¯5,6; 16,17-androstadienol-3, dans 50 cm3 d'éther. au cours d'une durée d'une demi-heure, dans une solution de Grignard bouillante, constituée de 0,- gr. de magnésium acti- vé à l'aide de mercure, et de @ gr. d'éther chlorométhylique et 30 cm3 d'éther. Le mélange de réaction est chauffe: pendant 6 heures à ébullition et ensuite lavé avec de l'acide sulfuri -que dilué, une solution de thiosulfate de soude, une solu- tion de soude et avec de l'eau.
Le produit de réaction obte- nu après évaporation de l'éther est mis en ébullition avec un mélange de 8 cm3 d'alcool et 0,4 cm3 d'acide sulfurique con- centre, pendant 15 minutes, et la solution est ensuite versée dans de l'eau et le précipité est séparé par aspiration. Le 21-éthyléther du 21-oxy-pregnadienol-3-on-20 ainsi obtenu est dissocié de tnanîàre connue, de façon qu'on obtient le pregna- dien-diol-3,21-on-20. libre.
Exemple 4:
On dissout 0.500 gr. du 3-acétoxy-17-cyano-¯5¯16-andro- ,atone doublement non saturé dans 100 cm3 d'alcool (absolu). on ajoute 1 cm3 de lessive caustique méthanolique à 5% et on agite en présente de 80 mgr. d'un catalyseur de nickel selon Raney, sa-curé préalablement aveo de l'hydrogène jusqu' à ce qu'une quantité d'hydrogène correspondant-, environ à 1 mol. ait étéfixée, on enlève alors le ca ta lys eur par fil- trage , on lave à fond avec de l'alcool et les solutions ré- unies, neutralisées à préoision aveo du vinaigre glacial, sont évaporées sous vide et séohées.
Le résidu est mis ensui- te en solution aveo 20 cm3 de pyridine chaude et on agite, sans tenir compte des résidus de selssolubles , la cm3 d'anhy- dride acétique distillé, afin de refouler toute estérifica- tion quelconque pendant l'hydrogénation alcaline. Après re-
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pos de 12 heures à la tempera cure de chambre, on décompose , de manière connue, avec de la glace et de l'acide chlorhydri- que dilué, on traite à l'éther jusqu'à épuisement. et le ré- sidu d'évaporation da l'éther, soigneusement lavé et séché, est versé dans 15 cm3 de benzol.
Cette solution est additionnée de 150 cm3 d'hexane pur et filtrée à travers une colonne de 25 gr. d'oxyde d'aluminium standardisé; par lavages d'épuise- ment respectifs avec a) de l'hexane pur, b) du benzol pur,et c) un mélange de benzol + 3% d'éthanol. on obtient des fractions déterminées de la même manière, dont celle a) (. 25,8mgr) re- présente encore un peu de matière de départ doublement non satu- rée et inchangée, b) (= 321,- mgr) du 3-acétoxy-17-cyano-¯5-an- drostene saturé 16-17 pur à l'analyse (désigné ci-après en rac- courci oomme "Hydronitrild') à point de fusion 197-212 , et ro- tation subséquente ([alpha])20D = -45 ;
b) doit être considéré comme un mélange des deux formes épimères en C17 théoriquement possi- bles, sa composition peut par conséquent varier quelque peu autour des valeurs citées.La fraction c) représente un mélange épimère d'amines acétylés (. 3-acétoxy-17-acéto-aminométhyl@-¯5- androstene), qui se produisent par excès d'hydrogénation et qui peuvent 'être séparés facilement de la manière décrite. (Ren- dement de c) = 147mgr.
Exemple 5:
2,5 gr. de copeaux de magnésium, 10 cm3 d'éther absolu et un grain d'iode sont mélangés à l'écart de toute humidité et sous réfrigération de glace et ensuite traités progressivement à autant de bromure méthylique distillé et refroidi à fond jusqu'à ce que le métal soit consommé;
la réaction est terminée par un court réchauffage, on a joute ensuite progressivement à la solution,bouillant faiblement, 0,9 gr."d'hydronitrile" dis- sous dans 20 cm3 d'éther absolu et on maintient ensuite en ébullition pendant 54 heures, on refroidit ensuite à la glace et on décompose la solution en agitant intensivement et, gout-
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te à gOD1Iit e, on ajoute une quantité d'abord de 3Q om de vinai- gre glacial, ensuite de 20 cm3 d'eau distille. et ensuite on passe à la distillation subséquente de l'éther par réchauffage tempère.
En agitant davantage, on ajoute autant d'eau que la solution devient claire et que, par. réchauffage jusqu'à .ébulli- tion pendant 15 minutes, le restant de cétimines difficilement
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décomposa1;>les se dissocient en cétones. En versant dans dix fois la quantitéd'eau et par traitement d'épuisement avec de l'éther, on récupère 0,6 gr. de produit brut du pregnenolone obtenu, lequel peut être épuré par redissolution répétée dans de l'acétone et de l'eau avec épuration intermédiaire au moyen de charbon animal, jusqu'à obtenir le point de fusion
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acanu de ls8-lgoo. Le pregnenolone ainsi préparé peut 'être oxydé de manière connue jusqu'à obtenir le progestérone.
Revend.iCS1iions.
1.- procédé pour la préparation de oé1i ones de la série oyclopentano-polyhydro-phénanthrène, oaractérisé par le fait que des composés cyalopentano-p olyhydro-phananthrène. conte- nant le groupement oyaohydrine en position 17, sont traités avec des agents séparateurs d'eau, après quoi on laisse réa- gir sur les composés obtenus et non saturés dans le cycle cycl op enta no des composés métall o-organiqu es du type
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R - MeIIsalg soit R - me, formule dans laquelle R désigne des radicaux organiques quel- conques, comme, par exemple, des radicaux hydrocarbures substitués ou non substitués, tels des ailles et particulière-
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ment des méthyles, des oxy-8laOyles- des alooxy-, soit des SQ-oxy-slcoyles.
des radicaux hydrocarbures aliphatiques non saturés, comme des a7,kényles ou alkinyles et similaires MeII ou'Mel des métaux mono. ou bivalents utilisables comme
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réactifs de Grigoercll comme, par exemple, du magnésium, du zinc, des métaux alcalins, comme le lithium et similaires, l'emploi du magnésium étant particulièrement: efficient, et Halg. désignant un halogène, comme, par exemple, du brome ou de l'iode, et qu'après dissociation du cétimi@e les composés pregnane non saturés obtenus 'sont partiellement hydrogénés et éventuellement oxydés d'une manière connue.
2.- procédé selon la revendication 1, caractérisé par
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le fait que le oya ahydrine du déhydroandrostérone, soit ses composés 3-8--yles, sont traités avec des agents séparateurs d'eau, de façon que le nitrile doublement non saturé, obtenu, puisse être transformé avec des composés métallo-organiques méthyliques et qu'après dissociation du cétimine, le pregna-
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diénol-3-on8O obtenu est partiellement hydrogéné et oxydé jusqutàu pregnenàione-3,20.
bzz- procédé sel en la revendication 1, caractérisé par le fait que le cyanhydrina du déhydr#nd.ros1iérone, soit ses composés 3-acyles sont traités avec des agents séparateurs d'eau, de faqon que le nitrile doublement non satura,ainsi obtenu, soit transformé à l'aide de composés métallo-orga- niques oxy-méthyliques avantageusement avec leurs éthers,
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et qulaprùs dissociation du aériaine le pragnadien-cliol 3,211"'on-tO obtenu est partiellement hydrogéné et oxydé et saponifié jusqu'au pregnen-ol-21-dion-3,20.
4.- Forme de réalisation du procédé selon les revendi- cations 1 à 3, caractérisé par le fait que la séparation d'eau des cyanhydrines est effectuée par réchauffage et à l'aide d'oxyhalogénures phosphoriques, particulièrement de l'oxy- chlorure phosphorique, à l'intervention d'un solvant appro-
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prié, fixant l'hyclrogène halogéné comme, par exemple, de le pyridine ,
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5.- procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la transformation des nitriles non saturés,
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obtenus par séparationd'#u, s'effectue à l'aide d'organO,.hSlo -génures de magnésium, comme de l' iodure de magnésium méthyli- que ou de 11 ioclure de magnésium oxymé1;Jlylique.
6.-Forme de réalisation du procédé selon le's revendications 4, caractérisée par le fait que les composas cyclopent9no- polyhydro-phénanthrène contenant le groupement oyanhydrine en position 17, particulièrement le déhydro-androstérone soit ses composés 3..acyles, sont traités à l'aide d'agents séparateurs de.au,
7.- Forme de réalisation du procédé selon les revendications
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1 3, caractérisée par le fai1;
que des nitriles (17) A16,17-' non saturés de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène sont transformés à l'aide d'halogénure organo-méthylique, par- tioulièrement des composés halogéno-méthyliques ou oxy-oiê%hyli- ques et que les oétimines éventuellement obtenus sont transfor- més en cétones correspondants, selon des méthodes connues en soi.
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8." Forme de réalisation du procédé selon les revendica1iionE 1 à 3, caractérisée par le fait que les nitriles non saturés . dans le cycle ayalopenteno et obtenus par séparation d'eau des ,'
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ayenhydrines, sont soumis partiellement , l'hydrogénation et qu'on laisse réagir sur les composés saturés dans le ey.. ale oyolopentano ainsi obtenu des composés métallo-organiques après quoi, après dissociation du oétimine, les composés ob- @ tenus, saturés ou nonsaturés dans le système cyclique, sont éventuellement oxydés suivant des méthodes connues en soi.
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Messieurs,
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H.4:1S 845.- Demande de brevet belge h1 provisoire 3S591 déposé le 16 mars 1939 vu nom de 5cilEilIlÎG '¯.C.
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Nous référant à la demande de brevet ci-dessus, nous nous permettons de vous signaler rue quelques erreurs se présen-' . tent dans le texte déposé à son appui et notaient les suivantes: à la page 2 la formule doit être ceigne suit:
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2 la page 3, dernière ligne il y a lieu de lire:
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CO - C133 soit - CO - CH2 .
CE a la page 4, ligne 4 du paragrap-he 2, il y a lieu de lire: Ó 5, 16-pregnadien-diol- à la page 7, 1ère ligne ce 1Te¯ïele 1,'il y a lieu cle lire: 112 gr. d'un mélange 6'isomères s dé hjrù ro aald ro s t é rone -c yanh yd rîne acétates,} au lieu de: 2 gr. d'un sélange de déhyc1roanorostérone et de cyanhydrine-acétate [1,13. page 11, exemple 4, lignes 1 et 2 le 3iot t '7 ;-1,nd ro s t one soit être:
T'androstêne. a la page 13, ligne 4 d'en bas il y a lieu de placer une virgule après: oxy-alooyie s - Etant dOlli1é qu'il n'y a pas moyen de faire ces correc- tions dans le texte déposé, nous vous serions très obligés, Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre le, présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit.
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t¯idrlinistrc,tion est autorisée à, délivrer copie de la lettre rectificative en mène te':;îps que toute autre copie du brevet correspondant, en vertu de la lettre Iinistérielle du 15 mali 1935 11 4052/5899.
Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous re- tourner celle-ci dûment certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative dans cette affaire.
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En vous remerciant, nous vous présentons, :,'-essie11.rs, l'assurance de notre haute considération.#
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process for the preparation of ketones of the cyclopentano- series
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polyhydro-phenanthrene,
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In German Patent No. 667 017, it has been established a practice for the preparation of oyaahyârines 8, e compounds of the etioeho18ne series, in which saturated or unsaturated etioeholanoues. either etioalloehola noues are transformed using ayanhydric acid op of agents giving oy- acid
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anhydrous. by this method we obtain, for example, by-
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ir dehyclroandrosteroue, or its derivatives in which the
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hydroxyl group is transformed into a group which can be transformed back into this group, a compound of the formula:
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wherein R denotes hydroxyl or a substituent convertible into a hydroxyl group. which therefore contains in position 17 still a hydroxyl group next to the ayane group.
It has now been found that one succeeds in separating a water molecule from those compounds containing, in position 17, the cyanohydrin group and which are saturated or not saturated in the ring, in this way, one arrives at nitri - unsaturated ones in the oyolopentano cycle.
The separation of water from the cyanohydrins is carried out in the usual manner, by reaction of water separating agents.
In this regard, the use of o @ y -phosphoric halide in a suitable solvent for fixing halogenated hydrogen has been particularly retained. such as pyridine. From these unsaturated nitriles, we can prepare valuable compounds, by transformation using metallo-organic compounds, above all those of the formula:
R - MeIIHalg or R - MeI in which the oyan group is replaced by a - C 0 - R group.
In the formula given, R denotes any organic radicals, such as, for example, unsubstituted or substituted hydrocarbon radicals, such as alkyls and, particularly, methyls, oxy-alkyls, aloo-oxy- or ac-oxy- alkyls, aliphatic unsaturated hydrocarbon radicals, such as alkenyls or alkylayles or the like. MeII or MeI denotes mono- or bivalent metals
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used as Grignard reagents, such as, for example, magnesium, zinc, alkali metals such as lithium or the like; the use of magnesium is particularly advantageous and, in the formula, Halg. denotes a halogen such as, for example, bromine or iodine.
In the transformation with the aid of metallo-organic compounds, the corresponding oetimines are produced primarily, which are saponified in the usual way, for example by heating with organic or inorganic acids, for example sulfuric acid. alcoholic, glacial vinegar, dilute acetic acid and the like.
The compounds which are unsaturated in the cyclopentano ring thus obtained and which may still contain other double bonds in the ring system are then partially hydrogenated and optionally oxidized according to a method known per se. for partial hydrogenation, the known methods for attaching hydrogen to double bonds are suitable; the use of hydrogen generated by catalysis is particularly recommended, the hydrogenation being advantageously carried out in the presence of soft-acting catalysts, particularly activated nickel catalysts, such as, for example, Raney nickel, the treatment s carrying out, preferably, at room pressure and at room temperature, in a neutral or weakly alkaline medium;
however, among others, precious metals can also be used as catalysts, such as, for example, palladium, platinum slurry or the like.
Of particular importance is the process according to the invention, in which, on the one hand, metallo-organic methyl or oxy-methyl compounds are used and, on the other hand, the cyanohydrins of dehydroandrosterone, or of its compounds. esters, both given and thus one arrives at compounds which exhibit, in the lateral line, the group.
- CO - CH3 or - CO - CH2. H
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and thus shows the structure of the hormone of the corpus luteum,
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or corticosteroid. thus obtaining, by the use of cyanohydrin, dehydroandrosterone acetate and methyl magnesium iodide, the .6 .16.16-preg # dien-ol-5-on-20 free, since simultaneously, saponification of the ester occurs in the completion of the reaction.
The compound mentioned can be transformed by partial hydrogenation, in a known manner, without difficulty, into the simple unsaturated A-- compounds (pregnenolone or pregnendiol) and by subsequent oxidation, optionally under protection of
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the cyclic double bond present in 'Pregnendione-3.o. the same is obtained, using dehydrosterone oyanhydryne either from its esters and from the oxymethyl magnesium helogenide. or advantageously of its ethers, A ô. l 6 -pregnadione-diol-3.2il-on-20t which is converted by partial hydrogenation, for example using nickel
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1 * ney, as a simple unsaturated Â5- compound;
this compound can now be oxidized following the phase exchange process II 'oxidation; ion, possibly until obtaining 21-axy .. p reg nend i one-.r, 0.
It is obviously also possible to arrive at the same compounds by first partially hydrogenating the nitriles,
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unsaturated in the cyclopentano ring, obtenU3par separation of water, the saturated compounds in the cyclopentano ring thus obtained being then reacted with the metal -la-organic compounds mentioned.
The reactions are explained in support of the following formula diagram, which shows the transformation of dehydroan-
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arosrerone-ay8nhyirine-8cezate-6 in pregnendione-, 0:
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Example 1:
2 gr. of a mixture of dehydroandrosterone and of oyanhydrin-acetate are boiled for 10 minutes, in a mixture of ao cm3 of pyridine and 5 cm3 of pool 3. it is then cooled and poured carefully, dropwise into ice-water, which contains the necessary quantity of HCl (about 20 am 3 of HCl concentrated for the neutralization of the pyridine.
The decomposition of the excess reagent takes place in a very violent manner. The precipitated deposit is filtered, washed with water and sucked dry. It is dissolved in pyridine. The solution is brought to a boil and then sprayed with hot water until crystallization begins. It crystallizes from long and beautiful needles which are still partially impure, due to a hardly soluble by-product. The product is dissolved in acetone. The poorly soluble by-product is filtered off and washed down with water until crystallization. The yield is 1.1 gr. After recrystallization of dilute acetone or acetone, the product shows a melting point of 210.
Since the water separation product from acetate cyanohydrin (3) strongly retains solvents in the crystals, it is sublimated under water jet at% la. Only then are correct alasyse values obtained. Ultraviolet absorption begins at 240 mu and rises shortly thereafter for shorter wavelengths.
750 mgr. of the water separation product are dissolved in 50 cm3 of absolute ether and the solution is added, dropwise, to a boiling Grignard solution, consisting of 2.2 gr. of Mg + 55 cm3 of CH3J in 10 cm3 of absolute ether.
The reaction mixture is heated for six hours, until boiling, then poured into water. acidified with CHl
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and desétheré. The ether is washed with a solution of NaHSO
3 for the discoloration of J2 separated, then washed with water. dried and distilled. The residue is boiled for 15 minutes in 7.5 cm3 of alcohol, with 0.4 cm3 of concentrated H2SO4, for the separation of the oetimine. The solution is poured into water and the precipitated deposit is separated by filtration. Recrystellized from alcohol, pregnadien-ol-3-on-20 is obtained with a yield of 90 mg. From diluted alcohol, small leaves crystallize with a melting point of 178.
The ultra-violet absorption spectrum has a maximum at 234 mu. The oxime of the product obtained melts at 215, with decomposition.
Example 8:
400 mgr. of dehydroanstrosterone-cyanohydrin-acetate (3) mixture of isomers) are heated with a mixture of 10 cm3 of pyridine and 0.15 cm3 of phosphoric oxychloride (roughly twice the theoretical amount) to 150. for 1 1/2 h. in an autoclave tube, the dark brown but still transparent solution is poured into a mixture of ice and 40 cm3 of concentrated hydrochloric acid and the precipitate obtained is filtered.
It is dissolved in acetone and separated by filtering from insoluble and dark colored flooons. After concentration of the solution and sprinkling with water, it crystallizes 3 mgr. of 17-cyan-3-acetoxy-¯5 '¯16 -androstadiene at melting point 206, yielding 79% of theory. add to 5 gr. of magnesium shavings in 20 cm3 of absolute ether, to which we added, to activate it, a few grains of iodine, methyl bromide, gradually while cooling in ice (cooled by means of a refrigerating mixture ) until the dissolution of the metal, which begins after some time, is fully accomplished.
for oompl-
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After reaction, the mixture is still heated to the boil for a few minutes. The boiling Grignard solution is immediately added with a solution of 1.8 gr. of 17-cyan-3-acetoxy-¯5′¯16-androstadiene and, kept at the boil for 46 hours.
for the clécouiposi-ciondu product of Grignard. 60 cc of glacial vinegar is slowly added using a reflux apparatus and applying external refrigeration, and when the violent reaction is over, about 40 cc of water is added again, distilling l The ether of the mixture is added and to the aqueous glacial wine solution as much water is added so that the cloudiness, which first occurred with heat, is again removed. After removing the ketimines which have not yet been hydrated, the mixture is heated again to a boil for 15 minutes.
After cooling, poured into water; the precipitate obtained gives, by redissolution in acetone, 1.26 g. of crude product, in small sheets, at melting point 212 C (75% of theory). this one -is recrystallized acetic test, so as to obtain the ¯5'¯16-pregnadienol-3- on-20 in small prismatic needles which melt at 216, turning yellow.
The UV absorption curve shows the characteristic maximum for 6, 8 - unsaturated ketones at 237 mu.
500 mgr. pregnadienolone are dissolved in 5 cm3 of dry cyclohexanone; a solution of 700 mg is added. of frankly distilled aluminum isopropylate in 30 cc of toluol, and the mixture is heated to boiling for 45 minutes.
After addition of water, the oyclohexanone and the toluol are discharged with the aid of water vapor. the aqueous solution is extracted with ether, disregarding the aluminum hydroxide which has separated. The crystalline residue, which remains after evaporation of the ether. gives, redissolved in acetone, 380 mgr.
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of crude product, melting point 175;
it still contains unchanged starting materials. for the removal of these. it is dissolved in 15 cm3 of dry chloroform, and added with 5 cm3 of pyridine and a mixture of 1.5 cm3 of chlorosulfonic acid and 6 cm3 of chloroform cooled by means of ice. regardless of any crystalline deposit which then precipitates, the reaction mixture is heated to a boil for 15 minutes. A solution of 8 g of sodium hydroxide in 20 cm3 of water is then added, and the mixture is stirred with ether. After filtration of the insoluble salts, the ethereal solution is washed with sulfuric acid and water.
After distillation of the volvant. we obtain. from aqueous acetone 235 mgr. of 16- dehydroprogesterone in small sheets, at melting point 186. After recrystallization of acetic ester, it exhibits a melting point of 186-188. As the crystals persistently hold the water of crystallization, the pure material is sublimated under the vacuum of the water jet at 210-220.
The ultraviolet absorption spectrum of 16-dehydroprogestron shows a maximum at 234 mu.
300 mgr. of pregnadienolone are dissolved in 20 cm3 of alcohol and hydrogenated to saturation, with the addition of 0.15 gr. of caustic soda in 3 cm3 of water, with raney nickel.
After filtration of the catalyst, the solution is poured into water. The precipitated deposit is filtered off and gives, after recrystallization of aqueous acetone, 260 mgr. ¯5-pregnenolone as crude product, melting point 180. by recrystallizing% ion of aqueous alcohol, pure ¯5-pregnen-ol- (3) -on- (20) is obtained, in small sheets, with a melting point of 188-190, which does not show any depression to the mixture test with pregnenolone prepared from stigmasterin.
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Example 3 a solution of 0.4 g was added dropwise. 17-oyan-¯5.6; 16,17-androstadienol-3, in 50 cm3 of ether. over a period of half an hour, in a boiling Grignard solution, consisting of 0, - gr. of magnesium activated with mercury, and @ gr. of chloromethyl ether and 30 cm3 of ether. The reaction mixture is heated for 6 hours at boiling point and then washed with dilute sulfuric acid, sodium thiosulfate solution, sodium hydroxide solution and with water.
The reaction product obtained after evaporation of the ether is boiled with a mixture of 8 cm3 of alcohol and 0.4 cm3 of concentrated sulfuric acid for 15 minutes, and the solution is then poured into water and the precipitate is removed by suction. The 21-ethyl ether of 21-oxy-pregnadienol-3-on-20 thus obtained is dissociated in a known manner, so that pregnadien-diol-3,21-on-20 is obtained. free.
Example 4:
0.500 gr is dissolved. 3-acetoxy-17-cyano-¯5¯16-andro-, doubly unsaturated atone in 100 cm3 of alcohol (absolute). 1 cm3 of 5% methanolic caustic lye is added and the mixture is stirred in the presence of 80 mg. of a nickel catalyst according to Raney, sa-cure previously aveo of hydrogen until a corresponding quantity of hydrogen, about 1 mol. has been fixed, the catalyst is then removed by filtration, washed thoroughly with alcohol and the combined solutions, neutralized beforehand with glacial vinegar, are evaporated in vacuo and dried.
The residue is then put into a solution with 20 cm3 of hot pyridine and the cm3 of distilled acetic anhydride is stirred, disregarding the residues of soluble salts, in order to discharge any esterification whatsoever during the alkaline hydrogenation. . After re-
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posed for 12 hours at room temperature cure, decomposed, in a known manner, with ice and dilute hydrochloric acid, treated with ether until exhaustion. and the ether evaporation residue, carefully washed and dried, is poured into 15 cm3 of benzol.
This solution is added with 150 cm3 of pure hexane and filtered through a column of 25 g. standardized aluminum oxide; by respective exhaust washings with a) pure hexane, b) pure benzol, and c) a mixture of benzol + 3% ethanol. we obtain fractions determined in the same way, in which that a) (. 25.8mgr) still represents a little doubly unsaturated and unchanged starting material, b) (= 321, - mgr) of 3- pure saturated 16-17 acetoxy-17-cyano-¯5-an-drostene (hereinafter shortened as "Hydronitrild ') with melting point 197-212, and subsequent rotation ([ alpha]) 20D = -45;
b) should be considered as a mixture of the two theoretically possible C17 epimeric forms, its composition may therefore vary somewhat around the values cited. Fraction c) represents an epimeric mixture of acetylated amines (. 3-acetoxy- 17-aceto-aminomethyl @ -¯5- androstene), which occur by excess hydrogenation and which can be easily separated as described. (Yield of c) = 147mgr.
Example 5:
2.5 gr. of magnesium shavings, 10 cm3 of absolute ether and a grain of iodine are mixed away from any moisture and under refrigeration of ice and then gradually treated with as much methyl bromide distilled and cooled thoroughly until the metal is consumed;
the reaction is terminated by a short reheating, then gradually added to the solution, boiling weakly, 0.9 g of "hydronitrile" dissolved in 20 cm3 of absolute ether and then kept boiling for 54 hours , then cooled with ice and the solution decomposed with vigorous stirring and,
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At first, a quantity of 3Q ounces of glacial wine is added, then 20 cm3 of distilled water. and then proceed to the subsequent distillation of the ether by temperate reheating.
With further stirring, so much water is added until the solution becomes clear and, by. reheating until boiling for 15 minutes, the remainder of ketimines hardly
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decomposed1;> dissociate them into ketones. By pouring into ten times the amount of water and by treating exhaustion with ether, 0.6 g is recovered. of crude product of pregnenolone obtained, which can be purified by repeated redissolution in acetone and water with intermediate purification by means of animal charcoal, until the melting point is obtained
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acanu from ls8-lgoo. The pregnenolone thus prepared can be oxidized in a known manner to obtain progesterone.
Revend.iCS1iions.
1.- Process for the preparation of oé1i ones of the oyclopentano-polyhydro-phenanthrene series, characterized in that cyalopentano-p olyhydro-phananthrene compounds. containing the oyaohydrin group in position 17, are treated with water separating agents, after which the compounds obtained and unsaturated in the cycl op enta no ring are allowed to react with metal-organic compounds of the type
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R - MeIIsalg or R - me, formula in which R denotes any organic radicals, such as, for example, substituted or unsubstituted hydrocarbon radicals, such as wings and particularly
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ment of methyls, oxy-8laOyles- alooxy- or SQ-oxy-slcoyles.
unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, such as α7, kenyl or alkinyl and the like MeII or Mel mono metals. or bivalents usable as
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Grigoercll reagents such as, for example, magnesium, zinc, alkali metals, such as lithium and the like, the use of magnesium being particularly efficient, and Halg. denoting a halogen, such as, for example, bromine or iodine, and that after dissociation of the cetimi @ e the unsaturated pregnane compounds obtained are partially hydrogenated and optionally oxidized in a known manner.
2.- method according to claim 1, characterized by
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the fact that the oya ahydrin of dehydroandrosterone, or its 3-8 - yl compounds, are treated with water separating agents, so that the doubly unsaturated nitrile obtained can be transformed with metallo-organic methyl compounds and that after dissociation of ketimine, pregna-
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dienol-3-on8O obtained is partially hydrogenated and oxidized to pregnenàione-3,20.
bzz- salt process in claim 1, characterized in that the cyanhydrina of dehydr # nd.ros1ierone, or its 3-acyl compounds are treated with water separating agents, so that the doubly unsaturated nitrile, thus obtained , or transformed using metallo-organic oxymethyl compounds, advantageously with their ethers,
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and that the dissociation of the airborne Pragnadien-cliol 3.211 "'on-tO obtained is partially hydrogenated and oxidized and saponified to pregnen-ol-21-dion-3.20.
4.- Embodiment of the process according to claims 1 to 3, characterized in that the separation of water from the cyanohydrins is carried out by heating and with the aid of phosphorus oxyhalides, particularly oxychloride. phosphoric acid, using an appropriate solvent
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prayed, fixing the halogenated cyclrogen such as, for example, pyridine,
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5.- process according to claims 1 to 3, characterized in that the transformation of unsaturated nitriles,
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obtained by the separation of u is carried out using organO, hSlo-magnesium genides, such as methyl magnesium iodide or oxymated magnesium iodide.
6.- Embodiment of the process according to the's claims 4, characterized in that the cyclopent9no- polyhydro-phenanthrene compounds containing the oyanhydrin group in position 17, particularly dehydro-androsterone or its 3 .. acyl compounds, are treated with l 'help from de.au separating agents,
7.- Embodiment of the method according to the claims
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1 3, characterized by fai1;
that unsaturated nitriles (17) A16,17- 'of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene series are converted with the aid of organomethyl halide, particularly halogeno-methyl or oxy-oiê% hylic compounds and that the oetimines optionally obtained are converted into the corresponding ketones, according to methods known per se.
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8. "Embodiment of the process according to claims 1 to 3, characterized in that the unsaturated nitriles. In the ayalopenteno ring and obtained by water separation from, '
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ayenhydrins, are partially subjected to hydrogenation and allowed to react on the saturated compounds in the ey .. ale oyolopentano thus obtained metallo-organic compounds after which, after dissociation of oetimine, the compounds obtained, saturated or nonsaturated in the ring system, are optionally oxidized according to methods known per se.
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Gentlemen,
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H.4: 1S 845.- Belgian patent application h1 provisional 3S591 filed on March 16, 1939 in the name of 5cilEilIlÎG '¯.C.
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Referring to the above patent application, we take the liberty of pointing out some errors to you. tent in the text tabled in support and noted the following: on page 2 the formula should read as follows:
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2 page 3, last line it should read:
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CO - C133 or - CO - CH2.
CE on page 4, line 4 of paragraph 2, it should read: Ó 5, 16-pregnadien-diol- on page 7, 1st line this 1Tēïele 1, 'it is necessary to read : 112 gr. of a mixture of 6 'isomers de hjrù ro aald ro s térone -c yanh yd rîne acetates,} instead of: 2 gr. of a mixture of dehyc1roanorosterone and cyanohydrin-acetate [1,13. page 11, example 4, lines 1 and 2 the 3iot t '7; -1, nd ro s t one is to be:
T'androstêne. on page 13, line 4 from below, a comma should be placed after: oxy-alooyie s - Being dOlli1é that there is no way to make these corrections in the deposited text, we will We would be very obliged, Gentlemen, if you were kind enough to attach the, this letter to the file of the request to possibly be valid as of right.
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t¯idrlinistrc, tion is authorized to, issue a copy of the letter of amendment leading to it ':; îps than any other copy of the corresponding patent, under the ministerial letter of 15 Mali 1935 11 4052/5899.
At the same time, we provide you with a stamped copy of the corrective letter and ask you to return it to us, duly certified as true, so that it can serve our client as a supporting document in this matter.
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While thanking you, we present to you,:, '- essie11.rs, the assurance of our highest consideration. #