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procède pour la dégradation par oxydation de la chaîne latérale des composes de stérine.
Les procédés connus pour la dégradation par oxydation de la chaîne latérale des composés de stérine sont généralement Conduite de telle façon que l'on traite la matière de départ, éventuellement sous protection intermédiaire d'un groupe hydroxyle ou double liaison se trouvant éventuellement dans le système cyclique, avec de l'acide chromique en solution dans du vinai- , gre glacial qui contient généralement un peu d'eau, les différents produits de réaction étant isolés avec la chaîne latérale dégradée entièrement ou partiellement du mélange d'oxydation,
Les rendements que l'on obtient par cette façon de procéder des produits de réaction désirables sont cependant extrêmement minimes.
On réussit bien d'augmenter quelquepeu ces ren-, déments, si l'on prend soin, par l'addition progressive de l'a-
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@ gent d'oxydation dans la solution de réaction, qu'on évite un excès de l'agent d'oxydation qui pourrait provoquer une plus forte dégradation, cependant, à ceci s'ajoute le grand désavan- tage que le procédé de dégradation s'étend alors sur un espace de temps relativement long.
¯En présent! de ce fait, on a maintenant trouvé que le pro- cédé de dégradation par oxydation de la chaîne latérale des composés de stérine peut être conduit d'une manière considérable -ment plus rapide et avec un rendement beaucoup plus élevé qu'il n'était possible jusqu'à, présent, quand on procède à l'oxyda- tion sous addition d'acide sulfurique libre, simultanément, on peut aussi laisser s'opérer l'oxydation à une température plus basse qu'il n'était d'usage jusqu'à présent, ce qui augmente encore le rendement.
L'augmentât ion du rendement se montre par- ticulièrement par une plus forte attaque de pareil produit d'o- xydation, dans lequel la chaîne latérale n'est que partielle- ment dégradée, Ainsi, grâce au procédé de dégradation selon l'invention, on obtient, par exemple, en utilisant des stérines non saturées comme matière de départ, un multiple de la quanti- té d'acide #5,6-cholénique, qui attaque, 'dans les procédés opératoires connus, et une plus grande partie du mélange oéto- nique qui se forme lors de la dégradation selon l'invention des composés de stérine non saturés se trouve être du pregnenolone;
ces deux composés sont des matériaux de départ très appropriés pour la préparation synthétique du progestérone de haute val eur, de l'hormone du oorpus-luteum.
Le procédé conforme à l'invention sera expliqué davantage à l'appui des exemples suivants: Exemple 1:
2,46 kg. de cholestérine sont dissous dans 1,8 litre dia- aide acétique anhydre et on laisse bouillir doucement pendant deux heures, on verse alors la solution dans un grand récipient d'agitation, dans lequel se trouvent 125 litres de vinaigre gla-
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ciel, La solution obtee est refroidie jusqu'à la C. et décomposée en agitant lentement aven la quantité calculée de brome (lOkg) qui est dissous dans 4 litres d'acide acétique.
Quand l'addition du brome et, par le fait, la saturation de la
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double liaison sont terminées, on 8git-- encore le mélange de réaction pendant une heure; on ajoute alors lentement, en agi- tant et dans un espace de six heures, le mélange d'oxydation qui est constitué de 5,4 kg. d'acide chronique, 6,1 litres d'eau, %15.litres d'acide sulfurique concentré et 25,1 litres de vinaigre glacial. La quantité d'eau que l'on utilise compor -te, de préférence, environ seulement autant qu'il est néces- saire comme quantité minimum pour la dissolution de l'acide
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hr0miquçOEsns le mélange.
Le mélange de réaction est ensuite encore agité pendant
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3 à à. heures à la température de la chambre et, ensuite, le brome est séparé' par traitement au moyen de poudre de zinc.Le mélange de réaction est ensuite extrait avec un solvant appro-
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prié, tel du benzal, de l'éther, eto.. La solution d'extra3" tion est lavée intensement d'abord avec de l'eau, ensuite avec de la soude caustique à la$. Lors.de l'agitation de la solution
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dbextraet3on avec de la soude caustique, les constituants acides sont séparés sous forme de sels de soude solubles.
La solution alcaline ainsi que les sels de soude insolubles sont séparés de
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la solution dtextraetion et traités séparément par filtration, les sels de soude insolubles consistent principalement en sels sodiques difficilement solubles de l'acide i3nétOxy- ÉCk ô, -cho lénique. De ce produit, on peut préparer l'acide auétoxy-L56oholénique d'âpres la méthode de von Schoenheimer et Berliner (J.Bio,l.chem.115. 19, 1936). Le rendement comporte 180 gr..La solution d'extraction est maintenant levée à l'eau pour enlever les alcalis, ensuite libérée de l'eau et évaporée jusqu'à, siccité. Le résidu est enlevé à l'alcool méthylique, La solution est
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refroidie et on sépare ensuite l'acétate de -holestérine séparé.
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On réopère 1,0 kg. d'acétate. Le solution méthylalcooli- que est décomposée de maniére usuelle aven de l'acétate semi- carbazide et après ébullition pendant 1 à 1 1/2 h., le semi- carbazone séparé est enlevé par filtration.il se compose pra- tiquement de semi-carbazone pur de l'acétate déhydro-androsté- rone. Le rendement comporte 0,135 kg.. Les eaux mères sont maintenant ramenées à la moitié de leur volume et laissées au repos pendant plusieurs heures. Le produit qui se sépare par cristallisation est enlevé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'alcool.
On obtient 0,02 kg. de semi-carbazone avec point de fusion d'environ 2300 ce produit est constitué principalement du semi-narbazone du ' pregnenolone; la cétone peut être préparée à partir de celui- ci, de la manière usuelle, par exemple par dissociation au moyen d'acide sulfurique.
Exemple 2 : 175 gr. de 3-méthoxy-cholestane sont dissous dans 135 litres d'acide acétique et oxydés dans l'espace de 6 heu- res au moyen d'une solution constituée de 295 gr, d'acide chro-
295 am3 d'eau, 140 cm3 d'acide sulfurique mique/concentré et 1475 cm2 d'acide acétique. un laisse le mélan -ge de réaction au repos pendant 12 h. subséquentes; on ajoute alors 200 cm3 d'alcool méthylique, on verse la solution dans de lleeu et l'on extrait le tout trois fois à l'éther. Les extraits éthérés sont épurés et levés avec une solution d'alcali à 5%; en -suite, la solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à ce qu'elle réagit neutre, ensuite, l'éther est distillé et le résidu est soumis à une distillation à la vapeur .d'eau.
La partie restante est enlevée à l'éther; après évaporation jusqu'à siccité, on en retire 20 gr. de parties neutres. celles-ai sont enlevées à l'al -cool méthylique et amenées à précipitation de manière connue, avec du semi-carbazide. un obtient 5 gr. de semi-carbazone à point de fusion 249 après décomposition à 240 . Après traitement avec de l'acide oxalique dans de l'alcool, on en retire de l'é- ther méthylique du traneandrostérone à point de fusion 91 ,qui
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n'était pas encore connu jusqu''à présent.
L'acide chromique peut être décomposé par une quantité appropriée de chlorure ohromyle ou de bichromate. Dans ce dernier cas, la quantité diacide sulfurique doit être choisie telle qu'à côté de la quantité qui est nécessaire pour libérer l'acide chromique, on se trouve encore en présenced'un excès 'de l'ordre de grandeur tel qu'il a été énoncé dans les exemples cités.
Comme mentionné dans l'introduction, le procédé conforme à @ l'invention,propos, l'emploi d'un mélange d'acide chromique et d'acide sulfurique, est utilisable pour l'oxydation de tous ces composés pour lesquels jusqu'à, présent on a proposé l'emploi d'acide chromique séparément ou de son anhydride ou d'un bichro- mate.
Les stérines servant de matériau de départ peuvent être saturées ou non saturées et substituées ou non substituées; en dehors des stérines mentionnées ci-devant, ces matériaux com- portent également les composés comme le coprostérine, la dihy- dronholestérine, la phytostérine, la stigmastérine, l'ergostéri- ne, la, sitostérine, le cinchol etc.. Quand on se trouve devant une stérine non saturée comme matière de départ, elle peut être d'abord transformée à l'état saturé par hydrogénation; ou bien, la double liaison peut être protégée avant l'Oxydation, de la manière connue, par exemple par halogénation ou par fixation d'hydrogène halogéné.
La double liaison peut ensuite être ré- établie de la manière connue, par séparation de l'halogène ou de l'hydrogène halogéné fixé. Ainsi, par exemple, on peut enle- ver l'halogène eu moyen de poudre de zinc, d'iodure de soude ou similaires, alors que l'hydrogène halogéné peut être séparé à l'aide d'agents alcalins, tels que la pyridine, des hydroxydes al -câlins et des acétates alcalins ou similaires.
Dans le cas ou. le composé de stérine servant comme matériau de départ contient un groupe hydroxyle, ce groupe est avantageu- sement protégé quand on le remplace par un groupe que l'on peut
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retransformer en groupe hydroxyle, par exemple par un groupe 0-acyle, O-alkyle, 0-aryle ou aethoxy ou par de l'halogène ou un autre groupe approprié.
Ainsi, le groupe hydroxyle peut être remplacé momentanément par le groupe O-acétyle. comme dans l'exemple 1, ou par les groupes 0-benzoyle, O-succinyle, O- phthalyle, 0-méthyle (comme dans l'exemple 2), ou par le groupe 0-aethyle, par du ohlore, etc.. de
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Z'expression'f,omposést8rinett employée clans la description et dans les revendications, signifie un oomposé de la série cyelopentano-1C,13-dymétlyle-polyhydro-phénenthràne avec une chaîne latéraleà l'atome de carbone 17.
on peut évidemment entreprendre des modifications dans les proportions quantitatives données, les durées de réaction, les températures, etc., telles que l'homme de métier les appli -que naturellement de le manière usuelle et dans le cadre des revendications -il-après, sans que pour cela l'on s'écarte de la présente idée inventive.
Revendications.
1.-procédé pour la dégradation par oxydation de la chaîne latérale de composés de stérine saturés ou non saturés, au moyen de composés de chrome appropriés, caractérisé par le fait que l'on procède à l'oxydation en présence d'acide sulfurique libre.
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proceeds for the oxidative degradation of the side chain of sterin compounds.
The known processes for the oxidative degradation of the side chain of sterin compounds are generally carried out in such a way that the starting material is treated, optionally under the intermediate protection of a hydroxyl group or double bond possibly present in the system. cyclic, with chromic acid dissolved in glacial wine which generally contains a little water, the various reaction products being isolated with the side chain degraded entirely or partially from the oxidation mixture,
The yields obtained by this procedure of desirable reaction products, however, are extremely minimal.
We do succeed in increasing these yields somewhat, if we take care, by the gradual addition of
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The oxidizing agent in the reaction solution avoids an excess of the oxidizing agent which could cause further degradation, however, to this is added the great disadvantage that the degradation process s 'then extends over a relatively long space of time.
¯ Now! therefore, it has now been found that the process of oxidative degradation of the side chain of sterin compounds can be carried out considerably faster and in much higher efficiency than was previously possible. possible until now, when the oxidation is carried out with the addition of free sulfuric acid, simultaneously, the oxidation can also be allowed to take place at a temperature lower than usual so far which further increases the yield.
The increase in yield is shown in particular by a stronger attack of such an oxidation product, in which the side chain is only partially degraded. Thus, thanks to the degradation process according to the invention , for example, by using unsaturated sterins as starting material, a multiple of the amount of # 5,6-cholenic acid, which attacks, in known procedures, and a greater part, are obtained. of the oetonic mixture which forms during the degradation according to the invention of the unsaturated sterin compounds is found to be pregnenolone;
these two compounds are very suitable starting materials for the synthetic preparation of the high value progesterone, the hormone of the ororpus-luteum.
The process according to the invention will be explained more in support of the following examples: Example 1:
2.46 kg. of cholesterin are dissolved in 1.8 liters of anhydrous acetic aid and allowed to boil gently for two hours, then the solution is poured into a large stirring vessel, in which are 125 liters of ice vinegar.
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Sky, The solution obtained is cooled to C. and decomposed by stirring slowly aven the calculated amount of bromine (10 kg) which is dissolved in 4 liters of acetic acid.
When the addition of bromine and hence the saturation of the
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double bonds are completed, the reaction mixture is stirred for another hour; the oxidation mixture which consists of 5.4 kg is then added slowly with stirring over a period of six hours. of chronic acid, 6.1 liters of water, 15% of concentrated sulfuric acid and 25.1 liters of glacial vinegar. The amount of water which is used preferably comprises about only as much as is necessary as a minimum amount for the dissolution of the acid.
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hr0miquçOEsns the mixture.
The reaction mixture is then further stirred for
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3 to to. hours at chamber temperature and then the bromine is separated by treatment with zinc powder. The reaction mixture is then extracted with an appropriate solvent.
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required, such as benzal, ether, eto. The extracting solution is washed thoroughly first with water, then with sodium hydroxide solution. the solution
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dbextraet3on with caustic soda, the acid constituents are separated in the form of soluble soda salts.
The alkaline solution as well as the insoluble soda salts are separated from
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The insoluble soda salts consist mainly of sparingly soluble sodium salts of i3nétOxy-ÉCk ô, -cho lenic acid. From this product, the auetoxy-L56oholenic acid can be prepared according to the method of von Schoenheimer and Berliner (J. Bio, I. Chem 115. 19, 1936). The yield is 180 gr. The extraction solution is now raised to water to remove the alkalis, then freed from the water and evaporated to dryness. The residue is removed with methyl alcohol, The solution is
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cooled and then the separated-holesterin acetate is separated.
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1.0 kg is reopened. acetate. The methylalcoholic solution is decomposed in the usual manner with semi-carbazid acetate and after boiling for 1 to 1 1/2 hours the separated semi-carbonazone is removed by filtration. It consists practically of semi-carbon. pure carbazon of dehydro-androsterone acetate. The yield is 0.135 kg. The mother liquors are now reduced to half their volume and left to stand for several hours. The product which crystallizes out is removed by filtration and recrystallized from a mixture of chloroform and alcohol.
0.02 kg is obtained. semi-carbazone with a melting point of about 2300 this product consists mainly of the semi-narbazone of pregnenolone; the ketone can be prepared therefrom in the usual manner, for example by dissociation with sulfuric acid.
Example 2: 175 gr. of 3-methoxy-cholestane are dissolved in 135 liters of acetic acid and oxidized in the space of 6 hours by means of a solution consisting of 295 g of chromic acid.
295 am3 of water, 140 cm3 of mic / concentrated sulfuric acid and 1475 cm2 of acetic acid. one leaves the reaction mixture at rest for 12 h. subsequent; 200 cm3 of methyl alcohol are then added, the solution is poured into lleeu and the whole is extracted three times with ether. The ethereal extracts are purified and leavened with a 5% alkali solution; then the ethereal solution is washed with water until it reacts neutral, then the ether is distilled off and the residue is subjected to steam distillation.
The remaining part is removed with ether; after evaporation to dryness, 20 g are removed. of neutral parts. these are removed with methyl alcohol and precipitated in a known manner, with semi-carbazide. one gets 5 gr. of semi-carbazon with melting point 249 after decomposition at 240. After treatment with oxalic acid in alcohol, methyl ether is removed from melting point 91 traneandrosterone, which
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was not yet known until now.
Chromic acid can be decomposed by an appropriate amount of ohromyl chloride or dichromate. In the latter case, the quantity of sulfuric acid must be chosen such that, besides the quantity which is necessary to liberate the chromic acid, there is still an excess of the order of magnitude such as has been stated in the examples cited.
As mentioned in the introduction, the process in accordance with the invention, proposing the use of a mixture of chromic acid and sulfuric acid, can be used for the oxidation of all these compounds for which up to It has now been proposed to use chromic acid separately or its anhydride or a dichromate.
The sterins serving as the starting material can be saturated or unsaturated and substituted or unsubstituted; apart from the sterins mentioned above, these materials also include compounds such as coprosterin, dihydronholesterin, phytosterin, stigmasterin, ergosterin,, sitosterin, cinchol etc. found in front of an unsaturated sterin as a starting material, it can first be transformed to the saturated state by hydrogenation; or, the double bond can be protected before the oxidation, in known manner, for example by halogenation or by attachment of halogenated hydrogen.
The double bond can then be reestablished in the known manner, by separation of the halogen or the attached halogenated hydrogen. Thus, for example, the halogen can be removed by means of zinc powder, sodium iodide or the like, while the halogenated hydrogen can be separated with the aid of alkaline agents, such as pyridine. , alkali hydroxides and alkali acetates or the like.
In the case where. the sterin compound serving as the starting material contains a hydroxyl group, this group is advantageously protected when replaced by a group which can be
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converting back to a hydroxyl group, for example with an 0-acyl, O-alkyl, 0-aryl or aethoxy group or with halogen or another suitable group.
Thus, the hydroxyl group can be momentarily replaced by the O-acetyl group. as in example 1, or by the 0-benzoyl, O-succinyl, O-phthalyl, 0-methyl groups (as in example 2), or by the 0-aethyle group, by chlorine, etc. of
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The expression 'f, omposést8rinett used in the description and in the claims, means a compound of the series cyelopentano-1C, 13-dymethyll-polyhydro-phenenthrane with a side chain at the 17 carbon atom.
it is obviously possible to undertake modifications in the quantitative proportions given, the reaction times, the temperatures, etc., such as those skilled in the art apply them naturally in the usual manner and within the scope of the following claims, without departing from the present inventive idea for that.
Claims.
1.-process for the degradation by oxidation of the side chain of saturated or unsaturated sterin compounds, using suitable chromium compounds, characterized in that the oxidation is carried out in the presence of free sulfuric acid .