FR2653129A1

FR2653129A1 - Process for the preparation of 7-oxocholanates

Info

Publication number: FR2653129A1
Application number: FR8913572A
Authority: FR
Inventors: Arosio Roberto; Rossetti Vittorio; Beratto Stefano; Talamona Armando; Crisafulli Emilio
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1989-10-17
Filing date: 1989-10-17
Publication date: 1991-04-19
Anticipated expiration: 2009-10-17
Also published as: FR2653129B1

Abstract

There is described the preparation of 7-oxocholanates by oxidation of chenodeoxycholic acid with an alkali metal hypochlorite and acetic acid in stoichiometric quantities in the presence of an alkali metal bromide and at a temperature of less than 40 DEG C, followed by an optional reduction of 3,7-dioxocholanic acid or its esters.

Description

La présente invention concerne un procédé pour l'oxydation d'hydroxycholanates par action d'un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique. The present invention relates to a process for the oxidation of hydroxycholanates by the action of an alkaline hypochlorite and acetic acid.

Cette réaction, qui est connue en littérature et est conduite en utilisant un excès d'acide acétique, a l'inconvénient de libérer du chlore et de comporter ainsi des problèmes de contrôle pour éviter des dommages écologiques. This reaction, which is known in the literature and is carried out using an excess of acetic acid, has the drawback of releasing chlorine and thus comprising control problems in order to avoid ecological damage.

On a maintenant trouvé que la réaction d'oxydation avec un hypochlorite alcalin peut être effectuée de façon efficace et sans problèmes de contrôle en utilisant la quantité stoechiométrique d'acide acétique et en opérant en présence d'un bromure alcalin à une température inférieure à 400C, de préférence inférieure à 10 C. It has now been found that the oxidation reaction with an alkaline hypochlorite can be carried out efficiently and without control problems by using the stoichiometric amount of acetic acid and by operating in the presence of an alkali bromide at a temperature below 400C. , preferably less than 10 C.

Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un 7-oxocholanate de formule

dans laquelle R représente hydrogène, méthyle, éthyle ou n-propyle et X représente un groupe oxo ou un groupe S-H, -OH, caractérisé en ce qu'on oxyde l'acide chénodésoxycholique ou son ester corresoondant de formule

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un hypochlorite alcalin et de l'acide acétique en quantités stoechiométriques en présence d'un bromure alcalin et à une température inférieure à 400C, on isole le composé de formule I, où X est H, a-OH, et on récupère des eaux mères le composé de formule I où X est un groupe oxo et, éventuellement, on saponifie l'ester, ou bien on soumet éventuellement le produit obtenu par évaporation à sec des eaux mères, sous forme de sel alcalin, à une hydrogénation en présence de borure de nickel.Thus, the present invention relates to a process for the preparation of a 7-oxocholanate of formula

in which R represents hydrogen, methyl, ethyl or n-propyl and X represents an oxo group or a group SH, -OH, characterized in that the chenodeoxycholic acid or its corresponding ester of formula is oxidized

in which R is as defined above, with an alkaline hypochlorite and acetic acid in stoichiometric quantities in the presence of an alkali bromide and at a temperature below 400C, the compound of formula I is isolated, where X is H, a-OH, and the compound of formula I in which X is an oxo group is recovered from the mother liquors and, optionally, the ester is saponified, or the product obtained is optionally subjected to dry evaporation of the mother liquors, form of alkaline salt, to hydrogenation in the presence of nickel boride.

Comme hydroxycholanate de départ préféré, on utilise l'acide chénodésoxycholique (R = H) ou son ester méthylique (R = méthyle). As the preferred starting hydroxycholanate, chenodeoxycholic acid (R = H) or its methyl ester (R = methyl) is used.

La réaction peut être conduite dans un solvant organique ou organique-aqueux, le solvant organique étant un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane, 1'acétate d'éthyle ou un éther, par exemple le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne. The reaction can be carried out in an organic or organic-aqueous solvent, the organic solvent being a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride or 1,2-dichloroethane, ethyl acetate or an ether, for example dimethoxyethane or tetrahydrofuran.

Le bromure alcalin est avantageusement utilisé à raison de 0,34-1,15 mole par mole d'hydroxycholanate de départ, le cation étant de préférence celui de l'hypochlorite utilisé. De préférence, on utilise l'hypochlorite de sodium et le bromure de sodium. The alkali bromide is advantageously used in an amount of 0.34-1.15 moles per mole of starting hydroxycholanate, the cation preferably being that of the hypochlorite used. Preferably, sodium hypochlorite and sodium bromide are used.

La température de réaction doit être inférieure à 400C pour éviter la libération de chlore mais il est avantageux de conduire l'oxydation au-dessous de 100C et, de préférence, entre O et 100C. The reaction temperature must be less than 400C to avoid the release of chlorine, but it is advantageous to conduct the oxidation below 100C and, preferably, between 0 and 100C.

En général, selon un mode opératoire préféré, la réaction est terminée après 6-12 heures à une température entre 10 et 0 C et le produit final est isolé selon les techniques conventionnelles. In general, according to a preferred procedure, the reaction is terminated after 6-12 hours at a temperature between 10 and 0 C and the final product is isolated according to conventional techniques.

Selon une méthode d'isolement, le mélange réactionnel est tout simplement filtré et le produit est lavé à l'eau et l'on récupère ainsi l'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique. Par évaporation du solvant, on récupère un mélange d'acide 3,7-dioxo-58-cholanique et d'acide 3a-hydroxy-7-oxocholanique. According to an isolation method, the reaction mixture is simply filtered and the product is washed with water and the 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanic acid is thus recovered. By evaporation of the solvent, a mixture of 3,7-dioxo-58-cholanic acid and 3a-hydroxy-7-oxocholanic acid is recovered.

Si l'on veut obtenir une quantité supérieure d'acide 301-hydroxy-7-oxo-58-cholanique, au lieu de traiter les eaux mères pour récupérer le dérivé 3,7-dioxo, lesdites eaux mères sont évaporées à sec, le résidu est repris avec de l'eau et traité avec un hydroxyde alcalin, de potassium de préférence, et le sel alcalin ainsi obtenu est soumis à une hydrogénation en présence de borure de nickel (J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1003-1005). If a higher quantity of 301-hydroxy-7-oxo-58-cholanic acid is to be obtained, instead of treating the mother liquors to recover the 3,7-dioxo derivative, said mother liquors are evaporated to dryness, the residue is taken up with water and treated with an alkali hydroxide, preferably potassium, and the alkali salt thus obtained is subjected to hydrogenation in the presence of nickel boride (J. Am. Chem. Soc., 1963, 85 , 1003-1005).

Lorsque comme composé de départ on utilise un ester(II,
R = méthyle, éthyle ou n-propyle), il faut tenir compte du fait que la présence de l'hydroxyde alcalin provoque la saponification de l'ester et la formation du sel alcalin de l'acide.When an ester (II,
R = methyl, ethyl or n-propyl), it must be taken into account that the presence of the alkali hydroxide causes the saponification of the ester and the formation of the alkali salt of the acid.

L'hydrogénation est conduite avantageusement à une température variant entre la température ambiante et 700C, de préférence à 40-600C et à une pression comprise entre 1 et 4 bar. The hydrogenation is advantageously carried out at a temperature varying between room temperature and 700C, preferably at 40-600C and at a pressure between 1 and 4 bar.

Après 15 minutes à 4 heures, l'hydrogénation est complète et l'acide 3c-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique est isolé par précipitation avec un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.After 15 minutes to 4 hours, the hydrogenation is complete and the 3c-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanic acid is isolated by precipitation with a strong acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid.

L'acide 3 cide hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique peut être également obtenu avec des rendements plus élevés, directement à partir de l'acide chénodésoxycholique ou de ses esters II en utilisant la même méthode décrite ci-dessus, selon la variante illustrée ci-après. 3 cide hydroxy-7-oxo-5ss-cholanic acid can also be obtained with higher yields, directly from chenodeoxycholic acid or its esters II using the same method described above, according to the variant illustrated below.

Lorsque la réaction d'oxydation est complète, au lieude filtrer le produit obtenu, on évapore pour éliminer le solvant organique et on isole le produit par exemple en ajoutant de l'eau et en l'évaporant en augmentant lentement la température jusqu'à 1000C. Le produit est alors séparé par simple filtration. When the oxidation reaction is complete, instead of filtering the product obtained, it is evaporated to remove the organic solvent and the product is isolated, for example by adding water and evaporating it, slowly increasing the temperature to 1000C . The product is then separated by simple filtration.

On obtient ainsi, avec des bons rendements, l'acide 3cx-hydroxy-7-oxo-5 Scholanique ou un de ses esters, qui peut contenir jusqu'à 15% d'une impureté constituée par l'acide 3,7-dioxo-5 8-cholanique ou un de ses esters ou, éventuellement de deux impuretés dont une est ce dernier produit et l'autre des petites quantités (jusqu'à 2 % du total) de l'acide chénodésoxycholique (ou de son ester) qui n'a pas réagi. 3cx-hydroxy-7-oxo-5 Scholanic acid or one of its esters, which may contain up to 15% of an impurity constituted by 3,7-dioxo acid, is thus obtained with good yields. -5 8-cholanic or one of its esters or, possibly of two impurities, one of which is the latter produced and the other of small quantities (up to 2% of the total) of chenodeoxycholic acid (or of its ester) which did not react.

Lorsque comme produit de départ on utilise un ester (formule II, R = méthyle, éthyle ou n-propyle), ledit ester peut peut etre saponifié à la fin du procédé selon les méthodes connues pour obtenir l'acide libre (formule I, R = H). When an ester is used as starting material (formula II, R = methyl, ethyl or n-propyl), said ester can be saponified at the end of the process according to the known methods for obtaining the free acid (formula I, R = H).

Les composés de formule I obtenus selon le procédé de la présente invention sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de l'acide 3a-7ss-dihydroxy-5ss-cholanique et de ses esters, par réduction stéréosélective du ou des groupes oxo. Cette réduction permet la réduction du groupe 7-oxo en groupe 7ss- hydroxy. The compounds of formula I obtained according to the process of the present invention are useful as intermediates in the preparation of 3a-7ss-dihydroxy-5ss-cholanic acid and its esters, by stereoselective reduction of the oxo group or groups. This reduction allows the reduction of the 7-oxo group to the 7ss-hydroxy group.

Si la réduction est effectuée sur un mélange d'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique (ou d'un de ses esters) et d'acide 3,7-dioxo-58-cholanique (ou du même ester) tel qu'obtenu selon la variante d'isolement décrite ci-dessus, la réduction conduit à un seul produit ayant la configuration 3a-7ss-dihydroxy, éventuellement en présence de petites quantités du produit 3a,7a-dihydroxy (formule II du composé de départ). If the reduction is carried out on a mixture of 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanic acid (or one of its esters) and 3,7-dioxo-58-cholanic acid (or the same ester) as obtained according to the isolation variant described above, the reduction leads to a single product having the configuration 3a-7ss-dihydroxy, optionally in the presence of small amounts of the product 3a, 7a-dihydroxy (formula II of the compound of departure).

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

Exemple 1
A une suspension de 89 g d'acide chénodésoxycholique et de 24 g de bromure de sodium dans 560 ml de chlorure de méthylène, refroidie à une température de 0-10 C, on ajoute 20 ml d'acide acétique et 40 ml d'eau, puis, à la même température, on ajoute, goutte à goutte, 120 ml d'une solution à 15,1 % poids/volume d'hypochlorite de sodium. Après 12 heures à la même température, la réaction est complète et, par filtration, on obtient 62 g d'acide 3a~hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique pur, identique à un échantillon authentique.Example 1
To a suspension of 89 g of chenodeoxycholic acid and 24 g of sodium bromide in 560 ml of methylene chloride, cooled to a temperature of 0-10 C, 20 ml of acetic acid and 40 ml of water are added , then, at the same temperature, 120 ml of a 15.1% w / v solution of sodium hypochlorite are added dropwise. After 12 hours at the same temperature, the reaction is complete and, by filtration, 62 g of pure 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanic acid are obtained, identical to an authentic sample.

Exemple 2
A une suspension de 89 g d'acide chénodésoxycholique et de 24 g de bromure de sodium dans 560 ml de chlorure de méthylène, refroidie à une température de 0-100C, on ajoute 20 ml d'acide acétique et 40 ml d'eau puis, à la même température, on ajoute, goutte à goutte, 120 ml d'une solution à 15,1 % poids/volume d'hypochlorite de sodium. Après 12 heures à la même température, la réaction est complète. On distille le chlorure de méthylène, on verse le mélange dans 200 ml d'eau et l'on distille jusqu'à ce que la température sot montée à 1000C. On refroidit, on filtre et l'on lave le produit sur le filtre jusqu'à neutralité et on sèche.Example 2
To a suspension of 89 g of chenodeoxycholic acid and 24 g of sodium bromide in 560 ml of methylene chloride, cooled to a temperature of 0-100 ° C., 20 ml of acetic acid and 40 ml of water are added, then , at the same temperature, 120 ml of a 15.1% w / v solution of sodium hypochlorite are added dropwise. After 12 hours at the same temperature, the reaction is complete. The methylene chloride is distilled, the mixture is poured into 200 ml of water and distilled until the temperature has risen to 1000C. Cool, filter and wash the product on the filter until neutral and dry.

On obtient ainsi 80,5 g d'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique contenant 9 % d'acide 3,7-dioxo-5ss-cholanique et 1 % d'acide chénodésoxycholique de départ.80.5 g of 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanic acid containing 9% of 3,7-dioxo-5ss-cholanic acid and 1% of starting chenodeoxycholic acid are thus obtained.

Exemple 3
On évapore à sec les eaux mères de filtration duproduit final de l'Exemple 1, on reprend le résidu (18 g, constitué par l'acide 3,7-dioxo-5 -cholanique impur d'acide 3 -hydroxy-7-oxo-5 cholanique) par 120 ml d'eau, on ajoute 3,22 g d'hydroxyde de potassium à 85 %. On soumet la solution ainsi obtenue à hydrogénation à 500C et sous une pression de 3 bar en présence de borure de nickel obtenu à partir de 5,89 g d'acétate de nickel (J.Example 3
The mother liquors of filtration of the final product of Example 1 are evaporated to dryness, the residue is taken up (18 g, consisting of impure 3,7-dioxo-5-cholanic acid of 3-hydroxy-7-oxo acid -5 cholanic) with 120 ml of water, 3.22 g of 85% potassium hydroxide are added. The solution thus obtained is subjected to hydrogenation at 500C and under a pressure of 3 bar in the presence of nickel boride obtained from 5.89 g of nickel acetate (J.

Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1003-1005). Lorsque l'absorption de l'hydrogène est terminée, on filtre la solution et on précipite avec de l'acide chlorhydrique 6N. On obtient ainsi 18,5 g d'acide 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanique ayant un titre supérieur à 99%.Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1003-1005). When the absorption of hydrogen is complete, the solution is filtered and precipitated with 6N hydrochloric acid. 18.5 g of 3a-hydroxy-7-oxo-5ss-cholanic acid having a titer greater than 99% are thus obtained.

Exemple 4
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, mais en utilisant comme solvant 360 ml d'acétate d'éthyle à la place de 560 ml de chlorure de méthylène, on obtient 80,2 g d'acide 3o-hydroxy-7-oxo-5-cholanique contenant 8 % d'acide 3,7-dioxocholanique et 1% d'acide chénodésoxycholique de départ. Example 4
By operating as described in Example 2, but using 360 ml of ethyl acetate as solvent instead of 560 ml of methylene chloride, 80.2 g of 3o-hydroxy-7-oxo acid are obtained. -5-cholanic containing 8% 3,7-dioxocholanic acid and 1% starting chenodeoxycholic acid.

Claims

1. Process for the preparation of a 7-oxocholanate of formula

in which R represents hydrogen, methyl, ethyl or n-propyl and X represents an oxo group or a group -H, -OH, characterized in that the chenodeoxycholic acid or its corresponding ester is oxidized formula

in which R is as defined above, with an alkaline hypochlorite and acetic acid in stoichiometric quantities in the presence of an alkali bromide and at a temperature below 400C, the compound of formula I is isolated where X is -H, - OH and the compound of formula I is recovered from the mother liquors, where X is an oxo group and, optionally, the ester is saponified, or the product obtained is optionally subjected by dry evaporation of the mother liquors, in the form of an alkaline salt , to hydrogenation in the presence of nickel boride.

2. Method according to claim 1, characterized in that as alkaline hypochlorite is used sodium hypochlorite and as alkaline bromide is used sodium bromide.

3. Method according to one of claims 1 or 2, characterized in that the oxidation temperature is 10 to OOC.

4. Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compound of formula I where X is oxo and R is H, in the form of alkaline salt, is subjected to hydrogenation in the presence of nickel boride and we isolate the compound of formula I where

X is B-H, oc-OH and R is H.

5. Process for the preparation of 3cL-hydroxy-7-oxo-SB- cholanic acid, characterized in that the 3,7-dioxo-5ss-cholanic acid, in the form of alkaline salt, is subjected to a reduction with nickel boride.

6. Method according to one of claims 4 or 5, characterized in that as alkaline salt is used the potassium salt.

7. Method according to any one of claims 4 to 6, characterized in that the hydrogenation is carried out at a pressure of 1 to 4 bar.