FR2819807A1 - Two stage synthesis of dihydroxymalonic acid used as intermediates for e.g. benzodiazepines, comprises treating malonic ester with nitrous acid and reacting with formaldehyde - Google Patents
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Abstract
Description
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La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de l'acide dihydroxymalonique et de ses sels dibasiques. The present invention relates to a new process for the synthesis of dihydroxymalonic acid and its dibasic salts.
L'acide dihydroxymalonique est un composé bien
connu de l'homme du métier, de formule HO COOH HO COON
encore appelé acide propanedioldioïque, ou bien encore monohydrate de l'acide cétomalonique COOH-CO-COOH. Dihydroxymalonic acid is a good compound
known to a person skilled in the art, with the formula HO COOH HO COON
also called propanedioldioic acid, or alternatively ketomalonic acid COOH-CO-COOH monohydrate.
L'acide dihydroxymalonique et ses sels dibasiques sont notamment très utiles comme intermédiaires de synthèse de nombreux médicaments, comme par exemple les benzodiazépines. Dihydroxymalonic acid and its dibasic salts are in particular very useful as intermediates for the synthesis of many drugs, such as, for example, benzodiazepines.
L'acide dihydroxymalonique utilisé en solution aqueuse est par ailleurs particulièrement intéressant comme extractant d'ions métalliques en solutions radioactives organiques susceptibles d'être utilisées dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs. The dihydroxymalonic acid used in aqueous solution is also particularly advantageous as an extractant of metal ions in organic radioactive solutions capable of being used in the reprocessing industry of radioactive waste.
Il existe de nombreux procédés de synthèse de l'acide dihydroxymalonique par obtention préalable d'un diester correspondant qui est ensuite saponifié. There are many methods of synthesizing dihydroxymalonic acid by first obtaining a corresponding diester which is then saponified.
Le procédé le plus utilisé consiste en une bromation du malonate de diéthyle par le brome, suivi d'une acétolyse par l'acétate de potassium dans l'éthanol à reflux. The most widely used process consists of bromination of diethyl malonate with bromine, followed by acetolysis with potassium acetate in ethanol at reflux.
Ces procédés conduisent malheureusement à un produit très coûteux en raison d'une purification difficile pour éliminer les impuretés formées, notamment les impuretés halogénées et certains sous-produits parasites particulièrement gênants, comme l'hémi-acétal ester de l'acide cétomalonique. These methods unfortunately lead to a very expensive product due to difficult purification to remove the impurities formed, in particular halogenated impurities and certain particularly troublesome parasitic by-products, such as the hemi-acetal ester of ketomalonic acid.
Par ailleurs, pour être utilisé dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs, l'acide dihydroxymalonique doit être exempt d'ion alcalins ou Furthermore, to be used in the reprocessing industry of radioactive waste, dihydroxymalonic acid must be free of alkali ions or
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alcalino-terreux, notamment d'ions sodium, qui sont gênants dans le procédé de vitrification des déchets.
alkaline earth, especially sodium ions, which are troublesome in the vitrification process of waste.
L'homme du métier est donc à la recherche d'un procédé simple et peu coûteux d'obtention, avec un bon rendement, d'acide dihydroxymalonique de pureté élevée, ou d'un sel dibasique de cet acide, directement utilisable comme intermédiaire de synthèse de médicaments ou dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs. Those skilled in the art are therefore looking for a simple and inexpensive process for obtaining, with a good yield, dihydroxymalonic acid of high purity, or a dibasic salt of this acid, directly usable as an intermediate for synthesis of drugs or in the reprocessing industry of radioactive waste.
La présente invention a pour objet un tel procédé. The present invention relates to such a method.
Il a été découvert, de façon inattendue : - qu'on pouvait obtenir, avec d'excellents rendements, de l'ordre de 90%, l'acide dihydroxymalonique en 2 étapes à partir d'un diester de l'acide malonique. Selon une première étape, on fait réagir le diester de l'acide malonique avec l'acide nitreux pour former le diester correspondant de l'acide isonitroso-
HOOC malonique (C=N-OH, ou acide hydroxyimiHOOC
nomalonique ou oxime de l'acide cétomalonique), que l'on fait ensuite réagir, selon une seconde étape, avec du formol pour former l'acide dihydroxymalonique. It was discovered, unexpectedly: - that one could obtain, with excellent yields, of the order of 90%, dihydroxymalonic acid in 2 steps from a diester of malonic acid. In a first step, the diester of malonic acid is reacted with nitrous acid to form the corresponding diester of isonitroso acid.
Malonic HOOC (C = N-OH, or hydroxyimi HOOC acid
ketomalonic acid or oxime), which is then reacted, in a second step, with formalin to form dihydroxymalonic acid.
- qu'on pouvait ensuite facilement et à faible coût, notamment sans étape de distillation, isoler et purifier l'acide dihydroxymalonique ainsi formé de façon à obtenir, avec un rendement élevé de l'ordre de 95%, un produit de pureté très élevée, supérieure à 99%, exempt d'ions sodium. Pour ce faire, l'acide dihydroxymalonique obtenu selon la seconde étape précitée est transformé en sel dibasique par réaction avec une base, puis on fait ensuite réagir ce sel - which could then be easily and inexpensively, in particular without a distillation step, isolate and purify the dihydroxymalonic acid thus formed so as to obtain, with a high yield of around 95%, a product of very high purity , greater than 99%, free of sodium ions. To do this, the dihydroxymalonic acid obtained according to the aforementioned second step is transformed into a dibasic salt by reaction with a base, then this salt is reacted.
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dibasique avec une résine acide échangeuse d'ions de façon à libérer l'acide dihydroxymalonique purifié.
dibasic with an acid ion exchange resin so as to release the purified dihydroxymalonic acid.
Le procédé précité objet de la présente invention apporte une solution économique à la plupart des difficultés techniques rencontrées avec les procédés connus de l'homme du métier : - on élimine tout risque de formation d'impuretés halogénées, en particulier bromées, - on limite fortement la quantité de produits parasites de type hémi-actétal, - on supprime tout risque lié à l'instabilité des produits intermédiaires. Le procédé selon l'invention ne met pas en oeuvre d'oxydants puissants et surtout pas d'opérations à température élevée, et pas de purification par distillation. The aforementioned process which is the subject of the present invention provides an economical solution to most of the technical difficulties encountered with the processes known to those skilled in the art: - any risk of the formation of halogenated impurities, in particular brominated impurities, is eliminated, the quantity of parasitic hemi-actetal products, - any risk linked to the instability of the intermediate products is eliminated. The method according to the invention does not use strong oxidants and especially no operations at high temperature, and no purification by distillation.
Selon une première variante préférée de l'invention, le diester de l'acide malonique que l'on fait réagir avec l'acide nitreux selon la première étape précitée est un malonate de dialkyle. De préférence, les groupes alkyles sont identiques et comportent 1 à 4 atomes de carbone. According to a first preferred variant of the invention, the diester of malonic acid which is reacted with nitrous acid according to the first step mentioned above is a dialkyl malonate. Preferably, the alkyl groups are identical and have 1 to 4 carbon atoms.
Le malonate de diéthyle et le malonate de diméthyle sont particulièrement préférés. Diethyl malonate and dimethyl malonate are particularly preferred.
Selon une autre variante préférée de l'invention, l'acide nitreux utilisé lors de la première étape est de l'acide nitreux naissant, à savoir de l'acide nitreux se formant dans le milieu réactionnel lui-même, par exemple et de préférence par réaction d'un acide avec un nitrite alcalin, en général dans des proportions équimolaires. According to another preferred variant of the invention, the nitrous acid used during the first step is nascent nitrous acid, namely nitrous acid forming in the reaction medium itself, for example and preferably by reaction of an acid with an alkali nitrite, generally in equimolar proportions.
De nombreux acides conviennent, comme par exemple l'acide chlorhydrique, mais l'acide acétique est particulièrement préféré, notamment du fait qu'il joue la double fonction de réactif à l'égard du nitrite alcalin et de solvant du diester de l'acide malonique. Many acids are suitable, such as hydrochloric acid, but acetic acid is particularly preferred, in particular because it plays the dual function of reagent with respect to alkaline nitrite and solvent of the acid diester malonic.
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On peut par exemple ajouter progressivement une solution aqueuse du nitrite alcalin dans une solution du diester de l'acide malonique dans l'acide acétique.
One can for example gradually add an aqueous solution of alkali nitrite in a solution of the diester of malonic acid in acetic acid.
On utilise en général un excès d'acide nitreux par rapport au diester de l'acide malonique, de préférence 2 à 4 moles d'acide nitreux par mole du diester malonique. In general, an excess of nitrous acid is used relative to the diester of malonic acid, preferably 2 to 4 moles of nitrous acid per mole of the malonic diester.
Cette première étape de réaction entre l'acide nitreux et le diester de l'acide malonique est de préférence réalisée à une température comprise entre OOC et 30oC, mieux encore entre OOC et 100C. This first reaction step between nitrous acid and the diester of malonic acid is preferably carried out at a temperature between OOC and 30oC, better still between OOC and 100C.
Le diester de l'acide isonitrosomalonique qui s'est formé lors de cette première étape est de préférence isolé du milieu réactionnel de cette première étape avant sa réaction avec le formol selon la seconde étape, par exemple par extraction par un solvant organique non miscible à l'eau et de bas point d'ébullition, c'est à dire inférieur à environ 120oC, de préférence un éther ou un solvant aliphatique chloré. On peut aussi utiliser des solvants aromatiques comme le toluène. The isonitrosomalonic acid diester which has formed during this first stage is preferably isolated from the reaction medium of this first stage before its reaction with the formalin according to the second stage, for example by extraction with an organic solvent immiscible with water and low boiling point, ie less than about 120oC, preferably an ether or a chlorinated aliphatic solvent. Aromatic solvents such as toluene can also be used.
On isole alors le diester de l'acide isonitrosomalonique de préférence par évaporation du solvant d'extraction. The diester is then isolated from isonitrosomalonic acid, preferably by evaporation of the extraction solvent.
Le seconde étape du procédé objet de la présente invention, c'est à dire l'étape de réaction entre le formol et le diester de l'acide isonitrosomalonique formé lors de la première étape, est de préférence réalisée dans un milieu réactionnel aqueux et acide, de préférence à une température comprise entre 25 C et 60oC, mieux encore entre 300C et 500C. The second stage of the process which is the subject of the present invention, that is to say the stage of reaction between formalin and the diester of isonitrosomalonic acid formed during the first stage, is preferably carried out in an aqueous and acidic reaction medium. , preferably at a temperature between 25 C and 60oC, better still between 300C and 500C.
L'utilisation d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique comme milieu réactionnel pour cette seconde étape est particulièrement préférée. The use of an aqueous hydrochloric acid solution as reaction medium for this second step is particularly preferred.
On utilise de préférence un excès molaire de formol par rapport au diester de l'acide isonitrosomalonique, par exemple un excès compris entre 5 et 10. Preferably, a molar excess of formaldehyde relative to the diester of isonitrosomalonic acid is used, for example an excess of between 5 and 10.
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L'acide dihydroxymalonique recherché et formé lors de cette seconde étape reste dissous dans le milieu réactionnel. On peut, par exemple et de préférence, l'isoler de ce milieu en le faisant tout d'abord précipiter sous forme d'un sel dibasique par réaction avec une base que l'on ajoute dans le milieu, de préférence un hydroxyde de métal alcalin comme la soude, puis en filtrant le milieu. The dihydroxymalonic acid sought and formed during this second step remains dissolved in the reaction medium. It is possible, for example and preferably, to isolate it from this medium by first causing it to precipitate in the form of a dibasic salt by reaction with a base which is added to the medium, preferably a metal hydroxide alkaline like soda, then filtering the medium.
La présente invention a également pour objet ce procédé de synthèse d'un sel dibasique de l'acide dihydroxymalonique par réaction avec une base de l'acide dihydroxymalonique obtenu comme décrit précédemment selon l'invention. The present invention also relates to this process for the synthesis of a dibasic salt of dihydroxymalonic acid by reaction with a base of dihydroxymalonic acid obtained as described above according to the invention.
L'acide dihydroxymalonique peut ensuite être régénéré à partir de son sel dibasique par tout moyen habituel bien connu de l'homme du métier, notamment par déplacement du sel par un acide fort. The dihydroxymalonic acid can then be regenerated from its dibasic salt by any usual means well known to those skilled in the art, in particular by displacement of the salt by a strong acid.
De façon particulièrement préférée, on utilise, pour déplacer le sel, une résine acide échangeuse d'ions. On a constaté, de façon inattendue, qu'en opérant ainsi on obtient, avec un rendement élevé de l'ordre de 95%, un acide dihydroxymalonique de pureté très élevée, supérieure à 99%, exempt d'ions alcalin, notamment sodium. Particularly preferably, an acidic ion exchange resin is used to displace the salt. It has been found, unexpectedly, that by operating in this way, a high yield of the order of 95% is obtained, a dihydroxymalonic acid of very high purity, greater than 99%, free of alkali ions, in particular sodium.
Le sel dibasique est par exemple mélangé en milieu aqueux avec la résine acide échangeuse d'ions, puis on sépare la résine du milieu aqueux, par exemple par filtration, de façon à obtenir une solution aqueuse d'acide dihydroxymalonique particulièrement pure, par exemple directement utilisable dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs. The dibasic salt is for example mixed in an aqueous medium with the acid ion exchange resin, then the resin is separated from the aqueous medium, for example by filtration, so as to obtain a particularly pure aqueous solution of dihydroxymalonic acid, for example directly usable in the radioactive waste reprocessing industry.
Pour d'autres applications, l'acide purifié peut être isolé par évaporation de l'eau de la solution aqueuse. For other applications, the purified acid can be isolated by evaporation of the water from the aqueous solution.
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Les résines acides échangeuses d'ions sont des produits commerciaux bien connus de l'homme du métier. Acid ion exchange resins are commercial products well known to those skilled in the art.
L'homme du métier sait également déterminer la quantité de résine nécessaire pour déplacer la totalité du sel compte tenu de la capacité de cette résine et de la quantité de sel à déplacer. On utilise de préférence une résine fortement acide, ayant une capacité comprise entre 1, 5 et 2,5 milliéquivalents acide par millilitre de résine. A person skilled in the art also knows how to determine the quantity of resin necessary to displace all of the salt taking into account the capacity of this resin and the quantity of salt to be displaced. Preferably, a strongly acidic resin is used, having a capacity of between 1.5 and 2.5 milliequivalents of acid per milliliter of resin.
Après usage, la résine récupérée peut être recyclée sans difficulté particulière par traitement avec une solution aqueuse d'acide sulfurique à 5,5% en poids suivi de lavages à l'eau. After use, the recovered resin can be recycled without particular difficulty by treatment with an aqueous solution of sulfuric acid at 5.5% by weight followed by washing with water.
L'exemple non limitatif suivant illustre l'invention et les avantages qu'elle procure.
Synthèse de l'acide dydroxymalomque a partir du malonate de diéthyle lre tpe : synthèse de l'isonitrosomalonate de diéthylc (nyime du dihydroxymalonate du diéthyle Dans un réacteur double enveloppe en verre de 21 classiquement équipé, on charge 320g (2 moles) de malonate de diéthyle et 360g (6 moles) d'acide acétique. On refroidit le milieu jusqu'à une température comprise
entre 0 et 5 C, puis on coule, sous agitation, une solution préalablement refroidie de 414g (6 moles) de nitrite de sodium dans 640g d'eau en maintenant la température du milieu entre 1 C et 6 C. La coulée dure environ 2h, tandis que le milieu, bleu au départ, vire au jaune. Synthesis of dydroxymalomic acid from diethyl malonate 1st tpe: synthesis of diethyl isonitrosomalonate (nyime of diethyl dihydroxymalonate diethyl and 360g (6 moles) of acetic acid. The medium is cooled to a temperature
between 0 and 5 C, then poured, with stirring, a previously cooled solution of 414g (6 moles) of sodium nitrite in 640g of water while maintaining the temperature of the medium between 1 C and 6 C. The pouring lasts approximately 2 hours , while the middle, initially blue, turns yellow.
On laisse alors évoluer durant une douzaine d'heures la température du milieu vers la température ambiante (200C environ). Après 4h, cette température passe par un maximum de300C environ. The temperature of the medium is then allowed to evolve for around twelve hours towards ambient temperature (around 200C). After 4 hours, this temperature goes through a maximum of around 300C.
On note la présence de 2 phases liquides que l'on extrait avec 2 fois 284g d'éther diéthylique. On lave Note the presence of 2 liquid phases which are extracted with 2 times 284 g of diethyl ether. We wash
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ensuite plusieurs fois à l'eau la phase éthérée obtenue jusqu'à neutralité de l'eau de lavage, en utilisant dans un premier temps une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% en poids jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse de lavage soit égal à 8, puis ensuite de l'eau.
then several times with water the ethereal phase obtained until the washing water is neutral, first using an aqueous solution of sodium carbonate at 10% by weight until the pH of the phase washing water is equal to 8, then water.
On sèche ensuite la phase éthérée sur sulfate de magnésium puis on évapore sous vide l'éther, ce qui permet d'obtenir 336g (rendement 89%) d'isonitrosomalonate de diéthyle identifié par RMNIH et spectrométrie de masse et dont la pureté, déterminée par chromatographie en phase gazeuse, est de 98%. eme étape Synthèse de l'acide dihydroxymalonique. The ethereal phase is then dried over magnesium sulphate and then the ether is evaporated under vacuum, which makes it possible to obtain 336 g (yield 89%) of diethyl isonitrosomalonate identified by RMNIH and mass spectrometry and whose purity, determined by gas chromatography, is 98%. th step Synthesis of dihydroxymalonic acid.
Dans un réacteur double enveloppe en verre de 2,51 classiquement équipé, on introduit 316g (1,64 mole) de l'isonitrosomalonate de diéthyle obtenu à la première étape, 850g d'une solution aqueuse à 40% en poids de formol (11,3 moles) et 169g d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37% en poids. 316g (1.64 mole) of diethyl isonitrosomalonate obtained in the first step, 850g of a 40% by weight aqueous solution of formalin , 3 moles) and 169 g of an aqueous solution of hydrochloric acid at 37% by weight.
On agite le mélange pendant 32h à 40OC. The mixture is stirred for 32 h at 40 ° C.
L'analyse du milieu réactionnel par RMN C, par chromatographie couche mince (CCM), par chromatographie liquide haute pression (HPLC) et par chromatographie en phase gazeuse (CPG) montre la disparition totale de l'isonitrosomalonate de diéthyle et la présence d'éthanol et de l'acide dihydroxymalonique recherché. Analysis of the reaction medium by C NMR, by thin layer chromatography (TLC), by high pressure liquid chromatography (HPLC) and by gas chromatography (CPG) shows the total disappearance of diethyl isonitrosomalonate and the presence of ethanol and the desired dihydroxymalonic acid.
Tsolement du seldisodique del'acide dihydroxymalonique. Analysis of the sodium salt of dihydroxymalonic acid.
On ajoute alors progressivement (durée lh 20min) dans le milieu réactionnel 800g d'une solution aqueuse de soude à 30% en poids (6 moles) en maintenant la température du milieu comprise entre 300C et 45OC. On observe la formation immédiate d'un précipité que l'on recueille ensuite par filtration à 200C puis lavage à 200C sur le filtre avec 150g d'eau. Après séchage durant 18h à 45 C sous pression réduite, on recueille 290g Then gradually added (duration 1 h 20 min) in the reaction medium 800 g of an aqueous sodium hydroxide solution at 30% by weight (6 moles) while maintaining the temperature of the medium between 300C and 45OC. The immediate formation of a precipitate is observed, which is then collected by filtration at 200C and then washing at 200C on the filter with 150g of water. After drying for 18 hours at 45 ° C. under reduced pressure, 290 g are collected.
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(rendement 98%) du sel disodique de l'acide dihydroxymalonique dont la pureté, déterminée par dosage potentiométrique, est de 98%, les 2% restant étant constitués de chlorure de sodium (dosage du sodium par absorption atomique et du chlore par argentimétrie).
(98% yield) of the disodium salt of dihydroxymalonic acid, the purity of which, determined by potentiometric assay, is 98%, the remaining 2% being made up of sodium chloride (assay of sodium by atomic absorption and chlorine by argentimetry) .
Tsolement d'acide dihydroxymalonique de pureté très élevée. Very high purity dihydroxymalonic acid.
On mélange 27,5g (0,15 mole) du sel disodique de l'acide dihydroxymalonique isolé précédemment, 150g de la résine acide échangeuse d'ions commercialisée par la société FLUKA sous la dénomination AMBERLITEIR 120 (résine fortement acide de capacité 1,9 meq/ml) et 100g d'eau distillée. 27.5 g (0.15 mol) of the disodium salt of the dihydroxymalonic acid previously isolated, 150 g of the acid ion exchange resin sold by the company FLUKA under the name AMBERLITEIR 120 (highly acidic resin of capacity 1.9) are mixed. meq / ml) and 100g of distilled water.
On laisse en contact durant 3h à 45OC, puis on sépare la résine par filtration et lavage avec 50g d'eau distillée du gâteau sur le filtre. It is left in contact for 3 h at 45 ° C., then the resin is separated by filtration and washing with 50 g of distilled water from the cake on the filter.
On recueille 176g de solution aqueuse contenant 11,6% en poids d'acide dihydroxymalonique. Par évaporation de l'eau sous pression réduite à 45OC, on obtient 20,5g d'acide dihydroxymalonique (rendement 95%) de pureté, déterminée par HPLC, supérieure à 99%. Ce produit solide blanc fond à 1200C en se décomposant. Son taux de sodium, déterminé par absorption atomique, est inférieur à 100ppm. 176 g of aqueous solution containing 11.6% by weight of dihydroxymalonic acid are collected. By evaporation of the water under pressure reduced to 45 ° C., 20.5 g of dihydroxymalonic acid (yield 95%) of purity, determined by HPLC, greater than 99%, are obtained. This solid white product melts at 1200C as it decomposes. Its sodium level, determined by atomic absorption, is less than 100 ppm.
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| FR0100741A FR2819807A1 (en) | 2001-01-19 | 2001-01-19 | Two stage synthesis of dihydroxymalonic acid used as intermediates for e.g. benzodiazepines, comprises treating malonic ester with nitrous acid and reacting with formaldehyde |
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|---|---|---|---|---|
| EP0811607A1 (en) * | 1996-06-05 | 1997-12-10 | Hüls Aktiengesellschaft | Process for the nitrosation of C-H- acid compounds |
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2001
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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