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On connaît déjà différents procédés d'éthinylation d'un groupe cétonique'en position 17, dans les stéroïdes. Si, suivant ces procédés, on désirait préparer, comme produit final, des composés qui devaient contenir finalement, à un autre endroit de la molécule, de préférence en position 3, un groupe cétonique libre, on estimait, jusqu'à présent, qu'il était indispensable de n'introduire qu'ultérieurement ce groupe ou de protéger le groupe cétonique à maintenir par transformation intermédiaire en
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un dérivé, à partir duquel le groupe cétonique peut être facilement régénéré, contre une influence néfaste du réactif d'éthinylation utilisé.
Comme mesure de protection appropriée, on connaissait, par exemple, la réduction en groupes alcools secondaires, l'acé- talisation ou encore la formation d'énoléther, toutes réactions qui, en présence d'un groupe cétonique en position 17, ne se limitaient au groupe cétonique à maintenir, que quand ce demie.!. était le plus réactionnel des deux groupes cétoniques.
Dans quelques cas exceptionnels uniquement, comme par exemple dans le cas du groupe cétonique en position 11, entrant très difficilement en réaction, on pouvait généralement faire abstraction de cette mesure de protection au cours de l'éthinylation du groupe cétonique en position 17.
A présent, on a découvert que l'on pouvait, d'une manière plus étonnante encore, faire abstraction de cette mesure de protection, non plus particulièrement pour les groupes cétoniques entrant difficilement en réaction, mais aussi pour d'autres groupes cétoniques déterninés, notamment les groupes cétoniques reliés par au moins une double liaison carbone-carbone, en effectuant l'éthinylation connue du groupe cétonique en position 17, au moyen d'acétylène et d'un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide (voir Helv. Chim. acta XX-1937- pge.1281), suivant la présente' invention, à des températures inférieures à -40 , avan- tageusement inférieures à -60 ,en utilisant plus de 2 molécules d'un métal alcalin, de préférence le potassium.
De prir.e abord, il est. surprenant de constater qu'il est avantageux d'employer plus de .:, et éventuellement même plus de 10 molécules d'un métal alcalin dans un cas où l'on n'envisage que la transformation d'un seul groupe cétonique, et cela s'explique uniquement par la formation préférentielle d'un énolate
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métallique à partir du groupe cétonique non éthinylé.
De plus, on a découvert que l'éthinylation directe de ces cétostéroïdes en position 17, contenant en outre d'autres groupes cétoniques non protégés, du type précité, n'était pas exclusivement limitée à la méthode d'éthinylation au moyen d'acétylène et de métal alcalin dans de l'ammoniac liquide à basses tempéra-cures, mais que l'on pouvait, au lieu de cette méthode, suivre, dans le même but et avec des résultats comparativement aussi bons, la méthode d'éthinylation connue au moyen d'acétylène et d'alcoolate de métaux alcalins, en particulier les alcoolates potassiques d'alcools tertiaires, de préférence le butylate tertiaire de potassium, méthode dans laquelle il est avantageux d'employer plus de 2 molécules d'alcoolate.
Comme matières premières pour le procédé suivant la présente invention, on emploie, de préférence, tant les 3,17-Andros tendiones que les 19-Nor-3,17-Androstendiones correspondants ayant au moins une double liaison en position 4,5 ou 1,2. Les composés cités peuvent éventuellement contenir, à d'autres endroits de la molécule, par exemple en position 11, d'autres substituants, en particulier des radicaux hydroxyles à l'état libre ou estérifié.
En employant ces 17-cétostéroïdes, dans lesquels la molécule contient un groupe cétonique en position 3 relié à au moins une double liaison carbone-carbone en position 4,5, et qui,.en outre, peuvent contenir d'autres substituants, en particulier des radicaux hydroxyles libres ou acylés, on a constaté que la présence de plus de 2 molécules d'acétone dans le mélange réactionnel, au cours de l'éthinylation, donnait d'excellents rendements.
EXEMPLE 1 Ethinylation d'Androst-4-en-3,17-dione.
Dans un ballon à fond rond d'un litre, à trois tubulures, se trouvant dans un récipient thermique et refroidi,par de l'acétone et de l'anhydride carbonique solideà environ -60 , on con-
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dense environ 200 cra3 d'ammoniac soutiré d'une bombe d'acier.
(Dans cette opération, on fait passer le gaz ammoniac par des colonnes de séchage chargées de chaux sodée et d'hydroxyde de po- tassium). Dans l'ammoniac condensé et tout en faisant passer un faible courant d'acétylène, on ajoute, par petites portions, 4,9 gr de. potassium, qui devient bleu en solution. Ensuite, on intensifie le courant d'acétylène. (Pour la purification et le séchage, on fait passer l'acétylène sur des petites barres de potasse caustique). Dès que tout le potassium est transformé en acét/ylure on ajoute à la pâte fluide obtenue, tout en agitant, une solution de 14,3 gr d'androstendione dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther, pendant quelques minutes, puis on lave avec 20 cm3 de benzol.
On retire le dépôt du bain de réfrigération et on le laisse reposer jusqu'au lendemain. On mélange le produit réaction nel légèrement coloré avec environ 600 cm3 d'eau. Après l'avoir laissé au repos pendant 1 heure, on siphonne la couche de benzol, on la lave, d'une manière neutre, avec de l'eau et on l'évaporé sous vide, jusqu'à séchage. La dilution du résidu au méthanol et le filtrage par aspiration donnent immédiatement 0,21 gr de 17- éthinylestostérone presque pur avec P.F.(point fusion)= 262-266 , soit 1,35 de la théorie. La quantité principale moins pure est précipitée hors du produit de filtration, par de l'eau; on la sépare par filtration et on la lave, d'une manière neutre, avec de l'eau.
Elle s'élève à 14,81 gr avec P.F. = 242-248 , ce qui correspond à un rendement brut de 94,9% de la théorie. Pour le lavage, on dépose les boues avec 100 cm3 de méthanol et on renouvelle le filtrage par aspiration. On obtient ainsi 12,3 gr avec P.F. = 255-264 .
Si; à présent, on dissout ce produit dans 600 cm3 d'un mélange de chloroforme et de méthanol (1:1), à la température
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d'ébullition, et si, ensuite, on concentre à 1/5, sous vide, à une température ne dépassant pas 30 ,'on obtient par refroidissement, comme premier produit de cristallisation, 8,22 gr. d'éthinyltestosterone pur avec P.F. = 265-267% ce qui donne, avec 0,21 gr de la solution de benzol, un rendement net de 54% de la théorie. Si l'on poursuit la concentration, on obtient, comme .deuxième et troisième produit de cristallisation, 2,55 gr à P.F.
255-260 . En purifiant à nouveau ces derniers, suivant le procédé décrit ci-avant, le rendement total en 17-éthinyltestosterone pur s'élève finalement à 65%.
EXEMPLE 2 Ethinvlation de 19-Nor-Androst-4-en-3,17-dione.
On charge, avec 150 cm3 d'ammoniac fluide anhydre, un ballon à trois tubulures, muni d'un tube d'alimentation, d'un tube d'évacuation et d'un agitateur KPG. Ce ballon est plongé dans un mélange de neige carbonique-et d'acétone. On y ajoute 10 gr de potassium finement découpé. On agite pendant une courte durée pour dissoudre la plus grande quantité possible de potassium et l'on introduit dans la solution de couleur bleu foncé, de l'acétylène anhydre(obtenu:par passage sur de l'hydroxyde de potassium et des fils de sodium) et purifié (sur de l'Heratol) jusqu'à ce qu'il se produise une transformation quantitative du potassium en acétylure de potassium, transformation reconnaissable à la décoloration complète.
A la pâte obtenue, on ajoute lentement, goutte à goutte,'une solution de 12,3 gr de 19-nor-androst-4-en- 3,17-dione dans 75 cm3'd'éther absolu et 75 cm3 de benzol absolu, tout en agitant vigoureusement, à une température de-60 à -70 .
Ensuite, à la même température, on fait passer de l'acétylène pendant trois heures. On retire alors le ballon de réaction du bain de réfrigération et on le laisse au repos pendant 20 heures à la température ambiante, de façon à évaporer l'ammoniac.
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Pour continuer le traitement, on dilue le résidu d'évaporation avec un demi-litre d'eau. Le produit qui reste non dissous est alors séparé par filtration. On extrait plusieurs fois le produit de filtration avec du benzol. Les extraits de benzol purifiés sont lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de sodium En séparant le benzol par distillation sous une pression moins forte, on obtient un résidu huileux, qui est cristallisé par addition de quelques gouttes de méthanol. Le produit non dissous (4 gr avec P.F. = 180-192 ) et le résidu de benzol (8,5 gr avec
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P.F. = 17t-1$6 ) donnent ensemble un rendement de 12,5 gr, soit 92,6% de la théorie en 19.-r.Or-l'-étâl:rayl.-androst-en-17-0l-3--one brut.
Celui-ci est purifié par recristallisation hors du méthanol et, ainsi, la quantité principale précipite immédiatement sous forme de produit final pur avec P.F. = 199-202 et à rotation spécifique (lévogyre-dextrogyre) [#]D = -23,5 (dans du chloroforme). On obtient éventuellement, sous forme pure, les compodants restant dans les liqueurs mères par chromatographie sur 50 fois la quantité en poids d'oxyde d'aluminium suivant Woelm (Qua lité "acide" avec teneur en eau de 1%).
A cet effet, on verse une solution diluée des produits des liqueurs mères dans un mélange de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone dans le rapport de 2:1, sur la colonne d'oxyde d'aluminium, puis on élue avec le même mélange de solvants de façon à ce que les impuretés restent fixées sur la colonne.
EXEMPLE
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Ethinylation de L,6-an.ârostadiène- 1 -dione.
Dans le même appareil que celui décrit à l'exemple précédent, on condense environ 100 cm3 d'ammoniac. En faisant passer un faible courant d'acétylène, on introduit, par petites portions, 7,6 gr de potassium (environ 4 molécules). Lorsque la majeure
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partie est entrée en solution, on transforme tout le potassium en acétyl.ure, en intensifiant le courant d'acétylène- Ensuite, on ajoute encore 5 cm3 d'acétone, tout en agitant. On ajoute alois/
4,6 pendant 1-2 minutes, une solution de 14,2 gr de # -androsta- diènedione avec P.F. = 167-1680,.dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther, puis on lave avec 20 cm3 de benzol. On laisse le mélange réactionnel au repos pendant 18 heures à +10 et, ainsi, il prend la couleur rouge-orange. On le décompose ensuite avec 800 cm3 d'eau.
Après l'avoir laissé au repos pendant 1 heure, on siphonne la couche de benzol, on la lave d'une manière neutre et on l'évapore (2,09 gr). On agite avec du méthanol, on sépare par filtration et le résidu d'évaporation donne 1,01 gr de 17-
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éthixnyl- 4")-déhydrotestostérone avec P.F. = 256-260 , soit 6,5% de la théorie. La quantité principale de substance séparée par précipitation dans l'eau est filtrée par aspiration, lavée d'une manière neutre par de l'eau et ensuite rincée avec 140 cm3 de méthanol. Après séchage, on obtient 11,69 gr avec P.F. =
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l$-253 . On cristallise les deux produits de cristallisation hors du mélange de chloroforme-méthanol 1:1 et l'on obtient 11,53 gr avec P.F. = 260-263 ; [#]D = 100,6 (dans de la pyri-
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dine).
Rendement : 75,1%' de la théorie. On isole encore 2-3à supplémentaires sans plus, hors des liqueurs mères. EXEMPLE .4
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Bthinylation de ' bmandrostadiène- 1 -ciione
Dans le même appareil que celui décrit à l'exemple 2, on condense environ 230 cm3 d'ammoniac. En faisant passer un faible courant d'acétylène, on transforme, avec l'acétylène, 4,9 gr de potassium. en acétylure de potassium. On ajoute alors, une solution
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de 114,2 gr 'de A l.,6-androstadiènedione (P.F. = l67-l6ë ) dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther, puis on lave avec 20 cm3 environ de benzol/étner 1 :1. On laisse le produit au repos pendant/20heu- res, puis on ajoute 800 cm3 d'eau. On siphonne la couche de ben-
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zol, on la lave d'une manière neutre et on l'évaporé.
On obtient ainsi 5,15 gr d'un produit écumeux, qui, dilué avec du méthanol,
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donne 1,03 gr de 17.ëtlzir.yl- 6.:léhydr.otestostérane avec P.F. ¯ ;fl-255 . On obtiens la quantité principale de substance hors du composant aqueux, par filtration par aspiration et lavage à l'eau et au méthanol : 7,02 gr avec P.F. = 251-255 . On recristallise les deux composants hors du mélange chloroforme-méthanol 1:1 eu
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on obtient 7,08 gr de 17-éthinyl 6-déhydrotestostérone avec 25 P.F. = 259-261 . Rendement 45,7J de la théorie. Cc(-,7 250 -= -100 dans de la pyridine.
EXEMPLE 5
A une solution de butylate de potassium tertiaire, préparée à partir de 10 gr de potassium et 140 cm3 d'alcool butylique tertiaire, on ajoute une solution de 10 gr de nor-androstènedione dans 100 cm3 de toluène, tout en agitant dans un courant d'azote, pendant 2 minutes. Après environ 30 minutes, on obtient une solution homogène brune.Ensuite, tout en agitant, on fait passer de l'acétylène sur la solution, pendant 15 '/,heures.
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On acidifie la solution réactionuelle avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction fortement acide (papier du
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Congo) et l'on extrait la SUbst&ih::t avec du toluène. Après séchage avec du sulfate de sodium, la sol,. - i01;. de toluène lavée d'une ma- nière neutre est concentrée sous vide à environ 150 cm3, puis filtré: sur une colonne d'oxyde d'aluminium.
En concentrant la solution de toluène, on obtient 7,33 gr
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de 17-éthin;rl-lg-nortestastéron avec P.F. de 184/194-199 . La recristallisation hors du méthanol donne un P.F. de lasubstance pure = 19-202 .
EXEMPLE 6
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l7-éthinyltestostérone. rond
Dans un ballon à fond/d'un litre, à trois tubulures, se trouvant dans un récipient thermique et refroidi par de l'acétone et de l'anhydride carbonique solide à environ -70 , on condense
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environ 100 cm3 d'ammoniac soutiré d'une bombe d'acier. Dans cette opération, on fait passer le gaz ammoniac par des colonnes de séchage chargées de chaux sodée et d'hydroxyde de potassium.
Dans l'ammoniac condensé et tout en faisant passer un faible cou-' rant d'acétylène, on ajoute, par petites portions, 7,6 gr de potassium, , qui devient bleu en solution. Ensuite, on intensifie 'le courant d'acétylène. (Pour la purification et le séchage, on fait passer l'acétylène sur des petites barres de potasse caustique). Dès que tout le potassium est transformé en acétylure, on ajoute.à la pâte fluide obtenue, tout en agitant, 5 cm3 d'acétone, puis, pendant 1,1/2 minute, une solution de 14,3 gr A 4-an- drostènedione avec P.F. = 169-171 , dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther; ensuite, on lave avec 20 cm3 de benzol. On retire le dépôt du bain de réfrigération et on le laissé reposer pendant environ 18 heures à environ +10 .
Le produit réactionnel légèrement coloré est décomposé avec 800 cm3 d'eau. Après l'avoir laissé au repos pendant 1 heure, on sépare la couche de benzol, on la lave d'une manière neutre, avec de l'eau, puis on l'évaporé sous vide, jusqu'à séchage. On dilue le résidu (0,58 gr) avec du méthanol et on le filtre par aspiration. On obtient ainsi 0,27 gr d'un 17-éthinyltestostérone avec P.F. = 253/258-264 , soit 1,73% de la théorie. Hors de la couche aqueuse, on obtient la quantité principale de substance en filtrant par aspiration. Celle-ci est alors lavée d'une manière neutre par de l'eau, puis rincée avec 160 cm3 de méthanol. Après séchage, on obtient 13,86 gr avec P.F.
= (250-253) 254-250 , soit 88,8% de la théorie. Par cristallisation hors du mélange chloroforme-méthanol 1 :1, on a obtenu 12,85 gr avec P.F. = 263/264/265-267 , soit 82,4% de la théorie.
(Le produit pur fond à 266-268 ).
De la couche de benzol et des liqueurs mères, on peut encore isoler 0,476 gr avec P.F. = 258/260-264 , soit 3,05 de la théorie.
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Various methods of ethinylation of a ketone group at position 17 are already known in steroids. If, by these methods, it was desired to prepare, as a final product, compounds which were to ultimately contain, at some other part of the molecule, preferably at the 3-position, a free ketone group, it has heretofore been believed that it was essential not to introduce this group until later or to protect the ketone group to be maintained by intermediate transformation into
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a derivative, from which the ketone group can be easily regenerated, against an adverse influence of the ethinylation reagent used.
As a suitable protective measure, there was known, for example, reduction to secondary alcohol groups, acetalization or else the formation of enolether, all reactions which, in the presence of a ketone group at position 17, were not limited to to the keto group to maintain, that when this half.!. was the more reactive of the two ketone groups.
In a few exceptional cases only, such as for example in the case of the ketone group at position 11, entering into a reaction with great difficulty, one could generally disregard this protective measure during the ethinylation of the ketone group at position 17.
Now, it has been discovered that it is still more surprisingly possible to disregard this protective measure, no longer particularly for ketone groups entering hardly into reaction, but also for other determined ketone groups, in particular ketone groups linked by at least one carbon-carbon double bond, by carrying out the known ethinylation of the keto group in position 17, by means of acetylene and an alkali metal in liquid ammonia (see Helv. Chim. acta XX-1937-pge.1281), according to the present invention, at temperatures below -40, preferably below -60, using more than 2 molecules of an alkali metal, preferably potassium.
First of all, it is. surprisingly, it is advantageous to use more than.:, and possibly even more than 10 molecules of an alkali metal in a case where only the transformation of a single keto group is envisaged, and that can only be explained by the preferential formation of an enolate
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metallic from the unethinylated keto group.
In addition, it has been found that the direct ethinylation of these ketosteroids at position 17, additionally containing other unprotected ketone groups, of the above type, is not exclusively limited to the method of ethinylation using acetylene. and alkali metal in liquid ammonia at low temperatures, but that it was possible, instead of this method, to follow, for the same purpose and with comparatively good results, the method of ethinylation known in means of acetylene and alkali metal alcoholate, in particular potassium alcoholates of tertiary alcohols, preferably potassium tertiary butoxide, a method in which it is advantageous to use more than 2 molecules of alcoholate.
As raw materials for the process according to the present invention, both the 3,17-Andros tendiones and the corresponding 19-Nor-3,17-Androstendiones having at least one double bond in the 4,5 or 1 position are preferably employed. , 2. The compounds mentioned may optionally contain, at other places of the molecule, for example in position 11, other substituents, in particular hydroxyl radicals in the free or esterified state.
By employing those 17-ketosteroids, wherein the molecule contains a ketone group in position 3 attached to at least one carbon-carbon double bond in position 4,5, and which, in addition, may contain other substituents, in particular free or acylated hydroxyl radicals, it was found that the presence of more than 2 molecules of acetone in the reaction mixture, during ethinylation, gave excellent yields.
EXAMPLE 1 Ethinylation of Androst-4-en-3,17-dione.
In a one liter, three-necked round-bottomed flask in a thermal vessel and cooled with acetone and solid carbon dioxide to approximately -60,
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dense about 200 cra3 of ammonia withdrawn from a steel bomb.
(In this operation, the ammonia gas is passed through drying columns loaded with soda lime and potassium hydroxide). In the condensed ammonia and while passing a weak current of acetylene, is added, in small portions, 4.9 g of. potassium, which turns blue in solution. Then the acetylene stream is intensified. (For purification and drying, acetylene is passed over small bars of caustic potash). As soon as all the potassium is transformed into acet / ylide, a solution of 14.3 gr of androstendione in 100 cm3 of benzol and 100 cm3 of ether is added to the resulting fluid paste, while stirring, for a few minutes, then washed with 20 cm3 of benzol.
The deposit is removed from the refrigeration bath and allowed to stand overnight. The lightly colored reaction product is mixed with about 600 cm3 of water. After leaving it to stand for 1 hour, the benzol layer is siphoned off, washed in a neutral manner with water and evaporated in vacuo until drying. Dilution of the residue with methanol and filtering with suction immediately gives 0.21 g of almost pure 17-ethinylestosterone with M.P. (melting point) = 262-266, or 1.35 of theory. The main less pure quantity is precipitated out of the filtration product by water; it is separated by filtration and washed, in a neutral manner, with water.
It amounts to 14.81 g with M.P. = 242-248, which corresponds to a gross yield of 94.9% of theory. For washing, the sludge is deposited with 100 cm3 of methanol and the filtering is repeated by suction. We thus obtain 12.3 g with M.P. = 255-264.
Yes; now this product is dissolved in 600 cm3 of a mixture of chloroform and methanol (1: 1), at the temperature
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of boiling, and if, then, one concentrates to 1/5, under vacuum, at a temperature not exceeding 30, one obtains by cooling, like first product of crystallization, 8.22 g. pure ethinyltestosterone with M.P. = 265-267% which gives, with 0.21 g of the benzol solution, a net yield of 54% of theory. If the concentration is continued, we obtain, as the second and third crystallization product, 2.55 g at m.p.
255-260. By further purifying the latter, according to the process described above, the total yield of pure 17-ethinyltestosterone finally amounts to 65%.
EXAMPLE 2 Ethinylation of 19-Nor-Androst-4-en-3,17-dione.
A three-necked flask, fitted with a feed tube, a discharge tube and a KPG stirrer, is charged with 150 cm3 of anhydrous fluid ammonia. This balloon is immersed in a mixture of carbon dioxide snow and acetone. 10 g of finely chopped potassium are added to it. Stirred for a short time to dissolve as much potassium as possible and introduced into the dark blue solution, anhydrous acetylene (obtained: by passing through potassium hydroxide and sodium threads ) and purified (on Heratol) until there is a quantitative transformation of potassium into potassium acetylide, recognizable by complete discoloration.
To the paste obtained is slowly added, dropwise, a solution of 12.3 g of 19-nor-androst-4-en-3,17-dione in 75 cm3 of absolute ether and 75 cm3 of benzol. absolute, while stirring vigorously, at a temperature of -60 to -70.
Then, at the same temperature, acetylene is passed for three hours. The reaction flask is then removed from the refrigeration bath and left to stand for 20 hours at room temperature, so as to evaporate the ammonia.
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To continue the treatment, the evaporation residue is diluted with half a liter of water. The product which remains undissolved is then separated by filtration. The filtration product is extracted several times with benzol. The purified benzol extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. Separating the benzol by distillation under a lower pressure, an oily residue is obtained, which is crystallized by adding a few drops of methanol. The undissolved product (4 g with M.P. = 180-192) and the benzol residue (8.5 g with
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PF = 17t-1 $ 6) together give a yield of 12.5 g, or 92.6% of theory in 19.-r.Or-l'-étâl: rayl.-androst-en-17-0l-3 --one gross.
This is purified by recrystallization from methanol and, thus, the main amount precipitates immediately as a pure final product with mp = 199-202 and with specific rotation (levorotatory-dextrorotatory) [#] D = -23.5 ( in chloroform). The components remaining in the mother liquors are optionally obtained, in pure form, by chromatography on 50 times the amount by weight of aluminum oxide according to Woelm (“acid” quality with a water content of 1%).
For this purpose, a dilute solution of the products of the mother liquors is poured into a mixture of methylene chloride and carbon tetrachloride in the ratio of 2: 1, on the aluminum oxide column, then elution is carried out with the same mixture of solvents so that the impurities remain fixed on the column.
EXAMPLE
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Ethinylation of L, 6-an.arostadiene-1 -dione.
In the same apparatus as that described in the previous example, approximately 100 cm3 of ammonia are condensed. By passing a weak current of acetylene, 7.6 g of potassium (approximately 4 molecules) are introduced in small portions. When the major
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part has entered into solution, all the potassium is converted into acetyl.ure, intensifying the acetylene flow. Then, another 5 cm3 of acetone is added, while stirring. We add alois /
4.6 for 1-2 minutes, a solution of 14.2 gr of # -androstadienedione with PF = 167-1680,. In 100 cm3 of benzol and 100 cm3 of ether, then washed with 20 cm3 of benzol . The reaction mixture is allowed to stand for 18 hours at +10 and, thus, it takes the red-orange color. It is then decomposed with 800 cm3 of water.
After having left it to stand for 1 hour, the benzol layer is siphoned off, washed in a neutral manner and evaporated (2.09 g). The mixture is stirred with methanol, separated by filtration and the evaporation residue gives 1.01 g of 17-
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ethixnyl- 4 ") - dehydrotestosterone with PF = 256-260, or 6.5% of theory. The main quantity of substance separated by precipitation in water is filtered off with suction, washed in a neutral manner with water. water and then rinsed with 140 cm3 of methanol After drying, 11.69 g are obtained with PF =
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l $ -253. The two crystallization products are crystallized out of a mixture of chloroform-methanol 1: 1 and 11.53 g are obtained with m.p. = 260-263; [#] D = 100.6 (in pyri-
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dine).
Yield: 75.1% of theory. We isolate a further 2-3a without more, out of the mother liquors. EXAMPLE .4
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Bthinylation of bmandrostadiene- 1 -ciione
In the same apparatus as that described in Example 2, approximately 230 cm3 of ammonia are condensed. By passing a weak current of acetylene, 4.9 g of potassium are converted with acetylene. in potassium acetylide. We then add a solution
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of 114.2 gr 'of Al., 6-androstadienedione (m.p. = 167-16) in 100 cm3 of benzol and 100 cm3 of ether, then washed with about 20 cm3 of benzol / ether 1: 1. The product is left to stand for 20 hours, then 800 cm3 of water are added. We siphon the layer of ben-
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zol, washed in a neutral manner and evaporated.
This gives 5.15 g of a frothy product which, diluted with methanol,
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gives 1.03 g of 17.ëtlzir.yl- 6.:léhydr.otestosterane with m.p. ¯; fl-255. The main amount of substance is obtained out of the aqueous component, by suction filtration and washing with water and methanol: 7.02 g with m.p. = 251-255. The two components are recrystallized from a 1: 1 chloroform-methanol mixture.
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7.08 g of 17-ethinyl 6-dehydrotestosterone are obtained with 25 M.P. = 259-261. Yield 45.7J of theory. Cc (-, 7250 - = -100 in pyridine.
EXAMPLE 5
To a solution of tertiary potassium butoxide, prepared from 10 g of potassium and 140 cm3 of tertiary butyl alcohol, is added a solution of 10 g of nor-androstenedione in 100 cm3 of toluene, while stirring in a stream of nitrogen, for 2 minutes. After about 30 minutes a homogeneous brown solution is obtained. Then, while stirring, acetylene is passed over the solution for 15 minutes.
EMI8.3
The reaction solution is acidified with dilute hydrochloric acid until strongly acidic reaction (paper from
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Congo) and the SUbst & ih :: t is extracted with toluene. After drying with sodium sulfate, the sol ,. - i01 ;. of toluene washed in a neutral manner is concentrated in vacuo to about 150 cm3, then filtered: through an aluminum oxide column.
By concentrating the toluene solution, 7.33 gr is obtained
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of 17-ethin; rl-lg-nortestasteron with P.F. of 184 / 194-199. Recrystallization from methanol gives a m.p. of the pure substance = 19-202.
EXAMPLE 6
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17-ethinyltestosterone. round
In a bottom / liter, three-necked flask in a thermal vessel and cooled with acetone and solid carbon dioxide to about -70, condense
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about 100 cm3 of ammonia drawn from a steel bomb. In this operation, the ammonia gas is passed through drying columns loaded with soda lime and potassium hydroxide.
In the condensed ammonia and while passing a weak current of acetylene, 7.6 g of potassium are added in small portions, which becomes blue in solution. Then the acetylene stream is intensified. (For purification and drying, acetylene is passed over small bars of caustic potash). As soon as all the potassium is transformed into acetylide, one adds to the fluid paste obtained, while stirring, 5 cm3 of acetone, then, for 1.1 / 2 minutes, a solution of 14.3 gr A 4-an - drostenedione with PF = 169-171, in 100 cm3 of benzol and 100 cm3 of ether; then washed with 20 cm3 of benzol. The deposit is removed from the refrigeration bath and allowed to stand for about 18 hours at about +10.
The lightly colored reaction product is decomposed with 800 cm3 of water. After leaving it to stand for 1 hour, the benzol layer is separated, washed in a neutral manner with water, then evaporated in vacuo, until dry. The residue (0.58 g) is diluted with methanol and filtered off by suction. In this way 0.27 g of a 17-ethinyltestosterone is obtained with M.P. = 253 / 258-264, ie 1.73% of theory. Out of the aqueous layer, the main amount of substance is obtained by suction filtering. This is then washed in a neutral manner with water, then rinsed with 160 cm3 of methanol. After drying, 13.86 g are obtained with P.F.
= (250-253) 254-250, or 88.8% of theory. By crystallization out of a 1: 1 chloroform-methanol mixture, 12.85 g were obtained with M.P. = 263/264 / 265-267, or 82.4% of theory.
(Pure product melts at 266-268).
From the benzol layer and mother liquors, 0.476 g can be further isolated with M.P. = 258 / 260-264, ie 3.05 of theory.