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"Procédé de préparation de nouveaux composes énoliques possé-
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liant le squele't1:ô des stéarines"
La demanderesse a.trouvé qu'on peut obtenir d'une manière surprenante de nouveaux composés énoliques possédant le sque- lette des stérines lorsqu'on fait agir des agents acylants sur les composée 3-cétoniques possédant le squelette des stérines, en présence ou en l'absence d'agents susceptibles de fixer des acides.
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Parmi les agents acylants propres à l'exécution du procédé de la présente invention on peut mentionner par exemple les ha- logénures ou les anhydrides des acides organiques ou inorgani- ques. Lorsqu'on emploie les halogénures d'acides organiques, on peut obtenir les éthers-sels organiques des énols ou les halogénures correspondants ou l'un et l'autre. On obtient les premiers surtout lorsqu'on opère en vase ouvert, ce qui permet à l'acide halogènebydrique formé de s'échapper; on obtient les seconds surtout lorsqu'on opère envase clos.
En faisant agir de cette manière le chlorure de benzoyle par exemple sur la.
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4'-cholésténone-(3), on obtient soit l'éther-sel benzoïque de l'énol, de formule I, ou le chlorure correspondant de formule II :
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Ces nouveaux composés énoliques peuvent être employés en thérapeutique ou comme produits intermédiaires pour la prépa- ration de composés ayant une action thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On chauffe pendant 40 heures à l'ébullition 10 parties de
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4,5-cholesténone-() avec 8 parties de chlorure de benzoyle dans 50 parties d'essence minérale pure (.point d'ébullition 100 ). après avoir éliminé autant que possible l'essence minérale et
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le chlorurée benzoyle par distillation dans le vide, on chauf- fe le produit réactionnel avec une solution 1/2-normale d'hydro- xyde de sodium au bain-marie, puis on dilue avec de l'eau et reprend avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium.
Le benzoate de l'énol de la chole- sténone cristallise en partie par évaporation du dissolvant; on empâte la masse ainsi obtenue avec un peu d'acétone en une bouillie, filtre et lave sur le filtre avec de l'acétone froide, jusqu'à ce que l'acétone passe incolore. On obtient ainsi 9,1 parties d'éther-sel incolore fondant à 116-117 . On peut en- core en retirer une certaine quantité des eaux-mères. L'éther- sel énolique donne aveo le tétranitrométhane une coloration rouge foncé.
On peut aussi effectuer cette réaction sans dissolvant,par exemple en chauffant la cholesténone avec du chlorure de ben- zoyle à 160-170 . Pour lier l'acide chlorhydrique formé on peut ajouter une base tertiaire telle que la pyridine.
On obtient aussi de manière analogue l'éther-sel benzoïque
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de l'énol isomère, à partir de la d l'-cholesténone-(3).
Exemple 2
On chauffe 22 heures à 100 , dans un tube scellé, 10 par- ties de cholesténone avec 50 parties de chlorure de benzoyle.
Après avoir éliminé le chlorure de benzoyle ex excès par distil- lation dans le vide, on chauffe le produit huileux avec une solution 1/2-normale d'hydroxyde de sodinm pendant 30 minutes, au bain-marié, puis on dilue avec de l'eau et reprend avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium et de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium, Le produit réactionnel huleux cristallise par addi-
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,correspondant tion d'un peu d'acétone; on obtient 9 parties du chlorure correspondant à 1'énol. $ l'état pur il fond 61,5 - 62,5 . Le tétranitro- méthane colore ce nouveau chlorure en brun-jaune.
Exemple 3
On chauffe 16 heures à 1000, dans un tube scellé, 2 parties de cholestanone avec 10 parties de chlorure d'acétyle. Après avoir versé le contenu, du tube dans de l'eau, - on extrait le produit réactionnel avec de l'éther, lave la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium. L'huile qu'on obtient-en évapo- rant le dissolvant ne donne pas de semicarbazone et cristallise
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lorsqu'on l'abandonnera elle-mema. Le chlorure abtenu ne con- tenant qu'une double liaion peut être recristallisé dans l'acé- tone, dans un mélange d'alcool et d'héxane ou d'alcool et de benzène.
Il fond à 81 et donne avec le tétranitrométhjane une forte coloration jaune.,
Exemple 4
On chauffe 40 heures à l'ébullition 10 parties de /) 4,5 androstène-dione-(3.17) avec 16,5 parties de chlorure de ben- zoyle dans 400 parties d'essence minérale (point d'ébullition 100 ). En refroidissant à la température ordinaire, le nouvel éther-sel se sépare sous forme de beaux cristaux. On filtre et lave avec de l'essence minérale froide. Ce composé s'agglu- tine à 168 et fond en se décomposant entre 176 et 180 . Ces fines aiguilles incolores donnent avec le tétranitrométhane une coloration brun-jaune.
Le rendement de l'éther-sel énolique se monte à environ 70%; l'analyse montre qu'on se trouve en présence d'un monoéther-sel
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de 1 androatène-dione énolisée en position 3
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Exemple
En opérant comme on l'a décrit à l'exemple 1, on obtient à partir de 20 parties de oholestanone et de 16 parties de chlo- rure de benzoyle, 21,5 parties de benzoate de l'énol de la cho- lestanone fondant à 127-128 (cristallisé dans l'acétone).
Exemple 6
On chauffe pendant 45 heures à l'ébullition 0,2 partie de
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Q 4'S-androstène-dione-(3.17) avec 7 parties d'anhydride acé- tique et 0,2 partie d'acétate de potassium fraîchement fondu.
On verse.le contenu du récipient dans de l'eau et reprend le produit réaotionnel par de l'éther. On lave la solution éthé- rée avec une solution diluée de carbonate de sodium, puis avec une solution d'un hydroxyde alcalin et enfin avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du dissol- vant il reste un mélange cristallisant en partie, qu'on peut filtrer après avoir ajouté un peu de méthanol. On dissout en- suite le produit dans du méthanol et élimine les fractions hui- leuses qui se séparent.
Après évaporation de la solution et refroidissement prolongé à -10 le monoacétate de l'énol de
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la Q 4'S-androstène-dione-(3.17) cirstallise sous forme de bel- les aiguilles, qu'on peut recristalliser dans le méthanol et qui fondent à 127-129 ; elles donnent avec le tétranitrométhane une coloration brun-jaune..
Exemple 7 On chauffe pendant environ 44 heures à l'ébullition 0,256 parties de benzoate de téstostérone dans un mélange de 12,5 par- ties d'essence minérale avec 2,3 parties de chlorure de benzoyle.
Après avoir éliminé l'essence minérale et le chlorure de benzoyle par distillation dans le vide le benzoate de l'énol du 17-ben- zoate de testostérone- cristallise. On peut l'obtenir à l'état
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pur en le traitant avec un peu d'acétone. Il fond à. 183-184 en se décomposant.
Exemple 8
On chauffe à l'ébullition pendant environ 42 heures 0,1 partie de testostérone avec 3,5 parties d'anhydride acétique et 0,2 partie d'acétate de potassium fraîchement fondu. On verse le produit réactionnel dans de l'eau et le reprend par de l'éther. Après avoir lavé la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium, puis avec une solution d'un hydroxyde alcalin et enfin avec de 1'eau, on sèche la so- lution éthérée avec du sulfate de sodium, évapore le dissol- vant, traite le produit réactionnel avec de l'acétone et fil- tre. L'acétate de l'énol du 17-acétate de testostérone peut
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être recrista-ilied dans de l'alcool. Avec le tétranitrométha- ne il donne une couleur brune et fond à 150-151 .
En ohauffant la oholesténone avec de l'anhydride acétique jusqu'à ce que la réaction soit complète, avec ou sans dissol- vant, on obtient de manière analogue l'acétate de l'énol de la oholesténone, fondant à 78 . Il donne avec le tétranitro- méthane une coloration brune et peut être recristallisé dans un mélange d'acétone et d'alcool.
A la place de l'anhydride acétique on peut aussi employer un halogénure de 1 ' acide acétique, le chlorure ou le bromure d'acétyle par exemple. Comme agents acylants on peut aussi employer les cétènes, par exemple la cétène elle-même.
Exemple 9
On chauffe 41 heures à l'ébullition 0,2 partie de propio- nate de testostérone et 0,4 partie d'acétate de sodium anhydre dans 7 parties d'anhydride acétique. En opérant comme il a été
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indiqué'dans les exemples précédents, on obtient l'acétate du 3-énol du 17-propionate de testostérone, fondent à 140-141 , et donnant avec le tétranitrométhane une couleur brune.
On obtient de manière analogue le propionate du 3-énol du 17-acétate de testostérone à partir de l'acétate de testosté- rone.
Exemple 10
On chauffe environ 5 heures à l'ébullition au refrigérant à reflux, 0,1 partie de testostérone (ou de 17-propionate de testostérone) avec 4 parties d'anhydride de l'acide propioni- que et 0,2 partie de propionate de sodium. En traitant oomme il a été indiqué à l'exemple 8, on obtient le propionate du
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3-énol du 17-propionate de testostérone fondant à 125-i27o, donnant une couleur brune avec le tétranitrométhane et une dé- pression du point de fusion avec le 17-propionate de testosté- rone,
On peut aussi préparer de manière analogue d'autres diéthers- sels simples ou mixtes de la testostérone avec d'autres acides, l'acide formique,, par exemple avec les ac es n- et iso-butyrique, les acides va- lériques ou l'acide palmitique.
On peut obtenir également les éthers-sels énoliques corres-
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pondants en partant par exemple de l'androstane-dione-(3.17), de l'androstanol-(17)-one-(3), de la jl,2-androstène-diOne, de la \1.2Olesténone, de la àl.2 -addrosténol-(17)-one-(3) ou de leurs dérivés.
Exemple 11
On chauffe 40 heures à l'ébullition 0,1 partie de progesté- rone avec 3,5 parties d'anhydride acétique et 0,2 partie d'acé- tate de sodium anhydre. En opérant comme il a été décrit dans les exemples précédents, on obtient l'acétate du 3-énol de la
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progestérone, fondant à 135-136,5 et donnant une couleur brune avec le tétranitrométhane.
Exemple 12
On chauffe 5 heures à l'ébullition au réfrigérant à reflux 0,1 partie de progestérone avec 5 parties d'anhydride propioni- que et 0,2 partie de propionate de sodium anhydre. Le propio- nate du 3-énol de la progestérone obtenu est recristallisé dans
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le méthanol et fond à 134-136 . Il donne avec,letétran1tromé- thane une couleur brun foncé, et avec la progestérone une dépres- sion du point de fusion.
On peut obtenir de manière analogue d'autres éthers-sels énoliques de la progestérone tels que les butyrates, les valé- rianates, le stéarate ou le benzoate.
On peut aussi transformer de manière analogue les composés de la série des hormones cortico-surrénales, par exemple l'hor- mone cortico-surrénale elle-même, la 21-oxyprogestérone et ses éthers-sels en leurs dérivés énoliques, tels que leurs acétate
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leurs propionate4 leurs acétate-propionatea,, etc..
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"Process for the preparation of novel enolic compounds possessed
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binding the skeleton: ô of the stearins "
The Applicant has found that it is surprisingly possible to obtain new enolic compounds possessing the skeleton of sterins when acylating agents are made to act on 3-ketone compounds possessing the skeleton of sterins, in the presence or in the absence of agents capable of binding acids.
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Among the acylating agents suitable for carrying out the process of the present invention, there may be mentioned, for example, the halides or anhydrides of organic or inorganic acids. When the halides of organic acids are employed, the organic ethers-salts of the enols or the corresponding halides or both can be obtained. The former are obtained especially when operating in an open vessel, which allows the hydrogen halogen acid formed to escape; the latter are obtained especially when operating in a closed chamber.
By causing the benzoyl chloride to act in this way, for example on the.
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4'-cholestenone- (3), one obtains either the ether-benzoic salt of enol, of formula I, or the corresponding chloride of formula II:
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These new enolic compounds can be used therapeutically or as intermediates for the preparation of compounds having therapeutic action.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
10 parts of
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4,5-cholestenone- () with 8 parts of benzoyl chloride in 50 parts of pure mineral spirits (boiling point 100). after having eliminated as much as possible the mineral spirits and
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benzoyl chloride by vacuum distillation, the reaction product is heated with 1/2-normal sodium hydroxide solution on a water bath, then diluted with water and taken up with ether. The ethereal solution is washed with sodium hydroxide solution then with water and dried over sodium sulfate.
Cholestenone enol benzoate crystallizes in part by evaporation of the solvent; the mass thus obtained is impregnated with a little acetone to a slurry, filtered and washed on the filter with cold acetone, until the acetone passes colorless. In this way 9.1 parts of a colorless ether-salt, melting point 116-117, are obtained. A certain quantity can still be removed from the mother liquors. The enol ether salt gives the tetranitromethane a dark red color.
This reaction can also be carried out without a solvent, for example by heating the cholestenone with benzoyl chloride to 160-170. To bind the hydrochloric acid formed, a tertiary base such as pyridine can be added.
The ether-benzoic salt is also obtained in an analogous manner
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enol isomer, from d-cholestenone- (3).
Example 2
10 parts of cholestenone with 50 parts of benzoyl chloride are heated for 22 hours at 100 in a sealed tube.
After removing the excess benzoyl chloride by vacuum distillation, the oily product is heated with a 1/2-normal solution of sodium hydroxide for 30 minutes in a water bath, then diluted with l. water and takes up with ether. The ethereal solution is washed with sodium hydroxide solution and water and dried over sodium sulphate. The oily reaction product crystallizes by addition.
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, corresponding tion of a little acetone; 9 parts of the chloride corresponding to the enol are obtained. $ the pure state it melts 61.5 - 62.5. Tetranitromethane colors this new chloride yellow-brown.
Example 3
Heated 16 hours at 1000, in a sealed tube, 2 parts of cholestanone with 10 parts of acetyl chloride. After having poured the contents of the tube into water, - the reaction product is extracted with ether, the ethereal solution washed with a sodium hydroxide solution then with water and dried over sodium sulphate. sodium. The oil obtained by evaporating the solvent does not give semicarbazone and crystallizes
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when we abandon it itself. Chloride obtained containing only one double bond can be recrystallized from acetone, a mixture of alcohol and hexane or alcohol and benzene.
It melts at 81 and gives with tetranitromethjan a strong yellow color.,
Example 4
10 parts of /) 4.5 androstene-dione- (3.17) are heated to the boil for 40 hours with 16.5 parts of benzoyl chloride in 400 parts of mineral spirits (boiling point 100). On cooling to room temperature, the new ether-salt separates out in the form of beautiful crystals. It is filtered and washed with cold mineral spirits. This compound clumps at 168 and melts decomposing between 176 and 180. These fine, colorless needles with tetranitromethane give a brown-yellow color.
The yield of the enol ether salt is about 70%; analysis shows that we are in the presence of a monoether-salt
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of 1 androatene-dione enolized in position 3
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Example
By operating as described in Example 1, there are obtained from 20 parts of oholestanone and 16 parts of benzoyl chloride, 21.5 parts of benzoate of the enol of chlorestanone flux. at 127-128 (crystallized from acetone).
Example 6
Was heated for 45 hours at boiling 0.2 part of
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Q 4'S-androstene-dione- (3.17) with 7 parts of acetic anhydride and 0.2 part of freshly melted potassium acetate.
The contents of the container are poured into water and the reaction product is taken up in ether. The ethereal solution is washed with dilute sodium carbonate solution, then with an alkali hydroxide solution and finally with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, a partially crystallizing mixture remains, which can be filtered after adding a little methanol. The product is then dissolved in methanol and the oily fractions which separate are removed.
After evaporation of the solution and prolonged cooling to -10 the monoacetate of the enol of
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Q 4'S-androstene-dione- (3.17) crystallizes in the form of beautiful needles, which can be recrystallized from methanol and which melt at 127-129; with tetranitromethane they give a brown-yellow color.
Example 7 0.256 parts of testosterone benzoate in a mixture of 12.5 parts of mineral spirits with 2.3 parts of benzoyl chloride is heated for about 44 hours at the boil.
After removing mineral spirits and benzoyl chloride by vacuum distillation, the benzoate of the enol of testosterone 17-benzoate crystallizes. We can get it as
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pure by treating it with a little acetone. He created. 183-184 by decomposing.
Example 8
0.1 part of testosterone with 3.5 parts of acetic anhydride and 0.2 part of freshly melted potassium acetate is heated to the boil for about 42 hours. The reaction product is poured into water and taken up in ether. After washing the ethereal solution with dilute sodium carbonate solution, then with an alkali hydroxide solution and finally with water, the ether solution is dried with sodium sulphate, the solvent evaporated. , treat the reaction product with acetone and filter. Testosterone 17-acetate enol acetate can
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be recrysta-ilied in alcohol. With tetranitromethane it gives a brown color and melts at 150-151.
By heating the oholestenone with acetic anhydride until the reaction is complete, with or without solvent, the acetate of the enol of oholestenone is analogously obtained, mp 78. With tetranitromethane it gives a brown color and can be recrystallized from a mixture of acetone and alcohol.
Instead of acetic anhydride, it is also possible to employ a halide of acetic acid, for example acetyl chloride or bromide. As acylating agents, ketenes can also be used, for example ketene itself.
Example 9
0.2 part of testosterone propionate and 0.4 part of anhydrous sodium acetate in 7 parts of acetic anhydride are heated for 41 hours at the boil. By operating as it was
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indicated in the preceding examples, the acetate of 3-enol of testosterone 17-propionate is obtained, melting at 140-141, and giving with tetranitromethane a brown color.
Testosterone 17-acetate 3-enol propionate is likewise obtained from testosterone acetate.
Example 10
0.1 part of testosterone (or of testosterone 17-propionate) with 4 parts of propionic acid anhydride and 0.2 part of propionic acid anhydride and 0.2 part of sodium. By treating as indicated in Example 8, the propionate of
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Testosterone 17-propionate 3-enol melting at 125-127 °, giving a brown color with tetranitromethane and a depression of the melting point with testosterone 17-propionate,
It is also possible to prepare in an analogous manner other single or mixed diethers- salts of testosterone with other acids, formic acid, for example with n- and isobutyric acids, valeric acids or palmitic acid.
The corresponding enolic ethers-salts can also be obtained.
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layers starting for example from androstan-dione- (3.17), from androstanol- (17) -one- (3), from jl, 2-androstene-diOne, from \ 1.2Olestenone, from la tol .2 -addrostenol- (17) -one- (3) or their derivatives.
Example 11
0.1 part of progesterone is heated for 40 hours with 3.5 parts of acetic anhydride and 0.2 part of anhydrous sodium acetate at the boil. By operating as described in the previous examples, the 3-enol acetate of the
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progesterone, melting at 135-136.5 and giving a brown color with tetranitromethane.
Example 12
0.1 part of progesterone with 5 parts of propionic anhydride and 0.2 part of anhydrous sodium propionate are heated to boiling for 5 hours in a reflux condenser. The progesterone 3-enol propionate obtained is recrystallized from
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methanol and melts at 134-136. With the tetran1tromethane it gives a dark brown color, and with the progesterone a depression of the melting point.
Other enole ethers-salts of progesterone such as butyrates, valerianates, stearate or benzoate can be obtained in an analogous manner.
Compounds of the adrenal cortex hormone series can also be converted in an analogous manner, for example the adrenal cortex itself, 21-oxyprogesterone and its salt ethers into their enolic derivatives, such as their acetates.
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their propionate4 their acetate-propionate, etc ..