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Procédé pour la préparation de dérivés du tétrahydro-dibenzo- pyranne.
L'invention a trait à un procédé pour la préparation des dérivés du tétr ahydro-dibenzopyranne.
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Suivant l'invention, les 2:2-dialcoyl-3':4':5':6'- tétrahydro-dibenzopyrannes qui peuvent être substitués dans le noyau du benzène, par exemple par des groupes hydroxyl et/ou alcoyle et peuvent aussi être substitués dans le noyau du cyclohexène par un ou plusieurs groupes alcoyle sont préparés
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en faisant réagir les 3:4-cyclohexène-coumarines avec un excès de réactifs de Grignard.
Des dérivés du dibenzopyranne sont préparés, suivant l'invention, en déshydrogénant par des agents de déshydro- génation, tels que du charbon palladié, du soufre et du sélénium,
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les 3:4-CYclohexéno-coumaxînes précitées, en faisant subir ensuite une réaction de Grignard aux 3:4-benzo-coumarines ainsi formées, ou en déshydrogénant les dérivés précités du 2:2-
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dialeoyl-3 s4't5 s6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Par exemple, des 3:4-cyclohexéno-coumarines ou leurs dérivés oxy ou acétoxy, ces derniers décrits par Dieckmann (Ann: 317, [1907], 27), et par Ahmad & Desai (Chem. Abst. 1938, 4562 et 9066) peuvent être transformés, par l'iodure de
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méthyl-magnësium, en 2s2diméthy.-3':4 m5'Â6'-tétrahydro-di- benzopyrannes ou leursdérivés oxy, qui peuvent ensuite être déshydrogénés, s'il y a lieu, sous forme de leurs dérivés acétoxy ou méthoxy, pour produire les dérivés correspondants de 2:2-diméthyl-dibenzopyranne. D'autre part, les 3:4-cyclo- hexéno-coumarines ou leurs dérivés oxy, ceux-ci s'il y a lieu sous forme de leurs composés acétoxy ou méthoxy, peuvent être transformés, par déshydrogénation, en dérivés de 3:
4-benzo- coumarines qui peuvent subir une réaction de Grignard avec l'iodure de méthyl-magnésium, pour former les dérivés de 2:2- diméthyl-dibenzopyranne identiques aux composés précités.
Les réactions peuvent être représentées par le schéma suivant :
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Dans les formulesqui précèdent: R désigne des groupes alcoyle, aralcoyle ou aryle R' désigne un ou plusieurs groupes alcoyle, R" désigne un ou plusieurs groupes alcoyle.
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Ces composés sont de la même famille que les produits naturels provenant de la résine de Cannabis Indica. Par exemple, le
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6"-oxy-2 Â 2 5' -triméthyl--4' -n--amyl--3' : 4 c 5' m 6 -té trahydro-di- benzopyranne, qui est le tétrahydro-cannabinol synthétique, exerce une action physiologique intense caractéristique du haschisch. On peut le préparer, suivant l'invention, en
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faisant réagir par exemple la 5-a.cétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl- 3:4#cyclohexéno-coumarine avec l'iodure de méthyl-magnésium.
Sa constitution est confirmée par sa déshydrogénation conduis- ant au 6"-oxy-22:5'-triméthyl-4' -n amyl-dibenopyxanne qui a été trouvé identique au cannabinol qui est un élément naturel de la résine Cannabis Indica (haschisch) (voir Cahn J.Chem.
Soc. 1930, 986; 1931, 630; 1932, 1342; 1933, 1400. Bergel,
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Lieb. Ann. 482, Zl-93P7, 55; 493, 9 L-g379 250 . Jacob et Todd, J.Chem.Soc. 1940, 649 ; Adams & autres, J.Am.Chem.Soc. 62, [1940], 196, 732, 735, 1770).
Il est dit dans l'ouvrage de Cahn (voir J.Chem.Soc.
1933, 1400) parmi d'autres indications, que les 3:4-benzo- coumarines peuvent être transformées en les faisant réagir avec deux molécules d'un réactif de Grignard alcoyle simple en alcools phénoliques du type
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qui, par déshydratation par l'oxyde de phosphor dans le xylène bouillant, donnent des dérivés de pyranne du type
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Le même composé, c'est-à-dire le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-
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n-amyl-3':4':5':6!-tétrahydro-dibenzopyranne peut être obtenu par déshydrogénation de la 5-acétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl-3:4- cyolohexéno-coumarine précitée à l'état de 5-oxy-5'-méthyl-7- n-amyl-3:4-benzo-coumarine qui, traitée avec un réactif de Grignard tel que l'iodure de méthyl-magnésium, donne le cannabinol.
Exemple 1
De.l'acide sulfurique concentré (80 gr. ) est ajouté lentement à une suspension d'hydroquinone (30 gr.) dans le cyclohexanol-2-carboxylate d'éthyle (34 gr.). Puis le mélange de couleur rouge foncé est chauffé modérément pour faire dissoudre tous les produits solides, laissé' à la température ambiante pendant 24 heures et versé sur de la glace pilée. Le précipité rouge collant est recristallisé à plusieurs reprises dans l'alcool en employant du charbon activé pour le décolorer.
Le produit (6 gr.) forme des prismes de couleur jaune très clair, fondant à une température de 239-240 C et consiste en 6-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine. Puis, la 60-acétoxy-3:4-cyclo- hexéno-coumarine correspondante est préparée en faisant bouillir à reflux la 6-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine avec de l'anhydride acétique, en présence de pyridine.
Puis une solution,dans de l'anisol anhydre (600 cm3) de 6-acétoxy-3:4-cyclohexéno-coumarine (28 gr. ) est ajoutée lentement, à la température ambiante, à une solution d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 100 gr. d'iodure de méthyle et 17 gr. de magnésium) dans l'anisol. Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 8 heures, re- froidi, et décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué et l'anisol est éliminé par distillation à la vapeur.
Le résidu de la distillation à la vapeur est extrait avec de l'éther et l'extrait rougeâtre est lavé à froid avec du bi- carbonate de sodium, du bisulfite de sodium, et enfin avec de l'eau; il est séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé.
Le produit brut ainsi obtenu est une huile visqueuse, qui, après distillation (150 C/0,02 mm.), donne un solide de couleur jaune clair. Il est recristallisé dans l'éther de pétrole léger et forme des aiguilles incolores fondant à 130 C. Le rendement
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est de 60;. Ce produit est le 5"-oxy-22-diméthyl-3's4'm5'm6 tétrahydro-dibenzopyran2e.
Exemple Du monohydrate d'olivétol (1,05 gr. ) est condensé
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doucement avec du méthyl-cyclohexane-3-one-4-carboxylate d'éthyle (0,96 gr.) en présence d'acide sulfurique concentré (2,5 cm3).
Le produit (1,6 gr. ) cristallise dans une solution aqueuse d' alcool en aiguilles incolores fondant à 177 C et est la 5-oxy-
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5'-mêthyl-7-n-amyl-3c4-cyclohexéno-coumarine.
Puis la 5-acétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl-3:4-cyclohexéno- coumarine correspondante est préparée en faisant bouillir à
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reflux la 5-oxy-5 -méthyl-7-n-amyl-34-cyclohexéno-coumarine avec de l'anhydride acétique, en présence de pyridine. On ohtient des prismes incolores fondant à 82-83 0.
Une solution, dans l'anisol sec (600 cm3), de 5-acétoxy- 5'-méthyl-7-n-amyl-3:4-cyclohexéno-coumarine (44 gr. ) est ensuite ajoutée lentement, à la température ambiante, à une solution, dans l'anisol, d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 100 gr. d'iodure de méthyle et 17 gr. de magnésium). Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 8 heures, refroidi, et décomposé avec de la, glace et de l'acide sulfurique dilué et l'anisol est éliminé par distillation à la vapeur. Le résidu de la distillation à la vapeur est extrait avec de l'éther, l'extrait est lavé à fond avec du bicarbonate de sodium, du bisulfite de sodium et enfin avec de l'eau, séché sur le sulfatede sodium anhydre et évaporé.
Le produit ainsi obtenu est une résine épaisse de couleur pourprée, qui distille à une température de 165 à. 17500 (température du bain) sous une pression de 0,02 mm. et est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-n-amyl-
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j ':4':5':6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Ce produit possède l'activité du haschisch dans l'essai de Gayer sur des lapins (Arch. für exp. Pathologie & Pharmacologie, 128, [1928], 312) en dose d'environ 1 mgr. par kg.
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6"-oxy-225'-triméthyl--a"--n¯amyl--dibenzopyranne (Cannabinol).
Procédé I - L'acétylation du 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl- 4"-n-amyl-3 4';5':6 -tétrahydro-dibenzopyxanne avec l'anhydride
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acétique dans la pyridine donne l'acétate sous forme de résine jaunâtre distillant d'une manière à peu près constante à une température de 140-145 C / 10-3 mm. (composition trouvée:C = 76,9%, H = 9,3%; la composition théorique pour C23H3203 est de 0 = 77,5%; H = 9%). Ce produit (0,5 gr. ) est chauffé pendant 30 minutes à 300 - 310 C avec du charbon palladié (0,25 gr.) (-volume de gaz dégagé 62 cm3, volume calculé pour 2H2 67 cm3). Le produit est extrait avec de l'éther et est hydrolysé avec une solution al- coolique d'hydroxyde de potassium (5 %).
Le mélange est traité de la manière ordinaire et donne une résine rougeâtre qu'on di- stille. La fraction principale (0,3 gr. ), qui est une résine lé- gèrement jaune, distille à 160 - 165 0/10-2mm. Les réactions co- lorées de ce produit sont les mêmes que celles du cannabinol isolé du haschisch. A titre d'identification, on fait bouillir à re- flux une portion (0,16 gr. ) dans une solution de pyridine avec du chlorure de p-nitrobenzoyle (0,23 gr. ) pendant 3 heures. Le p-nitro- benzoate cristallise dans l'alcool en aiguilles de couleur légère- ment jaune dont le point de fusion est de 163 - 164 C. et n'est pas abaissé par un mélange avec un échantillon authentique de p-nitrobenzoate de cannabinol (point de fusion 162 - 163 C. (Com- position trouvée : C = 73,4 %; H = 6,6 %; N = 3 %.
Composition théorique pour C28H2905N: C = 73,2 %; H = 6,3 %; N = 3,1 %).
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Procédé II - De la 5-acétoxy-5'-méthyl-7-n-amyl-3:4- oyolohexène-ooumarine (0,7 gr.) est chauffée avec du charbon palladié (0,4 gr.) à 300 - 310 C pendant 30 minutes (volume de gaz dégagé 100 cm3, volume calculé pour 2H298 cm3). Le produit est extrait avec de l'éther et hydrolysé avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium. L e produit hydrolysé cristallise dans l'éther de pétrole léger en aiguilles incolores fondant à 187 C.
(Composition trouvée: C = 77,2 %; H = 7,0 %. Composition théorique pour C19H20O3 : 77,0 %; H = 6,8 %). L'acétate est préparé par chauffage avec l'anhydride acétique dans la pyridine et forme des aiguilles incolores (dans l'alcool) fondant à 98 C. (Composition trouvée: C = 74,8 %; H = 6,8 %. Composition théorique pour C21H22O4 : C = 74,6 %; H = 6,5 %).
Une solution de cet acétate (0,5 gr. ) dans de l'anisol sec (20 cm3) est ajoutée lentement à une solution, dans l'anisol, d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 4 gr. d'iodure de méthyle et 0,5 gr. de magnésium). Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 4 heures, refroidi et
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décomposé avec de la, gla.ce et de l'acide sulfurique dilué et l'anisol est éliminé par distillation à la vapeur. Le résidu est extrait avec de l'éther, lavé avec du bicarbonate de sodium, du bisulfite de sodium,puis avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. Le produit distille à 140-145 C / 10-3mm. sous forme de résine à peu près incolore (0,4 gr.) ayant les propriétés du cannabinol.
(Composition trouvée: C = 81,3%; H = 8,2%; Composition théorique pour
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c21H2602 i C = 81 3d H = 8,4%).
En solution alcoolique, le produit synthétique a un pouvoir d'absorption maximum à 2840 (# 17000) et minimum à o 2510 A ; le pouvoir d'absorption du cannabinol naturel est maximum à 2850 (E 16790) et minimum à 2500 A (voir Jacob Todd, J.Chem. Soc., 1940,'p. 649). L'acétylation du produit synthétique avec l'anhydride acétique dans une solution de pyridine donne l'acétate cristallisant dans l'alcool en prismes incolores fondant à. 75-76 C. (Composition trouvée:
C = 78,4%; H = 8,3%; composition théorique pour C23H2303 : C = 78,4%; H = 8,0%). Les propriétés de l'acétate ne peuvent être distinguées de celles d'un échantillon naturel d'acétate de cannabinol (fondant à 75 C) préparé en partant du haschisch et le point de fusion ne s'abaisse pas en mélange.
Exemple 3
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L'éthyl-résorcinol (35--dioy-éthylbenzène, 2,15 gr.), préparé de la manière ordinaire en partant de la diméthoxy-
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benzami'ét1rs!iecondensé avec le méthyicyciohexane-5-one-4- zal carboxYlate/C2,85 gr.) en présence d'acide sulfurique concentré /, / ...///./-¯¯¯tt carbo;yiate/ produit gr.) en présence d'aoide dans une concentré ) (6 cm3).
Le produit (2,85 gr.) cristallise dans une solution aqueuse d'alcool, fond à 203-205 C et est la 5-oxy-5'-méthyl- 7-éthyl-3:4-cyclohéxéno-coumarine. On fait réagir cette
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substance ou la 5-acétoxY-51-méthyl-7-éthyl-3'.4-éyclohexéno- coumarine correspondante avec une solution d'iodure de méthyl- magnésium; par exemple, une solution de cette coumarine (2 gr.) dans du benzène anhydre (60 cm3) est ajoutée, à la température ambiante, à une solution d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 11,5 gr. d'iodure de métbyle et de 1,95 gr. de magnésium) dans le benzène, puis on fait bouillir le tout à reflux pendant
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plusieurs heures.
Le mélange est décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué et, après élimination du benzène, le composé distille à 155 C sous une pression de 0,1 mm. Ce composé est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-éthyl-3':4':5':6'- tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 4
De'l'isohexyl-résorcinol (3:5-dioxy-isohexyl-benzène, 2,8 gr. ) est condensé avec du méthyl-cyclohexane-3-one-4-carboxy- late d'éthyle (2,66 gr. ) en présence d'acide sulfurique concentré (5,5 cm3). Le produit (2,3 gr. ) cristallise dans une solution aqueuse d'alcool, fond à 177-180 C et est la 5-oxy-5'-méthyl-7-
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isohexyl-3:4-cyelohexéno-coum,arine. Une solution de cette coumarine dans du benzène anhydre (50 cm3) est ajoutée, à la température ambiante, à une solution d'iodure de métbyl-magnésium (formée:de 9,05 gr. d'iodure de méthyle et de 1,53 gr. de magnésium) dans le benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange est bouilli à reflux pendant 12 heures, et décomposé avec de.la glace et de l'acide sulfurique dilué et, après élimination du benzène, le résidu est distillé.
Le produit ainsi obtenu est une huile épaisse qui distille à 203 C, sous une pression de 1,5 mm. et est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"- isohexyl-3':4':5':6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 5
De l'heptyl-résoreinol (3:5-dioxy-heptyl-benzène, 2,1 gr.) préparé de la manière ordinaire en partant de la di- méthoxy-benzamide est condensé avec du méthyl-cyclohexane-3- one-4-carboxylate d'éthyle (2 gr. ) en présence d'acide sulfu- rique concentré (4 cm3). Le produit (2,3 gr. ) cristallise dans une solution aqueuse d'alcool, fond à 168-171 0 et est la 5-oxy-5'-méthyl-7-n-heptyl-3:4-cyclohexéno-coumarine. La 5- acétoxy-5'-méthyl-7-n-heptyl-3:4-cyclohexéno-coumarine correspondante est préparée en faisant bouillir avec reflux l'oxy-coumarine en liberté avec l'anhydride acétique, en présence de pyridine. On obtient ainsi des cristaux incolores fondant à 73 - 7500.
Une solution de la 5-acétoxy-coumarine (1,6 gr.) dans du benzène anhydre (40 - 50 cm3), est ajoutée, à la température
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ambiante, à une solution d'iodure de méthyl-magnésium (formée de 6,15 gr. d'iodure de méthyle et 1,1 gr. de magnésium) dans du benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange est bouilli à reflux pendant plusieurs, heures, et décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué et, après élimination du benzène, le résidu distille à 190-192 C sous une pression de 0,1 mm. sous forme d'huile épaisse légèrement jaune, (1,3 gr.).
Cette huile est le 6"-oxy-2:2:5'-triméthyl-4"-n-heptyl-3':4':5': 6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 6
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Une solution de 1,9 gr. de 5-oxy-5 -7-diméthyl-3:4- cyclohéxéno-coumarine (voir Ahmed & Desai, Chemical Abstracts 1938, 4562,9066) (1,9 gr.) dans du benzène anhydre (40 cm3) est ajoutée lentement, à la température ambiante, à une solution de bromure de butyl-magnésium (formée de 10,6 gr. de bromure de butyle et 1,86 gr. de magnésium) dans le benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange est bouilli à reflux pendant 12 heures et décomposé avec de la glace et de l'acide sulfurique dilué. Une fois le solvant éliminé, le résidu distille à 173 C, sous une pression de 1,5 mm., sous forme d'huile extrêmement
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visqueuse (1,9 gr.). Cette huile est le 6 -oxy-5 m4 -diméthyl- 2:2-dibutyl-3': 4': 5': 6'-tétrahydro-dibenzopyranne.
Exemple 7 6"-oxy-2:2:4"-triméthyl-dibenzopyranne.
La 5-acétoxy-7-méthyl-3:4-cyclohexéno-coumarine est préparée en partant de la 5-oxy-7-méthyl-3:4-cyclohexéno- coumarine (voir Ahmed & Desai, Chemical Abstracts, 1938, pages 4562 et 9066), en la faisant bouillir avec reflux avec l'anhydride acétique en présence de pyridine, ce qui donne des aiguilles incolores fondant à 124 C. Ce produit acétylé est traité avec un réactif de Grignard de la manière décrite à propos des
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composés analogues précités. Le 6"-oxy-2:2:4"-trimétbyl-5':4'i15': 6'-tétrahydro-dibenzopyranne est recristallisé dans le benzène ou dans le pétrole léger et on obtient des plaques fines incolores fondant à 138 C. L'acétate préparé de la manière ordinaire fond à 107-1080C.
Ce 6"-acétoxy-2:2:4"-triméthyl-3':4':
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5':6'-tétrahydro-dibenzopyranne (0,2 gr. ) est chauffé avec du charbon palladié (0,1 gr.) à 300-310 C, jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé (au bout de 30 minutes environ.
Volume de gaz dégagé: 35,5 cm3, volume calculé pour 2H2: 39 cm3).
Le produit est extrait avec de l'éther et hydrolysé avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium. Le dérivé de dibenzopyranne cristallise dans l'éther de pétrole léger en aiguilles incolores fondant à 164 C. (Composition trouvée :
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C = 79,6%, H = 7,8; Composition théorique pour C16gI602 C = 80,0%; H = 8,0%).
Exemple 8
7-oxy-3:4-benzo-coumarine.
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La 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine est préparée'par le procédé de Dieckmann (Lieb.Ann. 317, [1907], 27). La benzo- coumarine correspondante peut être préparée par trois procédés différents:- a) De la 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine (10 gr.) est chauffée avec du sélénium (8 gr. ) à 300-320 C pendant 36 heures. Le produit ainsi obtenu (6 gr. ) cristallise dans l' alcool et fond à 233 C, ce point de fusion n'étant pas abaissé en mélange avec un composé préparé par un des composés suivants:-
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b) La 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine subit une acétylation par ébullition avec l'anhydride acétique, en présence de pyridine.
De longues aiguilles cristallisent dans l'alcool et fondent à 185-186 C. Le composé acétoxy est chauffé avec du charbon palladié à 300-310 C pendant 7 heures et on perçoit une odeur d'acide acétique pendant la réaction. Le produit brut est hydrolysé avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium (5%) et est traité de la manière ordinaire;
il livre la 7-oxy- 3:4-benzo-coumarine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 233 C. c) La 7-oxy-3:4-cyclohexéno-coumarine (27 gr.) est chauffée avec reflux, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (120 cm3 à 15%) pendant 1 heure 1/2, puis du sulfate de diméthyle (30 cm3) est ajouté lentement et le chauffage est continué pendant 2 heures de plus, en ajoutant de temps en temps @
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de faibles quantités d'une solution de sulfate de diméthyle dans un alcali. La solution alcaline est refroidie et acidifiée, et le produit est recueilli et recristallisé dans l'alcool.
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L'acide 2':4'-diméthoxy-phényl-, -cyclohexêne-2-carboxylique forme des cristaux incolores (24 gr. ) fondant à. 153-154 C. Cet acide forme, par ébullition avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, l'éthylester correspondant qu'on peut distiller à 130-140 C sous une pression de 0,04 mm. et qui forme une masse d'aiguilles fondant à 48 C. Cet ester (1,8 gr.) est chauffé avec du soufre (0,4 gr. ) à 300 Cenviron pendant 4 heures. Le mélange est extrait avec de l'éther et l'extrait est distillé. La fraction principale distillant à 160-170 C sous une pression de 0,004 mm. est chauffée avec reflux avec de l'acide bromhydrique concentré (15 cm3à 48%) pendant 2 heures, le mélange est rendu alcalin, filtré, puis acidifié de
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nouveau.
La 7-oxy--3s4-benzo-couma.rïne se sépare et cristallise dans l'alcool. Elle forme des aiguilles incolores fondant à 233 C. En remplaçant le soufre par le sélénium et en chauffant à 300-320 C pendant 24 heures, on obtient le même produit par un essai analogue.
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La 7--oxy-34-benzo-coumarine sous la forme de son acétate peut être traitée par des réactifs de Grignard tels que l'iodure de méthyl-magnésium de la manière décrite dans l'exemple 2, procédé II, pour obtenir le 4"-oxy-2:2-diméthyl- dibenzopyranne.
Revendications.
1. Procédé pour la préparation de dérivés du tétrahydro-dibenzopyranne, caractérisé par le fait de faire réagir du 3,4-cyclohexéno-coumaxines, qui peuvent être substitués dans le noyeau du benzène, par exemple par des groupes hydroxyle et/ou alcoyle et peuvent aussi être substitués dans le noyeau du cyclohexène par un ou plusieurs groupes alcoyles, avec un excès de réactifs de Grignard.
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Process for the preparation of tetrahydro-dibenzopyran derivatives.
The invention relates to a process for the preparation of tetr ahydro-dibenzopyran derivatives.
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According to the invention, the 2: 2-dialkyl-3 ': 4': 5 ': 6'-tetrahydro-dibenzopyran which can be substituted in the benzene ring, for example by hydroxyl and / or alkyl groups and can also be substituted in the cyclohexene ring by one or more alkyl groups are prepared
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by reacting the 3: 4-cyclohexene-coumarins with an excess of Grignard reagents.
Dibenzopyran derivatives are prepared according to the invention by dehydrogenating with dehydrogenating agents, such as palladium on carbon, sulfur and selenium,
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the aforementioned 3: 4-CYclohexeno-coumaxins, by then subjecting the 3: 4-benzo-coumarins thus formed to a Grignard reaction, or by dehydrogenating the aforementioned derivatives of 2: 2-
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dialeoyl-3 s4't5 s6'-tetrahydro-dibenzopyran.
For example, 3: 4-cyclohexeno-coumarins or their oxy or acetoxy derivatives, the latter described by Dieckmann (Ann: 317, [1907], 27), and by Ahmad & Desai (Chem. Abst. 1938, 4562 and 9066 ) can be transformed by iodide
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methyl-magnesium, en 2s2diméthy.-3 ': 4 m5'Â6'-tetrahydro-dibenzopyranes or their oxy derivatives, which can then be dehydrogenated, if necessary, in the form of their acetoxy or methoxy derivatives, to produce the corresponding derivatives of 2: 2-dimethyl-dibenzopyran. On the other hand, the 3: 4-cyclohexeno-coumarins or their oxy derivatives, these if necessary in the form of their acetoxy or methoxy compounds, can be converted, by dehydrogenation, into derivatives of 3:
4-benzocoumarins which can undergo a Grignard reaction with methyl-magnesium iodide, to form the 2: 2-dimethyl-dibenzopyran derivatives identical to the aforementioned compounds.
The reactions can be represented by the following diagram:
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In the above formulas: R denotes alkyl, aralkyl or aryl groups R 'denotes one or more alkyl groups, R "denotes one or more alkyl groups.
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These compounds are from the same family as the natural products from Cannabis Indica resin. For example, the
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6 "-oxy-2 Â 2 5 '-trimethyl - 4' -n - amyl - 3 ': 4 c 5' m 6 -té trahydro-di-benzopyran, which is the synthetic tetrahydro-cannabinol, exerts a intense physiological action characteristic of hashish. It can be prepared according to the invention by
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reacting, for example, 5-a.cetoxy-5'-methyl-7-n-amyl-3: 4 # cyclohexeno-coumarin with methyl-magnesium iodide.
Its constitution is confirmed by its dehydrogenation leading to 6 "-oxy-22: 5'-trimethyl-4 '-n amyl-dibenopyxanne which was found to be identical to cannabinol which is a natural element of Cannabis Indica resin (hashish) (see Cahn J. Chem.
Soc. 1930, 986; 1931, 630; 1932, 1342; 1933, 1400. Bergel,
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Lieb. Ann. 482, Z1-93P7, 55; 493, 9 L-g379 250. Jacob and Todd, J. Chem. Soc. 1940, 649; Adams & others, J. Am. Chem. Soc. 62, [1940], 196, 732, 735, 1770).
It is said in the work of Cahn (see J. Chem. Soc.
1933, 1400) among other indications, that 3: 4-benzocoumarins can be transformed by reacting them with two molecules of a single-alkyl Grignard reagent to phenolic alcohols of the type
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which, by dehydration with phosphorus oxide in boiling xylene, give pyran derivatives of the type
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The same compound, i.e. 6 "-oxy-2: 2: 5'-trimethyl-4" -
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n-amyl-3 ': 4': 5 ': 6! -tetrahydro-dibenzopyran can be obtained by dehydrogenation of the aforementioned 5-acetoxy-5'-methyl-7-n-amyl-3: 4-cyolohexeno-coumarin at the state of 5-oxy-5'-methyl-7-n-amyl-3: 4-benzo-coumarin which, treated with a Grignard reagent such as methyl-magnesium iodide, gives cannabinol.
Example 1
Concentrated sulfuric acid (80 gr.) Is slowly added to a suspension of hydroquinone (30 gr.) In ethyl cyclohexanol-2-carboxylate (34 gr.). Then the dark red mixture is warmed moderately to dissolve all the solids, left at room temperature for 24 hours and poured onto crushed ice. The sticky red precipitate is recrystallized several times from alcohol using activated charcoal to decolorize it.
The product (6 gr.) Forms very light yellow prisms, melting at a temperature of 239-240 C and consists of 6-oxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin. Then, the corresponding 60-acetoxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin is prepared by boiling 6-oxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin at reflux with acetic anhydride, in the presence of pyridine.
Then a solution, in anhydrous anisol (600 cm3) of 6-acetoxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin (28 gr.) Is added slowly, at room temperature, to a solution of methyl-magnesium iodide (formed of 100 gr. of methyl iodide and 17 gr. of magnesium) in anisol. After the addition is complete, the mixture is heated in a steam bath for 8 hours, cooled, and decomposed with ice and dilute sulfuric acid and the anisol is removed by steam distillation.
The residue from the steam distillation is extracted with ether and the reddish extract is washed cold with sodium bicarbonate, sodium bisulphite, and finally with water; it is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
The crude product thus obtained is a viscous oil which, after distillation (150 C / 0.02 mm.), Gives a light yellow solid. It is recrystallized from light petroleum ether and forms colorless needles melting at 130 C. The yield
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is 60 ;. This product is 5 "-oxy-22-dimethyl-3's4'm5'm6 tetrahydro-dibenzopyran2e.
Example Olivetol monohydrate (1.05 gr.) Is condensed
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gently with ethyl methyl-cyclohexane-3-one-4-carboxylate (0.96 gr.) in the presence of concentrated sulfuric acid (2.5 cm3).
The product (1.6 gr.) Crystallizes in an aqueous solution of alcohol in colorless needles melting at 177 ° C. and is 5-oxy-
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5'-methyl-7-n-amyl-3c4-cyclohexeno-coumarin.
Then the corresponding 5-acetoxy-5'-methyl-7-n-amyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin is prepared by boiling at
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reflux 5-oxy-5 -methyl-7-n-amyl-34-cyclohexeno-coumarin with acetic anhydride, in the presence of pyridine. Colorless prisms melting at 82-83 0 are obtained.
A solution, in dry anisol (600 cm3), of 5-acetoxy-5'-methyl-7-n-amyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin (44 gr.) Is then added slowly, at room temperature. , to a solution, in anisol, of methyl-magnesium iodide (formed from 100 gr. of methyl iodide and 17 gr. of magnesium). After the addition is complete, the mixture is heated in a steam bath for 8 hours, cooled, and decomposed with ice and dilute sulfuric acid and the anisol is removed by steam distillation. The residue from the steam distillation is extracted with ether, the extract is washed thoroughly with sodium bicarbonate, sodium bisulfite and finally with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
The product thus obtained is a thick resin of purple color, which distils at a temperature of 165 to. 17500 (bath temperature) at a pressure of 0.02 mm. and is 6 "-oxy-2: 2: 5'-trimethyl-4" -n-amyl-
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j ': 4': 5 ': 6'-tetrahydro-dibenzopyran.
This product possesses the activity of hashish in Gayer's test on rabbits (Arch. Für exp. Pathologie & Pharmacologie, 128, [1928], 312) in a dose of approximately 1 mg. per kg.
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6 "-oxy-225'-trimethyl - a" - n¯amyl - dibenzopyran (Cannabinol).
Process I - Acetylation of 6 "-oxy-2: 2: 5'-trimethyl-4" -n-amyl-3 4 '; 5': 6 -tetrahydro-dibenzopyxane with the anhydride
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acetic in pyridine gives the acetate as a yellowish resin distilling almost constantly at a temperature of 140-145 C / 10-3 mm. (composition found: C = 76.9%, H = 9.3%; the theoretical composition for C23H3203 is 0 = 77.5%; H = 9%). This product (0.5 gr.) Is heated for 30 minutes at 300-310 C with palladium-coated carbon (0.25 gr.) (Volume of gas evolved 62 cm3, volume calculated for 2H2 67 cm3). The product is extracted with ether and is hydrolyzed with an alcoholic solution of potassium hydroxide (5%).
The mixture is processed in the usual manner and gives a reddish resin which is distilled. The main fraction (0.3 gr.), Which is a slightly yellow resin, distils at 160-165 0 / 10-2mm. The color reactions of this product are the same as those of cannabinol isolated from hashish. For identification, a portion (0.16 gr.) Is refluxed in a solution of pyridine with p-nitrobenzoyl chloride (0.23 gr.) For 3 hours. P-Nitro-benzoate crystallizes in alcohol in slightly yellow needles with a melting point of 163 - 164 C. and is not lowered by mixing with an authentic sample of cannabinol p-nitrobenzoate. (melting point 162-163 C. (Composition found: C = 73.4%; H = 6.6%; N = 3%.
Theoretical composition for C28H2905N: C = 73.2%; H = 6.3%; N = 3.1%).
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Method II - 5-acetoxy-5'-methyl-7-n-amyl-3: 4-oyolohexene-oumarin (0.7 gr.) Is heated with palladium-on-charcoal (0.4 gr.) To 300 - 310 C for 30 minutes (volume of gas evolved 100 cm3, volume calculated for 2H298 cm3). The product is extracted with ether and hydrolyzed with an alcoholic solution of potassium hydroxide. The hydrolyzed product crystallizes in light petroleum ether in colorless needles, melting at 187 C.
(Composition found: C = 77.2%; H = 7.0%. Theoretical composition for C19H20O3: 77.0%; H = 6.8%). The acetate is prepared by heating with acetic anhydride in pyridine and forms colorless needles (in alcohol) melting at 98 ° C. (Composition found: C = 74.8%; H = 6.8%. Composition. theoretical for C21H22O4: C = 74.6%; H = 6.5%).
A solution of this acetate (0.5 gr.) In dry anisol (20 cm3) is slowly added to a solution, in anisol, of methyl-magnesium iodide (formed from 4 gr. Of iodide of methyl and 0.5 gr. of magnesium). After the addition is complete, the mixture is heated in a steam bath for 4 hours, cooled and
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decomposed with ice, ice and dilute sulfuric acid and the anisol is removed by steam distillation. The residue is extracted with ether, washed with sodium bicarbonate, sodium bisulfite, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The product distills at 140-145 C / 10-3mm. in the form of an almost colorless resin (0.4 gr.) having the properties of cannabinol.
(Composition found: C = 81.3%; H = 8.2%; Theoretical composition for
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c21H2602 i C = 81 3d H = 8.4%).
In alcoholic solution, the synthetic product has a maximum absorption capacity at 2840 (# 17000) and minimum at o 2510 A; the absorption power of natural cannabinol is maximum at 2850 (E 16790) and minimum at 2500 A (see Jacob Todd, J. Chem. Soc., 1940, 'p. 649). Acetylation of the synthetic with acetic anhydride in pyridine solution gives the acetate crystallizing from alcohol in colorless prisms melting at. 75-76 C. (Composition found:
C, 78.4%; H = 8.3%; theoretical composition for C23H2303: C = 78.4%; H = 8.0%). The properties of acetate cannot be distinguished from those of a natural sample of cannabinol acetate (melting at 75 ° C) prepared from hashish and the melting point does not drop when mixed.
Example 3
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Ethyl-resorcinol (35 - dioy-ethylbenzene, 2.15 gr.), Prepared in the ordinary manner starting from dimethoxy-
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benzami'ét1rs! iecondensé with methyicyciohexane-5-one-4- zalcarboxYlate / C2.85 gr.) in the presence of concentrated sulfuric acid /, / ... ///. / - ¯¯¯tt carbo; yiate / product gr.) in the presence of aid in a concentrate) (6 cm3).
The product (2.85 gr.) Crystallizes from an aqueous alcohol solution, melts at 203-205 C and is 5-oxy-5'-methyl-7-ethyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin. We make this react
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substance or the corresponding 5-acetoxy-51-methyl-7-ethyl-3'.4-eyclohexeno-coumarin with a solution of methyl-magnesium iodide; for example, a solution of this coumarin (2 gr.) in anhydrous benzene (60 cm3) is added, at room temperature, to a solution of methyl-magnesium iodide (formed from 11.5 gr. of iodide of metbyl and 1.95 gr. of magnesium) in benzene, then the whole is boiled under reflux for
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many hours.
The mixture is decomposed with ice and dilute sulfuric acid and, after removing the benzene, the compound distils at 155 ° C. under a pressure of 0.1 mm. This compound is 6 "-oxy-2: 2: 5'-trimethyl-4" -ethyl-3 ': 4': 5 ': 6'-tetrahydro-dibenzopyran.
Example 4
De'l'isohexyl-resorcinol (3: 5-dioxy-isohexyl-benzène, 2.8 gr.) Is condensed with ethyl methyl-cyclohexane-3-one-4-carboxylate (2.66 gr. ) in the presence of concentrated sulfuric acid (5.5 cm3). The product (2.3 gr.) Crystallizes from an aqueous alcohol solution, melts at 177-180 C and is 5-oxy-5'-methyl-7-
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isohexyl-3: 4-cyelohexeno-coum, arine. A solution of this coumarin in anhydrous benzene (50 cm3) is added, at room temperature, to a solution of metbyl-magnesium iodide (formed: 9.05 gr. Of methyl iodide and 1.53 gr. of magnesium) in benzene. After the addition is complete, the mixture is boiled under reflux for 12 hours, and decomposed with ice and dilute sulfuric acid and, after removing the benzene, the residue is distilled off.
The product thus obtained is a thick oil which distils at 203 ° C., under a pressure of 1.5 mm. and is 6 "-oxy-2: 2: 5'-trimethyl-4" - isohexyl-3 ': 4': 5 ': 6'-tetrahydro-dibenzopyran.
Example 5
Heptyl-resoreinol (3: 5-dioxy-heptyl-benzene, 2.1 gr.) Prepared in the ordinary way starting from dimethoxy-benzamide is condensed with methyl-cyclohexane-3-one-4 -ethylcarboxylate (2 gr.) in the presence of concentrated sulfuric acid (4 cm3). The product (2.3 gr.) Crystallizes from an aqueous alcohol solution, melts at 168-171 0 and is 5-oxy-5'-methyl-7-n-heptyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin. The corresponding 5-acetoxy-5'-methyl-7-n-heptyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin is prepared by boiling with reflux the oxy-coumarin in freedom with acetic anhydride, in the presence of pyridine. This gives colorless crystals, melting at 73-7500.
A solution of 5-acetoxy-coumarin (1.6 gr.) In anhydrous benzene (40 - 50 cm3), is added, at the temperature
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room, with a solution of methyl-magnesium iodide (formed from 6.15 gr. of methyl iodide and 1.1 gr. of magnesium) in benzene. After the addition is complete, the mixture is boiled under reflux for several hours, and decomposed with ice and dilute sulfuric acid and, after removing the benzene, the residue is distilled at 190-192 C under a pressure of 0.1 mm. in the form of thick, slightly yellow oil (1.3 gr.).
This oil is 6 "-oxy-2: 2: 5'-trimethyl-4" -n-heptyl-3 ': 4': 5 ': 6'-tetrahydro-dibenzopyran.
Example 6
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A solution of 1.9 gr. of 5-oxy-5 -7-dimethyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin (see Ahmed & Desai, Chemical Abstracts 1938, 4562.9066) (1.9 gr.) in anhydrous benzene (40 cm3) is added slowly , at room temperature, with a solution of butyl-magnesium bromide (formed from 10.6 gr. of butyl bromide and 1.86 gr. of magnesium) in benzene. After the addition is complete, the mixture is boiled under reflux for 12 hours and decomposed with ice and dilute sulfuric acid. After the solvent has been removed, the residue distilled at 173 ° C., under a pressure of 1.5 mm., As an extremely oil.
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viscous (1.9 gr.). This oil is 6 -oxy-5 m4 -dimethyl-2: 2-dibutyl-3 ': 4': 5 ': 6'-tetrahydro-dibenzopyran.
Example 7 6 "-oxy-2: 2: 4" -trimethyl-dibenzopyran.
5-Acetoxy-7-methyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin is prepared starting from 5-oxy-7-methyl-3: 4-cyclohexeno-coumarin (see Ahmed & Desai, Chemical Abstracts, 1938, pages 4562 and 9066), by boiling it under reflux with acetic anhydride in the presence of pyridine, which gives colorless needles melting at 124 C. This acetylated product is treated with a Grignard reagent as described in connection with
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analogous compounds mentioned above. The 6 "-oxy-2: 2: 4" -trimétbyl-5 ': 4'i15': 6'-tetrahydro-dibenzopyran is recrystallized from benzene or from light petroleum and thin colorless plates are obtained, melting at 138 C The acetate prepared in the ordinary manner melts at 107-1080C.
This 6 "-acetoxy-2: 2: 4" -trimethyl-3 ': 4':
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5 ': 6'-tetrahydro-dibenzopyran (0.2 gr.) Is heated with palladium-on-charcoal (0.1 gr.) At 300-310 C, until the evolution of gas has ceased (after About 30 minutes.
Volume of gas evolved: 35.5 cm3, volume calculated for 2H2: 39 cm3).
The product is extracted with ether and hydrolyzed with an alcoholic solution of potassium hydroxide. The dibenzopyran derivative crystallizes in light petroleum ether in colorless needles melting at 164 C. (Composition found:
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C = 79.6%, H = 7.8; Theoretical composition for C16gI602 C = 80.0%; H = 8.0%).
Example 8
7-oxy-3: 4-benzo-coumarin.
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7-Oxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin is prepared by the method of Dieckmann (Lieb.Ann. 317, [1907], 27). The corresponding benzocoumarin can be prepared by three different methods: - a) 7-oxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin (10 gr.) Is heated with selenium (8 gr.) At 300-320 C for 36 hours. The product thus obtained (6 gr.) Crystallizes in alcohol and melts at 233 C, this melting point not being lowered when mixed with a compound prepared by one of the following compounds:
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b) 7-oxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin undergoes acetylation by boiling with acetic anhydride, in the presence of pyridine.
Long needles crystallize in alcohol and melt at 185-186 C. The acetoxy compound is heated with palladium on charcoal at 300-310 C for 7 hours and an odor of acetic acid is perceived during the reaction. The crude product is hydrolyzed with an alcoholic solution of potassium hydroxide (5%) and is processed in the ordinary manner;
it delivers 7-oxy-3: 4-benzo-coumarin in the form of colorless needles melting at 233 C. c) 7-oxy-3: 4-cyclohexeno-coumarin (27 gr.) is heated with reflux, with an aqueous solution of sodium hydroxide (120 cm3 at 15%) for 1 1/2 hours, then dimethyl sulfate (30 cm3) is added slowly and heating is continued for 2 more hours, adding occasionally time @
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small amounts of a solution of dimethyl sulfate in an alkali. The alkaline solution is cooled and acidified, and the product is collected and recrystallized from alcohol.
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2 ': 4'-dimethoxy-phenyl-, -cyclohexene-2-carboxylic acid forms colorless crystals (24 gr.) Melting at. 153-154 C. This acid forms, by boiling with an alcoholic hydrochloric acid solution, the corresponding ethyl ester which can be distilled at 130-140 C under a pressure of 0.04 mm. and which forms a mass of needles melting at 48 C. This ester (1.8 gr.) is heated with sulfur (0.4 gr.) at 300 Cenviron for 4 hours. The mixture is extracted with ether and the extract is distilled. The main fraction distilling at 160-170 C under a pressure of 0.004 mm. is heated under reflux with concentrated hydrobromic acid (15 cm3 at 48%) for 2 hours, the mixture is made alkaline, filtered, then acidified from
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new.
The 7-oxy - 3s4-benzo-couma.rïne separates and crystallizes in alcohol. It forms colorless needles melting at 233 C. By replacing the sulfur with selenium and heating at 300-320 C for 24 hours, the same product is obtained by a similar test.
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7 - Oxy-34-benzo-coumarin in the form of its acetate can be treated with Grignard reagents such as methyl-magnesium iodide as described in Example 2, Method II, to obtain the 4 "-oxy-2: 2-dimethyl-dibenzopyran.
Claims.
1. Process for the preparation of tetrahydro-dibenzopyran derivatives, characterized by reacting 3,4-cyclohexeno-coumaxins, which may be substituted in the benzene ring, for example by hydroxyl and / or alkyl groups and can also be substituted in the cyclohexene ring by one or more alkyl groups, with an excess of Grignard reagents.