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La présente invention décrit un procédé de préparation des pregnanol-3-one -20 par dégradation des sterols perhyd : gênés..
On sait aujourd'hui avec certitude que les sterols nat@ rels possèdent tous un système tetracyclique derivé du cyclopentenophénanthrène, à 19 atomes de carbone et une chaîne latérale de nature aliphatique comportant un nombre variabl déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION
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de carbones tertiaires, dont un constant à la position 20 (comprise entre les carbones 17 et 22 et porteur d'un groupe
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méthyle) . #3 1 f, , 2Y %Ù H#- 6 - 0 -g - 0< 1i
La présence de ces atomes de carbone tertiaires a été mise à profit par plusieurs chimistes pour couper par voie d'oxydation la molécule des stérols après saturation des doubles liaisons et suppression de la fonction alcool, ou simplement son blocage sous forme d'éther halogéné ou d'é- ther-sel.
C'est ainsi qu'en soumettant le cholestane ou le 3-ohloro- cholestane à l'action violente de l'acide chromique au sein de l'acide acétique, WINDAUS (Zeitschr. f. Bhysiol.. Chemie, t.100, p.167) est parvenu d'une partie, préparer des acides dérivés de l'acide oholanique, et d'autre part à isoler de petites quantités de méthylheptanone (Beriehte, t.46, p.I24I), indiquant par là que dans la molécule du cholesta- nol la coupure avait lieu en deux points privilégiés: a) entre les carbones 24 et 25; b) entre les carbones 17 et 20.
RUZICKA et ses collaborateurs (Eelvetioa Chimica iota, t.17, p.IJ89 et 1395, 1934) reprenant l'étude de l'oxyda- tion chromiaue des quatre aoétoxy-cholestanols isomères et des 3-ohlorocholestanols, sont parvenus à isoler le deuxiè- me tronçon de la molécule,séparé après le départ de la chai- ne latérale tout entière sous forme de méthylheptanone.
Ils ont ainsi décrit un mode de préparation général des étiooho- lanones tout particulièrement de la 3-épi-oxy-étio-allocho- lanone reconnue comme identique à l'hormone mâle découverte
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'LLM <t4tHa-. j par BIT2NÀ3DT (Ztschr. t. ang.Chemîe, t.44, p.905, I93I) et connue sous le nom d'androsterone..
Les demandeurs de la présente invention ont été frappés par le fait qu'il se forme également au cours de l'oxydatio
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ehromiquen des 3-àae%oxy-oholestanols de grandes quantités d'acide isocaproïque et que - quelque soin que l'on apporte à soustraire la méthylheptanone à une action ultérieure de l'agent oxydant- l'acide isocaproïque se produit toujours en Quantité prédominate, de telle sorte qu'il apparaissait comme probable que la coupure de la chaîne latérale avait lieu principalement entre les carbones 20 et 22, engendrant d'une part l'acide isocaproïque et d'autre part les méthyl- cétones connues sous le nom de pregnanol-3-one-20 sous forme de leurs esters acétiques selon la formule:
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C29g5002 + 4 0 = CH'60i + C6IrI202.,..
K20 Acétate de oholestanol aoétylpreg- acide nanolone isocarproïque en modifiant les conditions de l'oxydation chromique, telles au'elles ont été décrites par les auteurs précédem- ment cités, de telle manière que les produits primaires de l'oxydation soient soustraits à l'action dégradante de l'a-
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d e man d e u r s gent oxydant, les MIIriF1f3â&WJf sont parvenus à isoler avec facilité à partir des acétates de
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betacholestanol et dTépicholestanol, les deux pregnanolones correspondantes dont la première (llallopregnanolone)seule était oonnue.
La deuxième, l'épi-pregnanol--one-20 cristallise de l'alcool dans lequel elle est peu soluble sous forme de fines aiguilles soyeuses fondant à 178 -179 (non corr.) et présentant un pouvoir rotatoire spécifique[[alpha]]D=+35
Les conditions opératoires convenables pour la préparation de ces oxycétones sont les suivantes:
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Jâ L'acétate beta-cholestanol 1 tépi-eholeatanol Laoétate de be%a-aholes%ànol ou 'épî-aholestanol sont dissous dans la plus petite quantité possible d'aci- de acétique cristallisable à une température voisine de 100 et cette solution étant soumise à une très violente agitation,est additionnée d'une solution d'anhydride chro- mique dans l'acide acétique exempt d'eau à l'aide d'une tubulure effilée plongeant dans le liquide jusqu'au voisi- nage d'une hélice tournant à grande rapidité. De cette manière l'agent oxydant est instantanément reparti dans toute la masse du liquide.
La quantité d'acide chromique utilisée dans chaque opération doit être aussi faible que possible, soit en pratique le dixième ou le vingtièmes en poids de l'acéta- te de cholestanol mis en oeuvre.
L'introduction étant terminée, on maintient le mélan- ge réactionnel au bain-marie jusqu'à ce que l'acide chro- miaue ait été complètement réduit, puis on abandonne le mélange à la cristallisation. Après complet refroidisse- ment on recueille la majeure partie de l'acétate non trans- formé et Qui sera soumis à une nouvelle oxydation identique à la première.
L'eau-mère est concentrée fortement, afin de compléter la récupération de l'acétate et lorsque toute nouvelle cris tallisation est devenue impossible, on dilue avec de l'é- ther et de l'eau pour séparer l'acétate de chrome; la cou- che étherée est lavée d'abord à l'acide sulfurinue dilué, puis au carbonate de soude jusqu'à neutralisation de l'a- cide acétique et de l'acide isocaproique.
Le résidu laissé par l'évaporation de l'éther est soumis à l'action du chlorure de triméthyl-acéthydrazide- ammonium qui permet de séparer la fraction cétonique @
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totale, laquelle est de nouveau fractionnée par les alcalis en une fraction oétonique neutre et une fraction des acides oétoniaues. La fraction cétonioue neutre est ellemême engagée en combinaison avec l'acétate de semioarbazide en milieu alcoolique et la fraction des semicarbazones peu solubles dans l'alcool est isolée sur filtre. Après décomposition par les acides minéraux et saponification par la potasse alcoolique les cétones sont cristallisées dans l'alcool, les pregnanolones peu solubles dans ce solvant se séparent, le plus souvent à l'état pur, d'emblée.
La petite quantité d'étiocholanone qui s'est formée simultanément demeure dans les eaux-mères dont il est difficile de l'isoler.
L'allo-pregnanolone, l'épi-allo-pregnanolone, la. pregna- nolone, l'épi-pregnanolone que l'on obtient d'une manière identique à partir du beta-cholestanol, de l'épi-cholesta-
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nol, du ooprosterol, de l'épicoprosterol, du tetrahydrola- nosterol, de ltergostanol et du sitostanol sont des matières pre- mières importantes pour la synthèse de l'hormone du corps jaune et de l'androsterone.
Exemple¯ 1:
1000 grammes d'acétate de betacholesta- nol sont dissous à chaud dans 4 litres d'acide acétique cristallisable'. @ dans la solution maintenue entre 95 et 100 et violemment agitée, on introduit dans le cours de 2hI/2 une solution de 100 grammes d'anhydride chromique dans Ils d'acide acétinue à 100%. L'introduction terminée, on maintient le liquide à chaud pendant une heure. Par cristallisation suivie de concentration de l'eau mère on recueille près de 9/10 de la matière première,non transfor- mée.
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Les eaux-mères de plusieurs opérations semblables étant réunies et traitées,comme il a été dit plus haut, par l'éther et l'eau, sont debarrasées des acides grs par agitation de la. solution étherée avec du carbonate de soude, en évitant de pousser la neutralisation jusqu'au stade ou des émulsions commencent à se produire. Le résidu laissé par la distillation de l'éther, pesant 364 grammes est dissous dans un litre d'alcool absolu, additionné
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de 150 grammes de chlorure de triméthylaoéthydrazide-SBt- monium et de 100cc d'acide acétique. Après une heure d'ébullition à reflux,on verse le liquide refroidi dans 3 litres d'un mélange d'eau et de glace pilée auquel on a ajouté une quantité de soude exactement calculée pour neutraliser les 19/20 de l'acide acétique.
On extrait à deux reprises la solution aqueuse avec chaque fois 3 litres d'éther. La fraction des corps non oétoniques passe en solution étherée; la couche aqueuse contenant les aldéhydes et les cétones sous forme d'hydrazones solubles est traitée par 500cc d'acide chlorhydrique conféré et agitée après 5 à 6 minutes avec de l'éther, une nouvelle extrac- tion l'éther est faite après une heure, les éthers sont réunis, ils renferment la totalité des substances oétoni- ques, tandis que les aldéhydes restent en solution aqueuse.
La solution étherée est lavée au carbonate de soude pour éliminer l'acide- acétique, puis avec une solution légèrement alcoolisée de soude N/2 qui soustrait 10,6 gr d'acides cétoniques.
Apres distillation de l'éther on recueille 53g d'une huile neutre constituée uniquement de cétones.
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Après combinaison avec une solution alcooliaue d'a-
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cétate de semicarbazlde on recueille I9g de semicarbazanes gélatineuses qu'on essore et lave complètement sur filtre à l'alcool absolu.
Après décomposition par l'acide chlorhydrique concentré au sein de l'acide acétique suivie d'une saponification alcaline par la potasse alcoolique, on obtient un produit brut qu'on peut avantageusement sublimer dans le haut vide et qui., recristallisé dans l'alcool absolu ou le méthanol fournit l'allo-pregnanolone presque pure qui peut encore être purifiée par l'intermédiaire de son oxime peu soluble.
Exemple 2:
Six kilogrammes d'acétate d'épicholestanol. dissous dans 25 litres d'acide acétique à 100% sont traités de la manière ci-dessus décrite par 600g d'anhydride ohromi- que dissous dans 12 fois son poids d'acide acétique.
650 grammes de substance:subissent l'oxydation, fournissant 64 grammes de cétones neutres, lesquelles donnent 21 grammes de semicarbazones très peu solubles dans l'alcool, desquelles, après traitement convenable on isole ltépi-allopregnanolone fondant à 178 - 179 (non corr.) pure d'emblée.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention describes a process for the preparation of pregnanol-3-one -20 by degradation of the perhyd: hindered sterols.
We now know with certainty that natural sterols all have a tetracyclic system derived from cyclopentenophenanthrene, with 19 carbon atoms and a side chain of aliphatic nature comprising a variable number filed in support of a D PATENT application. 'INVENTION
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of tertiary carbons, of which one constant at position 20 (between carbons 17 and 22 and carrying a group
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methyl). # 3 1 f,, 2Y% Ù H # - 6 - 0 -g - 0 <1i
The presence of these tertiary carbon atoms has been taken advantage of by several chemists to cut the sterol molecule by oxidation after saturation of the double bonds and removal of the alcohol function, or simply its blocking in the form of halogenated ether or ether-salt.
Thus, by subjecting cholestane or 3-ohlorocholestane to the violent action of chromic acid within acetic acid, WINDAUS (Zeitschr. F. Bhysiol .. Chemie, t.100, p.167) has succeeded on the one hand, preparing acids derived from oholanic acid, and on the other hand in isolating small quantities of methylheptanone (Beriehte, t.46, p.I24I), indicating that in in the cholestanol molecule the cleavage took place at two privileged points: a) between carbons 24 and 25; b) between carbons 17 and 20.
RUZICKA and his collaborators (Eelvetioa Chimica iota, t.17, p.IJ89 and 1395, 1934) resuming the study of the chromiaue oxidation of the four isomeric aoetoxy-cholestanols and 3-ohlorocholestanols, succeeded in isolating the second - I section of the molecule, separated after the departure of the entire side chain in the form of methylheptanone.
They thus described a general method of preparation of etiooholanones, more particularly of 3-epi-oxy-etio-allocholanone recognized as identical to the male hormone discovered.
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'LLM <t4tHa-. j by BIT2NÀ3DT (Ztschr. t. ang.Chemîe, t.44, p.905, I93I) and known under the name of androsterone.
Applicants of the present invention have been struck by the fact that it also forms during oxidation
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ehromiquen the 3-toae% oxy-oholestanols in large quantities of isocaproic acid and that - whatever care is taken to remove methylheptanone from a subsequent action of the oxidizing agent - isocaproic acid always occurs in predominant quantity , so that it appeared probable that the cleavage of the side chain took place mainly between carbons 20 and 22, generating on the one hand isocaproic acid and on the other hand the methyl ketones known under the name of pregnanol-3-one-20 in the form of their acetic esters according to the formula:
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C29g5002 + 4 0 = CH'60i + C6IrI202., ..
K20 Oholestanol acetate aoetylpreg- nanolone isocarproic acid by modifying the conditions of chromic oxidation, as described by the above-mentioned authors, in such a way that the primary products of the oxidation are removed from the degrading action of a-
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owing to its oxidizing nature, the MIIriF1f3â & WJf were able to isolate with ease from the acetates of
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betacholestanol and epicholestanol, the two corresponding pregnanolones of which the first (llallopregnanolone) alone was known.
The second, epi-pregnanol - one-20, crystallizes from alcohol in which it is poorly soluble in the form of fine silky needles melting at 178 -179 (uncorr.) And exhibiting a specific optical rotation [[alpha] ] D = + 35
The suitable operating conditions for the preparation of these oxycetones are as follows:
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Jâ The acetate beta-cholestanol 1 tepi-eholeatanol Theoetate of be% a-aholes% ànol or 'epî-aholestanol are dissolved in the smallest possible quantity of acetic acid crystallizable at a temperature close to 100 and this solution being subjected to very violent stirring, a solution of chromic anhydride in acetic acid free of water is added by means of a tapered tube immersed in the liquid until the vicinity of a propeller rotating at high speed. In this way, the oxidizing agent is instantly distributed throughout the mass of the liquid.
The amount of chromic acid used in each operation should be as low as possible, ie in practice one tenth or twentieth by weight of the cholestanol acetate used.
When the introduction is complete, the reaction mixture is maintained in a water bath until the chromium acid has been completely reduced, then the mixture is allowed to crystallize. After complete cooling, most of the untransformed acetate is collected, which will be subjected to a new oxidation identical to the first.
The mother liquor is strongly concentrated in order to complete the recovery of the acetate and when any further crystallization has become impossible, it is diluted with ether and water to separate the chromium acetate; the ethereal layer is washed first with dilute sulfuric acid, then with sodium carbonate until the acetic acid and isocaproic acid are neutralized.
The residue left by the evaporation of the ether is subjected to the action of trimethyl-acethydrazide-ammonium chloride which makes it possible to separate the ketone fraction @
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total, which is again fractionated by the alkalis into a neutral oetonic fraction and an oetonic acid fraction. The neutral ketone fraction is itself used in combination with the acetate of semioarbazide in an alcoholic medium and the fraction of semicarbazones sparingly soluble in alcohol is isolated on a filter. After decomposition with mineral acids and saponification with alcoholic potassium hydroxide, the ketones are crystallized from alcohol, pregnanolones which are not very soluble in this solvent separate, most often in the pure state, immediately.
The small amount of etiocholanone that is formed simultaneously remains in the mother liquors from which it is difficult to isolate it.
Allo-pregnanolone, epi-allo-pregnanolone, la. pregna- nolone, epi-pregnanolone which is obtained in an identical manner from beta-cholestanol, epi-cholesta-
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nol, ooprosterol, epicoprosterol, tetrahydrola- nosterol, ltergostanol and sitostanol are important raw materials for the synthesis of the yellow body hormone and androsterone.
Example 1:
1000 grams of betacholestanol acetate are dissolved hot in 4 liters of crystallizable acetic acid. @ into the solution maintained between 95 and 100 and vigorously stirred, is introduced in the course of 2hI / 2 a solution of 100 grams of chromic anhydride in They of 100% acetine acid. When the introduction is complete, the liquid is kept hot for one hour. By crystallization followed by concentration of the mother liquor, nearly 9/10 of the raw material, not transformed, is collected.
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The mother liquors of several similar operations being combined and treated, as has been said above, with ether and water, are freed from the acids grs by agitation of the. ethereal solution with sodium carbonate, avoiding to push the neutralization until the stage where emulsions begin to occur. The residue left by the distillation of ether, weighing 364 grams is dissolved in one liter of absolute alcohol, added
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150 grams of trimethylaoethydrazide-SBt-monium chloride and 100 cc of acetic acid. After boiling for one hour at reflux, the cooled liquid is poured into 3 liters of a mixture of water and crushed ice to which has been added a quantity of sodium hydroxide exactly calculated to neutralize the 19/20 of acetic acid.
The aqueous solution is extracted twice with 3 liters of ether each time. The fraction of non-oetonic bodies passes into ethereal solution; the aqueous layer containing the aldehydes and ketones in the form of soluble hydrazones is treated with 500 cc of conferred hydrochloric acid and stirred after 5 to 6 minutes with ether, a further ether extraction is carried out after one hour , the ethers are combined, they contain all the oetonic substances, while the aldehydes remain in aqueous solution.
The ethereal solution is washed with sodium carbonate to remove acetic acid, then with a slightly alcoholic N / 2 sodium hydroxide solution which subtracts 10.6 g of ketonic acids.
After distillation of the ether, 53 g of a neutral oil consisting only of ketones are collected.
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After combination with an alcohol solution of a-
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semicarbazlde ketate is collected I9g of gelatinous semicarbazanes which is filtered off and washed completely on a filter with absolute alcohol.
After decomposition with concentrated hydrochloric acid in acetic acid followed by alkaline saponification with alcoholic potassium hydroxide, a crude product is obtained which can advantageously be sublimated in a high vacuum and which., Recrystallized from alcohol absolute or methanol provides almost pure allo-pregnanolone which can be further purified via its poorly soluble oxime.
Example 2:
Six kilograms of epicholestanol acetate. dissolved in 25 liters of 100% acetic acid are treated in the manner described above with 600 g of ohromic anhydride dissolved in 12 times its weight of acetic acid.
650 grams of substance: undergo oxidation, providing 64 grams of neutral ketones, which give 21 grams of semicarbazones very poorly soluble in alcohol, from which, after suitable treatment, epi-allopregnanolone is isolated, melting at 178 - 179 (uncorr. ) pure straight away.
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