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Procédé pour la préparation d'alcools deux fois non-saturés dans le cycle A à partir de stérodes.
Dans le brevet n 421825 il a été décrit un procède pour la préparation de composés oxy non saturés de la série cyclo- pentano-polyhydro-phénanthrène, selon lequel il est possible de produire des 3-cétones de cette classe de produits, qui ('on -tiennent dans le cycle A deux doubles liaisons ou seulement une double liaison et à côté un groupe séparable par formation d'une autre double liaison.
Il a été maintenant trouvé qu'à partir de ces 3-cétones de stéroïdes non-saturés dans le cycle A on peut préparer les composes 3-oxy correspondants deux fois non saturés dans le cycle A, notamment en conduisant la réduction du groupe cétone
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dans dE telles :1ond.itiorls/OLl !le se produit pas, pu réalité,une hydratation dc la aouble liaison. Ici trouve particulièrement application le procède connu en priiigipe par les travaux de ueervvein et R.
S:1hmidt !I'rlnalen der ihemiet', Livre 444, paüe SL1, ail1si quE la publL1Stion Itzeitscl1rift fur angewandte chemie" de jponndorf, livre 9, page 158, pro:1édij nomernaat rechange des
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phases d'oxydation entre les alcools secondaires, par exemple
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l'1:1oo1 isopropylique et des composés oxy en présencse çltalooo- lets metalliqves, par exemples les aluolinstes des alcools seaon- àtires utilises; voir également le pro:1Gdé de Luttringheus, dans lE brevet allemend n351, 1es.-vlaools obtenus représentent soit par eux-mêmes des matières d'ú:1tivitè physiologique ou bien ils peuvent servir ;1ommE: matières de départ pour l'obtention de pareilles subste n-
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ces actives.
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@
La réaction sera, par exemple, expliquée par les formu- les suivantes:
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Il est, d'autre part, déjà connu de transformer le 7-oxycholestérylasétate et le cholesténone avec obtention de la double, liaison, a l'aide d'alcool isopropylique et d'iso- propylste d'aluminium dans les composes oxy correspondants. De la comportance de ces composés une foie,' non-saturés on ne pouvait cependant pas tirer une conclusion concernant le main- tion de ses matières qui contiennent deux doubles liaisons dans le cycle A.
D'autre, part, sont uppropries pour cette transformation tels 3-sétones qui contiennent dans le cycle A une double liai- son et un groupe séparable aven formation d'une double liaison subséquente, tels qu'ils peuvent Être caractérisés par les for- mules suivantes :
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Dans ces formules X désigne l'oxygène ou les groupes sui- vants :
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dans lesquels y désigne un radical d'hydrocarbure substitué ou non substitué, et R soit un groupe oxy ou un groupe qui se laisse transformer en ce groupe oxy par hydrolyse , par exem- ple un groupe ester, éther , halogène ou similaire.
Z désigne ici un substituant qui se laisse séparer sous des nonditions appropriées avec formation d'une autre double liaison dans le cycle A.
On peut, dans le but d'augmenter la température de réac- tion, conduire l'échange des phases d'oxydation aussien en présen- le ce de solvants à point d'ébullition plus élevé, tels/xylol ou similaires. Au lieu d'alcoolats d'aluminium, on peut utiliser également, par exemple, des alcoolats de magnésium.Au lieu d'alcool secondaire, on peut également utiliser des alcools primaires.
La préparation des 3-alnools de stéroïdes énoncés à par- tir des 3-cétones correspondants peut s'effectuer non pas seulement aven des moyens chimiques, mais également de manière rapide et très simple par utilisation de methodes de réduction enzymati- que ou phytochimiques tels qu'ils sont décrits d'ensemble dans Oppenheimer "Methoden der Fermente" 1929, page 1212, de Neuberg et Gorr.
par les travaux de Memoli et Varcellone (Zeitschrift für physiologisahe chemie 245, page 93-5, 1937 et Berichte 70, pages 470-71, 1937) il est déjà connu d'utiliser la levure en fermentation pour l'hydratation du déhydroandrostérone ainsi que de l'androstendione, mais ces composés ne représentement simplement que des sétones non-saturés une fois, contrairement aux matières de départ de la présente demande, cétones sur les- quels la réduction s'effectue dans la position 17 et non pas
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dans la position. il n'était pas possiule de prévoir qu'on
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pourrait obtenir aven les cétones deux fois non-saturés dans le
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:-:y"1le A la réduction du groupe 3éto en dehors de l'atome o 17 aussi l'atome U 3.
Ce fut 1,on? surprenant qu'on pouvait effectuer la réduction enzymatique des aGtones-st6roïdes deux fois non salures en alcool deux fois non-satures dans le oyrile il en présence de .conditions simples él 8VEC un txvs bon rE:'J.1déG.1E.nt. on peut, en outre, utiliser à côté des mstiëres entées d'autres suDsbc'nnes de 1[: S0 ri G 3Y 310j;J enta no-po lyhyd ro -phr) l18 n- threnc pour les transformations enucaerees si-devant, sous réser -V8 toutefois qu'elles contiennent; un groupe néto en position 3.
Din G cieux doubles liaisons ou une double liaison et un sub- stitvii.;8 dans 'Le n' ::16 .d qui S6 laisse Sé?8rer sous des aondi- bicns i1û r'4"uîGil. L.prvt.'t'105 avun formation d'une 8utrt> double liaison dans lé. ::;;'11E.. ji, par exemple àà'av8res Odü0rldS stérin8s, des :10tO[1(:.S ou la série prej;<lne et lu is série androstane, des 81.c:, Oi101CSerlqldf VGtl7 t.> ^vr lUqUC saponine, eta., tels que, par #- i>:1<j71e:, on peut les úotcnir d'après les brevets ndtes su dcout.
Les alcools doux fois non satures dans le 2y21e .il. de la série J.':iJlop8nta ,10-polyhyèlro-phol1l..1ûthr0ne sont obtenus, quand la r0û.t..c t ion est oien conduite, à un degré de pureté tel que leur puraticn az,ùplùti cst possiulc par simple reai-istéliisbtion; é- vacucïier.o,at, on peut aussi croployer des méthodes d'épuration ::;-Ü ',-:1i qu es, <;fi éliminant le ùe tonc non-transformé par (J ondense- tien 0\18'1 des réactifs ci6 :-:eboû0 , tels du semi-narbazide ou si- milaire ou en séparant aussi l'alcool à l'aide de réactifs hy- droxyles. La matière de départ qui n'est pas entrée en réaction peut 'être soumise à nouveau au mÊmc traite'fient de r8du3tiol1, de façon qu'on obtient approximativement un rendement dsaleool quan
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-titatif.
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Exemple 1, -
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une solution de -5 gr. de l,2;4,5" -3 dans OO arn3 d'alcool isopropylique sE^, est chauffée jusqu'à ébullition.pendent 3> heures, sous addition de 5 gr. d'iso- propylate draluminium distillé; l'acétone- qui se forme est éliminée progressivement par distillation, Après terminaison, l'on décompose avec de l'éther et la solution de réaction est lavée avec un acide dilué et, ensuite, aven de l'eau Apres sé- chage, l'éther et l'alcool isopropylique sont éliminés par éva
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-poration, Du résidu, on peut isoler le.6 It;4.5-oholestsdiénol-3.
Exemple e En utilisent 4 gr. de ^ i,> -androstadiend.iénol-17-un-; au lieu du nomposé eholestin norrespondant, on obtient,de la méme façon que dans l'exemple 1, le lsi4,5 androstadiendiol- 3,17.
Exemple 3.-
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10 gr. du \ ,,-Z-pyridyl-aholesténone-5, obtenu selon l'exemple 5 du brevet n.85, sont dissous dans 100 cm 3 drei- cool iso-propylique distillé sur sodium et la solution est mise en éullition,pendant six heures,dans un bain d'huile chauffé à 110 C, après addition de 10 gr. disopropylate d'aluminium cris-
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tallisé. L1scétone, qui se produit durant la réaction, est con- stamment éliminée par distillation à l'aide d'un réfrigérateur rapporté et fonctionnant avec refroidissement réglé. Quand la réaction est accomplie, la solution est refroidie à l'eau gla- ciale, décomposée avec de l'acide sulfurique en excès à 5% et le produit de réaction est plusieurs fois agité à l'aide de chlo- roforme.
La solut io n de chloroforme est lavéeavec de la soude
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et de l'eau et laisse, après évaporation, le.6..4-2-p;yridyl-ho- lesténol-3 sous forme d'une huile que l'on peut épurer par la suite, Exemple 4.- on mélange 100 gr.de sucre inverti, 600 cm3 d'eau et 50 gr.
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levure. Le mélange, amené à une vive fermentation, est in- troduit,par gouttes et progressivement tout en agitant, dans
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une solution de 030 mgr. de /] 1.:::';4.5-al1drostDdien-dl011-3,17, dans jp :1mJ dIbInool. Quand tort a été introduit, on laisse se continuer le fermentation dans le mélange pendant environ 40 à .lj heures et la température ordinaire (18-,-,Oo); on a joute,cn- suite, encore 0 gr. 1 surc, inverti, OO ncfi d'eau et 0 gr.
J. levure. 1,prc;s environ 90 heures, li fermentetion est accom- plie, :1L giJ p--ut être.. ;Lctcrnin pt:r la ,'1!;Jponité de réduction très faible de 1.é. solution sur le, re[;tif de Feh1il1t.'",'; le liqui- de est alors ll0:1Ln'té de li levure ci les deux sont extraits plusieurs fois à l'aide d'éther. Les solutions d'éther réunies sont évaporées, le résidu laissé est éventuellement renristalli
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-se à partir d'ainool 6z épuré par distillation sous vide élevé , d. façon qu'on obtienne ainsi le Lt1,2;4'Ó-sndrostedieil-diol- ;5,1?, D la rném façon si laisse réduire également le LI ''"'' J "'" o-:1holstadino ne-3 en lü5-cholestadiénol-,or.. respondant.
Re v c ri(! î 1 a t i o ns 1.-procède pour la préparation d'alcools de st8roîdes deux fois non-sa turcs dans le nynie 1, naraotérisé par le fait qu'on réduit des ;:;-:1étonE::s de stérofdes non-saturés ou de tels 3-cé- tones de stéroïdes qui contiennent seulement une double liaison dans le cycle A et à côté un substituant aven formation d'un substituant autre séparaolo et à double liaison, avec maintien des doubles liaisons.
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<-..-procède seion 18 revendication 1, caractérisé per le fait que les @etones de départ sont réduits aven un excès d'un al -cool en presenne d'alcoolat métallique.
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3...proedé selon les revendl:1utions 1 et 2, caractérisé par le fait que la réduction est conduite en présence d'alcoo- lats d'aluminium.
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4,- Procédé selon les/revendication 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on utilise nomme agent réducteur de l'alcool isopropylique et son aluminate.
5.-procédé selon la revendication 1, caractérisé par le moyen
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fait qu'on utilise comme réduot bur les méthodes de réduction enzymatiques ou phytochimiques.
6.-Procédé selon les revendications 1 à b, caractérisé par le fait' que les cétones de départ sont réduits à l'aide de levure.
7.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé
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par le fait qu'on utilise comme matière de départ le Al . 2'4 , .0 --aholestsd1énonew5.
8.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ des composés de
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A.'<.,,.# c-androstadiônone'-Sf 9.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le #1,2,4,5-andro-
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stadien-àione-6,17.
10.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le #4,5-2- soit
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le 1.2-4pyridYl-cholesténone-3.
11.'-procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ les composés
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. de a4,5 l,Z
12.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ les composés
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A g- respectivement A- a-S- respectivement 4-aoyloxy-a nQro- sténone-3.
13.-procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le #4,5 respe;-
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tivement le Âl.2-2- respectivement 4-Dr1yloxy-holesténone,
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Messieurs, lions référant à la demande de brevet ci-dessus,nous nous permettons de vous signaler que des erreurs se présentent dans la première revendication à la page 8 et bien ce qui suit: revendication 1, ligne 5 il y a lieu d' intercaler entre"substituant et avec formation" les mots ci-après:séparable ou éliminable et sur
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la même ligne le mot "d'un1l doit etre--d-rîiïÎ-6, ligne 6 de cette revendication il y a lieu de biffer:stibstituant autre séparable et à , biffer la virgule après le mot"1 a sont% remplacer les mots:" avec maintien" par:supplémentaire. ligne 7 biffer les mots"des doubles liaisons". de sorte que ces lignes se lisent comme suit:
''Bans le cycle A et à côté un substituant séparable ou éliminable aveo formation d'une
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double liaison supplémentaire."
Etant donné qu' il n'y a pas moyen de faire ces corrections dans le texte déposé, nous vous serions très obligés,Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit.
L'Administration est autorisée à délivrer copie de la lettre rectificative er même temps que toute autre copie du brevet correspondant, en vertu de la lettre ministérielle du 15 mai 1935 N 4052/ 5899.
Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dûment certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative de cette affaire.
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En vous remerciant,nons vous présentonsdessieurs, l'assu- rance de notre haute considération.
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Messieurs,
Nous référant à la demande de brevet ci-dessus,, nous nous permettons de vous signaler quelques erreurs qui se présentent dans le texte déposé et notamment les suivantes: à la page 1, ligne 2 d'en bas, il y a lieu de biffer les mots"deux fois" page 3 à la référence 2, la formule au côté gauche doit être:
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page 4, dans les formules 1 et 3:le X doit être relié au système cycli- que par un double trait* Les formules exactes sont donc comme suit :
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page 7, l'exemple 3 est à annuler, et par conséquent l'exemple 4 doit etre changé en 3.
Etant donné qu'il n'y a pas moyen de.faire ces corrections dans le texte dépose,, nous vous serions très obligés, Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit
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Au Ministère des affaires Economiques Bruxelles;
L'Administration est autorisée à Délivrer copie de la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet corres- pondant, en vertu de la lettre Ministérielle du 15 mai 1935 n 4052/ 5899.
Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dûment certifiée conformer pour qu'elle pnisse servir à no- tre client comme pièce justificative de cette affaire;
En vous remerciant, nous vous présertons,Messieurs, l'assu- rance ae notre haute considération*
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Process for the preparation of twice unsaturated alcohols in cycle A from sterodes.
In patent No. 421825 a process has been described for the preparation of unsaturated oxy compounds of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene series, according to which it is possible to produce 3-ketones of this class of products, which (' in ring A there are two double bonds or only one double bond and next to a group which can be separated by formation of another double bond.
It has now been found that from these 3-ketones of unsaturated steroids in ring A, the corresponding 3-oxy compounds which are twice unsaturated in ring A can be prepared, in particular by leading to the reduction of the ketone group.
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in such: 1ond.itiorls / OLl! there is not, in reality, a hydration of the double bond. The method known in principle from the work of ueervvein and R.
S: 1hmidt! I'rlnalen der ihemiet ', Book 444, paüe SL1, as well as the publication Itzeitscl1rift fur angewandte chemie "de jponndorf, book 9, page 158, pro: 1édij nomernaat spare parts
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oxidation phases between secondary alcohols, for example
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isopropyl 1: 100 and oxy compounds in the presence of metallic alcohols, for example the aluolinstes of the sea alcohols used; see also the pro: 1Gdé de Luttringheus, in German patent n351, 1es.-vlaools obtained represent either by themselves materials of ú: physiological activity or they can be used; 1ommE: starting materials for obtaining similar subste n-
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these assets.
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@
The reaction will, for example, be explained by the following formulas:
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It is, on the other hand, already known to transform 7-oxycholesterylasetate and cholestenone with obtaining the double bond, using isopropyl alcohol and aluminum isopropylstic in the corresponding oxy compounds. From the behavior of these unsaturated compounds, however, no conclusion could be drawn regarding the retention of its materials which contain two double bonds in the A ring.
On the other hand, are suitable for this transformation such 3-setones which contain in ring A a double bond and a separable group upon formation of a subsequent double bond, as can be characterized by the for- following mules:
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In these formulas X denotes oxygen or the following groups:
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in which y denotes a substituted or unsubstituted hydrocarbon radical, and R is an oxy group or a group which can be transformed into this oxy group by hydrolysis, for example an ester, ether, halogen group or the like.
Z denotes here a substituent which can be separated under appropriate conditions with the formation of another double bond in ring A.
In order to increase the reaction temperature, the exchange of the oxidation phases can also be carried out in the presence of higher boiling point solvents, such xylol or the like. Instead of aluminum alcoholates, for example, magnesium alcoholates can also be used. Instead of secondary alcohol, primary alcohols can also be used.
The preparation of the stated steroid 3-alnools from the corresponding 3-ketones can be carried out not only by chemical means, but also quickly and very simply by using enzymatic or phytochemical reduction methods such as. that they are generally described in Oppenheimer "Methoden der Fermente" 1929, page 1212, by Neuberg and Gorr.
by the works of Memoli and Varcellone (Zeitschrift für physiologisahe chemie 245, page 93-5, 1937 and Berichte 70, pages 470-71, 1937) it is already known to use yeast in fermentation for the hydration of dehydroandrosterone as well as of androstendione, but these compounds are simply only once unsaturated setones, unlike the starting materials of the present application, ketones on which the reduction takes place in the 17 position and not
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in the position. it was not possible to foresee that we
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could get from the twice unsaturated ketones in the
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: -: y "1le A reduction of group 3éto outside the atom o 17 also the atom U 3.
It was 1, we? surprising that one could carry out the enzymatic reduction of the twice unsalted aGtones-steroids to twice unsaturated alcohol in oyrile in the presence of simple conditions el 8VEC a txvs good rE: 'J.1déG.1E.nt. one can, moreover, use beside the entered mstiëres other suDsbc'nnes of 1 [: S0 ri G 3Y 310j; J enta no-po lyhydro -phr) l18 n- threnc for the enucaerees transformations si-avant, under reserve -V8 however they contain; a neto group in position 3.
Din G heavies double bonds or a double bond and a sub- stitvii.; 8 in 'Le n' :: 16 .d which allows S6 to pass under aondi- bicns i1û r'4 "uîGil. L.prvt. ' t'105 avun formation of an 8utrt> double bond in the. :: ;; '11E .. ji, for example with Odü0rldS sterin8s, des: 10tO [1 (:. S or the series prej; <lne and lu is series androstane, des 81.c :, Oi101CSerlqldf VGtl7 t.> ^ vr lUqUC saponin, eta., such that, by # - i>: 1 <j71e :, we can find them from the patents su dcout .
Sweet alcohols unsaturated times in the 2y21st .il. of the series J. ': iJlop8nta, 10-polyhyèlro-phol1l..1ûthr0ne are obtained, when the r0û.t..ct ion is carried out, to a degree of purity such as their puraticn az, ùplùti cst possiulc by simple reai -istéliisbtion; é- vacucïier.o, at, we can also use purification methods ::; - Ü ', -: 1i qu es, <; fi eliminating the untransformed tonc by (J ondense- tien 0 \ 18' 1 of the reagents c16: -: ebo00, such as semi-narbazide or the like or also separating the alcohol with the aid of hydroxyl reagents. The starting material which has not reacted may be submitted again to the same treats r8du3tiol1, so that approximately a dsaleool yield is obtained when
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-titative.
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Example 1, -
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a solution of -5 gr. of 1.2; 4.5 "-3 in OO arn3 of isopropyl alcohol sE 4, is heated to boiling. for 3> hours, with the addition of 5 g of distilled aluminum isopropylate; acetone - which is formed is gradually removed by distillation, After termination, it is decomposed with ether and the reaction solution is washed with dilute acid and, then, with water After drying, the ether and isopropyl alcohol are removed by eva
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The residue can be isolated from the residue. 6 It; 4.5-oholestsdienol-3.
Example e Use 4 gr. of ^ i,> -androstadiend.ienol-17-un-; instead of the corresponding name eholestin, one obtains, in the same way as in example 1, lsi4,5 androstadiendiol-3,17.
Example 3.-
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10 gr. of \ ,, - Z-pyridyl-aholestenone-5, obtained according to Example 5 of patent n.85, are dissolved in 100 cm 3 of isopropyl drei-cool distilled over sodium and the solution is brought to the boil for six hours, in an oil bath heated to 110 C, after addition of 10 gr. aluminum disopropylate cris-
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tallized. The ketone, which occurs during the reaction, is continuously removed by distillation using a built-in refrigerator operating with controlled cooling. When the reaction is complete, the solution is cooled with ice water, decomposed with excess 5% sulfuric acid and the reaction product is stirred several times with chloroform.
The chloroform solution is washed with soda
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and water and leaves, after evaporation, the 6..4-2-p; yridyl-ho- lestenol-3 in the form of an oil which can be purified subsequently, Example 4. mixture of 100 gr. of invert sugar, 600 cm3 of water and 50 gr.
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yeast. The mixture, brought to a lively fermentation, is introduced, by drops and gradually while stirring, in
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a solution of 030 mgr. de /] 1.:::';4.5-al1drostDdien-dl011-3,17, in jp: 1mJ dIbInool. When wrong has been introduced, the fermentation is allowed to continue in the mixture for about 40 to .lj hours and the room temperature (18 -, -, Oo); we added, cn- suite, another 0 gr. 1 over, invert, OO ncfi of water and 0 gr.
J. yeast. 1, before about 90 hours, the fermentation is accomplished,: 1L giJ can be ..; Lctcrnin pt: r la, '1!; Very low reduction rate of 1.e. The liquid is then 11% yeast removed and both are extracted several times with ether. Ether solutions reunited are evaporated, the residue left is optionally renristalli
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-se from aainool 6z purified by distillation under high vacuum, d. way that we thus obtain the Lt1,2; 4'Ó-sndrostedieil-diol-; 5,1 ?, D the rnem way if lets also reduce the LI '' "'' J" '"o-: 1holstadino ne- 3 in lü5-cholestadienol-, or .. respondent.
Re vc ri (! Î 1 atio ns 1.-proceeds for the preparation of Turkish twice non-sa st8roid alcohols in nynia 1, naraoterized by the fact that we reduce;:; -: 1etonE :: s unsaturated steroid or such steroid 3-ketones which contain only one double bond in ring A and next to a substituent resulting in the formation of another separaolo and double bonded substituent, with maintenance of the double bonds.
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<-..- proceeds seion 18 claim 1, characterized by the fact that the starting @etones are reduced aven an excess of an alcohol in the presence of metal alcoholate.
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3 ... process according to revendl: 1utions 1 and 2, characterized in that the reduction is carried out in the presence of aluminum alcohols.
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4, - Process according to / claim 1 to 3, characterized in that the term reducing agent is used for isopropyl alcohol and its aluminate.
5. A method according to claim 1, characterized by the means
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means that enzymatic or phytochemical reduction methods are used as a reductant.
6. A method according to claims 1 to b, characterized in that 'the starting ketones are reduced with yeast.
7. A method according to claims 1 to 6, characterized
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by the fact that Al. 2'4, .0 --aholestsd1enonew5.
8. A method according to claims 1 to 6, characterized in that the starting material of compounds of
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A. '<. ,,. # C-androstadiônone'-Sf 9. A process according to claims 1 to 6, characterized in that the starting material used is # 1,2,4,5-andro-
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stadien-àione-6.17.
10. A method according to claims 1 to 6, characterized in that the starting material is # 4,5-2- is
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1.2-4pyridYl-cholestenone-3.
11 .'- process according to claims 1 to 6, characterized in that the compounds used as starting material
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. from a4.5 l, Z
12. A process according to claims 1 to 6, characterized in that the compounds used as starting material
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A g- respectively A- a-S- respectively 4-aoyloxy-a nQro-stenone-3.
13.-method according to claims 1 to 6, characterized in that the starting material is # 4,5 respe; -
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tively Al.2-2- respectively 4-Dr1yloxy-holestenone,
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Gentlemen, referring to the patent application above, we would like to point out to you that errors appear in the first claim on page 8 and indeed the following: claim 1, line 5 it is necessary to insert between "substituting and with formation" the following words: separable or eliminable and on
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the same line the word "un1l must be - d-rîiïÎ-6, line 6 of this claim it is necessary to strike out: stibstituent other separable and to, strike out the comma after the word" 1 a are% replace the words: "with maintenance" by: additional. line 7 delete the words "double bonds". so that those lines read as follows:
'' Bans ring A and next to a separable or removable substituent with formation of a
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additional double bond. "
Since there is no way to make these corrections in the text filed, we would be greatly obliged to you, Gentlemen, if you would attach this letter to the file of the request to possibly be valid as of right.
The Administration is authorized to issue a copy of the letter of amendment and at the same time as any other copy of the corresponding patent, by virtue of the ministerial letter of May 15, 1935 N 4052/5899.
At the same time, we give you a stamped copy of the corrective letter and ask you to return it to us, duly certified as true, so that it can be used by our client as a supporting document for this matter.
EMI10.3
By thanking you, we present to you, Sirs, the assurance of our highest consideration.
<Desc / Clms Page number 11>
Gentlemen,
Referring to the above patent application, we take the liberty to point out to you some errors which appear in the filed text and in particular the following: on page 1, line 2 below, it is necessary to strike out the words "twice" on page 3 to reference 2, the formula on the left side should read:
EMI11.1
page 4, in formulas 1 and 3: the X must be linked to the ring system by a double line * The exact formulas are therefore as follows:
EMI11.2
on page 7, example 3 should be canceled, and therefore example 4 should be changed to 3.
Since there is no way to make these corrections in the filed text, we would be very obliged to you, Gentlemen, if you would attach this letter to the file of the request to possibly be valid as of right
<Desc / Clms Page number 12>
To the Ministry of Economic Affairs Brussels;
The Administration is authorized to issue a copy of the letter of amendment together with any other copy of the corresponding patent, by virtue of Ministerial Letter of May 15, 1935, No. 4052/5899.
At the same time, we give you a stamped copy of the corrective letter and ask you to return it to us duly certified as conforming so that it can be used by our client as a supporting document for this matter;
While thanking you, we assure you, Gentlemen, the assurance of our highest consideration *