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Procédé pour la conversion de dicétones de le série cyclo-
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pente no-p olyhydro-phéna nthrè ne en hydroxy-cé1iones.
La présente invention est relative à un proche pour la
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transformation de dicétones de la série oyclopenëano-polyhydro- phÀln8nthréne en hydroxy-cétolles correspondants et qui consiste à convertir d'abord, les clicé-uones, servent comme matière de départ, par réaction avec des composés appropriés en mono- dérivés et à soumettre les monodérivés obtenus, dans lesquels un groupe oéto s'est ainsi transformé, à l'action d'agents d'hy-
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drogénat3on.
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par reconstitution du groupe cétone à partir des dérivés
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hyàroxy-cétones, on obtient alors l'hyàroxy-cétone libre cor- resporlC1.s n1i.
Comme matériaux de départ entrent en ligne de compte
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les dicétones saturés et non saturés de la série ay910pencano- polyhydro-phénsnthrène, tels, par exemple, les .9ndroscbndiones, preg#ndiones, e nd.ros1iendiones, pregnendiones, etc.. Le procédé est d'une importance particulière pour la préparation de testosté. renés à parbir d'androszendione, étant donne que ceci est le premier procède, connu jusqu'à présent à l'aide duquel on arrive directement, à partir d'androstendione, par une voie purement chimique, jusqu'au testoJJ1iérone. pour la transformation des dicétones en les monodérivés sont appropriés, par exemple,
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les réactifs de cétone soi-disant, c'est-è,-d:
ire les matières usuelles qui peuvent transformer les cétones en dérivés et dont on peut reconstituer le groupe cétone libre par hydrolyse,
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tels/$ont, par exemple, le semicarbazide, le phéri71hycLmzine, soit ses produits de substitution, comme, par exemple, le ni- tro-phénylhydrazine, l'hydroxylamine et similaires.
Les réactifs mentionnes ci-devant ont la propriété com- mune dE former des produits de condensation avec les cétones tout en séparant de l'eau, pareils produits de condensa Lion
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étant susccotiL)lEs d'être dissociés ensuite pour récupérer les céc ones libres, ils sont décrits, par exemple, dans FouPen flMethoden der Organischen Ohemie", semé édition, Semé livre, pages 572-577.
On arrive cependant aussi à la transformation des dicéto-
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nes en leurs nonoà.érivés, par exemple par traitement des pre- miers avec des agents a cételist. :11;S ou des agents capables de former des énol-euhers.
Comme agent eC<:;1;sllssnt, on a trouvé comme particulière- ment appropriés les esters d'acide orthoformique. on a constaté
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également ire très bons résultats par la ude a vi on avec dtau- tres acétals, comme, par exemple, l'acétone (liéthylacétal, cas dans lequel s'opère une réaoétalisetion en présence de cataly- seurs. on a,aussi constaté avec surprise que le réaction de pa-
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reils agents sur les androstandiones ou les androstendiones est avantageuse pour la formation des 3-monodérivés.
Les dérivas cirés sont caractérisés par une capacité de cristallisation particulièrement bonne et peuvent être obtenus à l'état pur sans difficulté. Les autres parties, relativement en moindre quantité, des produits de réaction peuvent 'être dis- sociées par une hydrolyse avec des acides pour obtenir à nou-
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veau It1;mdrost:endiQne. de façon qu'une oonversion quantitative de .1tgndrosterlclîone en son S'-monodérive est devenue possible.
Quand on utilise comme matière de départ pour le présent procédé l'a.nd.rostandione-3,17. on obtient primairement d#g acétals qu'on peut convertir en 3-énol-éthers, par exemple, par chauffage; 1'androstend.ione-,., d'autre part, donne, en le soumettant aux dits agents acétalisarits, du 3-énol-é1iher. principalement.
,Afin de produire à partir de ces mono-dérivés des pro-
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duits d'hydrogénation dans lesquels le groupe cétone,rest8ni libre, est réduit en groupe hydroxyle, les mono-dérivés sont soumis à l'action d'agents réducteurs qui laissent le groupe cétone converti essentiellement inattaqué.
On a trouvé comme particulièrement approprié, par exem- ple, la réduction avec du sodium dans de l'alcool, mais on peut également appliquer d'autres procédés connusen eux-mê- mes..ainsi, par exemple, on peut pratiquer la réduction d'après le procédé de Meerwein et Ponndorf avec des alcools en présen- ce d'alcoolats'd'aluminium ou de magnésium.
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Afin d'obtenir de oes produits de réae cion, 3.es hydroxy-
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clones sorresp aidants, ils sont dissociés de préférence sans aulr6 épuration par "0oi hydrolytique, de préférence avec un acide, par exemple -le l'acide chlorhydrique, de l'a- cide sulfurique et similaires, avantageusement en solution alcoolique. On obtient des rendements spécialement bons en
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utilisant la méthode de soumettre les (1icetones à l'action de réactifs ac6talisants, Si l1E::ces ire, le produit d'hydrolyse pEUt %tre epuré de la manière ordi,-k5ire, par exemple par re cristallisation, distilla-ci on sous vide élevé, iraitenent au moyen de réac- tifs spécifiques au cétone, spécialement les réactifs dits de Girard (le chlorure de l'hydrazide triméthyle-ammonium acétique) ou similaires.
LES exemples suivants serviront à illustrer l'invention sans que celle-ci reste cependant limitée a ces exemples.
Exemple 1:
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2,8à gr. de L45-androstsndione-:,17 sont dissous dans 10 cm3 de benzol; on ajoute alors 5 gr. d'orthoformste éthylique et 1,4 gr. d'alcool éthylique absolu. Finalement. on introduit, goutte à goutte, 10 gouttes d'acide chlorhydrique alcoolique absolu à 8,4%. On chauffe ensuite le tout pen- dant h., à 50 C. Le produit de réaction est alors rendu distinctement alcalin avec une lessive caustique méthyle- alcoolique; on verse dans de l'eau et on extrait a l'éther.
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la solution éth-rée est lavée jusqu'à neutre'lité, séehee et Evaporée, Le résidu cl'eveporacion cristallise quand on frictionne avec de l'alcool éthylique à légère zeaeur en py- ridine, on isole etb6 gr. de Q 5-a ndrostendione-3,17- 20 énol-éthyle-éther-3. poîtit de fusion lb2oo; (o()D -89,3. (CHC13).
La lessive mère est chauffée au bain-marié après addition d'un peu de H01 aqueux 2H. pendant 2p minutes.
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0n ejoute.elôrs de l'eau et on extrait à l'éther. A 1'éVSPQrD- tion des solutions éthérées lavées jusqu'à neutral1"té et sé- ché es on récupère 0 49 gr. de a4.5-a ndr ost enc3.i one a point de fusion 171 ; ( )0 a + igz,g. (CHCl 3 ). Le rendement de l'ë- ther-énol à partir de g.5..androstendlone transforma comporte ainsi 98.7%.
2.0 gr. cliandrostendione-,3-énol-éthyle-éuher, point de fusion 152 , sont dissous dans du propylalcool-n qui a été distille sur du magnésium métallique. Dans cete solution ohauf-
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fée à 100 on introduit, par patrices portions, ,0 gr. de soude mé-cellique. On continue le chauffage jusqu'à ce que le sodium soit entièrement dissous. On verse alors la solution de réso- tion dans de l'eau, cependant que le testostârorie-énol-éther se sépare quantitativement en belles petites feuilles. Le pro- 'duit est sépara par filtrage, lava jusqu'à neutralité avec de l'eau, dissous, étant encore humide, dans de l'alcool éthylique, additionné avec un peu de HCl 2N et chauffé au bain-marie
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pendant Zo minutes. Après cela, la solution de reqt:ion est à nouveau versée dans de l'eau et extraite à l'éther.
La solu- tion éthérée, lavée jusqu'à neu1irslité et séchée, laisse, après évaporation, en rendement quantitatif, du testostérone à point de fusion 150 et à cotation (cX.}0 = + 10'7,5 (CiSOH), pro- duit que l'Gn peu1i épurer complètement après une seule cris- ta 11i sa ti on à partir d'hexane.
Exemplé a : on dissout 2t86 gr. d'andros"tendione dans 0 am3 de ben- jéne, on ajoute 4,0 gr. d'acétone diathyle-acetal, paint d'é- bulli1iion i14 C, su l0 gouttes d'acide chlorhydrique alcoolique absolu à gaz, itacétone, qui est libéré lors de la réaction conduite pendant 2 h. à 75 C, peut être séparé par distille- tion et récupère. Le traitement est effectué, après addition initiale d'une lessive caustique alcoolique, comme décrit pour
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@ l'exemple 1. Les cristaux isolés donnent, par recristallisa- tion unique a partir d'alcool à teneur en pyridine, un andro-
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stendione-énol-éther pur; point de fusion lô2"; (0()20 -89,20 (CHCl3).
Des eaux mères de cristallisation, on peut
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récuperer, par traitement acide simple, 11-gndrostemdione pur et notamment avec rendement presque quantitatif, de telle fa- çon que le rendement en enàrostenàione-3,17-énol-éther-3 calculé sur de ltandrostend ione transformé est presque quanti- tatif.
On dissout 8<0 gr. d'androsbendione-3,1'T-nol-éther à point de fusion 152 , dans la chaleur, dans 0, 0 om3 dtiso- propylaloool absolument anhydre. on in-croduic alors ,0 gr. dTisopropylate d'aluminium en poudre, on fait; alors distiller dans un appareil de distillation protégé contre l'humidité de l'air, pour obtenir, du mélange de réaction susdit, l'acé- tone qui s'est formé à coté de l'alcool isopropylique. On in- troduit à nouveau, au moyen d'un entonnoir compte-gouttes, de l'alcool isopropylique anhydre et l'alcool, enlevé par dis-
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1:iJ.l1a-cion, est remplacé constamment. Dans le distillat on dé- termine l'acétone par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxa- ne et titration de l'acide chlorhydrique qui devient libre.
Apres une durée de réaction de 4 1/2 h., on put trouver 94,9% de la quantité théorique en acétone; deux heures plus tard, la réaction est pratiquement terminée (97.9% de rendement en acétone).
Le produit de réaction est alors traité avec 20 cm3 de
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Bel 2N et chauffé jusqu'à ébullition pendant l heure. On a- joute ensuite de l'eau et on extrait à l'ether. L'extrait éthé-
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ré est lavé Jusqu'à neutralisation, séché es éveporé, à l'éva- poration se produit la cristallisation. Le produit brut obtenu
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est déb8rrossé,par cristallisation à partir d'alcool éthylique, du 17-ois-testostérone qui s'es'6 également formé, et donne du
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17-trans-testostérone pur à point de fusion la3<'0; ( a jD ¯ 109,ë (c 2 E 5 OH). Le ois-testostérone qui s'est précipité somme sous-produit est oxydé de manière connue, jusqu'à l'anclrostendio -ne (voir EeLv.Oheoe,àata, Vol.19, p.842).
Ainsi devient possible une conversion presque quantitative dte-uclrostendione en 17-t*ns- zestérone, l'hormone sexuelle mâle de grande activité.
Exemple 3: On dissout U86 gr, cils ndrostend:ione-3,17 dans 10 8m de benzène, et après addition de 40 cm3 d'alcool absolu, on traite, sous réfrigération, avec un mélange réfrigérant de gla-
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ce e'li de sel ordinaire, avec 1,7 gr. du chlorhydrate de formi- mido-éther. Après repos de deux jours à la température de la
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chambre, il s'est séparé, dans le mélange de réa e,ti on, des cri s- taux de chlorure d'ammonium qui s'est formé. On ajoute alors de l'eau à faible teneur d'ammoniaque et on verse dans de l'éther.
La solution éthérée, lavée et séchée, laisse, après évapora- tion sous vide, une .huile jaunâtre qui se cristallise en @ frictionnant avec de l'alcool. Le produit brut obtenu est cris- tallisé à partir d'alcool à teneur en pyridine et donne l'an-
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drostendione x,17-énol-éthyle-èther-z à point de fusion 15 ; </1± , = - 89 (dioxane). Ce produit peut étre co.nverti en tesos l1érOne selon la méthode décrite aux exemples 1 et 2$.
Exemple 4 : On dissout 1,été gr. d'androstandione (point de fusion 1S3 , ( et)D + 113*6 dans du 3hloroforNe) dans 10 ema de benzène et l'on traite avec 2 gr. d'ester éthylique d'ortho-formate, 1,4 gr. d'alcool absolu et 10 gouttes d'acide chlorhydrique alcoolique absolu à 8,4%. La solution est chauffée à 75 pendant 1 heure.
Le produit de réaction est alors rendu alcalin avec une lessive caustique méthyle-alcoolique on verse dans de l'eau et on extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu cristallin est recristallisé à partir
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d'alcool à teneur de pyridine, et donne l'androstandione ace-
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ta lisé en semé position, a point de fusion 133 et à rota- tion ( [alpha])D = + 82 (chloroforme).
1 gr, de l'acétal est dissous dans de l'alcool propylique-n pur et chauffe à 100 . Pendant le chauffage, on introduit 2 gr de sodium. On continue le chauffage jusqu'à, cE que le sodium soit dissous. Apres refroidissement, le produit de réduction est versé dans de l'eau et extrait à l'ether. La solution éthérée est lavée à l'eau et évaporée, on chauffe le résidu au bain-marie pendant 15 minutes, avec de l'acide chlorhydrique alcoolique aqueux. En versant dans de l'eau, en extrayant à l'éther et après lavage, séchage et évaporation de l'éther, on obtient comme résidu cristallin le dihydro-test ostérone, qui est épuré par cristallisation à partir déthyl-acétate et possède un point de fusion de 177 et une rotation de ([alpha])D= +32 (dans de l'alcool).
Exemple 5 :
Dans une solution de 1 gr. d'androstendione à point de fu- sion 169 , dans 50 cm3 d'éthanol, on introduit a froid la quan- tité correspondant; à 1 mol. d'acétate semi-carbazide (préparé au moyen de 386 mgr. de chlorhydrate semi-carbazide et 285 mgr. d'acétate de sodium anhydre dans un peu d'eau). Après ébulli- tion penda @t 1/2 heure, on a joute de l'eau chaude jusqu'à ce qu'il se produit un trouble ( environ 100 cm3), et on conser- ve alors, pendant une nuit, dans la glacière. il se sépere 1,02 gr. de mono-semi-carbazone à point de décomposition 234 .
Après recristallisation multiple à partir d'alcool dilué et pur, il se produit soit des dépôts séparés d'aiguilles de cristaux fins ou des cristaux lourds ayant une forte réfraction de lumière et limités par des surfaces régulières, cristaux qui fondent d'une manière constante à 245 , avec décomposition. Le mono-semi-car- bazone est soluole à un faible degré dans du chloroforme, du vinaigre glacial, de la pyridine, et de la pipéridine; à la chaleur il est également soluble dans de l'alcool éthylique,
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isopropylique et amylique,ainsi que dans du. dioxane. Il est difficilement s'oluble ou insoluble dans de l'éther, du benzène, de l'ester acétique, du butanol, du cyclohexane, l'ester maloni- que et le méthyle-benzoate.
300 mgr. de mono-semî-carbazone à point de fusion S45 sont dissous dans z5 oé d'isopropanol absolu, et traités à la chaleur à'ébullition pendant g5 minutes, avec du sodium jusque près de setura1iion. Le mélange chaud est rapidement déversé, dé- barrasse du sodium non-consommé, la tn9 sse crists lline qui s'est figée est dissou'ce dans de l'eau et neutralisée, en réfrigérant, à l'aide d'acide sulfurique jusqu'à la réaction faiblement al- caline, Le produit de réaction est soigneusement extrait avec de l'éther ou du chloroforme et obtenu sous la forme de cris- taux à partir d'alcool dilué. Rendement: 245 mgr, à point de
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fusion 160 - ,g5 ,,fune manière semblable, la production.pou- voit également 'être faite avec du sodium dans de l'éthanol.
245 mgr. du produit de réduction, fondant à 160-185 0. sont mis en ébullition pendant une demi-heure, dans un mélange de 20
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om d'alcool et 10 Qm3 diacide sulfurique 8N aqueux. Après traitement usuel par extraction à l'éther, le produit est dis- sous dans un peu d'ester acétique et arrosé avec de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition. Il se cristallise 24 mgr. de
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beaux cristaux incolores, qui, étant rec1'istallisésfi. partir d'é.'.- thelrde pétrole, d'ester acétate-hexane et d'alcool dilué. fon- àent à l54-15 .. La rotation optique de ces cristaux de mélan- ge comporte (oC.)O= + 79,ZO (dans de l'alcool); en admettant que le point de rotation pour le testostérone est (roc/D= + 104 ) et pour l'androstendiol (/rX-!D= b5,5 ), on calcule une teneur en testostérone d'environ 85%.
Le point de fusion mixte de ge pro- duit de cristallisation avec: du testostérone pur ne montre pas de dépression.
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mgr. produit ieiristelliseri on mixte dans 3 44 mgr, de Ce produit de' cristallisation mixte dans cm d,talcool sont mis doucement à bouillir, pendant une demi-heure,
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avec une solution d'environ 50 mgr, de chlorure à'hyàr8ziàe triméthy.e-ammonium-acétique dans 4 ont d'alcool et avec 8dcli- tionde 0,5 cm3 de vinaigre glacial. La solution de réaotion est versédans de l'eau, dans laquelle on a dissous 420 mgr. de
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a ,çp 3 pnur la neutralisaiii on 8-pproXlmDtlVI; Cl6 l'acide acétique.
.Après enlèvement de la partie libre de cétone par extraction
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à l'éuher, la solution aqueuse est acidifiée avec de l'acide su1- furique dilué; elle devient trouble et, après conservation pen- dant 5 heures a la température de chambre, on extrait à l'éther.
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on obtient ainsi du testostérone pur qui, après recristallisazion à partir d'alcool dilué, fond à 153-164 %, Exemple 6:
1,44 gr. à'anGrostxnàlone-s,17 sont dissous dans 10 Gm3 de benzène, on ajoute é. cette solution 0,85 gr. d'ester éthylique d'ortho-acide formique, Ot7 gr. d'alcool absolu et 5 gouttes dte- cide chlorhydrique alcoolique a Après chauffage pendant 1 heu -re à 75 C le mélange de réaction est traite comme décrit dans l'exemple 1, et le produit cristallin obtenu est recristallisé
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à partir d'alcool contenant de la pyridine. yTa adrostanaioae-3,1- diéthyle-eoétal-5 obtenu ainsi a un point de fusion de 121-13 .%â O +95,6 (dioxane).
(oc D +75,6 (dioxene).
Aun mélange de 100 mgr. de ce produitavec 5 cm3 de propyl-
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alcool-n on introduit, à 10000, OO'mgr. de sodium..Apres dis- solution du sodium, le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et extrait a l'éther. La solution ethérée est lavée jusqu'à réaction neutre, séchée et évaporée. Le résidu est versé dans de l'alcool et la solution alcoolique est chauffée avec de l'acide
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chlorhydrique pendant 15 minutes au bain-marie. Ensu 1 5 e , elle est diluée avec de l'eau, la solution aqueuse est extraite a l'éther, et l'extrait éthéré est lavé, séché et évaporé à sicoi-
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te.
Le résidu donne, par recristallisation à partir rester
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éthylique d'acide acétique, le dihyàrOOO'S1btone. point de fu- si on 1i641i ; (<X)D =+32" (alcool).
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Exemple 7:
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Uns solution de 500 mgr. dtendrostendione-3.17-diéthyle- acérel-1i, obtenu selon l'exemple 6, dans du xylène, est ohauf-
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fée pendant deux heures jusque. ébullition. Après évaporation
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au xylène sous vide, le résidu est cristallisé d'alcool conte- nant de la pyridine.on obtient ainsi il =anàrostxnàione-3,17- énol-éther à point de fusion .05-.Oô 0; (OC)&20 =+120 .
En réduisant -cet énol-éther de la nême manière que décri- te dans J'exemple 6 pour l'enclrostancliOne-Z7îl7-diéthyle-ecêtel-a
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et traitement ultérieur du mélange de réaction. on' obtient le
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dihyd r 0- test ost é r one.
Exemple g : On dissout 2,86 gr. drnd.rosuendia,ne-3,.7 dans 10 gm3 de benzène, solution à laquelle on joute 1,7 gr. dester éthylique ortho-aoide formique, 1,4 gr. d'a1Lcool absolu et 10 gouttes diacide chlorhydrique alcoolique à environ 8%. Après chauffage pendant deux heures, à 7500, le mélange dfeé1ialisation est traité comme décrit dans les exemples précédents, ei le produit cristallin obtenu est épuré par recristellisatio.n a-lalcOQ1 son- tenant de la pyridine. L fa ndrostet1d.ione-317..éno1-éthy1e...éthe-r-3 cristallise n petites feuilles. à point de fusion l6'SC ; (ce)± =-89 (àiOX8L6>, une solu1ii o.n de 2.0 gr. d'a J:1drostendione-3.17-énol-éther-3 et 4:0 Gm3 d'alcool propyliquo-n est chauffa à .00 C. On ajoute
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ensuite 2 gr. de sodium à cette solution, en petites portions,
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au cours de 45 minutes.
Après que le sodium sera dissouse la so-
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lution de réaction est diluée avec de l'eau, après quoi le
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testostérone-énol-éthyle...éther se sépare en cristaux bien de-
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fiais. Les cristaux sont laves dans l'eau et sèches, point de
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fusion 118-12oO.
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Les cristaux bruts sont dissous dans de ltétlienoi et la solution est chauffée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le mélange de reaction est ensuite mélangé avec de l'eau, extrait l'éther et la solution ethéree est évaporée après lavage et séchage. Le résidu cristallin a un point de fusion de 149 C;
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(o0p +10'7v5 (02Ho.OH) et représente du testostérone.
Exemple 9: Z986 gr. dtaacirostendione-3,17 sont dissous dans 80 cm3 de benzène, après quoi l'on ajoute 1,89 gr. d'acétone-di-éthyle- acétal et 10 gouttes d'acide chlorhydrique alcoolique absolu à 8%. Le mélange de réaction est chauffé pendant 3 heures dans un appareil de distillation, à 75 C., du façon que l'acétone se sépare par distillation, Après addition d'une lessive caustique alcoolique, le mélange est'dilué avec de l'eau, versé dans de l'éther et la solution étherée est lavée, séchée et évaporée,
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par recristallisâtîon d'alcool contenant de la pyridine, on ob- tient lTandrostendionel.7éno1-éthyle-éther-, à point de fu- sion 1500± et à rotation (X)2C) -89 . à côté on a l'androsten- dione-3,17 non réactif.
La conversion de cet énol-ézher en testostérone est effec- tuée de la même manière que décrite dans l'exemple 8.
Il est évident que l'on peut apporter maints changements et variations dans les conditions de réaction, les agents d'acé
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-t/31isstioa ou les agents capables de. f ornes des 6 no. -éthers, dans les solvants employés, les temperatures de réaction em- ployées et ainsi de suite, toujours en concordance avec les principes exposes ci-devent et dans les revendications an- nexé es.
Revendications.
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1.- procède pour la prép&re'tio11 des hydroxy-cétones de la série e cycl opentano-p olyhyd.ro-phe#nthrnet dans lequel un di- odbone correspondant est d'abord converti en mono-dérivé, le
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mono-dérivé formé, dans lequel un groupe cétone a été oonverti, étant ensuite soumis à la réaction gageais d'hydrogénation, l'hydroxycétone libre étant prépare à partir du dérivé hydroxy- cétone par hydrolyse.
2.- procédé selon la revendication 1, dans lequel on utilise comme matériau de départ l'androstendione.
3.- procédé selon la revendication 1, dans lequel on uti- lise comme matériau de départ, l'androstandione.
4.-- procédé selon les revendications 1 à 3, dans lequel les oétones servant comme matériau de départ, .sont traités avec des réactifs de cétone comme, par exemple, le semicarbazide, le phénylhydrazine, l'hydroxylamine et similaires.
5.- procède selon les revendications 1 à 3, dans lequel les dicétones servant comme matériau de départ sont traités avec des agents capables de former des énol-éthers.
6.-Procédé selon le revendication 5, caractérisé par lefait qu'on effectue l'acétalisation ou la formation d'énol-éthers à l'aide d'esters orthoformiques.
7.- procéde selon la revendication 5, caractérisa par le fait qu'on utilise comme agents acétalisants ou agents capables de former des énol-éthers, des acétals, particulièrement le cétone-diacétal en présence de catalyseurs.
8.- procédé selon les revendications 1 à 7, caractérise par le fait quton utilise comme agent réducteur, de l'hydrogène lissant obtenu par réaction de métaux alcalins sur de l'alcool.
9.- procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'on utilise comme agents de réduction des alcools en présence d'alcoolats d'aluminium ou de magnésium.
10.- procédé selon les revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que l'hydrolyse des produits de réduction est ef- fectuée au moyen d'acides.
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11.-procède pour la If8Dricatioacie 3-mono-é,nol-éthers d'androstandione, dans lequel on chauffe les 3-monO-e'3ewls d t a ndrostandione. lu. - procédé pour le fabriaaoeion de testostérone, dans le- quel l'arldrostendione est traité avec des agents aCételissl1ts, le groupe carbonyl libre en 17-position du 3-mono-éno'i-éther ainsi formé etant converti par réduction en un groupe hydroxyl pour préparer, par hydrolyse, le testostérone à partir de ce produit de réduction.
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13 .,- procédé pour IF, préparation d'hydroxy-oétones de la série e ay cl op enta no-p olyhyà r o-ph én9 nthr é ne , en substance comme décrit dans les exemples.
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Process for the conversion of diketones of the cyclo- series
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slope no-p olyhydro-phena nthrè ne in hydroxy-cé1iones.
The present invention relates to a relative for the
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conversion of diketones of the oyclopenëano-polyhydro-phÀln8nthréne series into the corresponding hydroxy-ketolles and which consists in first converting the click-uones, which serve as a starting material, by reaction with appropriate compounds to mono-derivatives and to subject the monoderivatives obtained, in which an oeto group is thus transformed, by the action of hy-
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drogenation.
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by reconstitution of the ketone group from the derivatives
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hyàroxy-ketones, one then obtains the free hyàroxy-ketone cor- resporlC1.s n1i.
As starting materials come into play
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saturated and unsaturated diketones of the ay910pencano-polyhydro-phensnthrene series, such as, for example, .9ndroscbndiones, preg # ndiones, e nd.ros1iendiones, pregnendiones, etc. The process is of particular importance for the preparation of testosté. renés à parbir d'androszendione, since this is the first process, known until now, with the help of which one arrives directly, from androstendione, by a purely chemical route, up to testoJJ1ierone. for the conversion of diketones into monoderivatives are suitable, for example,
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the so-called ketone reagents, that is, è, -d:
ire the usual materials which can transform ketones into derivatives and from which the free ketone group can be reconstituted by hydrolysis,
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such / $ have, for example, semicarbazide, pheri71hycLmzine, or its substitutes, such as, for example, nitrophenylhydrazine, hydroxylamine and the like.
The reagents mentioned above have the common property of forming condensation products with ketones while separating from water, such condensation products.
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being susccotiL) lEs to be dissociated then to recover the free céc ones, they are described, for example, in FouPen flMethoden der Organischen Ohemie ", semé edition, Semé livre, pages 572-577.
However, we also arrive at the transformation of diketo
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nes in their non-derivatives, for example by treating the former with cetelist agents. : 11; S or agents capable of forming enol-euhers.
As the agent, orthoformic acid esters have been found particularly suitable. we observed
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Also very good results have been obtained by using a vi on with other acetals, such as, for example, acetone (ethyl acetal, a case in which a reaoetalization takes place in the presence of catalysts. It has also been surprisingly observed that the reaction of pa-
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reils agents on androstandiones or androstendiones is advantageous for the formation of 3-monoderivatives.
The waxed derivatives are characterized by a particularly good crystallization capacity and can be obtained in the pure state without difficulty. The remaining relatively small amounts of the reaction products can be broken down by hydrolysis with acids to further obtain.
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calf It1; mdrost: endiQne. so that a quantitative conversion of .1tgndrosterlclîone to its S-mono-derivative became possible.
When a.nd.rostandione-3,17 is used as the starting material for the present process. g acetals are obtained primarily which can be converted into 3-enol-ethers, for example, by heating; The androstend.ione -,., On the other hand, gives, by subjecting it to the said acetalizing agents, 3-enol-eliher. mainly.
, In order to produce from these mono-derivatives products
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Hydrogenation products in which the ketone group, which remains free, is reduced to a hydroxyl group, the mono-derivatives are subjected to the action of reducing agents which leave the converted ketone group essentially unattacked.
The reduction with sodium in alcohol has been found particularly suitable, for example, but other methods known in themselves can also be applied. Thus, for example, the reduction can be carried out. according to the method of Meerwein and Ponndorf with alcohols in the presence of alcoholates of aluminum or of magnesium.
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In order to obtain these reaction products, 3.es hydroxy-
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Helping sorresp clones, they are preferably dissociated without further purification by hydrolytic acid, preferably with an acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid and the like, preferably in alcoholic solution. especially good yields in
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using the method of subjecting the (ketones to the action of acetalizing reagents, If the hydrolysis product can be purified in the ordinary manner, for example by recrystallization, distillation. under high vacuum, use specific ketone reagents, especially the so-called Girard reagents (trimethyl ammonium acetic hydrazide chloride) or the like.
The following examples will serve to illustrate the invention without the latter however remaining limited to these examples.
Example 1:
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2.8 to gr. of L45-androstsndione - :, 17 are dissolved in 10 cm3 of benzol; we then add 5 gr. of ethyl orthoforms and 1.4 gr. of absolute ethyl alcohol. Finally. 10 drops of 8.4% absolute alcoholic hydrochloric acid are introduced dropwise. The whole is then heated for hours at 50 ° C. The reaction product is then made distinctly alkaline with a methyl alcoholic caustic solution; it is poured into water and extracted with ether.
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the ethereal solution is washed until neutral, dried and evaporated. The eveporacion residue crystallizes when rubbed with ethyl alcohol with a slight pyridine content, etb6 gr is isolated. of Q 5-a ndrostendione-3,17-enol-ethyl-ether-3. melting point lb2oo; (o () D -89.3. (CHCl3).
The mother liquor is heated in a water bath after adding a little 2H aqueous H01. for 2p minutes.
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Water is added and extracted with ether. After evaporation of the ethereal solutions washed to neutral and dried, 49 g of a4.5-a ndr ost enc3.i one has a melting point of 171; () 0 a + are recovered. igz, g. (CHCl 3) The yield of ether-enol from g.5..androstendlone transforma thus comprises 98.7%.
2.0 gr. cliandrostendione-, 3-enol-ethyl-ether, melting point 152, are dissolved in propylalcohol-n which has been distilled over metallic magnesium. In this heating solution
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fairy at 100 we introduce, by patrices portions,, 0 gr. of me-cellic soda. Heating is continued until the sodium is completely dissolved. The resolution solution is then poured into water, while the testostarory-enol-ether quantitatively separates into nice little leaves. The product is filtered off, washed until neutral with water, dissolved, while still wet, in ethyl alcohol, added with a little 2N HCl and heated in a water bath.
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for Zo minutes. After that, the reqt: ion solution is again poured into water and extracted with ether.
The ethereal solution, washed until neutral and dried, leaves, after evaporation, in quantitative yield, testosterone with a melting point of 150 and a rating (cX.} 0 = + 10'7.5 (CiSOH), pro - since the Gen can be completely purified after only one cracking if it is released from hexane.
Example a: 2t86 gr are dissolved. of andros "tendione in 0 am3 of benzene, 4.0 g of diathyl-acetal acetone are added, 14 C e-bullion paint, to 10 drops of absolute gas-alcoholic hydrochloric acid, itacetone, which is liberated during the reaction carried out for 2 h at 75 ° C., can be separated by distillation and recovered. The treatment is carried out, after the initial addition of an alcoholic caustic solution, as described for
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@ Example 1. The crystals isolated give, by single recrystallization from alcohol containing pyridine, an andro-
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pure stendione-enol-ether; mp 10 2 "; (0 () 20 -89.20 (CHCl 3).
From mother liquors of crystallization, we can
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recovering, by simple acid treatment, pure 11-gndrostemdione and in particular in almost quantitative yield, so that the yield of enarostenione-3,17-enol-ether-3 calculated on transformed ltandrostendione is almost quantitative.
8 <0 g are dissolved. of androsbendione-3,1'T-nol-ether, melting point 152, in heat, in 0, 0, 3 dtisopropylaloool, absolutely anhydrous. one in-croduic then, 0 gr. powdered aluminum isopropylate, made; then distill in a distillation apparatus protected against the humidity of the air, in order to obtain, from the aforementioned reaction mixture, the acetone which formed next to the isopropyl alcohol. Anhydrous isopropyl alcohol and the alcohol, removed by distortion, are again introduced by means of a dropping funnel.
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1: iJ.l1a-cion, is constantly replaced. In the distillate, acetone is determined by reaction with hydroxane hydrochloride and titration of hydrochloric acid which becomes free.
After a reaction time of 4 1/2 hours, 94.9% of the theoretical amount of acetone could be found; two hours later, the reaction is practically complete (97.9% yield of acetone).
The reaction product is then treated with 20 cm3 of
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Bel 2N and heated to boiling for 1 hour. Then we add water and extract with ether. The ether extract
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d is washed until neutralization, dried and evaporated, on evaporation crystallization occurs. The raw product obtained
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is deb8brossé, by crystallization from ethyl alcohol, 17-ois-testosterone which is also formed, and gives
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Pure 17-trans-testosterone with melting point la3 <'0; (a jD ¯ 109, ë (c 2 E 5 OH). The ox-testosterone which precipitated as a by-product is oxidized in a known manner, up to anclrostendio -ne (see EeLv.Oheoe, àata, Vol. 19, p.842).
Thus becomes possible an almost quantitative conversion of dte-uclrostendione into 17-t * ns-zesterone, the male sex hormone of great activity.
Example 3 U86 gr, ndrostend eyelashes: ione-3,17 are dissolved in 10 8m of benzene, and after addition of 40 cm3 of absolute alcohol, treated, under refrigeration, with a cooling mixture of ice.
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this e'li of ordinary salt, with 1.7 gr. formido-ether hydrochloride. After two days' rest at room temperature
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chamber, the ammonium chloride which formed crystallized out in the reaction mixture. Low ammonia water is then added and poured into ether.
The ethereal solution, washed and dried, leaves, after evaporation in vacuo, a yellowish oil which crystallizes on rubbing with alcohol. The crude product obtained is crystallized from alcohol containing pyridine and gives the an-
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drostendione x, 17-enol-ethyl-ether-2, melting point 15; </ 1 ±, = - 89 (dioxane). This product can be co.nverted into tesos l1érOne according to the method described in Examples 1 and 2 $.
Example 4: 1, summer gr. of androstandione (melting point 1S3, (et) D + 113 * 6 in 3hloroforNe) in 10 ema of benzene and treated with 2 gr. of orthoformate ethyl ester, 1.4 gr. of absolute alcohol and 10 drops of 8.4% absolute alcoholic hydrochloric acid. The solution is heated at 75 for 1 hour.
The reaction product is then made alkaline with a methyl-alcoholic caustic solution, poured into water and extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from
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alcohol containing pyridine, and gives androstandione ace-
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Spread in the seed position, at melting point 133 and in rotation ([alpha]) D = + 82 (chloroform).
1 gr, acetal is dissolved in pure propyl-n alcohol and heated to 100. During heating, 2 g of sodium are introduced. Heating is continued until the sodium is dissolved. After cooling, the reduction product is poured into water and extracted with ether. The ethereal solution is washed with water and evaporated, the residue is heated in a water bath for 15 minutes with aqueous alcoholic hydrochloric acid. By pouring into water, extracting with ether and after washing, drying and evaporating the ether, the crystalline residue is obtained the dihydro-test osterone, which is purified by crystallization from ethyl acetate and has a melting point of 177 and a rotation of ([alpha]) D = +32 (in alcohol).
Example 5:
In a solution of 1 gr. of androstendione at melting point 169, in 50 cm3 of ethanol, the corresponding quantity is introduced cold; at 1 mol. semi-carbazid acetate (prepared using 386 mgr. of semi-carbazid hydrochloride and 285 mgr. of anhydrous sodium acetate in a little water). After boiling for half an hour, hot water is added until cloudiness occurs (about 100 cm3), and the mixture is then kept overnight in the cooler. it separates 1.02 gr. decomposition point mono-semi-carbazone 234.
After multiple recrystallization from dilute and pure alcohol, either separate needle deposits of fine crystals or heavy crystals with strong refraction of light and limited by regular surfaces occur, crystals that constantly melt to 245, with decomposition. The mono-semi-carbonazone is soluble to a low degree in chloroform, glacial vinegar, pyridine, and piperidine; under heat it is also soluble in ethyl alcohol,
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isopropyl and amyl, as well as in. dioxane. It is hardly soluble or insoluble in ether, benzene, acetate ester, butanol, cyclohexane, malonic ester and methyl benzoate.
300 mgr. S45 melting point mono-semi-carbazone are dissolved in 5% absolute isopropanol, and heat treated at boiling for 5 minutes, with sodium to near temperature. The hot mixture is quickly poured out, gets rid of any unused sodium, the tn9 sse crists lline which has congealed is dissolved in water and neutralized, in refrigeration, with sulfuric acid until Upon the weak alkaline reaction, the reaction product is carefully extracted with ether or chloroform and obtained as crystals from dilute alcohol. Yield: 245 mgr, up to
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In a similar manner, the production can also be done with sodium in ethanol.
245 mgr. reduction product, melting at 160-185 0. are boiled for half an hour, in a mixture of 20
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om of alcohol and 10 Qm3 of aqueous 8N sulfuric acid. After usual work-up by extraction with ether, the product is dissolved in a little acetate ester and washed down with low-boiling petroleum ether. It crystallizes 24 mgr. of
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beautiful colorless crystals, which, being re-crystallized. from petroleum acid, acetate-hexane ester and dilute alcohol. melt at 154-15. The optical rotation of these mixing crystals involves (oC.) O = + 79, ZO (in alcohol); assuming that the rotation point for testosterone is (roc / D = + 104) and for androstendiol (/ rX-! D = b5.5), a testosterone content of about 85% is calculated.
The mixed melting point of the crystallization product with: pure testosterone does not show depression.
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mgr. mixed crystallization product in 344 mgr of this mixed crystallization product in cm of alcohol are gently boiled for half an hour,
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with a solution of about 50 mg of trimethyl ammonium acetic hydrochloride in 4% of alcohol and with 8% of 0.5 cm3 of glacial vinegar. The reaction solution is poured into water, in which 420 mgr. of
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a, cp 3 for the neutralization of 8-pproXlmDtlVI; Cl6 acetic acid.
.After removal of the free part of ketone by extraction
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in ether, the aqueous solution is acidified with dilute sulfuric acid; it becomes cloudy and after storage for 5 hours at room temperature, extraction is carried out with ether.
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pure testosterone is thus obtained which, after recrystallization from diluted alcohol, melts at 153-164%, Example 6:
1.44 gr. à'anGrostxnàlone-s, 17 are dissolved in 10 gm3 of benzene, added to. this solution 0.85 gr. of ortho-formic acid ethyl ester, Ot7 gr. of absolute alcohol and 5 drops of alcoholic hydrochloric acid After heating for 1 hour at 75 C the reaction mixture is treated as described in Example 1, and the crystalline product obtained is recrystallized
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from alcohol containing pyridine. yTa adrostanaioae-3,1-diethyl-eoetal-5 thus obtained had a melting point of 121-13% at O + 95.6 (dioxane).
(oc D +75.6 (dioxene).
A mixture of 100 mgr. of this product with 5 cm3 of propyl
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alcohol-n is introduced, at 10,000, OO'mgr. sodium. After dissolving the sodium, the reaction mixture is diluted with water and extracted with ether. The ethereal solution is washed until neutral reaction, dried and evaporated. The residue is poured into alcohol and the alcoholic solution is heated with acid
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hydrochloric acid for 15 minutes in a water bath. Then, it is diluted with water, the aqueous solution is extracted with ether, and the ethereal extract is washed, dried and evaporated to sicoi-
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you.
The residue gives, by recrystallization from remaining
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ethyl acetic acid, dihyàrOOO'S1btone. point of fusion if on 1i641i; (<X) D = + 32 "(alcohol).
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Example 7:
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A solution of 500 mgr. dtendrostendione-3.17-diethyl-acerel-1i, obtained according to Example 6, in xylene, is ohauf-
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fairy for two hours until. boiling. After evaporation
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in xylene in vacuo the residue is crystallized from alcohol containing pyridine. There is thus obtained = anarostxnàione-3,17-enol-ether with mp .05-.O6 0; (OC) & 20 = + 120.
By reducing this enol-ether in the same manner as described in Example 6 for the enclrostancliOne-Z7îl7-diethyl-ecêtel-a
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and further processing of the reaction mixture. we get the
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dihyd r 0- oste r one test.
Example g: 2.86 gr is dissolved. drnd.rosuendia, ne-3, .7 in 10 gm3 of benzene, solution to which is added 1.7 gr. ethyl ester ortho-formic acid, 1.4 gr. of absolute alcohol and 10 drops of approximately 8% alcoholic hydrochloric acid. After heating for two hours, at 7500, the dfeialization mixture is treated as described in the preceding examples, and the crystalline product obtained is purified by recrystellization of α-lalkOQ1 containing pyridine. L fa ndrostet1d.ione-317..eno1-ethyl ... ethe-r-3 crystallizes n small leaves. melting point 16 ° C; (ce) ± = -89 (at iOX8L6>, a solution of 2.0 gr.a J: 1drostendione-3.17-enol-ether-3 and 4: 0 Gm3 of propyl-n alcohol is heated to .00 C. We add
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then 2 gr. sodium to this solution, in small portions,
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over 45 minutes.
After the sodium will dissolve the so-
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reaction solution is diluted with water, after which the
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testosterone-enol-ethyl ... ether separates into well-de-
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fiais. The crystals are washed in water and dry,
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fusion 118-12oO.
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The crude crystals are dissolved in ethyl alcohol and the solution is heated with dilute hydrochloric acid. The reaction mixture is then mixed with water, the ether is extracted and the ethereal solution is evaporated after washing and drying. The crystalline residue has a melting point of 149 C;
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(o0p + 10'7v5 (02Ho.OH) and represents testosterone.
Example 9: Z986 gr. dtaacirostendione-3,17 are dissolved in 80 cm3 of benzene, after which 1.89 gr is added. acetone-di-ethyl-acetal and 10 drops of 8% absolute alcoholic hydrochloric acid. The reaction mixture is heated for 3 hours in a distillation apparatus, at 75 ° C., so that the acetone separates out by distillation. After addition of an alcoholic caustic solution, the mixture is diluted with water. , poured into ether and the ethereal solution is washed, dried and evaporated,
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by recrystallization of alcohol containing pyridine, Tandrostendionel.7eno1-ethyl-ether-, with a melting point of 1500 ± and a rotation (X) 2C) -89 is obtained. next to it is the unreactive androstendione-3,17.
The conversion of this enol-ezher to testosterone is carried out in the same manner as described in Example 8.
Obviously, many changes and variations can be made in the reaction conditions, the acetic agents.
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-t / 31isstioa or agents capable of. f ornes of 6 no. -ethers, in the solvents employed, the reaction temperatures employed and so on, always in accordance with the principles set forth above and in the appended claims.
Claims.
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1.- proceeds for the preparation of hydroxy-ketones of the cycl opentano-p olyhyd.ro-phe # nthrnet series in which a corresponding di-odbone is first converted into a mono-derivative, the
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mono-derivative formed, in which a ketone group has been converted, then being subjected to the gagea hydrogenation reaction, the free hydroxy ketone being prepared from the hydroxy ketone derivative by hydrolysis.
2. A process according to claim 1, wherein the starting material is androstendione.
3. A process according to claim 1, in which androstandione is used as the starting material.
4. A process according to claims 1 to 3, wherein the oetones serving as the starting material are treated with ketone reagents such as, for example, semicarbazide, phenylhydrazine, hydroxylamine and the like.
5.- The process according to claims 1 to 3, wherein the diketones serving as starting material are treated with agents capable of forming enol-ethers.
6. A method according to claim 5, characterized in that the acetalization or the formation of enol-ethers is carried out using orthoformic esters.
7. A method according to claim 5, characterized in that the acetalizing agents or agents capable of forming enol-ethers, acetals, particularly ketone-diacetal in the presence of catalysts, are used.
8. A process according to claims 1 to 7, characterized in that quton uses as reducing agent, smoothing hydrogen obtained by reaction of alkali metals with alcohol.
9. A process according to claims 1 to 7, characterized in that alcohols are used as reducing agents in the presence of aluminum or magnesium alcoholates.
10. A process according to claims 1 to 9, characterized in that the hydrolysis of the reduction products is carried out by means of acids.
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11.-proceeds for the If8Dricatioacie 3-mono-é, nol-ethers of androstandione, in which the 3-monO-e'3ewls d t a ndrostandione are heated. read. - process for the production of testosterone, in which the arldrostendione is treated with acetylisslts agents, the free carbonyl group at 17-position of the 3-mono-eno'i-ether thus formed being converted by reduction into a hydroxyl group to prepare, by hydrolysis, testosterone from this reduction product.
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13., - Process for IF, preparation of hydroxy-oetones of the e ay cl op enta no-p olyhyà r o-ph en9 nthré ne series, substantially as described in the examples.