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CIBA Société Anonyme, résidant à BALE (Suisse).
PROCEDE POUR L'ELIMINATION PARTIELLE DE GROUPES OXO ET NOUVEAUX COMPOSES
OBTENUS PAR CE PROCEDE.
Une des méthodes les plus usuelles pour l'élimination de groupes oxo par réduction est le procédé de Wolff-Kishner qui a été plus tard modifié et perfectionné par Huang-Minlon. Dans cette dernière réaction, on traite le composé carbonylé pendant environ 1/2 heure, à l'ébullition, à reflux, dans le di-éthylèneglycol ou le tri-éthylèneglycol, avec 10% d'un hydroxyde alca- lin et un excès d'hydrate d'hydrazine. On élimine ensuite par distillation une quantité suffisante du mélange de solvants pour que le résidu présente un point d'ébullition d'environ 200 C, puis on maintient encore à l'ébulli- tion, à reflux, pendant quelques heures.
Même la forme perfectionnée d'exécution décrite ci-dessus con- duit à des résultats difficiles à reproduire avec les composés dioxo de la série des stéroïdes ou avec leurs énols, en particulier avec les 11,12-dicé-
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tones ou les A 9,ll -U-hydroxy-12-cétones, parce qu'il se produit fréquem- ment des mélanges difficilement séparables. Le cours de la réaction se montre très variable lorsqu'on modifie légèrement les conditions réactionnelles.i l'on opère à une température de la réaction qui n'est qu'un peu trop élevée, les deux oxygènes de fonctions oxygénées sont éliminés (voir par exemple Moffet et Hunter, J.Am. Chem.
Soc. 73, 1973, 1951). D'un autre côté, si la température de réaction est un peu trop basse, généralement aucune fonction oxygénée n'est éliminée.
La présente invention comprend un procédé permettant d'éliminer partiellement, avec un bon rendement, les groupes oxo de composés idioxo de la série des stéroïdes, de leurs énols ou de leurs énolates, caractérisé par le fait qu'on chauffe lesdites substances de départ avec de l'hydrazine ou ses dérivés, à plus de 160 , en l'absence d'un composé basique d'un mé- tal alcalin.
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Comme substances de départ, on peut utiliser des composés o(-dioxo de la série des stéroïdes qui contiennert les deux groupes oxo en position voisine, par exemple en position 2 et 3, en position 3 et 4, en position 6 et 7, en position 16 et 17, en position 20 et 21 ou en particulier, en po- sition 11 et 12, ou les énols correspondants, comme les9,ll-ll-hydroxy
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-12-cétones ou lesAl5-l6-hydroxy-17-cétones ou leurs énolates, par exemple leurs énolates métalliques, leurs acylates énoliques ou leurs éthers énoli- ques.
Ces stéroïdes peuvent faire partie par exemple des séries de l'oestra- ne, de l'androstane, du testane, de l'éthiocholane, du prégnane, du spiro- stane, du furostane, du bufostane, du cholane, du cholestane, du nor-cho- lestane et du bisnorcholestane, de l'ergostane ou de leurs stéréoisomères, et en dehors des deux groupes oxo voisins, ils peuvent renfermer d'autres substituants, dans les positions usuelles. On peut aussi utiliser comme sub- stances de départ les sels des acides 11,12-dicéto-cholaniques.
La réaction conforme à l'invention se produit avec l'hydrazine ou ses dérivés, comme l'hydrate d'hydrazine ou la semi-carbazide ou leurs sels, par exemple leurs acétates, leurs chlorures ou leurs sulfates, éventuelle- ment avec au plus la quantité correspondante d'alcali comme agent capable de lier les acides. Elle peut être effectuée dans des solvants à point d'ébulli- tion relativement bas, cernée les alcools à bas point d'ébullition, tels que l'éthanol, le propanol ou le butanol, ou des hydrocarbures, par exemple le benzène ou le xylène ou le dioxane, sous pression, en tube scellé ou en au- toclave, au-dessus de 160 C.
Un procédé plus simple consiste à effectuer la réaction par chauffage, sans pression, dans des solvants qui, comme le glycol, les di- ou polyéthylène-glycols, le propylène-glycol ou l'alcool ben- zylique, ont un point d'ébullition supérieur à 175 C. Il est utile de chauf- fer tout d'abord le mélange de la substance de départ, du solvant et de l' hydrazine ou de son dérivé, pendant environ 1/2 heure à la température de l' ébullition, éventuellement inférieure à l60 C, puis de distiller une cer- taine quantité de la solution, pour éliminer les fractions bouillant rela- tivement bas, comme l'eau ou l'hydrazine, et de chauffer ensuite le résidu, en général un petit nombre d'heures, par exemple 2 à 6 heures au-dessus de 160 C.
La séparation des composés réactionnels est très simple. Elle a lieu, par exemple, en coulant le mélange réactionnel obtenu dans de l'eau, et en reprenant le produit réactionnel par un solvant organique à bas point d'ébullition, puis en distillant à la vapeur d'eau ou dans le vide.
Les rendements en produits de réaction résultant de l'élimina- tion partielle des groupes oxo sont, contrairement à ceux des procédés con- nus, relativement bons, et peuvent être reproduits sans autres. Les trans- formations secondaires qui, sans cela, se produisent facilement sous l'ac- tion des alcalis forts, sont évitées dans une large mesure lorsqu'on opère selon le présent procédé.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procé- dé défini ci-dessus.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube.
Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutè's, 10 parties en
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poids de 3-hydroxy-11,1 dicéto-isoallo-spirostane, présent en partie sous la forme énolique, avec 400 parties en volume de glycol et 20 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine alors par distillation 100 par- ties en volume du mélange de solvants, fait bouillir le résidu pendant 3 heures au réfrigérant à reflux, ajoute de l'eau à la solution refroidie,agi- @e la suspension avec un mélange d'éther et de chloroforme (4:1), lave à
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l'eau la solution dans l'éther et le chloroforme, la sèche et évapore les solvants.
De la solution du résidu dans l'éther ou dans un mélange d'éther et de pentane, il cristallise, sous forme d'aiguilles, 6,5 parties en poids
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du 3/S-hydroxy-ll-céto-iso-allo-spirostane fondant à 216 - 227 . Par re- cristallisation dans le méthanol, le point de fusion monte à 229 - 232 ; [[alpha]]D24 = - 29,5 , dans le chloroforme.
La matière de départ avait été préparée par oxydation de 3 ss-12- dihydroxy-11-céto-iso-allo-spirostane pur par le trioxyde de bismuth (Bi2O3), dans l'acide acétique cristallisable bouillant et par une seule recristalli- sation dans le méthanol. Il n'était donc pas encore pur.
EXEMPLE 2
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en poids de 3 ss -hydroxy-ll,12-dicéto-iso-allo-spirostane, qui est en partie sous la forme énolique, avec 400 parties en volume de propylène-glycol, et 20 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine ensuite par dis- tillation 100 parties en volume du mélange de solvants et l'on fait bouillir le résidu, à reflux, pendant encore six heures. On isole le produit réaction- nel de la solution refroidie comme on l'a indiqué à l'exemple 1; on obtient
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ainsi le 0 -hydroxy-11-céto-iso-allo-spirostane de même qualité et en même quantité.
EXEMPLE 3 On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en poids de 3/3-hydroxy-ll,12-dicéto-iso-allo-spirostane, qui est en partie présent sous la forme énolique, avec 400 parties en volume de diéthylène-glycol et 20 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine alors par distillation 100 parties en volume du mélange de solvants. On fait encore bouillir le ré- sidu, à reflux, pendant 2 heures. On refroidit alors la solution et isole le produit réactionnel comme on l'a indiqué à l'exemple 1; on obtient du 3ss-hy- droxy-11-céto-iso-allo-spirostane de même qualité, en même quantité.
EXEMPLE 4
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en poids
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de 3/3 -hydroxy-11,1,1--dicéto-iso-allo-spîrostane qui est en partie présent sous la forme énolique, avec 400 parties en volume d'alcool benzylique et 15 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine ensuite par distilla- tion 100 parties en volume du mélange de solvants et fait bouillir à reflux pendant encore 2 heures. On traite ensuite la solution par la vapeur d'eau et reprend le résidu non volatil dans un mélange d'éther et de chloroforme (4:1). On sèche la solution dans l'éther et le chloroforme et l'évaporé.
Par recristallisation du résidu dans l'éther ou dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 6,9 parties en poids de 3-hydroxy-ll-céto-iso-allo- spirostane, dont le point de fusion qui se situe à 216 - 227 monte, en continuant de recristalliser ce produit dans le méthanol, à 229 - 232 .
Au lieu de l'hydrate d'hydrazine, on peut aussi utiliser pour la réaction la semi-carbazide ou des sels correspondants comme l'acétate de semi-carbazide ou le sulfate d'hydrazine, la quantité équivalente d'al- calidevant être ajoutée comme agent capable de lier les acides.
EXEMPLE 5.
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en
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poids du 11-énol-acétate du 3/?-acétoxy-ll,12-dicéto-iso-allo-spirostan avec 10 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et 400 parties en volume de diéthylène-glycol. On élimine alors par distillation la quantité de solvant nécessaire pour que la température d'ébullition atteigne 220 - 2300 puis on chauffe la solution à reflux pendant encore 2 heures. On ajoute de l'eau à la solution refroidie et agite la suspension avec un mélange
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d'éther et de chloroforme (4 si). On lave à l'eau la solution dans l'éther et le chloroforme, la sèche et l'évaporé.
On recristallise le résidu dans du méthanol ou dans de l'éther isopropylique ; on obtient ainsi le 3/)-acétoxy- 11-céto-iso-allo-spirostane, fondant à 223 - 227 .
EXEMPLE 6.
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 20 parties en poids
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de/\ 23,24- 3eàeétoxy-ll,12-dicéto-24,24-diphényl-cholène, qui est en partie présent sous forme énolique, avec 60 parties en volume d'alcool éthylique,lu parties en volume d'hydrate d'hydrazine et 160 parties en volume de triéthy- lène-glycol. On élimine alors par distillation 65 parties en volume du mélan- ge de solvants, chauffe encore deux heures à 230 , refroidit et verse le mé- lange réactionnel dans de l'eau. On extrait à l'éther le produit réactionnel précipité, lave à l'eau la solution éthérée, la sèche et l'évapore. On dis- sout le résidu (18,5 parties en poids) dans 40 parties en volume de pyridine et ajoute 20 parties en volume d'anhydride acétique.
Après 5 heures de re- pos à la température ordinaire, on concentre la solution dans le vide, re- prend dans l'éther le produit de l'acétylation, lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau et concentre à un petit volume. On ajoute 100 parties en volume d'al- cool éthylique, évapore 25 parties en volume et laisse refroidir. Il cris-
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tallise 13,4 parties en poids de 23,24- 3 acétoxy-11-céto-1,.4-diphé- nyl-cholène d'un point de fusion de 168 - 169 e( D 77 dans le dioxane.
Le 23j24- 3e-acétoxy-11,1?-dicéto-4,4 diphénylcholène utili- sé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
On chauffe à l'ébullition, en agitant, 160 parties en poids de trioxyde de bismuth, 160 parties en volume d'acide acétique glacial et 1500 parties en volume de chlorobenzène, et l'on élimine en une heure, par dis- tillation , 300 parties en volume de liquide, jusqu'à ce que la température de distillation dépasse 120 . On ajoute alors 71,6 parties en poids de
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23,24- 3sacétox 1?-hydroxy-11-céto-Lt., .-.diphényl-cholène dissous dans 50 parties en volume de chlorobenzène, et 300 parties en volume d'acide acé- tique glacial.
En agitant, on élimine de nouveau par distillation, au cours d'une heure à une heure et demie, 300 parties en volume du solvant, jusqu' à ce que la température de distillation dépasse 120 ,. la coloration du mé- lange réactionnel virant du blanc au gris. On refroidit, filtre, évapore le filtrat claire et recristallise le résidu dans de l'éther isopropylique.
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On obtient 48,5 parties en poids de à 234 3-acétoxy-ll,Lz.-dicéto-4,,21,.- diphényl-cholène fondant à 142 - 144 ; [[alpha]]23 = + 100 ( c = 1 dans le dioxane). D
Les lessives-mères fournissent, après évaporation et acétyla- tion du résidu avec de l'anhydride acétique bouillant, 19,4 parties en
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poids d23,24- 3etacétoxy-ll,12-dicéto-24,24-diphényl-cholène-ll-énolacé- tate fondant à 165-167 ; [[alpha]]D25 = + 125 ( c = 1 dans le dioxane).
EXEMPLE 7
Avec 70 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, on transforme en sel de sodium 28 parties en poids d'acide 3[alpha] hydroxy-ll,12-dicéto-cholanique, qui est présent en partie sous forme éno- lique, et l'on ajoute à la solution 14 parties en volume d'hydrate d'hydra- zine et 240 parties en volume de triéthylène-glycol. On fait bouillir pen- dant 45 minutes, élimine par distillation 73 parties en volume du mélange et chauffe pendant encore 2 heures à 170 . Ensuite on refroidit, ajoute 30 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et introduit goutte à goutte 400 parties en volume d'eau, en 30 minutes.
On dissout le produit réactionnel précipité dans une solution de 5 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 250 parties en volume d'eau, on remue la solution pendant
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15 minutes avec le produit du commerce dénommé "Hyflo" (mélange de silica- tes), l'essore et la fait couler goutte à goutte, à 80 , dans 100 parties en volume d'acide acétique et 150 parties d'eau. On obtient 24,7 parties en poids d'acide 3[alpha]-hydroxy- 11-céto-cholanique, fondant à 215 - 218 ; [[alpha]]D = + 68 (dans l'alcool).
REVENDICATIONS
1) Un procédé pour l'élimination partielle de groupes oxo, carac- térisé par le fait qu'on chauffe des composés [alpha]-dioxo de la série des sté- roides, leurs énols ou leurs énolates, avec de l'hydrazine ou ses dérivés, au-dessus de 160 , en l'absence d'un composé basique d'un métal alcalin. a) On part de 11,12-dicétones, de A ' -ll-hydroxy-12-cétones ou des énolates de ces dernières. b) On travaille sous pression, dans des solvants bouillants rela- tivement bas. c) On travaille, sans application de pression, dans des solvants ayant un point d'ébullition supérieur à 160 . d) On chauffe préalablement le mélange réactionnel au-dessous de 160 , après quoi l'on élimine par distillation les fractions bouillant re- lativement bas, puis chauffe le résidu à 160 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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CIBA Société Anonyme, residing in BALE (Switzerland).
PROCESS FOR THE PARTIAL ELIMINATION OF OXO GROUPS AND NEW COMPOUNDS
OBTAINED BY THIS PROCESS.
One of the most common methods for the removal of oxo groups by reduction is the Wolff-Kishner method which was later modified and improved by Huang-Minlon. In the latter reaction, the carbonyl compound is treated for about 1/2 hour, at boiling, at reflux, in di-ethylene glycol or tri-ethylene glycol, with 10% of an alkaline hydroxide and an excess of hydrazine hydrate. A sufficient quantity of the solvent mixture is then distilled off so that the residue has a boiling point of about 200 ° C., and the mixture is then kept at the boiling point, at reflux, for a few hours.
Even the improved embodiment described above leads to results which are difficult to reproduce with the dioxo compounds of the steroid series or with their enols, in particular with the 11,12-dic-.
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tones or A 9,11 -U-hydroxy-12-ketones, because often difficult to separate mixtures occur. The course of the reaction is very variable when the reaction conditions are slightly modified. If the reaction temperature is carried out which is only a little too high, the two oxygenates of oxygen functions are eliminated (see for example Moffet and Hunter, J.Am. Chem.
Soc. 73, 1973, 1951). On the other hand, if the reaction temperature is a little too low, generally no oxygen function is removed.
The present invention comprises a process for partially removing, with a good yield, the oxo groups of idioxo compounds of the steroid series, their enols or their enolates, characterized in that said starting substances are heated with hydrazine or its derivatives, greater than 160, in the absence of a basic compound of an alkali metal.
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As starting substances, it is possible to use o (-dioxo compounds of the steroid series which contain the two oxo groups in close position, for example in position 2 and 3, in position 3 and 4, in position 6 and 7, in position 16 and 17, position 20 and 21 or in particular, position 11 and 12, or the corresponding enols, such as 9, ll-ll-hydroxy
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-12-ketones or Al5-16-hydroxy-17-ketones or their enolates, for example their metal enolates, their enolic acylates or their enolic ethers.
These steroids can for example be part of the estrone, androstane, testane, ethiocholane, pregnan, spirostane, furostan, bufostane, cholane, cholestane, nor-cholestane and bisnorcholestane, ergostane or their stereoisomers, and apart from the two neighboring oxo groups, they may contain other substituents in the usual positions. The salts of 11,12-diketo-cholanic acids can also be used as starting materials.
The reaction according to the invention takes place with hydrazine or its derivatives, such as hydrazine hydrate or semi-carbazide or their salts, for example their acetates, their chlorides or their sulphates, optionally with at most the corresponding amount of alkali as an agent capable of binding acids. It can be carried out in relatively low boiling point solvents, including low boiling alcohols, such as ethanol, propanol or butanol, or hydrocarbons, for example benzene or xylene. or dioxane, under pressure, in a sealed tube or in an autoclave, above 160 C.
A simpler method is to carry out the reaction by heating, without pressure, in solvents which, such as glycol, di- or polyethylene glycols, propylene glycol or benzyl alcohol, have a boiling point. above 175 C. It is useful to first heat the mixture of the starting material, the solvent and the hydrazine or its derivative, for about 1/2 hour at the boiling temperature, optionally below 160 ° C., then distilling off a certain quantity of the solution, to remove the relatively low boiling fractions, such as water or hydrazine, and then heating the residue, generally a small number of 'hours, for example 2 to 6 hours above 160 C.
The separation of the reaction compounds is very simple. It takes place, for example, by pouring the reaction mixture obtained into water, and by taking up the reaction product with an organic solvent at low boiling point, then by distilling with steam or in a vacuum.
The yields of reaction products resulting from the partial removal of oxo groups are, unlike those of known processes, relatively good, and can be reproduced without others. Secondary transformations which otherwise readily occur under the action of strong alkalis are to a large extent avoided when operating according to the present process.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above.
The invention is described in the non-limiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter.
Temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE 1
Boil at reflux for 30 minutes, 10 parts in
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weight of 3-hydroxy-11.1 diketo-isoallo-spirostane, partly present in the enol form, with 400 parts by volume of glycol and 20 parts by volume of hydrazine hydrate. 100 parts by volume of the solvent mixture are then distilled off, the residue is boiled for 3 hours in a reflux condenser, water is added to the cooled solution, the suspension is stirred with an ether mixture. and chloroform (4: 1), washed with
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water the solution in ether and chloroform, dry it and evaporate the solvents.
From the solution of the residue in ether or in a mixture of ether and pentane, it crystallizes, in the form of needles, 6.5 parts by weight
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3 / S-hydroxy-11-keto-iso-allo-spirostane melting at 216-227. On recrystallization from methanol, the melting point rises to 229-232; [[alpha]] D24 = - 29.5, in chloroform.
The starting material had been prepared by oxidation of pure 3 ss-12-dihydroxy-11-keto-iso-allo-spirostane with bismuth trioxide (Bi2O3), in boiling crystallizable acetic acid and by a single recrystallization. in methanol. He was therefore not yet pure.
EXAMPLE 2
10 parts by weight of 3 ss -hydroxy-11, 12-diketo-iso-allo-spirostane, which is partly in the enol form, are boiled under reflux for 30 minutes with 400 parts by volume of propylene glycol. , and 20 parts by volume of hydrazine hydrate. 100 parts by volume of the solvent mixture are then distilled off and the residue is boiled under reflux for a further six hours. The reaction product is isolated from the cooled solution as indicated in Example 1; we obtain
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thus 0-hydroxy-11-keto-iso-allo-spirostane of the same quality and in the same quantity.
EXAMPLE 3 10 parts by weight of 3/3-hydroxy-11, 12-diketo-iso-allo-spirostane, which is partly present in the enol form, are boiled under reflux for 30 minutes with 400 parts by volume. of diethylene glycol and 20 parts by volume of hydrazine hydrate. 100 parts by volume of the mixture of solvents are then removed by distillation. The residue is further boiled under reflux for 2 hours. The solution is then cooled and the reaction product is isolated as indicated in Example 1; 3ss-hy-droxy-11-keto-iso-allo-spirostane of the same quality is obtained in the same quantity.
EXAMPLE 4
Boil at reflux for 30 minutes, 10 parts by weight
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of 3/3 -hydroxy-11,1,1 - diketo-iso-allo-spirostane which is partly present in the enolic form, with 400 parts by volume of benzyl alcohol and 15 parts by volume of hydrate of hydrazine. 100 parts by volume of the solvent mixture are then distilled off and boiled under reflux for a further 2 hours. The solution is then treated with water vapor and the non-volatile residue is taken up in a mixture of ether and chloroform (4: 1). The solution in ether and chloroform is dried and evaporated.
By recrystallization of the residue from ether or from a mixture of ether and pentane, 6.9 parts by weight of 3-hydroxy-11-keto-iso-allospirostane are obtained, the melting point of which is to 216 - 227 rises, continuing to recrystallize this product from methanol, to 229 - 232.
Instead of hydrazine hydrate, it is also possible to use the semi-carbazide or corresponding salts such as semi-carbazide acetate or hydrazine sulfate for the reaction, the equivalent amount of alkalid having to be added. as an agent capable of binding acids.
EXAMPLE 5.
10 parts are boiled under reflux for 30 minutes.
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weight of 3 /? - acetoxy-11, 12-diketo-iso-allo-spirostan 11-enol-acetate with 10 parts by volume of hydrazine hydrate and 400 parts by volume of diethylene glycol. The amount of solvent necessary for the boiling point to reach 220-2300 is then distilled off, and the solution is then refluxed for a further 2 hours. Water is added to the cooled solution and the suspension is stirred with a mixture.
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ether and chloroform (4 si). The solution in ether and chloroform is washed with water, dried and evaporated.
The residue is recrystallized from methanol or from isopropyl ether; in this way 3 /) - acetoxy-11-keto-iso-allo-spirostane is obtained, melting at 223-227.
EXAMPLE 6.
Boil at reflux for 30 minutes, 20 parts by weight
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of / \ 23,24- 3eàetoxy-11,12-diketo-24,24-diphenyl-cholene, which is partly present in enol form, with 60 parts by volume of ethyl alcohol, 1 parts by volume of hydrate of hydrazine and 160 parts by volume of triethylene glycol. 65 parts by volume of the solvent mixture are then distilled off, heated for two more hours at 230, cooled and the reaction mixture poured into water. The precipitated reaction product is extracted with ether, the ethereal solution is washed with water, dried and evaporated. The residue (18.5 parts by weight) is dissolved in 40 parts by volume of pyridine and 20 parts by volume of acetic anhydride added.
After standing for 5 hours at room temperature, the solution is concentrated in vacuo, the acetylation product is taken up in ether, the solution washed with dilute hydrochloric acid, with a carbonate solution. of sodium and water and concentrate to a small volume. Add 100 parts by volume of ethyl alcohol, evaporate 25 parts by volume and allow to cool. He screams
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tallizes 13.4 parts by weight of 23.24-3-acetoxy-11-keto-1,4-diphenyl-cholene with a melting point of 168 - 169 e (D 77 in dioxane.
23j24-3e-acetoxy-11,1? -Diketo-4,4-diphenylcholene used as starting material can be prepared as follows:
160 parts by weight of bismuth trioxide, 160 parts by volume of glacial acetic acid and 1500 parts by volume of chlorobenzene are heated to the boil with stirring, and the mixture is removed in one hour by distillation. 300 parts by volume of liquid, until the distillation temperature exceeds 120. 71.6 parts by weight of
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23,24- 3sacetox 1? -Hydroxy-11-keto-Lt., .-. Diphenyl-cholene dissolved in 50 parts by volume of chlorobenzene, and 300 parts by volume of glacial acetic acid.
With stirring, 300 parts by volume of the solvent are again distilled off over the course of an hour to an hour and a half, until the distillation temperature exceeds 120%. the color of the reaction mixture changing from white to gray. Cooled, filtered, the clear filtrate evaporated and the residue recrystallized from isopropyl ether.
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48.5 parts by weight of 234 3-acetoxy-11, Lz.-diketo-4,21,.-Diphenyl-cholene are obtained, mp 142 - 144; [[alpha]] 23 = + 100 (c = 1 in dioxane). D
The mother liquors give, after evaporation and acetylation of the residue with boiling acetic anhydride, 19.4 parts in
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d23,24-3etacetoxy-11,12-diketo-24,24-diphenyl-cholene-11-enolacetate weight, mp 165-167; [[alpha]] D25 = + 125 (c = 1 in dioxane).
EXAMPLE 7
With 70 parts by volume of a normal solution of sodium hydroxide, 28 parts by weight of 3 [alpha] hydroxy-11, 12-diketo-cholanic acid, which is partly present as enolic, and 14 parts by volume of hydrazine hydrate and 240 parts by volume of triethylene glycol are added to the solution. Boil for 45 minutes, distill off 73 parts by volume of the mixture and heat for a further 2 hours at 170. Then cooled, added 30 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and introduced dropwise 400 parts by volume of water, over 30 minutes.
The precipitated reaction product is dissolved in a solution of 5 parts by weight of sodium hydroxide in 250 parts by volume of water, the solution is stirred for
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15 minutes with the commercial product called "Hyflo" (mixture of silicas), the filtered off and made to flow drop by drop, at 80, in 100 parts by volume of acetic acid and 150 parts of water. 24.7 parts by weight of 3 [alpha] -hydroxy-11-keto-cholanic acid are obtained, melting at 215-218; [[alpha]] D = + 68 (in alcohol).
CLAIMS
1) A process for the partial removal of oxo groups, characterized by heating [alpha] -dioxo compounds of the steroid series, their enols or their enolates, with hydrazine or its derivatives, above 160, in the absence of a basic compound of an alkali metal. a) The starting point is 11,12-diketones, A '-11-hydroxy-12-ketones or enolates of the latter. b) Work is carried out under pressure, in relatively low boiling solvents. c) We work, without applying pressure, in solvents having a boiling point greater than 160. d) The reaction mixture is preheated to below 160, after which the relatively low boiling fractions are distilled off, then the residue is heated to 160.
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