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CIBA Société Anonyme, résidant à BALE (Suisse).
PROCEDE POUR L'ELIMINATION PARTIELLE DE GROUPES OXO ET NOUVEAUX COMPOSES
OBTENUS PAR CE PROCEDE.
Une des méthodes les plus usuelles pour l'élimination de groupes oxo par réduction est le procédé de Wolff-Kishner qui a été plus tard modifié et perfectionné par Huang-Minlon. Dans cette dernière réaction, on traite le composé carbonylé pendant environ 1/2 heure, à l'ébullition, à reflux, dans le di-éthylèneglycol ou le tri-éthylèneglycol, avec 10% d'un hydroxyde alca- lin et un excès d'hydrate d'hydrazine. On élimine ensuite par distillation une quantité suffisante du mélange de solvants pour que le résidu présente un point d'ébullition d'environ 200 C, puis on maintient encore à l'ébulli- tion, à reflux, pendant quelques heures.
Même la forme perfectionnée d'exécution décrite ci-dessus con- duit à des résultats difficiles à reproduire avec les composés dioxo de la série des stéroïdes ou avec leurs énols, en particulier avec les 11,12-dicé-
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tones ou les A 9,ll -U-hydroxy-12-cétones, parce qu'il se produit fréquem- ment des mélanges difficilement séparables. Le cours de la réaction se montre très variable lorsqu'on modifie légèrement les conditions réactionnelles.i l'on opère à une température de la réaction qui n'est qu'un peu trop élevée, les deux oxygènes de fonctions oxygénées sont éliminés (voir par exemple Moffet et Hunter, J.Am. Chem.
Soc. 73, 1973, 1951). D'un autre côté, si la température de réaction est un peu trop basse, généralement aucune fonction oxygénée n'est éliminée.
La présente invention comprend un procédé permettant d'éliminer partiellement, avec un bon rendement, les groupes oxo de composés idioxo de la série des stéroïdes, de leurs énols ou de leurs énolates, caractérisé par le fait qu'on chauffe lesdites substances de départ avec de l'hydrazine ou ses dérivés, à plus de 160 , en l'absence d'un composé basique d'un mé- tal alcalin.
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Comme substances de départ, on peut utiliser des composés o(-dioxo de la série des stéroïdes qui contiennert les deux groupes oxo en position voisine, par exemple en position 2 et 3, en position 3 et 4, en position 6 et 7, en position 16 et 17, en position 20 et 21 ou en particulier, en po- sition 11 et 12, ou les énols correspondants, comme les9,ll-ll-hydroxy
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-12-cétones ou lesAl5-l6-hydroxy-17-cétones ou leurs énolates, par exemple leurs énolates métalliques, leurs acylates énoliques ou leurs éthers énoli- ques.
Ces stéroïdes peuvent faire partie par exemple des séries de l'oestra- ne, de l'androstane, du testane, de l'éthiocholane, du prégnane, du spiro- stane, du furostane, du bufostane, du cholane, du cholestane, du nor-cho- lestane et du bisnorcholestane, de l'ergostane ou de leurs stéréoisomères, et en dehors des deux groupes oxo voisins, ils peuvent renfermer d'autres substituants, dans les positions usuelles. On peut aussi utiliser comme sub- stances de départ les sels des acides 11,12-dicéto-cholaniques.
La réaction conforme à l'invention se produit avec l'hydrazine ou ses dérivés, comme l'hydrate d'hydrazine ou la semi-carbazide ou leurs sels, par exemple leurs acétates, leurs chlorures ou leurs sulfates, éventuelle- ment avec au plus la quantité correspondante d'alcali comme agent capable de lier les acides. Elle peut être effectuée dans des solvants à point d'ébulli- tion relativement bas, cernée les alcools à bas point d'ébullition, tels que l'éthanol, le propanol ou le butanol, ou des hydrocarbures, par exemple le benzène ou le xylène ou le dioxane, sous pression, en tube scellé ou en au- toclave, au-dessus de 160 C.
Un procédé plus simple consiste à effectuer la réaction par chauffage, sans pression, dans des solvants qui, comme le glycol, les di- ou polyéthylène-glycols, le propylène-glycol ou l'alcool ben- zylique, ont un point d'ébullition supérieur à 175 C. Il est utile de chauf- fer tout d'abord le mélange de la substance de départ, du solvant et de l' hydrazine ou de son dérivé, pendant environ 1/2 heure à la température de l' ébullition, éventuellement inférieure à l60 C, puis de distiller une cer- taine quantité de la solution, pour éliminer les fractions bouillant rela- tivement bas, comme l'eau ou l'hydrazine, et de chauffer ensuite le résidu, en général un petit nombre d'heures, par exemple 2 à 6 heures au-dessus de 160 C.
La séparation des composés réactionnels est très simple. Elle a lieu, par exemple, en coulant le mélange réactionnel obtenu dans de l'eau, et en reprenant le produit réactionnel par un solvant organique à bas point d'ébullition, puis en distillant à la vapeur d'eau ou dans le vide.
Les rendements en produits de réaction résultant de l'élimina- tion partielle des groupes oxo sont, contrairement à ceux des procédés con- nus, relativement bons, et peuvent être reproduits sans autres. Les trans- formations secondaires qui, sans cela, se produisent facilement sous l'ac- tion des alcalis forts, sont évitées dans une large mesure lorsqu'on opère selon le présent procédé.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procé- dé défini ci-dessus.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube.
Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutè's, 10 parties en
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poids de 3-hydroxy-11,1 dicéto-isoallo-spirostane, présent en partie sous la forme énolique, avec 400 parties en volume de glycol et 20 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine alors par distillation 100 par- ties en volume du mélange de solvants, fait bouillir le résidu pendant 3 heures au réfrigérant à reflux, ajoute de l'eau à la solution refroidie,agi- @e la suspension avec un mélange d'éther et de chloroforme (4:1), lave à
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l'eau la solution dans l'éther et le chloroforme, la sèche et évapore les solvants.
De la solution du résidu dans l'éther ou dans un mélange d'éther et de pentane, il cristallise, sous forme d'aiguilles, 6,5 parties en poids
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du 3/S-hydroxy-ll-céto-iso-allo-spirostane fondant à 216 - 227 . Par re- cristallisation dans le méthanol, le point de fusion monte à 229 - 232 ; [[alpha]]D24 = - 29,5 , dans le chloroforme.
La matière de départ avait été préparée par oxydation de 3 ss-12- dihydroxy-11-céto-iso-allo-spirostane pur par le trioxyde de bismuth (Bi2O3), dans l'acide acétique cristallisable bouillant et par une seule recristalli- sation dans le méthanol. Il n'était donc pas encore pur.
EXEMPLE 2
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en poids de 3 ss -hydroxy-ll,12-dicéto-iso-allo-spirostane, qui est en partie sous la forme énolique, avec 400 parties en volume de propylène-glycol, et 20 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine ensuite par dis- tillation 100 parties en volume du mélange de solvants et l'on fait bouillir le résidu, à reflux, pendant encore six heures. On isole le produit réaction- nel de la solution refroidie comme on l'a indiqué à l'exemple 1; on obtient
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ainsi le 0 -hydroxy-11-céto-iso-allo-spirostane de même qualité et en même quantité.
EXEMPLE 3 On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en poids de 3/3-hydroxy-ll,12-dicéto-iso-allo-spirostane, qui est en partie présent sous la forme énolique, avec 400 parties en volume de diéthylène-glycol et 20 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine alors par distillation 100 parties en volume du mélange de solvants. On fait encore bouillir le ré- sidu, à reflux, pendant 2 heures. On refroidit alors la solution et isole le produit réactionnel comme on l'a indiqué à l'exemple 1; on obtient du 3ss-hy- droxy-11-céto-iso-allo-spirostane de même qualité, en même quantité.
EXEMPLE 4
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en poids
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de 3/3 -hydroxy-11,1,1--dicéto-iso-allo-spîrostane qui est en partie présent sous la forme énolique, avec 400 parties en volume d'alcool benzylique et 15 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On élimine ensuite par distilla- tion 100 parties en volume du mélange de solvants et fait bouillir à reflux pendant encore 2 heures. On traite ensuite la solution par la vapeur d'eau et reprend le résidu non volatil dans un mélange d'éther et de chloroforme (4:1). On sèche la solution dans l'éther et le chloroforme et l'évaporé.
Par recristallisation du résidu dans l'éther ou dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 6,9 parties en poids de 3-hydroxy-ll-céto-iso-allo- spirostane, dont le point de fusion qui se situe à 216 - 227 monte, en continuant de recristalliser ce produit dans le méthanol, à 229 - 232 .
Au lieu de l'hydrate d'hydrazine, on peut aussi utiliser pour la réaction la semi-carbazide ou des sels correspondants comme l'acétate de semi-carbazide ou le sulfate d'hydrazine, la quantité équivalente d'al- calidevant être ajoutée comme agent capable de lier les acides.
EXEMPLE 5.
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 10 parties en
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poids du 11-énol-acétate du 3/?-acétoxy-ll,12-dicéto-iso-allo-spirostan avec 10 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et 400 parties en volume de diéthylène-glycol. On élimine alors par distillation la quantité de solvant nécessaire pour que la température d'ébullition atteigne 220 - 2300 puis on chauffe la solution à reflux pendant encore 2 heures. On ajoute de l'eau à la solution refroidie et agite la suspension avec un mélange
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d'éther et de chloroforme (4 si). On lave à l'eau la solution dans l'éther et le chloroforme, la sèche et l'évaporé.
On recristallise le résidu dans du méthanol ou dans de l'éther isopropylique ; on obtient ainsi le 3/)-acétoxy- 11-céto-iso-allo-spirostane, fondant à 223 - 227 .
EXEMPLE 6.
On fait bouillir à reflux, pendant 30 minutes, 20 parties en poids
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de/\ 23,24- 3eàeétoxy-ll,12-dicéto-24,24-diphényl-cholène, qui est en partie présent sous forme énolique, avec 60 parties en volume d'alcool éthylique,lu parties en volume d'hydrate d'hydrazine et 160 parties en volume de triéthy- lène-glycol. On élimine alors par distillation 65 parties en volume du mélan- ge de solvants, chauffe encore deux heures à 230 , refroidit et verse le mé- lange réactionnel dans de l'eau. On extrait à l'éther le produit réactionnel précipité, lave à l'eau la solution éthérée, la sèche et l'évapore. On dis- sout le résidu (18,5 parties en poids) dans 40 parties en volume de pyridine et ajoute 20 parties en volume d'anhydride acétique.
Après 5 heures de re- pos à la température ordinaire, on concentre la solution dans le vide, re- prend dans l'éther le produit de l'acétylation, lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau et concentre à un petit volume. On ajoute 100 parties en volume d'al- cool éthylique, évapore 25 parties en volume et laisse refroidir. Il cris-
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tallise 13,4 parties en poids de 23,24- 3 acétoxy-11-céto-1,.4-diphé- nyl-cholène d'un point de fusion de 168 - 169 e( D 77 dans le dioxane.
Le 23j24- 3e-acétoxy-11,1?-dicéto-4,4 diphénylcholène utili- sé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
On chauffe à l'ébullition, en agitant, 160 parties en poids de trioxyde de bismuth, 160 parties en volume d'acide acétique glacial et 1500 parties en volume de chlorobenzène, et l'on élimine en une heure, par dis- tillation , 300 parties en volume de liquide, jusqu'à ce que la température de distillation dépasse 120 . On ajoute alors 71,6 parties en poids de
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23,24- 3sacétox 1?-hydroxy-11-céto-Lt., .-.diphényl-cholène dissous dans 50 parties en volume de chlorobenzène, et 300 parties en volume d'acide acé- tique glacial.
En agitant, on élimine de nouveau par distillation, au cours d'une heure à une heure et demie, 300 parties en volume du solvant, jusqu' à ce que la température de distillation dépasse 120 ,. la coloration du mé- lange réactionnel virant du blanc au gris. On refroidit, filtre, évapore le filtrat claire et recristallise le résidu dans de l'éther isopropylique.
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On obtient 48,5 parties en poids de à 234 3-acétoxy-ll,Lz.-dicéto-4,,21,.- diphényl-cholène fondant à 142 - 144 ; [[alpha]]23 = + 100 ( c = 1 dans le dioxane). D
Les lessives-mères fournissent, après évaporation et acétyla- tion du résidu avec de l'anhydride acétique bouillant, 19,4 parties en
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poids d23,24- 3etacétoxy-ll,12-dicéto-24,24-diphényl-cholène-ll-énolacé- tate fondant à 165-167 ; [[alpha]]D25 = + 125 ( c = 1 dans le dioxane).
EXEMPLE 7
Avec 70 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, on transforme en sel de sodium 28 parties en poids d'acide 3[alpha] hydroxy-ll,12-dicéto-cholanique, qui est présent en partie sous forme éno- lique, et l'on ajoute à la solution 14 parties en volume d'hydrate d'hydra- zine et 240 parties en volume de triéthylène-glycol. On fait bouillir pen- dant 45 minutes, élimine par distillation 73 parties en volume du mélange et chauffe pendant encore 2 heures à 170 . Ensuite on refroidit, ajoute 30 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et introduit goutte à goutte 400 parties en volume d'eau, en 30 minutes.
On dissout le produit réactionnel précipité dans une solution de 5 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 250 parties en volume d'eau, on remue la solution pendant
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15 minutes avec le produit du commerce dénommé "Hyflo" (mélange de silica- tes), l'essore et la fait couler goutte à goutte, à 80 , dans 100 parties en volume d'acide acétique et 150 parties d'eau. On obtient 24,7 parties en poids d'acide 3[alpha]-hydroxy- 11-céto-cholanique, fondant à 215 - 218 ; [[alpha]]D = + 68 (dans l'alcool).
REVENDICATIONS
1) Un procédé pour l'élimination partielle de groupes oxo, carac- térisé par le fait qu'on chauffe des composés [alpha]-dioxo de la série des sté- roides, leurs énols ou leurs énolates, avec de l'hydrazine ou ses dérivés, au-dessus de 160 , en l'absence d'un composé basique d'un métal alcalin. a) On part de 11,12-dicétones, de A ' -ll-hydroxy-12-cétones ou des énolates de ces dernières. b) On travaille sous pression, dans des solvants bouillants rela- tivement bas. c) On travaille, sans application de pression, dans des solvants ayant un point d'ébullition supérieur à 160 . d) On chauffe préalablement le mélange réactionnel au-dessous de 160 , après quoi l'on élimine par distillation les fractions bouillant re- lativement bas, puis chauffe le résidu à 160 .
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