Procédé de préparation de nouveaux énantiomorphes polyhydronaphtaléniques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des énantiomorphes lévogyre et dex trogyre du lp-carboxy-5p-hydroxy-8-céto-1, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-hexahydronaphtalène, non décrits jusqu'ici dans la littérature, de formule :
EMI1.1
Le racémate correspondant a été décrit par Woodward et Coll., J. Am. Chem.
Soc., 1956, 78, 2028, au cours d'une synthèse de la réserpine en 27 stades dont il constitue le deuxième terme. L'au- teur américain n'effectuant le dédoublement qu'au vingtième stade, il est particulièrement intéressant de séparer en début de synthèse les énantiomorphes, ceci réduisant de moitié les quantités de matières à traiter et permettant en outre d'effectuer ce travail sur un produit de moindre valeur, ce qui rend les pertes éventuelles peu onéreuses.
Le premier terme de la synthèse, la quinone répondant à la formule suivante :
EMI1.2
formé par synthèse diénique (condensation de l'acide vinylacrylique sur la p-benzoquinone) ne se prête pas au dédoublement par suite d'une forte tendance à l'aromatisation en présence de traces d'alca- lis. Par contre, le racémate de formule I, instable en présence d'alcalis forts qui l'altèrent par énolisation au niveau du carbonyle, est stable en présence de bases faibles comme certaines amines tertiaires et peut être libéré de son sel avec ces amines par action du bicarbonate de soude sans altération.
On peut donc lui appliquer le procédé de dédou- blement par des bases faibles optiquement actives s telles que la quinine ou la brucine, tandis que les amines primaires ne sont pas utilisables par suite de formation partielle de bases de Schiff avec la fonction cétonique.
Le procédé selon l'invention est donc caractérisé par le fait qu'on traite le racémate avec de la quinine ou de la brucine, au sein d'un alcool inférieur ou dans l'acétate d'éthyle, et en ce qu'on sépare le sel cristallisé de 1'énantiomorphe lévogyre.
En opérant dans un alcool aliphatique inférieur, de préférence dans l'éthanol, on obtient avec la quinine ou la brucine des sels cristallisés peu solubles de l'énantiomorphe lévogyre. A la place d'un alcool, on peut également utiliser, avec de moins bons rendements, l'acétate d'éthyle. Ainsi la quinine fournit-elle, avec un rendement de 90 % de la théorie, un sel de l'énantiomorphe lévogyre, [a] 20 =-154 + 4 (c =0, 5 %, éthanol) ; le sel de brucine du même énan- tiomorphe, [a] 2D =-400 + 4O est obtenu avec un rendement de 88 % de la théorie.
Les eaux mères de cristallisation du sel de l'énan- tiomorphe lévogyre renferment le sel de l'énantio- morphe dextrogyre et une faible quantité (environ 10%) du sel de l'énantiomorphe lévogyre qui n'a pas cristallisé. On peut les évaporer à sec sous vide.
Le traitement du sel de quinine ou de brucine de l'énantiomorphe lévogyre qui a cristallisé à Fêtât pur diffère légèrement de celui de ses eaux mères de cristallisation renfermant l'énantiomorphe dextrogyre. Dans le premier cas, il suffit par exemple de reprendre par l'eau et un bon solvant de la quinine ou de la brucine comme le chloroforme par exemple, d'ajouter un excès de bicarbonate de soude, d'agiter et de laisser décanter. La base optiquement active passe dans la phase organique, tandis que l'énantio- morphe lévogyre passe dans la phase aqueuse.
On peut ensuite acidifier la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique pour précipiter après relargage avec le chlorure de sodium l'énantiomorphe lévogyre pur du composé I, F. 210 , [a] 20-85o. Dans le deuxième cas, on peut reprendre également par l'eau et un bon solvant de la base organique, non miscible à l'eau comme le chloroforme, ajouter un excès de bicarbonate, agiter et laisser décanter. La base optiquement active ayant servi au dédoublement passe dans le solvant. On peut acidifier la phase aqueuse et laisser cristalliser sans relargage. Il se sépare ainsi le racémate correspondant à la quantité d'énantio- morphe lévogyre resté en solution.
Ce racémate entraîne de petites quantités d'énantiomorphe dextrogyre, ce qui fait que le pouvoir rotatoire des cristaux obtenus oscille entre + 10 et + 250. On peut filtrer cette fraction qui, après recristallisation dans l'eau, fournit le racémate moins soluble que les énantio- morphes. Ce racémate pourra être joint au prochain lot de racémate à dédoubler. Les filtrats réunis sont de préférence saturés de chlorure de sodium et extraits par un mélange de chloroforme-éthanol 3 : 1 ou par l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, on obtient l'énantiomorphe dextrogyre. L'agent de dédoublement peut être récupéré de la phase organique provenant du traitement au bicarbonate et peut être employé à nouveau pour un autre dédou- blement.
Dans les exemples, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de
Maquenne.
Exemple 1
Stade A-Dedoublement par la quinine du dl-lp
carboxy-5p-hydroxy-8-cito-1, 4, 4aa,, 5, 8, 8aa-hexa-
hydronaphtalène et isolement du l-lss-carboxy-
5ss-hydroxy-8-céto-1, 4, 4au, 5, 8, 8aa-hexahydro-
napAtalène.
104 g de dl-lss-carboxy-5ss-hydroxy-8-céto-1, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-hexahydronaphtalène de formule I, préparé selon Woodward et Coll., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2028, sont chauffés au reflux avec 400 cm3 d'éthanol jusqu'à dissolution et on introduit dans le liquide bouillant 162 g de quinine désolvatée dénom- mée vs Codex d'un seul coup. Le sel de quinine de l'énantiomorphe lévogyre cristallise aussitôt après.
On continue l'ébullition sous agitation encore un quart d'heure, glace pendant deux heures, essore et empâte les cristaux à deux reprises avec chaque fois 100 cm3 d'éthanol glace. On essore et sèche le sel de quinine de l'énantiomorphe lévogyre. Rendement : 117g, F. 225 C [ff] 20=-15104. Le produit obtenu est mis en suspension dans 300 cm3 d'eau et 500 cm3 de chloroforme. On ajoute 30 g de bicarbonate de sodium et agite pendant trois heures jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique. On laisse décanter l'émulsion formée, sépare la couche chloroformique et la lave à plusieurs reprises avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude.
La phase aqueuse est extraite de son côté à 3 reprises au chloroforme pour la débarrasser de la quinine qu'elle peut encore contenir. La phase aqueuse réunie aux eaux de lavage bicarbonatées du chloroforme est acidifiée à pH 2 avec de l'acide chlolrhydrique 5 N, on sature de chlorure de sodium et laisse reposer pendant une heure. On essore et sèche à 20 C sous vide sur soude solide et obtient 33 g de composé I lévogyre, F. 210 C, [a] D =-780
4 renfermant encore 3 g de chlorure de sodium.
Par recristallisation dans le mélange à parties égales d'alcool-éther, on obtient l'énantiomorphe lévogyre pure, F. 210 C, [a] =-85 (c=0, 5%, éthamol).
Analyse : C11H12O4 = 208, 21
Calculé : C 63, 45 % H 5, 81 % O 30, 74 % a
Trouvé : 63, 3 5, 8 30, 5
Les eaux mères aqueuses de cristallisation du produit brut sont extraites par le mélange chloroforme-éthanol (3 : 1) à plusieurs reprises.
L'extrait est lavé à 1'eau salée jusqu'à pH 4, séché sur sulfate de magnésium, distillé à sec sous vide et permet ainsi une récupération d'un deuxième jet [a] D=-84o (rendement : 3 g) après empâtage dans le mélange chloroforme-éthanol (3 : 1). Enfin, la liqueur d'em- pâtage permet, après évaporation à sec et trituration dans le chloroforme de récupérer un 3e jet de cris tallisation, ce qui porte le rendement global du dé- doublement à 80%.
Stade B-Isolement du d-lp-carboxy-5p-hydroxy
8-cÚto-1, 4, 4 a α-5,8,8aα -hexahydronaphtal¯ne.
Les eaux mères éthanoliques de cristallisation du sel de quinine de l'énantiomorphe lévogyre de formule I obtenu selon le stade A susmentionné sont évaporées à sec. Le résidu amorphe constitué par le sel de quinine de l'énantiomorphe dextrogyre et environ 10 % de sel de quinine de l'énantiomorphe lévogyre sont mis en suspension sous agitation comme dans le stade A, dans le mélange de 300 cm3 d'eau, 500 cm. de chloroforme et 30 g de bicarbonate de soude. La décomposition du sel de quinine est terminée au bout d'une heure. On laisse décanter l'émulsion formée et sépare la couche chloroformique qu'on lave à deux reprises avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, la phase aqueuse étant extraite à son tour à plusieurs reprises au chloroforme pour la débarrasser de la quinine qu'elle renferme.
Les solutions bicarbonatées réunies sont acidifiées par l'acide chlorhydrique 5 N jusqu'à pH 2 et on laisse cristalliser. On essore au bout d'une heure et obtient, après séchage, 21 g de mélange de racémate de formule I ayant entraîné une fraction de l'énan- tiomorphe dextrogyre, [a] = + 22 (c = 0, 5 %, Úthanol). Le filtrat de cette fraction est saturé de chlorure de sodium et extrait à plusieurs reprises par le mélange chloroforme-alcool (3 : 1). L'extrait organique est lavé à 1eau salée jusqu'à pH 4, séché sur sulfate de magnésium et distillé à sec sous vide. Le résidu est empâté au chloroforme et fournit un premier jet de cristallisation de 16 g, constitué par l'énantiomorphe dextrogyre de formule I pur, F.
210 C, [a] 20 D=+83¯¯4. Les eaux mères fournis
SCHÉMA
EMI3.1
<tb> <SEP> DL-1 <SEP> B-carb <SEP> oxy-5 <SEP> ss-hydroxy-8-céto
<tb> <SEP> 1, <SEP> 4, <SEP> 4aa, <SEP> 5, <SEP> 8, <SEP> 8a <SEP> -hexahydronaphtalène
<tb> <SEP> ¯ <SEP> + <SEP> quinine <SEP> ou <SEP> brucine
<tb> <SEP> dans <SEP> un <SEP> alcool <SEP> inférieur
<tb> Sel <SEP> de <SEP> quinine <SEP> ou <SEP> de <SEP> brucine <SEP> Sel <SEP> de <SEP> quinine <SEP> ou <SEP> de <SEP> brucine
<tb> de <SEP> l'énantiomorphe <SEP> lévoyre <SEP> de <SEP> l'énantiomorphe <SEP> dextrogyre
<tb> <SEP> + <SEP> 10% <SEP> environ <SEP> de <SEP> sel <SEP> de
<tb> <SEP> quinine <SEP> ou <SEP> de <SEP> brucine <SEP> de <SEP> l'énan
<tb> <SEP> tiomorphe <SEP> lévogyre
<tb> <SEP> Reprise <SEP> dans <SEP> l'eau
<tb> <SEP> + <SEP> chloroforme
<tb> <SEP> en <SEP>
présence <SEP> de <SEP> NaHCO3
<tb> /X <SEP> < <SEP> X
<tb> Phase <SEP> aqueuse <SEP> Phase <SEP> organique <SEP> Phase <SEP> aqueuse <SEP> Phase <SEP> organique
<tb> <SEP> acidification <SEP> évaporation <SEP> acidification <SEP> évaporation
<tb> <SEP> + <SEP> relargage <SEP> a <SEP> sec <SEP> à <SEP> sec
<tb> <SEP> quinine <SEP> quinine
<tb> <SEP> au <SEP> brucine <SEP> ou <SEP> brucine
<tb> <SEP> énantiomorphe
<tb> <SEP> lévogyre
<tb> <SEP> Précipité <SEP> Filtrat
<tb> <SEP> Racémate
<tb> <SEP> + <SEP> énantiomorphe <SEP> relargage
<tb> <SEP> dextrogyre
<tb> <SEP> recrsstallisation,
<tb> <SEP> dans <SEP> 1'eau
<tb> <SEP> enaniamorphe
<tb> <SEP> dextrogyre
<tb> <SEP> eaux <SEP> mères
<tb> <SEP> cristallisat
<tb> <SEP> racemate
<tb> sent après évaporation et abandon pendant plusieurs jours un 2e jet de cristallisation.
Le mélange de racé- mate et d'énantiomorphe droit pesant 21 g obtenu au début de cet exemple, [a] 2D = + 220 est dissous dans le minimum d'eau chaude (environ 4 volumes).
On glace et essore 11 g de racémate, F. 2020 C qui retourne au dédoublement. Les eaux mères sont saturées par du chlorure de sodium et fournissent par le procédé indiqué plus haut une nouvelle quantité d'énantiomorphe dextrogyre.
Exemple 2
Dédoublement par la brucine du dlw carboxy-S, 8-
hydroxy-8-ceto-1, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-hexahydronaphta-
lune.
En suivant le mode opératoire décrit dans les stades A et B de l'exemple 1 mais en utilisant pour 1 molécule de racémate 1 molécule de brucine, on obtient avec un rendement de 88% de la théorie le sel de brucine de l'isomère lévogyre, F. 2100 C, [a] ==-40 (c==0, 5%, éthanol) lequel, selon le procédé décrit dans l'exemple 1, fournit l'énantio- morphe lévogyre, [a] 20=-850. Les eaux mères du sel de brucine de l'énantiomorphe lévogyre, traitées selon le procédé de l'exemple 2, fournissent l'énan- tiomorphe dextrogyre.