Procédé de préparation de stéroïdes L'objet de la présente invention. est un procédé de préparation de stéroïdes comportant un ou plu sieurs groupes acyloxy à partir de stéroïdes bromés correspondants qui consiste à faire réagir le stéroïde mono= ou polybromé dans un solvant contenant du diméthylformamide anhydre ou aqueux avec le sel de sodium, potassium ou lithium de l'acide en question.
La réaction envisagée se déroule donc, par exemple, selon le schéma suivant
EMI0001.0012
R(COOM).n <SEP> -f- <SEP> nR'Br <SEP> <U>dimeyode <SEP> ,</U> <SEP> R(COOR')n <SEP> -f- <SEP> nBrM R représentant un alcoyle, par exemple :
méthyle, tert. butyle, cyclopentyl-alcoyle, aryle ou aralcoyle, n étant un multiple de 1 compris entre 1 et 4, M représentant du sodium, du potassium ou du lithium et R' le reste d'un stéroïde, par exemple d'une génine et de ses produits de dégradation, d'un stérol et de ses produits de dégradation, d'un acide biliaire et de ses produits de dégradation, d'un prégnane, allo- prégnane, étiocholane ou androstane,
d'un composé 19-nor ou d'un dérivé de l'adostérone portant en 18 une fonction oxygénée, ledit reste pouvant par con séquent appartenir à la série normale (noyaux A et B en position cis) ou à la série allo (noyaux A et B en position trans) et renfermer en dehors des substi- tuants usuels (fonctions cétoniques, aldéhydiques, hydroxylées ou carboxyliques libres ou substituées)
encore un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou non.
Les travaux des chercheurs des dernières années ayant abouti à l'introduction facile du brome dans les positions 21, 2, 4, 7, 9 de différents, stéroïdes, il est intéressant de pouvoir disposer d'un procédé per mettant la transformation industrielle desdits dérivés bromés en dérivés acyloxylés parmi lesquels les esters en 21 des hormones corticosurrénales ont acquis une importance industrielle très remarquée.
Pour accéder à ces composés, on passe presque toujours par le dérivé bromé, en 21, et le procédé selon l'invention permet d'insérer d'emblée à la place de cet halogène le radical acyloxy voulu au lieu de passer, comme on le fait souvent, par le 21-acétate que l'on sapo nifie pour l'acyler ensuite à nouveau par le radical acyle désiré,
cette dernière méthode étant souvent employée pour arriver à des dérivés retard tels que les hexahydrobenzoates, cyclopentyl-propionates ou test. butyl-acétates. Le nouveau procédé économise donc plusieurs étapes.
Pour l'obtention des acétates en 21, il présente par rapport aux méthodes connues l'avantage d'abou tir à des rendements très élevés à toute échelle et de ne pas nécessiter un remplacement préliminaire du brome en 21 par l'iode selon le procédé préco- nisé par P. L. Julian et W. J. Karpel, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 362.
Enfin, et c'est là un des intérêts principaux du procédé selon l'invention, il permet d'acyloxyler sélectivement une molécule stéroïde dibromée et d'aboutir par exemple, à partir d'un dérivé 4,21- dibromé, au dérivé 4-bromo-21-acyloxylé. Dans ses brevets suisses Nos 324083, 326783, 339202 et 340506, la titulaire a décrit des composés que le nouveau procédé permet de transformer en dérivés mono- ou di-acyloxylés. Il a été trouvé, en effet,
qu'à froid, jusqu'à 25 C environ, le brome en 21 réa git préférentiellement. Par contre, à chaud, on rem place également le brome en 4 ou d'autres positions par le groupement acyloxy voulu. Pour la mise en pra tique du procédé, on peut préparer une solution du stéroïde bromé dans le diméthylformamide anhydre ou aqueux éventuellement en présence d'un tiers sol vant et y introduit le sel alcalin de l'acide en ques tion.
Il suffit, dans la plupart des cas, de chauffer pendant deux heures à 60-100,1 C de préférence sous atmosphère inerte, et de verser le produit réactionnel dans l'eau pour obtenir le stéroïde acyloxylé voulu avec des rendements pratiquement quantitatifs.
Au lieu de verser dans l'eau, on peut également faire cristalliser directement le stéroïde acyloxylé par un refroidissement de sa solution dans le diméthylfor- mamide. Dans des cas d'acyloxylation sélective, on peut faire réagir d'abord le brome en 2.1 à froid pendant quatre heures à quarante-huit heures et la première acyloxylation effectuée, on peut, après iso lement du composé, introduire une autre fonction acyloxy par exemple en 4 ou en 7 à la place du brome, en opérant à chaud.
On obtient ainsi un sté roïde renfermant deux fonctions esters différentes.
Dans les exemples, les points de fusion sont des points de fusion instantanés déterminés sur bloc de Maquenne à l'exception de ceux mentionnés comme étant déterminés en tube capillaire. Exemple 1 <I>Préparation de la</I> 3a.,17 -dilzydroxy-21-acétoxy-prégttane-11,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-3a,17a-dihydroxy-prégnafze-11,20-dione
EMI0002.0025
On dissout 50 g de 21-bromo-3a,17a-dihydroxy- prégnane-11,20-dione, F.
215 C, dans 250 cm3 de diméthylformamide et introduit dans cette solution 25 g d'acétate de sodium anhydre sous agitation et courant d'azote. On chauffe à 60 C et maintient deux heures à cette température sans interrompre le courant gazeux ni l'agitation puis verse dans deux litres d'eau environ. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 45,3 g de 3a,17a- dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-11,20-dione, soit un rendement de 96,8 % .
F. tube : 2240 C, [a] ri = -I- 73,50 (c = 1 %, acétone).
EMI0002.0042
<I>Analyse:</I> <SEP> C.,.;H3,0(; <SEP> = <SEP> 406,5
<tb> Calculé: <SEP> <B>C67,95%</B> <SEP> H8,42%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 68,0 <SEP> 8,4 En utilisant le même mode opératoire mais en employant à la place de l'acétate de sodium la quan tité équivalente d'acétate de potassium ou d'acétate de lithium on obtient le même produit a_ vec un ren dement identique.
Ce produit a été décrit dans le brevet américain 2596563. Exemple 2 <I>Préparation de la</I> 3a,17a-dihydroxy-21-foimyloxy-prégnane-11,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-3 ,17a-dihydroxy-prégnane-11,20-dione
EMI0002.0050
On ajoute à 50 cm- de diméthylformamide 4 g de formiate de sodium et chauffe la solution obtenue à 600 C sous atmosphère d'azote. On introduit alors sous agitation 10g de 21-bromo-3a,17a-dihydroxy- pregnane-11,20-dione et maintient deux heures à 600 C sans interrompre l'agitation ni le courant gazeux. On verse la solution dans l'eau.
Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 9 g (soit un rendement de 98 %) de 3a,17a-dihy- droxy-21-formyloxy-prégnanc-11,20-dione.
EMI0003.0001
Après <SEP> recristallisation <SEP> en <SEP> éthanol, <SEP> F. <SEP> 2450 <SEP> C, <SEP> [ ]D <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 70() <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> %, <SEP> acétone).
EMI0003.0002
<I>Analyse:</I> <SEP> Cg2H3206 <SEP> = <SEP> 392,48
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>C67,32% <SEP> H8,22%</B> <SEP> 024,45%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 67,1 <SEP> 8,1 <SEP> 024,5
<tb> Ce <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
Exemple 3 <I>Préparation de la</I> 3a,17a-dihydroxy-21-benzoyloxy-prégnane-11,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-3a,l7a-dihydroxy-prégnane-1l,20-dione
EMI0003.0005
On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant une solution de 8 g de benzoate de sodium dans 50 ce de diméthylformamide de 10 g de 21-bromo- 3u,17u-dihydroxy-prégnane-11,20-dion.e et obtient 11 g de 3a,17a-dihydroxy-21-benzoyloxyprégnane- 11,20-dione. F. 218 C, soit un rendement de 100 %.
Le produit est suffisamment pur pour être trans formé en benzoate de cortisone par oxydation de la fonction alcool secondasse en 3 et formation de la double liaison 4,5 selon les procédés connus.
Après recristallisation en éthanol, F. 225 C, [a]D = -f- 1190 (c = 1 %, acétone).
<I>Analyse:</I> C28H33O6 = 468,59 Calculé : C 71,76 % H 7,7 % Trouvé : 71,6 7,7 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 4 <I>Préparation de la</I> 21-acétoxy-A'6-pregnène-3,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-Al6-pregnène-3,20-dione
EMI0003.0027
On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant le mélange de
EMI0003.0030
Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> . <SEP> <B>..-</B> <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Diméthylformamide <SEP> <B>------------ <SEP> ---</B> <SEP> .. <SEP> ... <SEP> .. <SEP> . <SEP> 500 <SEP> cm'
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> cristallisable <SEP> ......
<SEP> .... <SEP> . <SEP> 5 <SEP> cm3
<tb> 21-bromol.Al6-pregnène-3,20-dione. <SEP> 100 <SEP> g Après les deux heures de chauffage sous courant d'azote et sous agitation, on refroidit à - 10 C, essore et lave au diméthylformamide glacé puis à l'eau, essore et sèche. On obtient 85 g de 21-acétoxy- A'c-pregnène-3,20-dione pure.
F. 1880 C, [a]D _ -f- 660 C (c = 1 %, acétone) identique au dérivé décrit dans le brevet suisse No 326796 de la titu laire, et fournissant l'acétate de désoxycorticostérone par hydrogénation de double liaison 16, 17, bromu- ration en 4 suivie de débromhydratation. Exemple 5 <I>Préparation du</I> 21-succinate <I>de</I> di-(A'6-pregnène-21-ol-3,20-dione)
<I>à partir de la</I> 21-br-omo-A'6-pregnène-3,20-dione
EMI0003.0052
On opère selon l'exemple 2 en utilisant
EMI0004.0002
Diméthylformamide <SEP> <B>---------------------------</B> <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb> Succinate <SEP> disodique
<tb> 21-bitoma#'Ai6- <SEP> pregnène,3,20-dione
<tb> F.188oC <SEP> [a]D <SEP> =+54o <SEP> (c=1 <SEP> %
<tb> éthanol) <SEP> <B>------------------------------------------------</B> <SEP> 2 <SEP> g Le produit précipité dans l'eau pèse 1,85 g (soit un rendement de 98 %) en 21-succinate de di-(Alc_ pregnène-21-ol-3,20-dione. Après recristallisation en acétone,
le produit fond à 2081, C.
EMI0004.0009
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> <SEP> C4;H61Os <SEP> = <SEP> 742,96
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,41 <SEP> % <SEP> O <SEP> 17,23 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 74,1 <SEP> 8,6 <SEP> 17,0 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 6 <I>Préparation de la</I> 3a-hydroxy-21-acétoxy-A'6-pregnène-11,20-dione <I>à partir de la</I> 3u-hydroxy-21-bromo-A'6-pregnène-11, 20-dione
EMI0004.0013
On opère selon l'exemple 2 en utilisant
EMI0004.0014
Diméthylformamide <SEP> <B>----- <SEP> -------- <SEP> -</B> <SEP> .. <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> cristallisable <SEP> .._. <SEP> 0,5 <SEP> cm3
<tb> 21-bromo-3 <SEP> a-hydroxy-Ale-pre gnène-11,20-dione, <SEP> F.
<SEP> 224e <SEP> C <SEP> 10 <SEP> g Après précipitation dans l'eau, essorage, lavage et séchage, on obtient 9,3g de 3a-hydroxy-21-acé- toxy-Al6-pregnène-11,20-dione, soit un rendement de 98 %. F. 200-201 C. Après recristallisation dans l'acétone F. 202 C, [a]2 = + 74 (c = 1 %, acétone).
EMI0004.0020
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.@H3.,0;; <SEP> = <SEP> 388,49
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C71,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,3 <SEP> % <SEP> O <SEP> 20,59 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 71,2 <SEP> 8,3 <SEP> 20,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Il permet le passage à la 11-déhydrocorticosté- rone après saturation de la double liaison 16, 17 et transformation de l'alcool secondaire en 3 en cétone a, (3 non saturée selon les procédés usuels en chi mie stéroïde.
Exemple 7 <I>Préparation de la</I> 4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11-20-trione <I>à partir de la</I> 4,21-dibromo-17a.-hydroxy-prégnan81-3,11-2 0-trione
EMI0004.0029
5 g de 4,21-dibromo-17a-hydroxy-prégnane- 3,11,20-trione dont la préparation a été décrite dans le brevet suisse N"326783 de la titulaire sont dissous à 20 C dans 20 cm3 de diméthylfor- mamide. On ajoute 1,2g d'acétate de sodium anhydre et 0,
1 ce d'acide acétique et agite pen dant quarante-huit heures au cours desquelles la cristallisation de la 4-bromo-17a-hydroxy-21-acé- toxy-prégnane-3,11,20-trione progresse constamment. On glace à -100 C, essore, rince avec deux fois 5 cm2 de diméthylformamide glacé et lave à l'eau, essore et sèche. On obtient 3,85 g soit un ren dement de 80 % de 4-bromo-17a-hydroxy-21-acé- toxy-p@regnane-3,11,20-trione, identique au produit décrit par T. F. Gallacher [J.
Am. Chem. Soc., 1951, <I>73,</I> 189], F. 255- C, [a]D = + 110ù (c = 2 %, acé tone).
EMI0004.0049
Brome: <SEP> Calculé <SEP> 16,53 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> 16,7 <SEP> % Par débromhydratation selon les procédés décrits dans la littérature, ce produit fournit l'acétate de cortisone pur.
Exemple 8 <I>Préparation de la</I> 4-bromo-17u-hydroxy-21-acétoxy-Al-pregnène-3,11,20-trione <I>à partir de la</I> 4,21-dibromo-]7u-hydroxy-Al-pregnène-3,11,20-trione
EMI0005.0003
La 4,2.1-diibromo.-17a-hydroxy-Al-pregnène- 3,11,20-trione de départ est préparée selon le pro cédé décrit dans le brevet d'addition français N,j 71333, en faisant réagir, au sein du diméthylfor- mamide, le couple bromure de lithium-carbonate de lithium sur la 2a,4[3,
21-tribromo-17a.-hydroxy-pre- gnane-3,11,20 trione décrite dans le brevet suisse N 339202 de la titulaire.
1 g de 4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al-pregnène- 3,11,20-trione, F. 130o C [ ]20 = -I- 162o (c = 1 % acétone) est dissous dans 5 ciW de diméthylforma- mide. On ajoute 0,25 g d'acétate de sodium anhydre et agite six heures à 20 C. Le produit acétoxylé en 21 précipite au fur et à mesure de sa formation. On essore, rince avec 1 cm3 de diméthylformamide, lave à l'eau et sèche.
On obtient la 4-bromo-17a-hydroxy- 21-acétoxy-Al-pregnène-3,11,20-trione avec un ren dement de 35 %. F.2640C, [a]D =-I- 1780 (c=2%, tétrahydrofuran).
EMI0005.0036
Calculé <SEP> : <SEP> Br <SEP> 16,6 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> Br <SEP> <B>16,5</B> <SEP> % Le traitement des eaux-mères permet de récupé rer de nouvelles quantités de produit.
Ce produit conduit directement, par débromura- tion au zinc dans l'acide acétique avec un rendement de 85 %, à la 17a-hydroxy-21-acétoxy-Al-pregnène- 3,11,20-trione, F. 2440 C, M20 = -I- 1370 (c = 0,5 % , acétone), tandis que sa débromhydratation fournit la Al-déhydrocortisone (prednisone) sous forme d'acé tate 21.
Exemple 9 <I>Préparation de la</I> 4,17@-diacétoxy-étiocholane-3-one <I>à partir de la</I> 4-bromo-17-acétoxy-étiocholane-3-one
EMI0005.0052
A 100 cm" de diméthylformamide on ajoute 4,8 g d'acétate de lithium. On chauffe à 100- C, on ajoute 7 cm3 d'eau pour obtenir la dissolution et introduit 10g de 4-bromo-17(3-acétoxy-étiocholane-3-one, F. 187,1 C dont la préparation a été décrite par L. F. Fieser [J.
Am. Chem. Soc., 1953,<I>75,</I> 1704] puis agite quatre heures à 95 C. On refroidit et verse dans l'eau glacée. Le précipité de 4,17(3-diacétoxy- étiochalane-3-one est essoré, lavé à l'eau et séché. Une seule recristallisation en éthanol fournit le produit pur, F. 218 C, [ ]D = - 160 (c = 1 %, chloroforme).
EMI0005.0067
<I>Analyse:</I> <SEP> G,;,H;;4O3 <SEP> = <SEP> 390,5
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>C70,74% <SEP> H8,77%</B> <SEP> 020,49%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 70,5 <SEP> 8,8 <SEP> 20,6 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
De la même façon que celle décrite dans les exemples, on peut préparer à partir de 1) La 4,2.1-dibromo-17cu-hydroxy-prégnane-3,11-20- trione et de l'hexahydrobenzoate de lithium, le 4-bromo-21-hexahydrobenzoate correspondant fournissant par débromhydratation en 4,5 l'hexa- hydmobenzoate de cortisone ;
2) du 3a,12n,-diacétoxy-21-bromo-24,24-diphényl- A2o(22)23-choladiène et de l'acétate de sodium, le 3 a,12(x,21-triacétoxy-24,24-diphényl-A2o(22)23_cho- ladiène ; 3) de la 21-bromo-3a-acétoxy-AIG-pregnène-20-one et de l'acétate de sodium, la 3a,21-diacétoxy-Als_ pregnène-20-one.