<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux composés stéroides ainsi que des procédés pour leur préparation. Plus particulièrement,elle est relative aux nouveaux somposés que constituent l'hydro-rétrocortine ainsi que ses esters, et aux procédés pour leur préparation au départ de rétrocortine. On a constaté que l'hydrorétro- cortine et ses esters possèdent une activité analogue à celle de la cortisone, mais diffèrent de la cortisone en ce sens qu'ils sont sensiblement exempts d'effets secondaires indé- sirables, étant donné qu'ils ne possèdent pas d'action ap- préciable de rétention de l'eau ou du sodium.
L'invention concerne encore les esters acides d'hydro-rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasiques, ainsi que les sels de ces esters acides, qui se caractérisent par leur solubilité aisée dans l'eau. Ces nouveaux esters d'hydro-rétrocortine, de même que l'hydro-rétrocortine elle-même sont particuliè- rement efficaces dans le- taitement de l'arthrite et des maladies connexes, étant donné qu'ils peuvent être adminis- trés pour leur action cortisonale, sans produire l'effet métabolique indésirable d'oedème, qui est.provoqué par l'ac- tion de rétention du sodium et de 1/ eau de la cortisone.
L'hydro-rétrocortine et ses esters, qui font l'ob- jet de la présenté invention, peuvent être représentés chimie quement par la formule suivante : .
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
d-mlS Ls.,'l1E' lIe irës...-;ne de L'hyarorçàne ou un radical acyle, de prfére.ce un radier- 1 carbcxy-acyle. l.. 'hydro..!-6t:::'ocort..:..le se prépare par réaction de ré- trocortiue avec un r''actif cétonique, de préférence une aryl- hydraziue, de la semicarbazide ou un réactif analogue, en 'soir- te que les radicaux ceto attachés aux atomes de carbone C-3- et C-2U sont remplacés par dégroupements azométhine, de
EMI2.2
manière à donner la .3, 20-diarhylhydrazo'le, la 3,20-bis-semi- carbazone et les composés analogues correspondants.
Le dérivé ré trocort inique, dans lequel les groupements cétones en Z:-3 et 0-20 ont été remplacés par des substituants formés par la réaction de ces groupements c 3tone s avec le réactif cétone- que en question, est mis en réaction avec un gent réducteur de manière à convertir le radical 11-céto (qui n'a pas été affecté tsar la réaction avec le réactif cétonique) en un grou. pement 11-hydroxy-, sans affecter les -substituants en C-3 et C-20 Ce produit réduit est mis en réaction avec un agent d'hydrolyse acide, de manière à produire de l'hydro-rétrocor- tine
EMI2.3
Cette hydro-rétroccrtine peut alors être mise en réaction avec un anhydride d'acide, de manière à produire le 21-ester correspondant de 1pW-dro-rêtrocortine.
Cette réac- tion dpaey:ation est ordinairement conduite dans un solvant organique et le dérivé 21-acylé d'hydro-rétrocortine ainsi préparé peu:, être récupéré du mélange réactionnel en utilisait les procédés habituels, notamment par évaporation du solvant organique.
Les 21-esters d'hydro-rétrocortine peuvent aussi être préparés en acylant d'abord de la rétrocortine par réac- t ion avec un anhydride d'acide, en faisant réagir le 21-ester
EMI2.4
résultant de ét¯..cortine avec un réactif cétonique, de manié re à former U composé de rétrocortine acylé correspondante
<Desc/Clms Page number 3>
dans lequel les groupements cétoniques eu C-3 et C-20 sont remplacés par des substituants formés par la réaction de ces groupements cétoniques avec ledit réactif cétonique, en fai- sant réagir ce composé de rétrocortine 21-acylé avec un agent réducteur, de manière à réduire sélectivement le substituant ll-céto en un groupement 11-hydroxy ,
sans affecter les sub- stituants attachés aux atomes de carbone C-3 et C-20 et en- fin en faisant réagir le produit réduit avec un agent d'hy- drolysd acide modéré, de manière à produire du 21-acylate d'hydro-rétrocortine.
La réaction entre la rétrocortine ou le 21-ester de rétrocortine , tel que le 21-alcanoate de rétrocortine, le 21- acétate de rétrocortine, le 21-benzoate de rétrocortine et analogues, et les réactifs cétohiques azotée, tels que aryl- hydrazones, semiearbazones et analogues, est ordinairement conduite en mettant les réactifs en présence au sein d'un solvant organique, constitué, de préférence, par un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol.
Le réactif cétonique azoté est avantageusement préparé dans le mélange réactionnel, par traitement d'un sel du réactif cétonique,, tel qu'un chlorhydrate d'une arylhydrazine, le chlorhydrate de semicarbazide et analogues, avec une substan- ce basique, telle que de l'acétate de sodium, de la pyridine et analogues.
Le mélange d'hydro-rétrocortine ou de son 21- ester, du réactif cétonique azoté et du solvant est ordinai- rement chauffé,;de préférence, à une température d'environ 70 C, pendant une pérode d'approximativement 3 heures. de manière à former la 3,20-diarylhydrazone de rétrocortine, la 3,20-bis-semicarbanzone de rétrocortine ou les 21-esters de ces composés, tels que la 3,20-bis-semicarbazone de 21-alka- noate de rétrocortine, la 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate
<Desc/Clms Page number 4>
de rétrocortine et analogues.
Ce produit est avantageusement récupéré, lorsqu'un alcool est utilisé comme solvant de réac- tion, par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à .un petit volume et par dilution'de la solution alcoolique concentrée au moyen d'eau, en sorte que le produit désiré cristallise et peut être récupéré par filtration.
Le composé de rétrocortine, dans lequel des substi- tuants d'addition'cétoniques sont attachés aux atomes de car- bone C-3 et C-20et qui peut présenter un substituant ester dans la position 21, est alors mis en réaction avec un agent réducteur,'de manière à réduire sélectivement le groupement 11-cétonprésent dans la molécule et un substituant 11-hydroxy, sans affecter sensiblement les radicaux attachés aux atomes de carbone C-3 et C-20.
Lorsque les substituants attachés aux atomes C-3 et C-20 sont des radicaux azométhine, on exé- cute ordinairement la réaction de réduction en utilisant, comme agent réducteur, un borohydrure de métal alcalin, tel que borohydrure de lithium, borohydrure de sodium, borohy- drure de potassium et analogues, en sorte que le substituant ll-céto. est converti' en un radical 11-hydroxy, sans affec- ter sensiblement les groupements azométhine en C-3 et en C-20. Cette réaction de réduction est avantageusement exécu- tée en présence d'un diluant, de préférence un solvant, tel que le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, l'éther diéthy. lique et analogues.
Par cette réaction de réduction,- on ob- tient des dérivés 3,20-bis-azométhiniques d'hydro-rétrocorti- ne, tels que 3,20-diarylhydrazone d'hydro-rétrocortine, 3,20- bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine, 3,20-bis-semicarbazo- ne de 21-alkanoate d'hydro-rétrocortine, 3,20-bis-semicarba- zone d'hydro-rétrocortine et analogues.
Alors que la réduction d'un 21-ester d'un dérivé 3,20-bis-azométhinique de rétrocortine, par utilisation d'un
<Desc/Clms Page number 5>
borohydrure de métal alcalin, donne lieu à la production du
21-ester correspondant du composé 3,20-bis-azométhinique d'hy- dro-rétrocortine, à condition que la réduction s'opère en présence d'un diluant sensiblement, anhydre, l'utilisation d'un diluant aqueux dans la réaction de réduction a pour effet d'hydrolyser le groupe 21-ester, de manière 4 former le déri- vé 3,20-azométhinique correspondant d'hydro-rétrocortine.
Le dérivé 3,20-bis-azométhinique d'hydro-rétrocor- tine est aies mis en réaction avec un agent d'hydrolyse aci- de, de manière à hydrolyser les radicaux azométhiniques et à produire les composés d'hydro-rétrocortine correspondants.
Lorsque la matière de départ pour cette réaction d'hydrolyse contient un substituant libre en 21 ou lorsque des conditions relativement drastiques d'hydrolyse sont mises en oeuvre, le produit obtenu est de l'hydro-rétrocortine. Toutefois, en appliquant des conditions d'hydrolyse modérées, notamment en utilisant du méthanol contenant une petite quantité d'aci- de chlorhydrique en solution aqueuse, les radicaux azométhine sont sélectivement hydrolysés sans que soit appréciablement affecté le substituant ester en 21. en sorte qu'il y a forma- tion du 21-ester correspondant d'hydro-rétrocortine.
La réac- tion d'hydrolyse est avantageusement conduite en amenant le -' dérivé 3,20-bis-azométhinique d'hydro-rétrocortine en contact intime avec une solution aqueuse d'un acide, tel qu'un acide organique, comme lucide acétique ou l'acide propionique, un acide minéral comme l'acide sulfurique, un acide hydrohalogé- né, l'acide chlorhydriqu, l'acide phosphorique et analogues. et en maintenant le mélange résultant à une température com- prise entre la température ambiante et 100 0 environ. Dans ces conditions, la réaction d'hydrolyse est ordinairement achevée au bout d'environ 30 minutes, lorsqu'on opère à la température la plus .levée, tandis que cette réaction est
<Desc/Clms Page number 6>
achevée en environ 24 heures, lorsqu'elle est conduite à tem- pérature ambiante.
Par ce procédé d'hydrolyse, on obtient de l'hydro- rétrocortine , dés 21-esters d'hydro-rétrocortine, tels que
21-alkanoate d'hydro-rétrocortine, 21-acétate d'hydro-rétro- cortine, 21-benzoate d'hydro-rétrocortine et analogues.
L'hydro-rétrocortine est convertie en ses esters acides en 21 par réaction avec un anhydride d'acide carboxyli- que polybasique,tel quun anhydride d'acide d'i-carboxylique aliphatique, comme lTanhydride succinique, l'anhydride glu- tarique, l'anhydride maléique, l'anhydride adipique, ou un anhydride dicarboxylique aromatique, comme l'anhydride phta- l'que et analogues.
La'réaction entre l'hydro-rétrocortine et l'anhdride d'acide carboxylique polybasique du, si on le préfère, l'halogénure d'acide carboxylique polybasique corres- ponoont, est exécutée avantageusement au sein d'un solvant oraganique tel que la pyridine, le benzène, le chloroforme, et analogues, de manière à former l'ester désiré d'hydro-ré- trocortine. L'ester d'hydro-rétrocortine peut être récupéré par évaporation du solvant organique. Lorsqu'on fait usage de pyridine comme solvant, on préfère ordinairement mélanger la solution de réaction avec une solution aqueuse diluée et froide d'un acide minéral, ce qui provoque la précipitation de l'ester d'hydro-rétrocortine, qui peut- être purifié par filtration ou centrifugation.
Ces 21-esters acides d'hydro- rétrocortine peuvent être purifiés, sin on le désire, par recristallisation dans un solvant, tel que méthanol, acéto- ne-éther de pétrole et analogues. Par ce procédé, on obtient des 21-esters acides d'hydro-rétrocortine, tels que le 21- hémisuccinate d'hydro-rétrocortine, le 21-hémiphtalate d'hy- dro-rétrocortine et analogues.
<Desc/Clms Page number 7>
Les 21-esters acides d'hydro-rétrocortine sont mis en réaction avec un composé basique d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, de manière à produire le sel métallique correspondant du 21-estèr acide d'ydro-rétrocor- tins Comme composé basique de métal alcalin ou de métal al- calino-terreux, on peut avantageusement utiliser un carbona- te de métal alcalin, un carbonate de métal alcalino-terreux, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin un hydroxyde de métal alcalino-terreux et analogues.
Un pré- fère conduite cette réaction de formation de sel, en utili- sant une solution aqueuse du carbonate du métal alcalin ou alcalino-terreux désiré, de manière à produire une solution aqueuse du sel correspondant du 21-ester acide d'hydro-rétro- cortine.
Cette réaction de formation de sel est avantageuse- ment exécutée par addition d'un alcool aliphatique inférieur au mélange alcalin aqueux, de manière à faciliter la dissolu- tion du 21-ester acide d'hydro-rétrocortine. Le mélange ré- , sultant est alors chauffé à une température d'environ 40-50 C en sorte qu'on forme une solution aqueuse'des composants.
L'eau est avantageusement, séparée de la solution résultante en séchant, par congélation, cette solution, en sorte qu'on produit le sel désiré du 21-ester acide d'hydro-rétrocortine, qui est ordinairement obtenu sous' forme d'une matière amor- phe.
L'hydro-rétrocortine et ees esters conviennent pour' le 'traitement de patienta atteints d'arthrite compliquée d'affections rénales ou cardiaques, étant donné que ces nou- veaux composés d'hydro-rétrocortine sont sensiblement ex- empts des effets secondaires, tel que la caractéristique de rétention de sodium et d'eau des hormones adréno-corticales
<Desc/Clms Page number 8>
comme la cortisone.
Les 21-esters acides d'hydro-rétrocorti- ne et, en particulier-, leurs sels de métaux alcalins et al-' calino-terreux possèdent l'avantage d'être beaucoup plus so- lubles dans l'eau que la cortisone,, l'hydro-cortisone ou leurs @ 'acétates, qui sont communément utilisés dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde
Les exemples suivants illustrent des modes d'exé- cution du procédé suivant l'invention, mais il est entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif et non mimi- tatif.
EXEMPLE 1. -
Un mélange de 0,5 partie de rétrocortine, 0,5 partie d'acétate de sodium anhydre, 0,62 partie de chlorhy- drate de semicarbazide et 35 parties d'éthanol à 95% est chauffé à une température d'environ 70 C pendant environ
3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à un petit volume sous vide, la solution concentrée est diluée à l'eau et la matière insoluble qui précipite est récupérée par fil- tration, lavée à l'eau et séchée. La matière résultante est purifiée par recristallisation dans l'alcool, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine sensible- ment pure.
Une solution de 0,45 partie de 3,20-bis-semicarba- zone de rétrocortine, 0,17 partie de borohydrure de sodium,
9 parties de tétrahydrofurane et 3 parties d'eau est.main- tenue à la température de reflux pendant environ 1 heure. La solution de réaction est refroidie jusqu'à environ 15 C et le borohydrure de sodium en excès est décomposé par addition d'une solution de 0,27 partie d'acide acétique glacial dans
1,2 parties d'eau. Le tétrahydrodurane est évaporé sous vide et la matière-résiduelle est extraite avec de l'acétate d'é- thyle. Les extraits sont lavés successivement avec une solu-
<Desc/Clms Page number 9>
tion saturée desel avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau.
Les extraits sont séchés et l'acétate d'éthyle est évaporé sous vide en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine
La 3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine est langée à 5 parties d'acide acétique glacial, 1,5 parties d eau, 0,85 partie d'acétate de sodium et 0,8 partie d'acide a py uvique95% Le mélange résultant est chauffé sous azote pendant 4 heures à environ 75 C. Le mélange de réaction est dilaé avec 20 parties d'eau et le mélange aqueux est évaporé sous vide presque jusqu'à smccité. La matière résiduelle est triturée avec de l'eau et la matière organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle eset lavée jusqu'à neutralité, séchée, décolorée et évaporée jusqu'à petit volume.
Par refroidissement du concentrât ré- sultant, il se sépare une matière cristalline, qui est récu- pérée par filtration et purifiée par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de l'hydro-ré- trocortine sensiblement pure.
EXEMPLE 2.-
Un mélange de 0,5 partie de 21-acétate de rétrocor- tire, 0,5 partie d'acétate de sodium anhydre, 0,62 partie de chlorhydrate de semicarbazide et 35 parties d'éthanol à 99%est chauffé à une température d'environ 70 C pendant en- viron 3 heures. Le mélange rëactionnel est évaporé sous vide jusqu'à un petit volume, la solution concentrée est diluée à ' l'eau et la matière insoluble qui précipite est recueillie par iiltration, lavée à l'eau et séchée. La:matière résultan- te est purifiée par recristallisation dans l'alcool. de ma- nière à produire de la 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate de rétrocortine sensiblement pure.
<Desc/Clms Page number 10>
A une suspension de 0,2 partie de borohydrure de . lithium dans 10 parties de tétrahydrofurane anhydre, on ajou.-. te goutte à goutte, en agitant, en l'espace de 30 minutes, une Solution de 0,44 partie de 3,20-bis-semicarbazone de 21- acétate de rétrocortine et de 5 parties de tétrahydrofurane, tout en maintenant le mélange réactionnel à une température d'environ 25 C. Le mélange résultant est agité pendant enco- re 40 minutes à 25 C, 20 parties d'une solution aqueuse. à
10% d'acide acétique sont ajoutées avec précaution au mélange, de faon à décomposer le borohydrure de lithium en excès.
La solution claire est évaporée sous vide sensiblement jus- qu'à siccité, la matière résiduelle est triturée avec 10 par- . ties d'eau et la matière insoluble est-récupérée par filtra-' tion, lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate d'hydro-rétrocortine.
Un mélange de 0,3 partie de 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate d'hydro-rétrocortine, 5 parties d'acide acéti- que glacial, 1,5 parties d'eau, 0,85 partie d'acétate de sodium et 0,8 partie d'acide pyruvique à 90% est chauffé sous azote pendant quatre heures à environ 75 C, Le mélange réac- tionnel est dilué avec 20 parties d'eau et le mélange aqueux est évaporé presque jusqu'à siccité sous vide. La matière ré- siduelle est triturée avec de l'eau et la matière organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acéta- te d'éthyle est lavée jusqu'à neutralité, séchée, décolorée et évaporée jusqu'à un petit volume.
Par refroidissement du concentrat résultant, il se sépare une matière cristalline, qui est récupérée par filtration et purifiée par recristalli- sation dans l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate d'hydro-rétrocortine sensiblement pur.
La rétrocortine et le 21-acétate de rétrocortine utilisés comme matières de départ dans les exemples précédent! @
<Desc/Clms Page number 11>
peuvent être préparés comme suit : une solution contenant 39,6 gr de brome dans 300 cc d'acide acétique est ajoutée à
EMI11.1
une solution contenant 100 gr de . 11, 20-.tricéto-17 c( -hydro- xy-21-acétoxy-prégnane dissous dans 1500 ce d'acide acétique.
Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension résul- tante est extraite au chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, évaporé jusqu'à siccité et la matière ré- siduelle est cristallisée dans un mélange d'acétone et d'é-
EMI11.2
ther, en sorte qu'on obtient du 4-bromo-3,ll,20-tricéto-17c(- hydroxy-21-acétoxy-prégnane cristallisé sensiblement pur.
La liqueur-mère provenant de cette cristallisation est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur de l'alu- mine lavée à l'acide. La chromatogramme est élue avec des mélanges d'éther et de chloroforme. L'éluat est évaporé jus- qu'à siccité et la matière sristalline résiduelle est récris-, tallisée dans ltacétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 2-bromo-3,ll,20-tricéto-17 c( -hydroxy-21-acétoxy-prégnane.
Une solution de 300 mgr.de ce dernier composé dans 5 cc de collidine est chauffée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et l'extrait chloroformique est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué puis avec de l'eau, après quoi il est séché et évaporé sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle est recristallisée dans de l'a-
EMI11.3
cétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du /'f-311z0.aricé- to-17c(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène; P.F. 244-2460C.
400 mgr de / Z..3 11 20-tricéto¯1 % o(-hydroxy-21-aoé.. toxy-prégnène sont dissous dans 50 cc d'acide acétique ;la- cial conterant 3 gouttes d'acide bromhydrique à30% dans de l'acide acétique glacial. A la solution agitée, on ajoute une
EMI11.4
solution contenant 0,61 ce de brome (1)'0 nor) dans , cc d'aci-
<Desc/Clms Page number 12>
de acétique glacial en L'espace de 10 minutes. Cinq minutes après la fin de l'addition-de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 ce d'eau glaeée-et le mélange réactionnel est extrait à trois reprises avec du chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont combinés, lavés successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau,
EMI12.1
séchés et évaporés sous vide jusqulà siccité, en qo:r:}e "qu'oU obtient du 4 1-.¯bromo.-3.a11,20f.riét.cl?=c.hc3ry..21..cé- toxy-prégnène.
500 mgr de /J f-.-bromo-3,11, 20-tricétb-17 c( -hy- droxy-21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant une heure ; mélange réactionnel est refroidi et traité, en agitant, avec 35 ce d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique. Le mélange aqueux est extrait à trois reprises avec du chloroforme et les extraits chloro- formiques combinés sont saches, après quoi le chloroforme est évaporé sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr d'alumine lavée à l'a- cide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière -cristalline résiduelle est recristalli- sée dans de l'acétate dthyle, en sorte qu'on obtient du 21-
EMI12.2
acétate de rétrocortine sensiblement pur ( ln¯3,120- tricéto-17 c(-hydroxy-21-acétoxy-prégnadièej; F.F.; 26¯ 228 C
100 mgr de 21-acétate de rétrocortine sont dissous dans un mélange de 1,0 ce de benzène et 1,0 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1N et la solution est laissée au repos pendant environ 10 minutes. La solution est alors aci- difiée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière'résiduelle est recristallisée dans l'acét te d'éthyle, en sorte qu'on obtient da la rétrocortine sensi
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
element pure ( l'-3,11,:'U-tricéto-17 c;21-dihydroxy-préftta- diène); P.F. 2U 7-21I. C.
ËXt'LE 3 . - Une solution de 0,45 partie de 3,2U-bis-semx.carbazo- ne de 21-acétate de rétrocortine (préparée de la manière dé- crite plus haut dans l'exemple 2), 0,17 partie de borohydru- re de sodium, 9 parties de tétrahydrofurane et 3 parties d'eau est maintenue à la température du reflux pendant environ une heure.
La solution de réaction est refroidie à environ 15 C et l'excès de borohydrure de sodium est décomposé par
EMI13.2
litaddition d'une solution de 0,27 partie d'acide acétique glacial dans 1,2 parties d'eau. Le tétrahydrofurane est évapo- @ ré sous vide et la matière résiduelle est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavésà l'aide d'une so- lution saturée de sel, à l'aide d'eau, à l'aide d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'aide d'eau. Les extraits sont séchés et l'acétate d'éthyle est évaporé sous vide, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone i dthydro-rétrocortine.
EXEMPLE 4.-
Une partie d'anhydride succinique est dissoute dans cinq parties de pyridine fraîchement distillée. Une demi-par- tie d'hydro-rétrocortine est ajoutée à la solution et le mé- lange résultant est laissé au repos à température ambiante pendant environ 24 heures, en agitant occasionnellement.
La solution de réaction est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à environ 50 parties d'acide chlorhydrique aqueux dilué (à en.. viron 3%) et froid et la matière précipitée est récupérée par filtration, lavée à l'eau, séchée et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, en sorte qu'on ob-
EMI13.3
tient du 21-hémisuccinate d'hydro-rétrocortine sensiblement pur.
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
E.âttPIt 5.- Une partie d'hydro-rétrocortine est dissous dans 10 parties de pyridine, 2 parties d'anhydride maléique sont ajoutées à la solution et le mélangg résultant est laissé au repos à température ambiante, sous azote pendant environ 16 heures.
La solution de réaction est alors versée dans 100
EMI14.2
parties d'acide chlorhydrique en. solution' aqueiioediluce- et froide, tout en agitant, et le mélange aqueux est extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. Les extraits éthérés sont combinés, lavés avec de l'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient neutres, et séchés sur du sulfate de sodium anhy- dre. La solution éthérée est évaporée jusqu'à siccité et la matière résiduelle est recristallisée dans un mélange d'a- cétone et d'éther de pétrole, en sorte qu'on obtient du 21- hémimaléate de rétrocortine sensiblement pur.
EXEMPLE 6. -
Une partie d'hydro-rétrocortine est ajoutée % une solution de 0,8 partie d'anhydride phtalique dans 5 parties de pyridine. Le mélange résultant est laissé au repos pendant environ 24 heures et la solution de réaction sensiblement in- colore ainsi obtenue est ajoutée à de l'eau glacée contenant de l'acide chlorhydrique. Le précipité résultant est récupéré par filtration, lavé à fond à l'aide d'eau froide, puis à l'aide d'eau chaude, de manière à éliminer l'acide phtalique éventuellement formé au cours de la réaction au départ de l'ex- cès d'anhydride phtalique utilisé. Après séchage, la matière lavée est recristallisée dans le méthanol aqueux, en sorte
EMI14.3
qu'on obtient du 21-phtalate d'hydro-retrocortine sensible- ment pur.
EMI14.4
,'l1:Lt 7.- L'hydro-rétrocortine et le 21.-acétate d'hydro-rétro- cortine peuvent également se préparer par le procéd suivant :
<Desc/Clms Page number 15>
une solution contenant 39, 6 gr de brome dans 300 cc d'acide acétique est ajoutée à une solution contenant 100 gr de 3,20-
EMI15.1
dicéto-1 ,17 c(-dihydroxy-21-acétoxy-prégnane dissous dans
1500 cc d'acide acétique. Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension résultante est extraite avec du chloroforme.
L'extrait chloroformique est lavé avec de l'eau et évaporé jusqu'à siccité. La matière résiduelle est cristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther, en sorte qu'on obtient comme
EMI15.2
produit cristallin, sensiblement pur, du l-bromo-3, 2U-dicéto-1/3, 17 ej -dihydroxy-21-acétoxy-prégnazze.
La liqueur-mère de cette cristallisation est dissoute dans du benzène et ,chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élue avec des mélanges d'é- ther et de chloroforme. L'éluat est évaporé jusqu'à siccité et la matière cristalline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 2-bromo-3,20-
EMI15.3
dicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane. Une solution de 300 mgr de ce 2-bromo-3,20-dicéto-11 ,1'1 c( -dihydroxy-21- acétoxy-prégnane dans 5 ce de collidine r ast chauffée-pen- dant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide.
La matière résiduelle est dissoute dans du chloro- forme et l'extrait chloroformique est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis à l'aide.d'eau, après quoi il est séché et évaporé sous vide jusqu'à siccité, La maatiè- re résdiuelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle,
EMI15.4
eri sorte qu'on obtient du 1-3, 2o..dcéto-11/3 ,1'7 c -dihydroxy 21-acétoxy-prégnène sensiblement pur; P.p. : ,/ 21,....2,.,u0 Quatre cents milligrammes de /[ '¯3 2p,-dicéto-Z./3 17-dihydroxy-21-acétoxy-prégnène- sont dissous dans 50 cc d'acide acétique glacial contenant trois gouttes d'acide
<Desc/Clms Page number 16>
bromhydrique à 30% dans de l'acide acétique glacial.
A la solution agitée, on ajoute une solution contenant 0,61 ce de brome (190 mgr) dans 5 ce d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. Cinq minutes après la fin de l'ad- dition de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 ce d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à trois repri- ses avec du chloroforme . Les extraits chloroformiques sont combinés, lavés successivement à l'aide d'une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séchés et éva- porés sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient du
EMI16.1
Li 1-h-bromo-3,20-dicéto-113,I7 c(-dihydroxy-2l-acétoxy-pré- 'gnène .
3 20
EMI16.2
Cinq cellts milligrammes de 3 1-.-bromo icéto-11 17 c(-dihydroxy-21-acésxy-prégnéne sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant une heure ; le mélange réac- tionnel est refroidi et est traité , en agitant, avec 5 ce d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique. Le mélange . aqueux est extrait à trois reprises avec du chlorforme et les extraits chloroformiques combinés sont séchés et débar- rassés du chloroforme par évaporation sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans ou benzène et chromatographiée ' sur 15 gr. d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élue avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les é- luats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétrocor-
EMI16.3
tine sensiblement pur ( 1'-3,20-dicéto-11/3,1'7 c(-dihydroxy.. 21-acétoxy-prégnadiène); P.F.: 226-22ô C .
Cent milligrammes de 21-acétate d'hydro-rétrocorti. ne sont dissous dans un mélange de 1,0 cd de benzène et de 1,0 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 11,N La solu-
<Desc/Clms Page number 17>
tion est laissée au repos à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée 'avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle , en sorte qu'on obtient de l'hydro-rétrocortine sensiblement pur ( #,14-3,20-dicéto-11/3, 17 d21-trihy droxy-prégnadiène);
P.F.: 207-214 C REVENDICATIONS.-
1.- Procédé dans lequel on fait réagir de la rétrocortine avec un réactif cétonique, de manière à former un dérivé de retrocortine, dans lequel les groupements céto- niquesattachés aux atomes de carbone C-3 et C-20 sont rem- placés par des substituantsformés par la réaction de ces grou- pements cétoniques avec ledit réactif cétonique, ces sub- stituants étant retransformables en cétones par hydrolyse on fait réagir ledit dérivé de rétrocortine avec un agent réducteur, de manière à convertir le radical 11-céto en un groupement 11-hydroxy, sans affecter les substituants C-3 et
C-20, et on fait réagir le produit réduit avec un agent d'hy- drolyse, de manière à produire de l'hydro-rétrocortine.
2. - Procédé dans lequel on fait réagir de la rétro- cortine avec un réactif cétonique azoté de manière à produire la rétrocortine 3,20-bis-azométhinique substituée correspon- dante, on fait réagir ce dernier composé avec un borohydrure de métal alcalin, de façon à transformer le radical 11-céto- en.un groupement 11-hydroxy sans affecter sensiblement les substituants a.ométhiniques en C-3 et C-20, de manière à pro- duire l'hydro-rétrocortine 3,20-bis-azométhinique substituée correspondante, et on fait réagir ce dernier composé avec un agent d'hydrolyse, de manière à produire de l'hydro-rétrocor- tine .
<Desc/Clms Page number 18>
3.- Procéda dans Lewuel on fait réagir de la rétro- cortine avec de la semicarbazide de manière à produire de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine, on fait réagir cette 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine avec un borohydrure de métal alcalin de manière à produire de la 3,20-bis-semi- carbazone d'hydro-rétrocortine, et on fait réagir ce dernier composé avec un acide minéral aqueux de manière à produire de lthydro-rétrocortine -
4.- Procédé dans lequel on fait réagir de la rétro- cortine avec de la semicarbazide de manière à produire de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine, on fait réagir dette 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine avec du borohydrure de sodium de manière à produire de la 3,
20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine, et on fait réagir ce dernier composé avec un acide minéral aqueux, de manière à produire de l'hy- dro-rétrocortine.
5,.- Procédé dans lequel on fait réagir un 21-acyla- te de rétrocortine avec un réactif cétonique azoté de manière à produire le composé de rétrocortine 21-acylé correspondant, dans lequel les groupements C-3 et C-20 sont remplacés par des radicaux azométhiniques, on fait réagir ce dernier compo- sé avec un borohydrure de métal alcalin, de manière à réduire sélectivement le substituant 11-céto en un groupement 11-hydro xy sans affecter les substituants attachés aux atomes C-3 et C-20 et C-21, et on fait réagir le produit réduit avec un agent d'hydrolyse alcoolique acétique, de manière à produira du.21-acylate dthydro-rétrocortine .
6.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec un agent dtacylation en présence d'un sol- vant organique,de manière à former le- 21-ester correspondant d'hydro-rétrocortine
<Desc/Clms Page number 19>
7.-Procédé dans'lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec un anhydride alkanoïque en présence d'une amine tertiaire, de manière à produire le 21-alcanoate d'hy-
EMI19.1
dro-rétrooortine correspondant .
8.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec de l'anhydride acétique dans de la pyrdine de manière à produire du 21-acétate d'hydro-rétrocortine .
9.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec un anhydride d'acide carboxylique polybasi- que, cette réaction étant exécutée en mettant les réactifs en présence aujsein d'un solvant organique constitué par une amine tertiaire, de manière à former le 21-ester acide cor- respondant d'hydro-rétrocortine , et on fait réagir ce 21-es- ter acide d'hydro-rétrocortine avec une solution aqueuse d'un composé de métal!alcalin basique, de manière à produire le sel de métal alcalin correspondant dudit 21-ester acide
EMI19.2
kd'hydro-rétrocortine.
10.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec de l'anhydride succinique au sein de pyri- dine, de manière à produire le 21-hémisuccinate d'hydro-rétrocortine .
11.- Hydro-rétrocortine.
12. - Hydro-rétrocortine dans laquelle les groupe- ments cétoniques C-3 et 8-20 sont remplacés par des substituants azométhine .
EMI19.3
13.- 3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rtrocortine.o
14. - 21-esters d'hydro-rétrocortine.
15. - 21-alcanoate d'hydro-rétrocortine. '
16. - 21-acétate d'hydro-rétrocortine.
17. - 21-benzoate dthydro-rétrocortine.
18.- 21-esters acides d'hydro-rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasiques ..
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
19.- 21-hémisuccinate dhydro-rétrrccutine 20.- 21-hémiphtalate d!hydro-rétrocortinae
21. - Sels de métaux alcalins de 21-esters. acides dthydro-rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasi- ques,
EMI20.2
22.- 21-hémisuccinates dthydro-r6trocortitie et dé métaux alcalins.
EMI20.3
23.- 21-hémisuccinate d'hydro-rétrocortine et de so- dium.