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La présente invention est relative à des procédés et à de nou- veaux composés de la série du cyclopentanodiméthylpolyhydrophénanthrène ayant un groupe 3-cétonique et une double liaison dans la position 4,5, lesdits com-
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posés étant des produits Intermédiaires lorsqu'on passe de la 17-formyl-ayolo- pent-16-éno-10,13-diméthyl- Q 49(rl)-décahydrophénanthrène-3-one à une 17- (acyloxyacétyl)-17-hydroxy-cyclopentano-10t13-dlméthyl- A 4-dodécahydrophé- nanthrène-3,11-dione. En particulier, la présente invention est relative à des procédés et à de nouveaux composés utiles dans la préparation de déri- vés acyliques de 3,1-, 20-trïc- .7i?1-dihydrox,p- Q, -prégnène en partant d'une 3-céto-17-formyl- 4,eî $ -androstatriene.
La suite de phases ou série de réactions se succèdant pour passer d'une 17-formyl-cyclopent-16-éno-10,13-diméthyl- 4,9 (ll)-décahydroPhénan- tbrène-3-one à une Y7-(acyloxyacétyl)-17-hyd]'oxy-cyolopentano-10,13-dlméthyl- ZA -dodéoahydrophénanthrene-3tll-dlone comprend essentiellement (1) l'épo- xydation d'une 1'ï-formyl-eyclopent-16-éno-i0,13-dimêthyl- 2à 49 91-)-décahy- drophénanthrène-3-one avec un agent fournissant de l'oxygène'; (2) la conver- sion du groupe formylique du composé 16,17-oxydo ainsi formé en un groupe car- boxylique; (3) la réaction de l'acide carboxylique ainsi obtenu avec un agent formateur d'halogénure d'acyle; (4) la réaction de l'hydracide d'halogène ré- sultant avec du diazométhane;
(5) la réaction de la diazocétone ainsi for- mée avec un acide carboxylique pour former une 17-(acyloxyacétyl)-16-17-oxydo-
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cyclopentano-10, 13-dïméthYl-,i 4,9(ll)-décahydrophénanthrène-3-one; (6) la réaction de ce dernier composé avec un acide halhydriqu6; (7) la réaction de la 16-halo-17-hydroxy-17-(acyloxyacétyl)-cyalopentano-10,13-diméthyl- zà 419(il)-décahydrophénanthrene-,3-one ainsi formée avec un acide hypohalogéné; (8) l'oxydation de la gei6-dihalo-llel7-dîhydroxy17-(acyloxyacétyl)-cyclo- pentano-10,13-dïméthyl- 4-dodécahydrophénanthrène-3-one avec un complexe d'oxyde de chrome et d'une amine tertiaire;
(9) la déshalogénation de la 9,16-dihalo-17-hydroxy-17-(acyloxyacétyl)-cyclopentano-10,13-diméthyl- 4- dodécahydrophénanthrène-3,11-dione, de manière à produire une 17-(acyloxyacé- tyl)-17-hydroxy-cyclopentano-10,13-diméthyl- 4-dodécahydrophénanthrène-3, 11-dione. La suite ci-avant de phases est schématisée comme suit
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La présente invention sera décrite en détail pour ce qui concerne sa forme d'application préférée, mais il doit être entendu que cette des- cription n'est pas limitative de l'invention.
La première phase du procédé de la présente invention st l'épo-
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xydation d'une I'ï-formrl-ci,arc2opent-26-éno-10,13-dïméthyl- 4,9t11)-déca- hydrophénanthrene-3-one en une 16-17-oxydo-17-formyl-cyclopentano-10,13-dlmé- thyl- Â 4,9l11Ldécahydrophénanthrène-3-one (Composé II), en utilisant un agent fournissant de l'oxygène, tel que les peracides organiques ou l'eau oxygénée, en une quantité correspondant à environ un équivalent chimique. L'époxydation est ordinairement réalisée en mélangeant l'oxydant et la 17-
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formyl-cyclopent-16-éno-10,13-dlméthyl- â' -décahydrophénanthrène- 3- one ensemble, dans un milieu organique qui est non réactif sous les con- ditions de réaction.
Des milieux convenables sont le chloroforme, le tetra- chlorure de carbone, l'éther diéthylique, l'acide acétique glacial, le mé- thanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.... La température utilisée dans 1'
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époxydation peut varier largement, mais ordinairement elle sera de l'ordre d'environ -10 C à environ 50 C.
Un milieu de réaction convenable, lorsque l'oxydant est de l'eau oxygénée, est un alcool de.bas poids moléculaire.
Comme illustration de la première phase du procédé de l'Invention l'exemple I est donné.
EXEMPLE I.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant 50 parties en poids (sensiblement 0,169 mol.) de dl-3-céto-17-formyl- ¯
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4 , 9(11) , 16 -androstatriene , (point de fusion 178-178,5 C) dissous dans 4200 parties en poids de méthanol, maintenu à environ 500,,on ajoute environ 170 parties en poids de carbonates de soude, sous forme d'une solution aqueuse à 5%, et ensuite un mélange méthanol-eau oxygénée contenant environ 5,7 par- ties en poids d'eau oxygénée.
Le mélange ainsi obtenu est agité pendant environ 16 heures à environ 0 C. Ensuite, sensiblement tout le méthanol est enlevé par distil- lation sous le vide, et le résidu est alors enlevé avec du chloroforme. La solution au chloroforme est alors lavée avec de l'eau, et séchée sur du sul- fate de magnésium anhydre. Lors de l'évaporation du chloroforme, on obtient un résidu solide blanc, qui, lors de la trituration avec de l'éther diéthy-
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lique, donne du ç,"-3-céto-16,1?-oxydo-17-formyl- 4,9 (11)-androstadiène cristallin blanc.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que la modification naturelle de 3-céto-16, 17-oxydo-17-formyl- ¯ 4,9(11)-an- drostadiène, sont obtenus en partant avec l'Isomère optiquement actif ap-
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proprié de 3-céto-17-form.yl- L 4'9(--)'l6-androstatriéne. La modifica- tion naturelle de 3-céto-16,17-oodo-17-formyl- 4'9-androstadiène est obtenue en employant le processus de l'exemple I, mais en remplaçant le aL -3-céto-17-formyl- 4' g (11 ),16-androstatrïène par la forme." dextrogyre de >céto-17-iornyl- 4'9(-1)-sl6 androstatriène (point de fusion : 160,5- 161,5 C)
La phase suivante du procédé de l'invention est la conversion du groupe formylique, c'est-à-dire le substituant en position 17, en un groupe carboxylique (Composé III ci-avant).
Ceci est aisément réalisé en utilisant un agent oxydant doux, tel que de l'oxyde d'argent, du chromate de sodium dans de l'acide acétique, etc .... L'exemple II ci-après illustre la préparation
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d'une 3-céto-16,.7-oxydo-I7-carbox$r- 4s91x11¯drostadiène.
EXEMPLE II.
A un mélange intime contenant environ 200 parties en poids de dio- xane, environ 192 parties en poids d'hydroxyde de sodium 2,74 N, et environ 44,6 parties en poids de nitrate d'argent, on ajoute lentement environ 40 par-
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ties en poids de dl-3-oéto-l6,17-oxydo-l7-formyl- A 4,9(11)-androstadiène A la fin de l'addition du composé 16,17-oxydo, on ajoute avec agitation con- stante environ 200 parties en poids d'eau et environ 200 parties en poids de dioxane. Ensuite, le mélange est agité pendant environ une heure et est ensuite filtré. Le résidu recueilli est lavé avec de l'eau, et les liquides de lavage sont combinés avec le filtrat original. La couche aqueuse est aci- difiée, et.ensuite extraite avec du chloroforme. Les extraits au chlorofor- me sont combinés, séchés et soumis à une distillation sous le vide.
Lors de l'évaporation du chloroforme, on obtient un résidu solide qui, lors de la trituration avec de l'éther diéthylique, donne 35 parties en poids de d1-3-
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céto-16,17-oxydo-l'i-earbor- Ô 4'9-androstadiène cristallin.
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De mêmesles isomères optiquement actifs individuels tels que la
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modification naturelle de 3-céto-I6, I7-oxydo-l'1-carboxy- Lu 4.99il)-androsta- diène, sont obtenus en partant avec l'isomère optiquement actif approprié de 3-céto-16,17-oicydo-17-formyl- à 499(11)-androstadiène.
Dans la phase suivante du procédé de la présente invention, 1' acide carboxylique (Composé III) est converti en son hydracide d'halogène (Composé IV), en utilisant un agent formateur d'halogénure d'acyle, tel que du chlorure d'oxalyle, etc.... L'exemple III illustre la préparation de l'hydracide d'halogène (Composé IV).
EXEMPLE III. n
A une solution contenant environ 50 parties enpoids de dl-3-céto-
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i6,17-oxydo-17-carboxy- à 4''g(11)-androstadiène dans environ 4000 parties en poids de méthanol anhydre, on ajoute suffisamment de méthylate de sodium pour neutraliser l'époxyacide. Le méthanol est enlevé par distillation sous le vide et, au résidu, on ajoute et on mélange intimement environ 450 parties en poids de benzène et environ 2,5 parties en poids de pyridine, et ensuite environ 250 parties en poids de chlorure d'oxalyle, pendant qu'on maintient la température à environ 10 C.
Le mélange ainsi obtenu est laissé au repos pendant environ 30 minutes; ensuite, le mélange est soumis à distillation sous le vide, pendant qu'on maintient la température à environ 15 C Le ré- sidu est alors repris avec environ 500 parties en poids de benzène, et à nouveau soumis à distillation sous le vide à environ 15 C, Le résidu est repris avec environ 250 parties en poids de benzène, et filtré. Lorsqu'on soumet le filtrat à distillation sous le vide on obtient le chlorure d'acide
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solide de dl-3-céto-l6,17-oxydo-17-carboxy- A 4,9(11)-androstadiène.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que le chlorure d'acide de la modification naturelle de 3-céto-16,17-oxydo-17-carbo-
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xy- ''9(11)-androstadiène sont obtenus en partant de l'isomère o p ti q ue- ment actif approprié.
La phase suivante du procédé de la présente invention est la préparation de la diazocétone (Composé V) en mettant en réaction du diazométhane
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avec un hydracide d'halogène d'une 16,17-oxydo-17-carboxy-cyclopentano-10,l3diméthyl- à ''9(11)-décahydrophénanthrène-3-one. Ordinairement, un excès de deux équivalents chimiques de diazométhane est employé dans la conversion de l'hydracide d'halogène (Composé IV) en la diazocétone (Composé V), et, en général, le procédé est mis enoeuvre dans un solvant organique inerte, tel que de l'éther diéthylique, du benzène, du dioxane, du toluène, etc .... à une température de l'ordre de-20 à 40 C.
L'exemple suivant illustre la prépara- tion de la diazocétoneo EXEMPLE
Dans un récipient de réaction convenable, contenant une solution dans de l'éther comprenant 100 parties en poids de dlazométhane, on ajoute
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environ 50 parties en poids du chlorure d'acide de 3-céto-lb,l'l-oxydo- 17-carboxy- L1 4,9(11)-androstadiène dissous dans 500 parties en poids de benzène, pendant qu'on maintient la température à environ 0 C. Le mélange ainsi obtenu est alors agité pendant environ une heure à environ 0 C. Le mélange est ensuite soumis à distillation sous le vide pour enlever les sol-
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vants ; ensuite, on obtient du ùh-3,20 -dicéto-16 17-oxydo-21-diazo- 4,9(11)-prégnadiène cristallin jaune.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que la modification naturelle de 3,20-dicéto-16,17-oydo-2I-diazo- L1 4s9(11)-prégnadïène, sont obtenus en partant avec l'hydracide d'halogène de l'isomère optiquement actif approprié de 3-céto-16,I7-oxydo-1-carboxy- L4'g (11)-androstadiène.
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La phase suivante du procédé de la présente invention est la
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formation de la 17-(acyloxyacétyl)-16,17-oxydo-cyclopentano-10,13-diméthylA '-décahydrophénanthrène-3-one (Composé VI) en partant de la dia- zocétone (Composé V), en chauffant cette dernière en présence d'un acide mo- nocarboxylique, tel que de l'acide acétique, de l'acide propionique, de 1' acide butyrique, de l'acide valérique, de l'acide caproique, de l'acide laurique, de l'acide stéarique, de l'acide phénylacétique, de 1'acide ss-
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phénylpropionique, de l'acide benzoïque, de l'acide toluique, etc..., en présence, où c'est désirable, d'un solvant organique inerte, tel que du ben- zène, du toluène, du xylène, du dioxane, etc....
Il est préférable que 1' acide carboxylique soit un acide gras et , de préférence, un acide contenant de 2 à 4 atomes de carbone. Cette phase est illustrée par l'exemple ci-après.
EXEMPLE V.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant environ 5000 parties en poids d'acide acétique, on ajoute environ 50 parties en poids de
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dl-3,20-dlcéto-l6,17-oxydo-21-dlazo- 4,9(11)-prégnadiène, et le mélange ainsi obtenu est chauffé à environ 90-95 C pendant environ 30 minutes. Le mélange résultant est alors soumis à distillation sous le vide, et le rési- du ainsi obtenu est repris avec du chloroforme. La solution au chloroforme est alors lavée avec du bicarbonate de soude aqueux, ensuite avec de l'eau, et finalement elle est séchée. Lors de l'enlèvement du solvant, on obtient
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du ,-3,20-dïcéto-16,1?-odo-2i-acétylo 4,9(11)-prégnadiène solide sous la forme de cristaux blancs.
De même, les isomères optiquement actifs individuels,tels que la
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modification naturelle de 3,20-dïcéto-26,1'-oxydo-21-acétyloxy- a '9(11) -prégnadiène, sont obtenus en partant de l'isomère optiquement actif approprié de 3, 20-dicéto-3.b,17-oxydo-22-dïaza-- 4,9(11)-prégnadiène.
La phase suivante du procédé de la présente invention est l'ouver- ture du groupement époxyde par réaction de la 17-(aoyloxyacétyl)-l6,17-oxydo- opclopentano-10,13-diméthyl- j 4,911)- décahydrophénanthrène-3-one (Com- posé VI) avec un acide halhydrique, tel que HC1, HBr ou HI, ce qui a pour ré- sultat la formation d'une halhydrine (Composé VII), à savoir la 16-halo-17-
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hydroxy-17-(acyl-oxyacétyl)-cyciobentano-10,13-dJ.méthyl- 16 4' 9 (11 )-décahy- drophénanthrène-3-one. Cette réaction est, de préférence, menée dans un sol- vant organique inerte contenant en dissolution l'acide halhydrique, et à une température de l'ordre d'environ -20 C à environ 40 C. Cette phase est Illustrée par l'exemple ci-après.
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I:7G'FMP .F, ZiI.- , Environ 40 parties en poids de dl-3,20-dicéto-16,17-oxydo-21- aoéty10xy- 4'9('-')-prégnadiène sont mélangées avec environ 3000 parties en poids d'acide acétique et environ 1000 parties enpoids de benzène dans un récipient de réaction convenable. On ajoute alors, pendant qu'on maintient la température à environ 0 C environ 80 parties en poids d'une solution d' acide acétique à 38% d'acide bromhydrique, et le mélange ainsi obtenu est agité pendant environ 30 minutes à environ 0 C Au mélange, on ajoute alors un volume égal d'eau, et le composé ainsi obtenu est extrait avec plusieurs petites portions de chloroforme. Les extraits au chloroforme sont combinés lavés avec del'eau, et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre.
Lorsqu' on soumet la solution ainsi séchée à distillation sous le vide en vue d'en-
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lever le chloroforme on obtient du ß; 3, 20-dicéto-16 -bromo-17 0(-hydrczy- 21-acétyloxy- L1 4J9(11)-prégnadlène cristallin blanc.
D'une manière similaire mais en employant de l'acide chlorhydrique au lieu d'acide bromhydrique, on obtient du ,-3,20-dïcéto-16 /3 -ch10ro- 17 0<. -hydroxy-2l-acétyloxy- A 49 (ll)-prégnadlène cristallin blanc en par-
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tant de ç,-39dicéto-26,2'7-oxydo-2:L-acéty2oxy- d 4,9(11)-prégnadiène.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels
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que la modification naturelle de 3,20-dicéto-16 j3 -brome-17 0( -hydroxy -21-aeétyloxy- 4À 4,9(ll)-prégnadiène, sont obtenus en partant de l'i- somère optiquement actif approprié de 3,20-dlcéto-l6,17-oxydo-21-acétylo- x,y- Q 4,9(11)-prégnadiène, La phase suivante du procédé de la présente Invention est la mise en réaction du composé 16-halo-17-hydroxylique (Composé VII) avec un acide hypohalogéné pour former la 9,16-dihalo-li,17-dihydroxy-17-(acy- loxyacêtyl)-cyclopentano-10,13-d:
ïméthyl- à 4 dodécahydrophénanthrène-3- one (Composé VIII). La réaction d'addition est menée en mélangeant une solution d'un acide hypohalogéné, de préférence de l'acide hypobromeux,
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avec une solution d'une 16-halo-17-hydroxy-17-(aeyloxyacétyl)-eyclopenta- no-20,13-diméthy2- 4,9(11)-décahydrophénanthrène-3-one à une tempéra- ture de l'ordre d'environ 0 à 30 C Les substituants 9-halo et 11-hydroxy- ainsi introduits ont une relation trans l'un par rapport à l'autre, c'est- à-dire. que l'un occupe le plan au-dessus de la chaîne fermée C, tandis que l'autre occupe le plan en dessous de la chaîne fermée C ;
cependant il doit être entendu que l'élément de la présente Invention n'est pas limi- té à une supposition quelconque en ce qui concerne sa structure chimique, mais se rapporte d'une manière générale au produit d'addition 9-halo-ll- hydroxylique d'un acide hypohalogéné et d'un 16-halo-17-hydroxy-17-(acyl-
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oxyacétyl)-cyc2opentano-20,23-d3méth.y2- d 4,9(11)-décahydrophénanthrène- 3-one (Composé VII). On peut utiliser divers solvants qui sont inertes sous les conditions de la réaction d'addition, dans la préparation du pro-
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duit d'addition 9-halo-11-hydroxylique (Composé VIII), par exemple, de 1' acétone, de la méthyléthyloétone, de l'acétate de méthyle, de l'acétate d' éthyle, du butanol tertiaire, etcoo.
Dans cette phase du procédé de la présente invention, il est préférable que l'acide hypohalogéné employé soit de l'acide hypobromeux ; celui-ci peut être préparé de diverses manières, par exemple, en mélangeant de l'oxyde mercurique avec du brome et de l'eau, et en enlevant le bromure mercurique ainsi formé par filtration, ou en mélangeant du N-bromoacétamide avec de l'eau et du butanol tertiaire, ou, de préférence, en mélangeant une solution de N-bromosuccinimide.
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dans un solvant organique inerte., par exemple, de l'acétone, du butanol ter- tiaire, avec de l'eau et une petite quantité d'acide sulfurique.
Lorsqu'on le désire, la solution d'acide hypobromeux peut être préparée d'abord et
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ensuite mélangée avec la I-halo-17-hydroxy-17-(acyloxyacétyl)-cyclopentano- 10,13-diméthyl- L1 9g(Il-décahydrop:énanthréne-3-one Composé VII), ou, de préférence, l'acide hypobromeux est préparé en présence du corps réagissant
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(c'est-a-direj, le Composé VII), de manière que les éléments d'acide hypo- bromeux s'ajoutent à la double liaison 9-11, dès qu'ils sont formés. L'exem- ple suivant illustre cette phase du procédé de la présente Intention, utili- sant de l'acide hypobromeux.
EXEMPLE VII.
A une solution soumise ' agitation, contenant sensiblement 63 par-
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ties en poids de j,-3,2n-dzcéto-16 -bromo-i'7i h.ydroxy-2I-acêtyior- tà- 4,9(11)¯prégnadiène, sensiblement 2800 parties en poids d'acétone, et sensi-
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blement 1200 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 0 -5 C, environ 50 parties en poids d'acide sulfurique IN A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement une solution contenant sensiblement 35 parties en poids de N-bromo-succinimide dans environ 360 parties en poids d'acétone.
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A l'achèvement de l'addition de N-bromosuccin1mide, le mélange est agité pendant environ 5 heures à environ 0 -5 C, la bromhydrine se cristallise à partir de la solution durant l'agitation. A la fin de la période d'agitation, du sulfite de sodium aqueux est ajouté pour détruire
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l'excès de N-bromosuccin1mide, et alors le mélange est neutralisé avec du bicarbonate de sodium. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé d'abord avec de l'eau, ensuite avec de l'acétone, puis séché. Le produit
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cristallin blanc ainsi obtenu est du ç 3,2-dïcéto-9 0( , 17-dïbromo-.
.7 -dï.hydror-21-ac étyïor- ,p 4-prégnène .
D'une façon similaire, en partant avec du ç,'j,-3,2Ca-dicéto-16- chloro-17 0( -hydro-2l-acétyloxy- 4'9('')-pré nadiène, on obtient du dl-3,20-dicéto-9 -bromo-.6 -chloro-ll/:Y,17 <<-dlhydroxy-21-acétyloxy- Â 4¯prégnène cristallin blanc.
Du çß"-3,20-dïcéto-9 0,16-dï.chloro-ll, 170( -d1hydroxy-2l- acétyloxy- A 4¯prégnène peut être préparé en mélangeant le composé 9 -bro.- mo 1 -hydrox,pliqne (c'est-à-dire, le produit de l'exemple VII) avec une petite quantité d'acétate de potassium, et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool pour réaliser la formation du dérivé 9-11, 16-17 dioxido; le composé dioxydo ainsi obtenu lors de la réaction avec de l'acide chlorhy-
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drï2ue dans du chloroforme à environ I -5 C produit du 3,20-dïcéto-9 :- 16-dïchloro-11 , 17 0( -dihydroxy-21-acéty10xy- L1 4:..prégnène .
De même, les isomères optiquement actifs individuels de 3,20-di- c éto--9 a(,1.6-dïhalo-1, i7 : dïhydroxy-2.-ac étrlo -prégnène, par exemple, la modification naturelle de 3,20-dïcéto-9 ,l6dibromo-13, '17 -dihydroxy-21-aeétyloxxr- 4¯prégnène, sont obtenus en partant du 3,20-dicéto-l-halo-17 -hydroxy-21-acétyloxy- Â 4,9(11)-prégnadiène optiquement actif approprié.
La phase suivante du procédé de la présente invention est l'oxy-
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dation du substituant .1-hydroxylïque du composé VIII ci-avant, pour produi- re la I halo-17-hydroxy 17-(acyloxyacêt^1)-cyc.opentano-9-ha.o-1Q,23-dimé- thyl- 8 4-dodécahydrophênanthrène-3,11-dione (Composé IX)
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formule dans laquelle x est un atome d'halogène, tel que du brome, du chlore et de l'iode, et dans laquelle R est une radical acylique dérivant d'un acide monocarboxylique hydrocarboné. Cette phase d'oxydation est réalisée dans un
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système anhydre en mélangeant un complexe d'oxyde de chrome et d'une amine tertiaire, telle que de la pyridine ou les diverses picolines, etc... avec le composé 9-halo-11-hydroxylique (Composé VIII).
L'exemple ci-après il- lustre cette phase du procédé de la présente invention.
EXEMPLE VIII
A un complexe,soumis à agitation, d'anhydride chromique et de pyridine, préparé à froid en mélangeant 50 parties en poids d'anhydride chromique avec 500 parties enpoids de pyridine, on ajoute sensiblement 50
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parties enpoids de 3,20-d.céto-9,16-dibromo-I1 ,I'7 d3.hydroxy-2ï-acé- tyloxy- ¯ 4- prégnène dans environ 800 parties en poids de pyridine, pen- dant qu'on maintient la température à environ 10 C. Le mélange ainsi ob- tenu est laissé au repos à la température ambiante pendant environ 16 heures avec agitation occasionnelle. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé avec de la pyridine. Le liquide de lavage à la pyridine et le filtrat original sont combinés, et la solution ainsi formée est versée dans 5 fois son poids d'eau, et le composé est extrait avec du chloroforme.
Les extraits sont combinés et refroidis jusqu'à environ 0 C La solution refroidie est alors lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de 2'eau. La couche organique est récupérée, séchée, et évaporée
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jusqu'à siccitéo Le résidu est du dl-3,11,20-tricéto-9 , 16/à-dibromo- 17 0( -hydroxy-21-acétyloxy= 4-prégnène cristallin blanc.
En remplaçant le ç,-3920-dicéto-9C,I6 dïbromo-11 , 17<"cUhydroxy-21-acétyloxv- à ', prégnène de l'exemple VIII par un poids égal de 3$20-dicéto-9G1(9-16 -dichloro-2, .7-dihydrox 2 acétyloxyla 4-prégnène, et en soumettant celui-ci à la série de phases signalées à l'exemple VIII, on obtient le QJ..-3,1-20-tricéto-9e<: l6dichioro-Il hydroxy-21-acétyloxy- ¯ 4-prégnène.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs indi-
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viduels de 3,11q20-tricêto-9,I6-dihalo-I'7 -hydroxy-21-acétyloiLy- A 4- prégnène, par exemple, la modification naturelle de 3,11,20-tricéto-9 0,6 d -dibromo-l'7 a':-hydroxy-2I acétyloxy prégnène, sont obtenus en par- tant du 3,20 -dicéto-9 0( ,16 dïhalo-Ii,i7i -dïhydrox 2I-acétylo ¯ 4-prégnène
La phase suivante du procédé de la présente invention est l'enlè-
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vement des substituants 9-halogène et 16-halogène de la l6-halo-l7-hydroxy- 17-(acyloxyacétyl) -cyclopentano-R-halo-10,I3-diméthyl- A 4-dodécahydrophé- nanthrène-3,11-dione.
Dans cette phase, le substituant halogéné en position 9 est enlevé d'abord pour procurer une r5-.alo-1i-hydroxy 1'-(acyloxpacétyl)- cyclopentano-10,13-diméthyl- 0 4-dodécahydrophénanthrène-3,11-dione (Com- pose X), composé qui, lors d'une déshalogénation, produit une 17-hydroxy-17- (aeyloxyaeétyl)-eyelopentano-10,13-dàméthyl- à 4dodécahydrophénanthrène-3, 11-dione (Composé XI). Il est préférable d'enlever les deux substituants ha- logénés en une seule opération. L'exemple ci-après est une illustration de ce qui précède, avec utilisation d'un grand excès de nickel Raney.
EXEMPLE IX.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant 20 parties en poids de nickel Raney, environ 200 parties en poids d'acétone, et environ 20 parties enpoids d'eau, on ajoute environ 3,5 parties en poids de d1-3, 11,
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20-trieéto-9 éà ,16;8 -dibromo-17 C<-hydroxy-21-aeétylaxy- Ô4prégnène, et le mélange ainsi obtenu est soumis à reflux dans une atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. Le mélange de réaction est alors filtré, et le résidu est lavé avec de l'acétone chaude, Les liquides de lavage et le filtrat ori- ginal sont combinés et soumis à distillation sous le vide. Le résidu est alors repris avec du chloroforme, et la solution ainsi formée est lavée avec de l'eau, puis séchée.
La solution séchée est alors soumise à distil-
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lation sous le vide, suite à laquelle on obtient du dl-3,11,20-tricéto-17 -hydroxy-21-acétyloxy- 4-prégnèe cristallin blanc (point de fusion 240 -243 C), composé qui est identique à l'acétate de la (d1) cortisone racémique.
De même, tes 'isomères optiquement actifs individuels), tels que
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la modification naturelle (forme dextrogyre) de 3, .-, 20-tricéto-1'',o(-hydro- xy-21-acétyloxy- 1 4¯prégnène, sont obtenus en partant avec les isomères optiquement actifs appropriés de 3s11,20--trieéto-9 ,16-di'bromo-17 -hydroxy-21,acétyloxy- 4-prégnène. Le dérive 21-acylique de la modifi- cation naturelle de 3,11,20-tricéto-I? 0',21-dïhydroxy- Li 4 prégnène en ce qui concerne le spectre infrarouge, le point de fusion, et la rotation optique, est identique au dérivé acylique correspondant de la cortisone na- turelle.
Il doit'être entendu que les isomères optiquement actifs dont il est question ci-avant sous l'expression "modification naturelle" sont ceux qui, au cours des réactions développées schématiquement ci-avant, en partant
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de la forme destrogyre de 3-céto-17-formyl- 4,9(ll),16-androstatriène prao- curent les dérivés acyliques de la cortisone naturelle.
Bien que, comme décrit ci-avant, le compose l6-halo-17-hydroxy- .'7-(aeyloxyacëtyl)-cyclopentano-10,13-dimethyl- ,9 11 -déeahydrophé- nanthrène-3-one (Composé VII) ait été employé pour préparer le produit d'
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addition 9-halo-11-hydroxylique (Composé VIII), on a trouvé que le Composé VII, lors de la déshalogénation procure une Iï-hydroa 17-(acyloxyacétyl) -cyclopentano-10,13-dîméthyl- l1 4,9(ll)-décahydrophénanthrène-3-one, com- posé qui, lors d'une réaction avec un acide hypohalogéné, done un produit d'addition 9-halo-11-hydroxylique, qui, lors d'une déshalogénation, donne
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une 11,17-dlhydroxy-17-(aaylozyaoétyl)-cyclopentano-10,13-diméthyl- 4 ''- dodécahydro phénanthrène-3-one.
Cette suite de phases est représentée sché- matiquement comme suit, R et x ayant la même signification que précédemment
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L'exemple ci-après illustre ces phases qui se développent du Composé VII aux Composés XII et XIII et finalement au Composé XIV.
EXEMPLE 1.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant 10 parties en poids de nickel Raney, environ 100 parties en poids d'acétone, et envi- ron 10 parties en poids d'eau, on ajoute et on mélange intimement 3 parties
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en poids de aL-3,, 20-dïcéto-16;a -bromo-17 o(-hydroxy-21-acétylogy- 4 -prégnadiène et le mélange ainsi obtenu est soumis à reflux dans une atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. Le mélange de réaction est alors filtré, et le résidu est lavé avec de l'acétone chaude. Les li- quides de lavage et le filtrat original sont combinés, et soumis à distil- lation sous le vide. Le résidu est alors repris avec du chloroforme, et la solution ainsi formée est lavée avec de l'eau et séchée.
La solution séchée est alors soumise à distillation sous le vide, après quoi on obtient du d1
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-3,20-dicéto-17 D<'-hydroxy-21-acéty10xy- A 4, 9 (lltprégnadiène cristallin blanc.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que
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la modification naturelle de 392C-dicéto-27 -hydroxy-21-aeétyl-oxp  4,9(11) -prégnadiène, sont obtenus en partant avec l'isomère optiquement actif ap- proprié de 3,2C-dicéto-16-bromo-17-hydroxy-21-acétyloxy- Q 4p9(11)¯ prégnadiène. La modification naturelle ou forme dextrogyre de 3e2O-dicéto- 17 -hydroxr 2I-acétyloxy '911)-prégnadïène possède un point de fu- sion de 233 -236 C.
Le ,ß-3,2C-dicéto-17 -hydroay-21-aeétyloxy 4'9'1)-prégna- diène décrit ci-avant, lors d'une réaction avec un acide hypohalogéné, tel que de l'acide hypobromeux, suivant le procédé de l'exemple VII, produit
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du ,; 3, 2Q-dicéto-9 bromo-.1 ï7 o(-dihydroxy-21 ac étyloxy- A -prégnène cristallin blanc, ce produit d'addition 9-bromo-ll-hydroxylique produisant, lors d'une déshalogénation en utilisant du nickel Raney, le d1-3,20-dicéto-
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1.,17 dïhydroxy-21-acétylox,y 4-prégnène, composé qui a le même spectre infrarouge que le (21-) acétate de 17-hydroxy cortisostérone. De môme, mais en partant avec la modification naturelle de 3,21-dicéto-17Ó-hy-
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droxy-21-acétyloxy- ,(, 499(1I)¯prégnadïène, l'acétate obtenu est identique au (21-)
acétate de 17-hydroxy corticostérone.
La modification naturelle de 3-céto-16,17-oxydo-17-formyl- ¯
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''9Of)-androstadïàne, dont il est question à l'exemple I, est une substance cristalline blanche fondant à 193 -197 C. La modification naturelle de 3-cé- to-l6,17-oxydo-17-carboxy- li 4>9(11)-androstadîène, dont il est question à l'exemple II, est une substance cristalline blanche fondant à 211-212 C La modification naturelle de 3,20-dicéto-16,17-oxydo-21-diazo- ¯ 4,9(11)- prégnadiène dont il est question à l'exemple IV, est une substance cristal- line jaune fondantà 165 -168 C La modification naturelle de 3,20-dicéto-16
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jd -bromo-17 0 -hydrox,y=2I-acétyloxy Q 4,9(lltprégnadiène, dont il est question à l'exemple VI, est une substance cristalline blanche fondant à 146 -148 C
On a trouvé, en plus,
suivant la présente invention que les com-
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posés stéroïdes 9-hua.10-11/9 -hydroxy1iques, dans lesquels la chaîne fermée D est saturée et est à 5 ou 6 membres, et dans lesquels les atomes de carbone asymétriques du système de chaînes fermées ABCD correspondent en configuration à celle des hormones corticales adrénales, composés qui peuvent être repré- sentés structurellement comme suit :
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formule dans laquelle X est un atome d'halogène, tel que du brome ou du chlore, sont facilement convertibles en le composé stéroïde 9-halo-11-cétonique correspondant en mettant en réaction ces composés avec un acide hypohalogéné tel que de l'acide hypochloreux ou hypobromeux.
Comme illustration des produits réagissants 9-halo-11ss-hydroxyliques visés par le procédé de la présente invention, on a :
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à 4-prégpéne-9 / -bromo-11,19-hydroDcy-3-one 0 * prégnène-9 i -bromo-1. -hydroxy-3,20-dione 0 =prégnène-9 -chloro-11 hydroxy-3,20-dione * prégnène-9 -bromo-l19 -hydroxy-17 -méthyl-3,20-dione * prégnène-9 -brvmo-1, x"ï af-dihydraxy-3,2o-diane 4Ó. 4¯prégnène-9 0( ,21-dibromo-114 ,17 ':-dihydroxy-, 20-dïone prégnène-9 -bromo-1 1A ,1' o( , 21-trihydroxy-3,20-dione-21- acétate 4 prégnène-9 4P( -ohloro-Il./l ,17 <=< ,21-trihydroxy-3,20-dione-21- acétate 3-céto-9 -bromv-11 , I6, I'-trïhydroxy- 4a -D-homandrostène aoétonide, 3-eéto-9 -chloro-11 ,16,17-trihydroxy- t:::. 4-D-homandrostène acétonide 3-céto-9:
-bmmo-13.,.6,.'7-trihydroxy- 4 D-homandrostène- 16, 17-diac étate /19.,16,17-trihydroxy- 3-céto-9 -chlorv-1L,Lb,l7-tr.hydroxy- 4Ô4-D-homandrostène-
16,17-diacétate ces produits et d'autres encore étant sous forme racémique ou sous la forme de leurs isomères optiquement actifs individuels.
Dans l'oxydation du substituant 11ss-hydroxylique, suivant le pro- cédé ci-avant, environ 1 ou 2 équivalents chimiques de l'acide hypohalogéné peuvent être employés; cependant, il est préférable de n'employer qu'environ 1 équivalent chimique. En général, la réaction est menée dans un milieu fluide de -10 C à 25 C, bien que des températures plus élevées ou moins éle- vées puissent Atre employées.
Dans ce procédé, il est préférable que l'acide hypohalogéné soit de l'acide hypobromeux, et celui-ci peut être préparé de diverses manières, par exemple, en mélangeant de l'oxyde mercurique avec du brom et de l'eau, et en enlevant par filtration le bromure mercurique ainsi formé, ou en mélan- geant du N-bromoacétamide avec un équivalent chimique d'eau et de butanol ter- tiaire, ou, et de préférence, en mélangeant une solution de N-bromosuccinimi- de dans un solvant organique inerte convenable (par exemple, de l'acétone, du dioxane, du butanol tertiaire, du tétrahydrofurane, etc...), avec un équi- valent chimique d'eau et une petite quantité d'un acide minéral non oxydant tel que de l'acide sulfurique, de l'acide perchlorique, de l'acide chlorhy-
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drique,
de l'acide bromhydrique, etc. Par acide minérai non oxydant, on dé- signe un acide minéral qui est incapable d'oxyder un groupe hydroxylique en un groupe cétonique sous des conditions normales.
Lorsqu'on le désire, l'acide hypohalogéné peut être préparé d'
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abord et mélangé ensuite avec le composé 9-ha.o-1I -hydroxy.ique. Cepen- dant, il est préférable que l'acide hypohalogéné soit préparé in situ, c'est- à-dire, en présence du composé 9-halo-11/3 -hydroxylique, de sorte que les éléments d'acide hypohalogéné réagissent dès qu'ils sont formés.
Comme illustration du procédé ci-avant, on donne l'exemple ci- après.
EXEMPLE XI.
A une solution, soumise à agitation, contenant sensiblement 0,05
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proportion moléculaire de jl- .6 ' prégnène-9 -bromo-11 /9 ,11,2i-trïhy- droxy-3,20-dione-21,acétate, 2000 parties en poids de butanol tertiaire, et 400 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 10 -15 C, environ 50 par- ties en poids d'acide sulfurique lN. A la solution ainsi refroidie, on ajoute lentement environ 0,052 proportion moléculaire de N-bromo-succini- mide mélangé avec environ 200 parties enpoids de butanol tertiaire et en- viron 200 parties en poids d'eau. Lors de l'achèvement de l'addition du N-bromosuocinimide, le mélange est agité pendant environ 1 heure à 10 -15 C Après cela, on ajoute à la solution une petite quantité de sulfite de so- dium,
La solution résultante est alors extraite avec du chloroforme, les extraits sont combinés, lavés avec du bicarbonate de soude aqueux, lavés à l'eau, séchés, et ensuite soumis à distillation sous le vide à environ 25 -30 C. A la recristallisation du résidu résultant à partir d'acétone,
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on obtient un excellent rendement de U- 4à 4-prégnène-17 0( ,21-dihydroxy- 9 -brom.-3,.i,20-trione-2i-acétate cristallin blanc. Le spectre Infra- rouge de ce composé est le même que celui de l'acétate de 9Ó -bromo-cor- tisone, décrit par Frïed et consorts, J.A.C.S., V01 75. P. 2273 (1953).
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D'une manière similaire, on obtient du gJ.- l1 4¯prégnène-17c(.
2hdihdroxy-9 (-chloro-391.,20-trione-2i-acétate, en employant du s1l,- A 4¯prégnène-9 et -oh10ro-1J'1 iï , 21-trih;dro$y-3, 20-dïone-2. étate, comme produit réagissant initial, au lieu de dL- 1 - prégnène-9 CI( -bramo- 21 ,17 ,21 trihydroy-3920-dione-z1 acétate.
D'autres 21-acylates d'une prégnène-9 haio-1 F1'?oC, 21-trihydroxy-3,20-dione peuvent être employés au lieu de l'acétate, comme par exemple, le propionate, le n-butyrate, l'isobutyrate, les divers pentano- ates, etc....
Jusqu'à présent, dans la préparation du composé stéroïde 9-halo- 11-cétonique, de l'acide chromique ou un complexe d'oxyde de chrcme-pyri-
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dine étaient employés dans l'oxydation du substituant 11/$-hydroxyiique du composé 9-halo-11ss -hydroxylique, celui-ci étant préparé par l'addition d'un acide hypohalogéné à la double liaison 9,11 d'un composé stéroïde, dans lequel la chaîne fermée D est saturée et est à 5 ou 6 membres, et dans le- quel les atomes de carbone asymétriques du système de chaînes fermées ABOD correspondent en configuration à celle des hormones corticales adrénales,
composés quipeuvent être représentés par la formule structurelle suivante
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Des exemples de ces composés stéroïdes sont :
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A "'-prégnadiëne-3-one 4 9(1l)-prgna ine- one -pregnadiene 3,20-one  *' 9 ''-prégnadiéne-1i0( -méthyh-3+20-dione 4a (11 )iprénadlène-17hydroxy-3, 20-diono 44,9 (11) prégnadiène-17hYdroXY-3, 20-one 4 4, 9(11 tprégnadiène-21-bromO-17 0( -hydroxy-3,20-dione *' 9 'i )-prêgnadi.ène-. , 21-dïhydror-3, 2o.-dïone-zl-acétate 3-céto-6,.-dihydro 4,9 (lltD-homoandrostadiène acétonide 3--céto-16,.7-dihydror- ''9U')-D-homoandrostad.ène-lb,l'i- diacétate. et d'autres produits encore.
En employant un composé stéroïde ¯ 4,9(11)du type décrit ci- avant, comme produit réagissant initial, ce procédé de l'invention procure en fait une opération à phase unique, pour la préparation d'un composé stéroïde 9-halo-11-cétonique, en mettant en réaction le premier composé ci-avant avec sensiblement deux équivalents chimiques d'un acide hypohalo- gêné, la source de cet acide hypohalogéné étant la même que celle pour la
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préparation du composé 9-halo-11 -hydroxylique intermédiaire. Il est préférable que ce procédé à phase unique soit mené dans un milieu fluide à une température de l'ordre de -10 C à environ 25 C, bien que, cependant, des températures supérieures ou Inférieures puissent être utilisées sui- vant les désirs. Gomme illustration de cet aspect de l'invention, on donne l'exemple ci-après.
TEMPLE XII.
A une solution, soumise à agitation, contenant environ 10,0 par-
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ties en poids de la forme dextrogyzre de 49 (11 )-prégnadïène-17 ,21-du- hydroxy-3,20-d.one-21-acétate (sensiblement 0,026 mol.), 1000 parties en poids de dioxane, et 200 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 15 C environ 50 parties en poids d'acide perchlorique aqueux à 10%. A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement 7,2 parties en poids de N- bromo-acétamide (sensiblement 0,0522 mol.) mélangé avec environ 100 par- ties en poids de dioxane et environ 100 parties en poids d'eau. A l'achève- ment de l'addition du N-bromo-acétamide, le mélange est agité pendant environ deux heures à environ 15 C.
A la solution résultante, on ajoute une petite quantité de sulfite de sodium sous la forme d'une solution aqueuse. La so- lution est alors extraite avec du chloroforme, les extraits sont combinés, lavés avec du bicarbonate de soude aqueux, lavés à l'eau, séchés,, et ensuite soumis à distillation sous le vide à environ 30 C Lors de la recristalli- sation du résidu ainsi obtenu, on obtient un excellent rendement de ¯-
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prégnène-17 ,2I dïhydroxy-9(-bromo-3,i.I,20-trione-21-acétate cristallin blanc. Ce composé optiquement actif est identique à l'acétate de 9 -bromo- cortisone décrit par Fried et consorts, J.A.C.S., Vol. 75 p. 2273 (1953).
En employant, au lieu du N-bromo-acétamide, une proportion sensiblement équimoléculaire de N-bromosuccinimide, dans l'exemple XII, on ob-
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tient un excellent rendement de dÛ 4-prégnène-17 ,21-d.hyclroxar-9 4(-bromo- 3, .., 20-trione-21-acêtate .
Au lieu de l'acétate de l'exemple XII, d'autres esters de Ô "'9(f')-prêgnad.êne-1 ,2I dïhpdroxy 3,20-d.one peuvent être employés, tels que, par exemple, le 21-propionate, le 21-butyrate, le 21-isobutyrate, les divers 21-pentanoates, etc....
Il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux forma d'application décrites, mais que bien des modifications et variantes sont possibles sans sortir pour cela du cadre du présent brevet.