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La présente invention est relative à des procédés et à de nou- veaux composés de la série du cyclopentanodiméthylpolyhydrophénanthrène ayant un groupe 3-cétonique et une double liaison dans la position 4,5, lesdits com-
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posés étant des produits Intermédiaires lorsqu'on passe de la 17-formyl-ayolo- pent-16-éno-10,13-diméthyl- Q 49(rl)-décahydrophénanthrène-3-one à une 17- (acyloxyacétyl)-17-hydroxy-cyclopentano-10t13-dlméthyl- A 4-dodécahydrophé- nanthrène-3,11-dione. En particulier, la présente invention est relative à des procédés et à de nouveaux composés utiles dans la préparation de déri- vés acyliques de 3,1-, 20-trïc- .7i?1-dihydrox,p- Q, -prégnène en partant d'une 3-céto-17-formyl- 4,eî $ -androstatriene.
La suite de phases ou série de réactions se succèdant pour passer d'une 17-formyl-cyclopent-16-éno-10,13-diméthyl- 4,9 (ll)-décahydroPhénan- tbrène-3-one à une Y7-(acyloxyacétyl)-17-hyd]'oxy-cyolopentano-10,13-dlméthyl- ZA -dodéoahydrophénanthrene-3tll-dlone comprend essentiellement (1) l'épo- xydation d'une 1'ï-formyl-eyclopent-16-éno-i0,13-dimêthyl- 2à 49 91-)-décahy- drophénanthrène-3-one avec un agent fournissant de l'oxygène'; (2) la conver- sion du groupe formylique du composé 16,17-oxydo ainsi formé en un groupe car- boxylique; (3) la réaction de l'acide carboxylique ainsi obtenu avec un agent formateur d'halogénure d'acyle; (4) la réaction de l'hydracide d'halogène ré- sultant avec du diazométhane;
(5) la réaction de la diazocétone ainsi for- mée avec un acide carboxylique pour former une 17-(acyloxyacétyl)-16-17-oxydo-
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cyclopentano-10, 13-dïméthYl-,i 4,9(ll)-décahydrophénanthrène-3-one; (6) la réaction de ce dernier composé avec un acide halhydriqu6; (7) la réaction de la 16-halo-17-hydroxy-17-(acyloxyacétyl)-cyalopentano-10,13-diméthyl- zà 419(il)-décahydrophénanthrene-,3-one ainsi formée avec un acide hypohalogéné; (8) l'oxydation de la gei6-dihalo-llel7-dîhydroxy17-(acyloxyacétyl)-cyclo- pentano-10,13-dïméthyl- 4-dodécahydrophénanthrène-3-one avec un complexe d'oxyde de chrome et d'une amine tertiaire;
(9) la déshalogénation de la 9,16-dihalo-17-hydroxy-17-(acyloxyacétyl)-cyclopentano-10,13-diméthyl- 4- dodécahydrophénanthrène-3,11-dione, de manière à produire une 17-(acyloxyacé- tyl)-17-hydroxy-cyclopentano-10,13-diméthyl- 4-dodécahydrophénanthrène-3, 11-dione. La suite ci-avant de phases est schématisée comme suit
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La présente invention sera décrite en détail pour ce qui concerne sa forme d'application préférée, mais il doit être entendu que cette des- cription n'est pas limitative de l'invention.
La première phase du procédé de la présente invention st l'épo-
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xydation d'une I'ï-formrl-ci,arc2opent-26-éno-10,13-dïméthyl- 4,9t11)-déca- hydrophénanthrene-3-one en une 16-17-oxydo-17-formyl-cyclopentano-10,13-dlmé- thyl- Â 4,9l11Ldécahydrophénanthrène-3-one (Composé II), en utilisant un agent fournissant de l'oxygène, tel que les peracides organiques ou l'eau oxygénée, en une quantité correspondant à environ un équivalent chimique. L'époxydation est ordinairement réalisée en mélangeant l'oxydant et la 17-
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formyl-cyclopent-16-éno-10,13-dlméthyl- â' -décahydrophénanthrène- 3- one ensemble, dans un milieu organique qui est non réactif sous les con- ditions de réaction.
Des milieux convenables sont le chloroforme, le tetra- chlorure de carbone, l'éther diéthylique, l'acide acétique glacial, le mé- thanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.... La température utilisée dans 1'
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époxydation peut varier largement, mais ordinairement elle sera de l'ordre d'environ -10 C à environ 50 C.
Un milieu de réaction convenable, lorsque l'oxydant est de l'eau oxygénée, est un alcool de.bas poids moléculaire.
Comme illustration de la première phase du procédé de l'Invention l'exemple I est donné.
EXEMPLE I.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant 50 parties en poids (sensiblement 0,169 mol.) de dl-3-céto-17-formyl- ¯
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4 , 9(11) , 16 -androstatriene , (point de fusion 178-178,5 C) dissous dans 4200 parties en poids de méthanol, maintenu à environ 500,,on ajoute environ 170 parties en poids de carbonates de soude, sous forme d'une solution aqueuse à 5%, et ensuite un mélange méthanol-eau oxygénée contenant environ 5,7 par- ties en poids d'eau oxygénée.
Le mélange ainsi obtenu est agité pendant environ 16 heures à environ 0 C. Ensuite, sensiblement tout le méthanol est enlevé par distil- lation sous le vide, et le résidu est alors enlevé avec du chloroforme. La solution au chloroforme est alors lavée avec de l'eau, et séchée sur du sul- fate de magnésium anhydre. Lors de l'évaporation du chloroforme, on obtient un résidu solide blanc, qui, lors de la trituration avec de l'éther diéthy-
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lique, donne du ç,"-3-céto-16,1?-oxydo-17-formyl- 4,9 (11)-androstadiène cristallin blanc.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que la modification naturelle de 3-céto-16, 17-oxydo-17-formyl- ¯ 4,9(11)-an- drostadiène, sont obtenus en partant avec l'Isomère optiquement actif ap-
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proprié de 3-céto-17-form.yl- L 4'9(--)'l6-androstatriéne. La modifica- tion naturelle de 3-céto-16,17-oodo-17-formyl- 4'9-androstadiène est obtenue en employant le processus de l'exemple I, mais en remplaçant le aL -3-céto-17-formyl- 4' g (11 ),16-androstatrïène par la forme." dextrogyre de >céto-17-iornyl- 4'9(-1)-sl6 androstatriène (point de fusion : 160,5- 161,5 C)
La phase suivante du procédé de l'invention est la conversion du groupe formylique, c'est-à-dire le substituant en position 17, en un groupe carboxylique (Composé III ci-avant).
Ceci est aisément réalisé en utilisant un agent oxydant doux, tel que de l'oxyde d'argent, du chromate de sodium dans de l'acide acétique, etc .... L'exemple II ci-après illustre la préparation
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d'une 3-céto-16,.7-oxydo-I7-carbox$r- 4s91x11¯drostadiène.
EXEMPLE II.
A un mélange intime contenant environ 200 parties en poids de dio- xane, environ 192 parties en poids d'hydroxyde de sodium 2,74 N, et environ 44,6 parties en poids de nitrate d'argent, on ajoute lentement environ 40 par-
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ties en poids de dl-3-oéto-l6,17-oxydo-l7-formyl- A 4,9(11)-androstadiène A la fin de l'addition du composé 16,17-oxydo, on ajoute avec agitation con- stante environ 200 parties en poids d'eau et environ 200 parties en poids de dioxane. Ensuite, le mélange est agité pendant environ une heure et est ensuite filtré. Le résidu recueilli est lavé avec de l'eau, et les liquides de lavage sont combinés avec le filtrat original. La couche aqueuse est aci- difiée, et.ensuite extraite avec du chloroforme. Les extraits au chlorofor- me sont combinés, séchés et soumis à une distillation sous le vide.
Lors de l'évaporation du chloroforme, on obtient un résidu solide qui, lors de la trituration avec de l'éther diéthylique, donne 35 parties en poids de d1-3-
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céto-16,17-oxydo-l'i-earbor- Ô 4'9-androstadiène cristallin.
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De mêmesles isomères optiquement actifs individuels tels que la
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modification naturelle de 3-céto-I6, I7-oxydo-l'1-carboxy- Lu 4.99il)-androsta- diène, sont obtenus en partant avec l'isomère optiquement actif approprié de 3-céto-16,17-oicydo-17-formyl- à 499(11)-androstadiène.
Dans la phase suivante du procédé de la présente invention, 1' acide carboxylique (Composé III) est converti en son hydracide d'halogène (Composé IV), en utilisant un agent formateur d'halogénure d'acyle, tel que du chlorure d'oxalyle, etc.... L'exemple III illustre la préparation de l'hydracide d'halogène (Composé IV).
EXEMPLE III. n
A une solution contenant environ 50 parties enpoids de dl-3-céto-
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i6,17-oxydo-17-carboxy- à 4''g(11)-androstadiène dans environ 4000 parties en poids de méthanol anhydre, on ajoute suffisamment de méthylate de sodium pour neutraliser l'époxyacide. Le méthanol est enlevé par distillation sous le vide et, au résidu, on ajoute et on mélange intimement environ 450 parties en poids de benzène et environ 2,5 parties en poids de pyridine, et ensuite environ 250 parties en poids de chlorure d'oxalyle, pendant qu'on maintient la température à environ 10 C.
Le mélange ainsi obtenu est laissé au repos pendant environ 30 minutes; ensuite, le mélange est soumis à distillation sous le vide, pendant qu'on maintient la température à environ 15 C Le ré- sidu est alors repris avec environ 500 parties en poids de benzène, et à nouveau soumis à distillation sous le vide à environ 15 C, Le résidu est repris avec environ 250 parties en poids de benzène, et filtré. Lorsqu'on soumet le filtrat à distillation sous le vide on obtient le chlorure d'acide
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solide de dl-3-céto-l6,17-oxydo-17-carboxy- A 4,9(11)-androstadiène.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que le chlorure d'acide de la modification naturelle de 3-céto-16,17-oxydo-17-carbo-
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xy- ''9(11)-androstadiène sont obtenus en partant de l'isomère o p ti q ue- ment actif approprié.
La phase suivante du procédé de la présente invention est la préparation de la diazocétone (Composé V) en mettant en réaction du diazométhane
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avec un hydracide d'halogène d'une 16,17-oxydo-17-carboxy-cyclopentano-10,l3diméthyl- à ''9(11)-décahydrophénanthrène-3-one. Ordinairement, un excès de deux équivalents chimiques de diazométhane est employé dans la conversion de l'hydracide d'halogène (Composé IV) en la diazocétone (Composé V), et, en général, le procédé est mis enoeuvre dans un solvant organique inerte, tel que de l'éther diéthylique, du benzène, du dioxane, du toluène, etc .... à une température de l'ordre de-20 à 40 C.
L'exemple suivant illustre la prépara- tion de la diazocétoneo EXEMPLE
Dans un récipient de réaction convenable, contenant une solution dans de l'éther comprenant 100 parties en poids de dlazométhane, on ajoute
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environ 50 parties en poids du chlorure d'acide de 3-céto-lb,l'l-oxydo- 17-carboxy- L1 4,9(11)-androstadiène dissous dans 500 parties en poids de benzène, pendant qu'on maintient la température à environ 0 C. Le mélange ainsi obtenu est alors agité pendant environ une heure à environ 0 C. Le mélange est ensuite soumis à distillation sous le vide pour enlever les sol-
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vants ; ensuite, on obtient du ùh-3,20 -dicéto-16 17-oxydo-21-diazo- 4,9(11)-prégnadiène cristallin jaune.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que la modification naturelle de 3,20-dicéto-16,17-oydo-2I-diazo- L1 4s9(11)-prégnadïène, sont obtenus en partant avec l'hydracide d'halogène de l'isomère optiquement actif approprié de 3-céto-16,I7-oxydo-1-carboxy- L4'g (11)-androstadiène.
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La phase suivante du procédé de la présente invention est la
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formation de la 17-(acyloxyacétyl)-16,17-oxydo-cyclopentano-10,13-diméthylA '-décahydrophénanthrène-3-one (Composé VI) en partant de la dia- zocétone (Composé V), en chauffant cette dernière en présence d'un acide mo- nocarboxylique, tel que de l'acide acétique, de l'acide propionique, de 1' acide butyrique, de l'acide valérique, de l'acide caproique, de l'acide laurique, de l'acide stéarique, de l'acide phénylacétique, de 1'acide ss-
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phénylpropionique, de l'acide benzoïque, de l'acide toluique, etc..., en présence, où c'est désirable, d'un solvant organique inerte, tel que du ben- zène, du toluène, du xylène, du dioxane, etc....
Il est préférable que 1' acide carboxylique soit un acide gras et , de préférence, un acide contenant de 2 à 4 atomes de carbone. Cette phase est illustrée par l'exemple ci-après.
EXEMPLE V.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant environ 5000 parties en poids d'acide acétique, on ajoute environ 50 parties en poids de
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dl-3,20-dlcéto-l6,17-oxydo-21-dlazo- 4,9(11)-prégnadiène, et le mélange ainsi obtenu est chauffé à environ 90-95 C pendant environ 30 minutes. Le mélange résultant est alors soumis à distillation sous le vide, et le rési- du ainsi obtenu est repris avec du chloroforme. La solution au chloroforme est alors lavée avec du bicarbonate de soude aqueux, ensuite avec de l'eau, et finalement elle est séchée. Lors de l'enlèvement du solvant, on obtient
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du ,-3,20-dïcéto-16,1?-odo-2i-acétylo 4,9(11)-prégnadiène solide sous la forme de cristaux blancs.
De même, les isomères optiquement actifs individuels,tels que la
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modification naturelle de 3,20-dïcéto-26,1'-oxydo-21-acétyloxy- a '9(11) -prégnadiène, sont obtenus en partant de l'isomère optiquement actif approprié de 3, 20-dicéto-3.b,17-oxydo-22-dïaza-- 4,9(11)-prégnadiène.
La phase suivante du procédé de la présente invention est l'ouver- ture du groupement époxyde par réaction de la 17-(aoyloxyacétyl)-l6,17-oxydo- opclopentano-10,13-diméthyl- j 4,911)- décahydrophénanthrène-3-one (Com- posé VI) avec un acide halhydrique, tel que HC1, HBr ou HI, ce qui a pour ré- sultat la formation d'une halhydrine (Composé VII), à savoir la 16-halo-17-
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hydroxy-17-(acyl-oxyacétyl)-cyciobentano-10,13-dJ.méthyl- 16 4' 9 (11 )-décahy- drophénanthrène-3-one. Cette réaction est, de préférence, menée dans un sol- vant organique inerte contenant en dissolution l'acide halhydrique, et à une température de l'ordre d'environ -20 C à environ 40 C. Cette phase est Illustrée par l'exemple ci-après.
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I:7G'FMP .F, ZiI.- , Environ 40 parties en poids de dl-3,20-dicéto-16,17-oxydo-21- aoéty10xy- 4'9('-')-prégnadiène sont mélangées avec environ 3000 parties en poids d'acide acétique et environ 1000 parties enpoids de benzène dans un récipient de réaction convenable. On ajoute alors, pendant qu'on maintient la température à environ 0 C environ 80 parties en poids d'une solution d' acide acétique à 38% d'acide bromhydrique, et le mélange ainsi obtenu est agité pendant environ 30 minutes à environ 0 C Au mélange, on ajoute alors un volume égal d'eau, et le composé ainsi obtenu est extrait avec plusieurs petites portions de chloroforme. Les extraits au chloroforme sont combinés lavés avec del'eau, et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre.
Lorsqu' on soumet la solution ainsi séchée à distillation sous le vide en vue d'en-
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lever le chloroforme on obtient du ß; 3, 20-dicéto-16 -bromo-17 0(-hydrczy- 21-acétyloxy- L1 4J9(11)-prégnadlène cristallin blanc.
D'une manière similaire mais en employant de l'acide chlorhydrique au lieu d'acide bromhydrique, on obtient du ,-3,20-dïcéto-16 /3 -ch10ro- 17 0<. -hydroxy-2l-acétyloxy- A 49 (ll)-prégnadlène cristallin blanc en par-
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tant de ç,-39dicéto-26,2'7-oxydo-2:L-acéty2oxy- d 4,9(11)-prégnadiène.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels
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que la modification naturelle de 3,20-dicéto-16 j3 -brome-17 0( -hydroxy -21-aeétyloxy- 4À 4,9(ll)-prégnadiène, sont obtenus en partant de l'i- somère optiquement actif approprié de 3,20-dlcéto-l6,17-oxydo-21-acétylo- x,y- Q 4,9(11)-prégnadiène, La phase suivante du procédé de la présente Invention est la mise en réaction du composé 16-halo-17-hydroxylique (Composé VII) avec un acide hypohalogéné pour former la 9,16-dihalo-li,17-dihydroxy-17-(acy- loxyacêtyl)-cyclopentano-10,13-d:
ïméthyl- à 4 dodécahydrophénanthrène-3- one (Composé VIII). La réaction d'addition est menée en mélangeant une solution d'un acide hypohalogéné, de préférence de l'acide hypobromeux,
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avec une solution d'une 16-halo-17-hydroxy-17-(aeyloxyacétyl)-eyclopenta- no-20,13-diméthy2- 4,9(11)-décahydrophénanthrène-3-one à une tempéra- ture de l'ordre d'environ 0 à 30 C Les substituants 9-halo et 11-hydroxy- ainsi introduits ont une relation trans l'un par rapport à l'autre, c'est- à-dire. que l'un occupe le plan au-dessus de la chaîne fermée C, tandis que l'autre occupe le plan en dessous de la chaîne fermée C ;
cependant il doit être entendu que l'élément de la présente Invention n'est pas limi- té à une supposition quelconque en ce qui concerne sa structure chimique, mais se rapporte d'une manière générale au produit d'addition 9-halo-ll- hydroxylique d'un acide hypohalogéné et d'un 16-halo-17-hydroxy-17-(acyl-
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oxyacétyl)-cyc2opentano-20,23-d3méth.y2- d 4,9(11)-décahydrophénanthrène- 3-one (Composé VII). On peut utiliser divers solvants qui sont inertes sous les conditions de la réaction d'addition, dans la préparation du pro-
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duit d'addition 9-halo-11-hydroxylique (Composé VIII), par exemple, de 1' acétone, de la méthyléthyloétone, de l'acétate de méthyle, de l'acétate d' éthyle, du butanol tertiaire, etcoo.
Dans cette phase du procédé de la présente invention, il est préférable que l'acide hypohalogéné employé soit de l'acide hypobromeux ; celui-ci peut être préparé de diverses manières, par exemple, en mélangeant de l'oxyde mercurique avec du brome et de l'eau, et en enlevant le bromure mercurique ainsi formé par filtration, ou en mélangeant du N-bromoacétamide avec de l'eau et du butanol tertiaire, ou, de préférence, en mélangeant une solution de N-bromosuccinimide.
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dans un solvant organique inerte., par exemple, de l'acétone, du butanol ter- tiaire, avec de l'eau et une petite quantité d'acide sulfurique.
Lorsqu'on le désire, la solution d'acide hypobromeux peut être préparée d'abord et
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ensuite mélangée avec la I-halo-17-hydroxy-17-(acyloxyacétyl)-cyclopentano- 10,13-diméthyl- L1 9g(Il-décahydrop:énanthréne-3-one Composé VII), ou, de préférence, l'acide hypobromeux est préparé en présence du corps réagissant
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(c'est-a-direj, le Composé VII), de manière que les éléments d'acide hypo- bromeux s'ajoutent à la double liaison 9-11, dès qu'ils sont formés. L'exem- ple suivant illustre cette phase du procédé de la présente Intention, utili- sant de l'acide hypobromeux.
EXEMPLE VII.
A une solution soumise ' agitation, contenant sensiblement 63 par-
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ties en poids de j,-3,2n-dzcéto-16 -bromo-i'7i h.ydroxy-2I-acêtyior- tà- 4,9(11)¯prégnadiène, sensiblement 2800 parties en poids d'acétone, et sensi-
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blement 1200 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 0 -5 C, environ 50 parties en poids d'acide sulfurique IN A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement une solution contenant sensiblement 35 parties en poids de N-bromo-succinimide dans environ 360 parties en poids d'acétone.
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A l'achèvement de l'addition de N-bromosuccin1mide, le mélange est agité pendant environ 5 heures à environ 0 -5 C, la bromhydrine se cristallise à partir de la solution durant l'agitation. A la fin de la période d'agitation, du sulfite de sodium aqueux est ajouté pour détruire
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l'excès de N-bromosuccin1mide, et alors le mélange est neutralisé avec du bicarbonate de sodium. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé d'abord avec de l'eau, ensuite avec de l'acétone, puis séché. Le produit
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cristallin blanc ainsi obtenu est du ç 3,2-dïcéto-9 0( , 17-dïbromo-.
.7 -dï.hydror-21-ac étyïor- ,p 4-prégnène .
D'une façon similaire, en partant avec du ç,'j,-3,2Ca-dicéto-16- chloro-17 0( -hydro-2l-acétyloxy- 4'9('')-pré nadiène, on obtient du dl-3,20-dicéto-9 -bromo-.6 -chloro-ll/:Y,17 <<-dlhydroxy-21-acétyloxy- Â 4¯prégnène cristallin blanc.
Du çß"-3,20-dïcéto-9 0,16-dï.chloro-ll, 170( -d1hydroxy-2l- acétyloxy- A 4¯prégnène peut être préparé en mélangeant le composé 9 -bro.- mo 1 -hydrox,pliqne (c'est-à-dire, le produit de l'exemple VII) avec une petite quantité d'acétate de potassium, et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool pour réaliser la formation du dérivé 9-11, 16-17 dioxido; le composé dioxydo ainsi obtenu lors de la réaction avec de l'acide chlorhy-
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drï2ue dans du chloroforme à environ I -5 C produit du 3,20-dïcéto-9 :- 16-dïchloro-11 , 17 0( -dihydroxy-21-acéty10xy- L1 4:..prégnène .
De même, les isomères optiquement actifs individuels de 3,20-di- c éto--9 a(,1.6-dïhalo-1, i7 : dïhydroxy-2.-ac étrlo -prégnène, par exemple, la modification naturelle de 3,20-dïcéto-9 ,l6dibromo-13, '17 -dihydroxy-21-aeétyloxxr- 4¯prégnène, sont obtenus en partant du 3,20-dicéto-l-halo-17 -hydroxy-21-acétyloxy- Â 4,9(11)-prégnadiène optiquement actif approprié.
La phase suivante du procédé de la présente invention est l'oxy-
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dation du substituant .1-hydroxylïque du composé VIII ci-avant, pour produi- re la I halo-17-hydroxy 17-(acyloxyacêt^1)-cyc.opentano-9-ha.o-1Q,23-dimé- thyl- 8 4-dodécahydrophênanthrène-3,11-dione (Composé IX)
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formule dans laquelle x est un atome d'halogène, tel que du brome, du chlore et de l'iode, et dans laquelle R est une radical acylique dérivant d'un acide monocarboxylique hydrocarboné. Cette phase d'oxydation est réalisée dans un
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système anhydre en mélangeant un complexe d'oxyde de chrome et d'une amine tertiaire, telle que de la pyridine ou les diverses picolines, etc... avec le composé 9-halo-11-hydroxylique (Composé VIII).
L'exemple ci-après il- lustre cette phase du procédé de la présente invention.
EXEMPLE VIII
A un complexe,soumis à agitation, d'anhydride chromique et de pyridine, préparé à froid en mélangeant 50 parties en poids d'anhydride chromique avec 500 parties enpoids de pyridine, on ajoute sensiblement 50
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parties enpoids de 3,20-d.céto-9,16-dibromo-I1 ,I'7 d3.hydroxy-2ï-acé- tyloxy- ¯ 4- prégnène dans environ 800 parties en poids de pyridine, pen- dant qu'on maintient la température à environ 10 C. Le mélange ainsi ob- tenu est laissé au repos à la température ambiante pendant environ 16 heures avec agitation occasionnelle. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé avec de la pyridine. Le liquide de lavage à la pyridine et le filtrat original sont combinés, et la solution ainsi formée est versée dans 5 fois son poids d'eau, et le composé est extrait avec du chloroforme.
Les extraits sont combinés et refroidis jusqu'à environ 0 C La solution refroidie est alors lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de 2'eau. La couche organique est récupérée, séchée, et évaporée
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jusqu'à siccitéo Le résidu est du dl-3,11,20-tricéto-9 , 16/à-dibromo- 17 0( -hydroxy-21-acétyloxy= 4-prégnène cristallin blanc.
En remplaçant le ç,-3920-dicéto-9C,I6 dïbromo-11 , 17<"cUhydroxy-21-acétyloxv- à ', prégnène de l'exemple VIII par un poids égal de 3$20-dicéto-9G1(9-16 -dichloro-2, .7-dihydrox 2 acétyloxyla 4-prégnène, et en soumettant celui-ci à la série de phases signalées à l'exemple VIII, on obtient le QJ..-3,1-20-tricéto-9e<: l6dichioro-Il hydroxy-21-acétyloxy- ¯ 4-prégnène.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs indi-
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viduels de 3,11q20-tricêto-9,I6-dihalo-I'7 -hydroxy-21-acétyloiLy- A 4- prégnène, par exemple, la modification naturelle de 3,11,20-tricéto-9 0,6 d -dibromo-l'7 a':-hydroxy-2I acétyloxy prégnène, sont obtenus en par- tant du 3,20 -dicéto-9 0( ,16 dïhalo-Ii,i7i -dïhydrox 2I-acétylo ¯ 4-prégnène
La phase suivante du procédé de la présente invention est l'enlè-
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vement des substituants 9-halogène et 16-halogène de la l6-halo-l7-hydroxy- 17-(acyloxyacétyl) -cyclopentano-R-halo-10,I3-diméthyl- A 4-dodécahydrophé- nanthrène-3,11-dione.
Dans cette phase, le substituant halogéné en position 9 est enlevé d'abord pour procurer une r5-.alo-1i-hydroxy 1'-(acyloxpacétyl)- cyclopentano-10,13-diméthyl- 0 4-dodécahydrophénanthrène-3,11-dione (Com- pose X), composé qui, lors d'une déshalogénation, produit une 17-hydroxy-17- (aeyloxyaeétyl)-eyelopentano-10,13-dàméthyl- à 4dodécahydrophénanthrène-3, 11-dione (Composé XI). Il est préférable d'enlever les deux substituants ha- logénés en une seule opération. L'exemple ci-après est une illustration de ce qui précède, avec utilisation d'un grand excès de nickel Raney.
EXEMPLE IX.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant 20 parties en poids de nickel Raney, environ 200 parties en poids d'acétone, et environ 20 parties enpoids d'eau, on ajoute environ 3,5 parties en poids de d1-3, 11,
EMI8.5
20-trieéto-9 éà ,16;8 -dibromo-17 C<-hydroxy-21-aeétylaxy- Ô4prégnène, et le mélange ainsi obtenu est soumis à reflux dans une atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. Le mélange de réaction est alors filtré, et le résidu est lavé avec de l'acétone chaude, Les liquides de lavage et le filtrat ori- ginal sont combinés et soumis à distillation sous le vide. Le résidu est alors repris avec du chloroforme, et la solution ainsi formée est lavée avec de l'eau, puis séchée.
La solution séchée est alors soumise à distil-
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lation sous le vide, suite à laquelle on obtient du dl-3,11,20-tricéto-17 -hydroxy-21-acétyloxy- 4-prégnèe cristallin blanc (point de fusion 240 -243 C), composé qui est identique à l'acétate de la (d1) cortisone racémique.
De même, tes 'isomères optiquement actifs individuels), tels que
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la modification naturelle (forme dextrogyre) de 3, .-, 20-tricéto-1'',o(-hydro- xy-21-acétyloxy- 1 4¯prégnène, sont obtenus en partant avec les isomères optiquement actifs appropriés de 3s11,20--trieéto-9 ,16-di'bromo-17 -hydroxy-21,acétyloxy- 4-prégnène. Le dérive 21-acylique de la modifi- cation naturelle de 3,11,20-tricéto-I? 0',21-dïhydroxy- Li 4 prégnène en ce qui concerne le spectre infrarouge, le point de fusion, et la rotation optique, est identique au dérivé acylique correspondant de la cortisone na- turelle.
Il doit'être entendu que les isomères optiquement actifs dont il est question ci-avant sous l'expression "modification naturelle" sont ceux qui, au cours des réactions développées schématiquement ci-avant, en partant
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de la forme destrogyre de 3-céto-17-formyl- 4,9(ll),16-androstatriène prao- curent les dérivés acyliques de la cortisone naturelle.
Bien que, comme décrit ci-avant, le compose l6-halo-17-hydroxy- .'7-(aeyloxyacëtyl)-cyclopentano-10,13-dimethyl- ,9 11 -déeahydrophé- nanthrène-3-one (Composé VII) ait été employé pour préparer le produit d'
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addition 9-halo-11-hydroxylique (Composé VIII), on a trouvé que le Composé VII, lors de la déshalogénation procure une Iï-hydroa 17-(acyloxyacétyl) -cyclopentano-10,13-dîméthyl- l1 4,9(ll)-décahydrophénanthrène-3-one, com- posé qui, lors d'une réaction avec un acide hypohalogéné, done un produit d'addition 9-halo-11-hydroxylique, qui, lors d'une déshalogénation, donne
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une 11,17-dlhydroxy-17-(aaylozyaoétyl)-cyclopentano-10,13-diméthyl- 4 ''- dodécahydro phénanthrène-3-one.
Cette suite de phases est représentée sché- matiquement comme suit, R et x ayant la même signification que précédemment
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L'exemple ci-après illustre ces phases qui se développent du Composé VII aux Composés XII et XIII et finalement au Composé XIV.
EXEMPLE 1.
Dans un récipient de réaction convenable, contenant 10 parties en poids de nickel Raney, environ 100 parties en poids d'acétone, et envi- ron 10 parties en poids d'eau, on ajoute et on mélange intimement 3 parties
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en poids de aL-3,, 20-dïcéto-16;a -bromo-17 o(-hydroxy-21-acétylogy- 4 -prégnadiène et le mélange ainsi obtenu est soumis à reflux dans une atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. Le mélange de réaction est alors filtré, et le résidu est lavé avec de l'acétone chaude. Les li- quides de lavage et le filtrat original sont combinés, et soumis à distil- lation sous le vide. Le résidu est alors repris avec du chloroforme, et la solution ainsi formée est lavée avec de l'eau et séchée.
La solution séchée est alors soumise à distillation sous le vide, après quoi on obtient du d1
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-3,20-dicéto-17 D<'-hydroxy-21-acéty10xy- A 4, 9 (lltprégnadiène cristallin blanc.
De même, les isomères optiquement actifs individuels, tels que
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la modification naturelle de 392C-dicéto-27 -hydroxy-21-aeétyl-oxp  4,9(11) -prégnadiène, sont obtenus en partant avec l'isomère optiquement actif ap- proprié de 3,2C-dicéto-16-bromo-17-hydroxy-21-acétyloxy- Q 4p9(11)¯ prégnadiène. La modification naturelle ou forme dextrogyre de 3e2O-dicéto- 17 -hydroxr 2I-acétyloxy '911)-prégnadïène possède un point de fu- sion de 233 -236 C.
Le ,ß-3,2C-dicéto-17 -hydroay-21-aeétyloxy 4'9'1)-prégna- diène décrit ci-avant, lors d'une réaction avec un acide hypohalogéné, tel que de l'acide hypobromeux, suivant le procédé de l'exemple VII, produit
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du ,; 3, 2Q-dicéto-9 bromo-.1 ï7 o(-dihydroxy-21 ac étyloxy- A -prégnène cristallin blanc, ce produit d'addition 9-bromo-ll-hydroxylique produisant, lors d'une déshalogénation en utilisant du nickel Raney, le d1-3,20-dicéto-
EMI10.5
1.,17 dïhydroxy-21-acétylox,y 4-prégnène, composé qui a le même spectre infrarouge que le (21-) acétate de 17-hydroxy cortisostérone. De môme, mais en partant avec la modification naturelle de 3,21-dicéto-17Ó-hy-
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droxy-21-acétyloxy- ,(, 499(1I)¯prégnadïène, l'acétate obtenu est identique au (21-)
acétate de 17-hydroxy corticostérone.
La modification naturelle de 3-céto-16,17-oxydo-17-formyl- ¯
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''9Of)-androstadïàne, dont il est question à l'exemple I, est une substance cristalline blanche fondant à 193 -197 C. La modification naturelle de 3-cé- to-l6,17-oxydo-17-carboxy- li 4>9(11)-androstadîène, dont il est question à l'exemple II, est une substance cristalline blanche fondant à 211-212 C La modification naturelle de 3,20-dicéto-16,17-oxydo-21-diazo- ¯ 4,9(11)- prégnadiène dont il est question à l'exemple IV, est une substance cristal- line jaune fondantà 165 -168 C La modification naturelle de 3,20-dicéto-16
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jd -bromo-17 0 -hydrox,y=2I-acétyloxy Q 4,9(lltprégnadiène, dont il est question à l'exemple VI, est une substance cristalline blanche fondant à 146 -148 C
On a trouvé, en plus,
suivant la présente invention que les com-
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posés stéroïdes 9-hua.10-11/9 -hydroxy1iques, dans lesquels la chaîne fermée D est saturée et est à 5 ou 6 membres, et dans lesquels les atomes de carbone asymétriques du système de chaînes fermées ABCD correspondent en configuration à celle des hormones corticales adrénales, composés qui peuvent être repré- sentés structurellement comme suit :
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formule dans laquelle X est un atome d'halogène, tel que du brome ou du chlore, sont facilement convertibles en le composé stéroïde 9-halo-11-cétonique correspondant en mettant en réaction ces composés avec un acide hypohalogéné tel que de l'acide hypochloreux ou hypobromeux.
Comme illustration des produits réagissants 9-halo-11ss-hydroxyliques visés par le procédé de la présente invention, on a :
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à 4-prégpéne-9 / -bromo-11,19-hydroDcy-3-one 0 * prégnène-9 i -bromo-1. -hydroxy-3,20-dione 0 =prégnène-9 -chloro-11 hydroxy-3,20-dione * prégnène-9 -bromo-l19 -hydroxy-17 -méthyl-3,20-dione * prégnène-9 -brvmo-1, x"ï af-dihydraxy-3,2o-diane 4Ó. 4¯prégnène-9 0( ,21-dibromo-114 ,17 ':-dihydroxy-, 20-dïone prégnène-9 -bromo-1 1A ,1' o( , 21-trihydroxy-3,20-dione-21- acétate 4 prégnène-9 4P( -ohloro-Il./l ,17 <=< ,21-trihydroxy-3,20-dione-21- acétate 3-céto-9 -bromv-11 , I6, I'-trïhydroxy- 4a -D-homandrostène aoétonide, 3-eéto-9 -chloro-11 ,16,17-trihydroxy- t:::. 4-D-homandrostène acétonide 3-céto-9:
-bmmo-13.,.6,.'7-trihydroxy- 4 D-homandrostène- 16, 17-diac étate /19.,16,17-trihydroxy- 3-céto-9 -chlorv-1L,Lb,l7-tr.hydroxy- 4Ô4-D-homandrostène-
16,17-diacétate ces produits et d'autres encore étant sous forme racémique ou sous la forme de leurs isomères optiquement actifs individuels.
Dans l'oxydation du substituant 11ss-hydroxylique, suivant le pro- cédé ci-avant, environ 1 ou 2 équivalents chimiques de l'acide hypohalogéné peuvent être employés; cependant, il est préférable de n'employer qu'environ 1 équivalent chimique. En général, la réaction est menée dans un milieu fluide de -10 C à 25 C, bien que des températures plus élevées ou moins éle- vées puissent Atre employées.
Dans ce procédé, il est préférable que l'acide hypohalogéné soit de l'acide hypobromeux, et celui-ci peut être préparé de diverses manières, par exemple, en mélangeant de l'oxyde mercurique avec du brom et de l'eau, et en enlevant par filtration le bromure mercurique ainsi formé, ou en mélan- geant du N-bromoacétamide avec un équivalent chimique d'eau et de butanol ter- tiaire, ou, et de préférence, en mélangeant une solution de N-bromosuccinimi- de dans un solvant organique inerte convenable (par exemple, de l'acétone, du dioxane, du butanol tertiaire, du tétrahydrofurane, etc...), avec un équi- valent chimique d'eau et une petite quantité d'un acide minéral non oxydant tel que de l'acide sulfurique, de l'acide perchlorique, de l'acide chlorhy-
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drique,
de l'acide bromhydrique, etc. Par acide minérai non oxydant, on dé- signe un acide minéral qui est incapable d'oxyder un groupe hydroxylique en un groupe cétonique sous des conditions normales.
Lorsqu'on le désire, l'acide hypohalogéné peut être préparé d'
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abord et mélangé ensuite avec le composé 9-ha.o-1I -hydroxy.ique. Cepen- dant, il est préférable que l'acide hypohalogéné soit préparé in situ, c'est- à-dire, en présence du composé 9-halo-11/3 -hydroxylique, de sorte que les éléments d'acide hypohalogéné réagissent dès qu'ils sont formés.
Comme illustration du procédé ci-avant, on donne l'exemple ci- après.
EXEMPLE XI.
A une solution, soumise à agitation, contenant sensiblement 0,05
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proportion moléculaire de jl- .6 ' prégnène-9 -bromo-11 /9 ,11,2i-trïhy- droxy-3,20-dione-21,acétate, 2000 parties en poids de butanol tertiaire, et 400 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 10 -15 C, environ 50 par- ties en poids d'acide sulfurique lN. A la solution ainsi refroidie, on ajoute lentement environ 0,052 proportion moléculaire de N-bromo-succini- mide mélangé avec environ 200 parties enpoids de butanol tertiaire et en- viron 200 parties en poids d'eau. Lors de l'achèvement de l'addition du N-bromosuocinimide, le mélange est agité pendant environ 1 heure à 10 -15 C Après cela, on ajoute à la solution une petite quantité de sulfite de so- dium,
La solution résultante est alors extraite avec du chloroforme, les extraits sont combinés, lavés avec du bicarbonate de soude aqueux, lavés à l'eau, séchés, et ensuite soumis à distillation sous le vide à environ 25 -30 C. A la recristallisation du résidu résultant à partir d'acétone,
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on obtient un excellent rendement de U- 4à 4-prégnène-17 0( ,21-dihydroxy- 9 -brom.-3,.i,20-trione-2i-acétate cristallin blanc. Le spectre Infra- rouge de ce composé est le même que celui de l'acétate de 9Ó -bromo-cor- tisone, décrit par Frïed et consorts, J.A.C.S., V01 75. P. 2273 (1953).
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D'une manière similaire, on obtient du gJ.- l1 4¯prégnène-17c(.
2hdihdroxy-9 (-chloro-391.,20-trione-2i-acétate, en employant du s1l,- A 4¯prégnène-9 et -oh10ro-1J'1 iï , 21-trih;dro$y-3, 20-dïone-2. étate, comme produit réagissant initial, au lieu de dL- 1 - prégnène-9 CI( -bramo- 21 ,17 ,21 trihydroy-3920-dione-z1 acétate.
D'autres 21-acylates d'une prégnène-9 haio-1 F1'?oC, 21-trihydroxy-3,20-dione peuvent être employés au lieu de l'acétate, comme par exemple, le propionate, le n-butyrate, l'isobutyrate, les divers pentano- ates, etc....
Jusqu'à présent, dans la préparation du composé stéroïde 9-halo- 11-cétonique, de l'acide chromique ou un complexe d'oxyde de chrcme-pyri-
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dine étaient employés dans l'oxydation du substituant 11/$-hydroxyiique du composé 9-halo-11ss -hydroxylique, celui-ci étant préparé par l'addition d'un acide hypohalogéné à la double liaison 9,11 d'un composé stéroïde, dans lequel la chaîne fermée D est saturée et est à 5 ou 6 membres, et dans le- quel les atomes de carbone asymétriques du système de chaînes fermées ABOD correspondent en configuration à celle des hormones corticales adrénales,
composés quipeuvent être représentés par la formule structurelle suivante
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Des exemples de ces composés stéroïdes sont :
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A "'-prégnadiëne-3-one 4 9(1l)-prgna ine- one -pregnadiene 3,20-one  *' 9 ''-prégnadiéne-1i0( -méthyh-3+20-dione 4a (11 )iprénadlène-17hydroxy-3, 20-diono 44,9 (11) prégnadiène-17hYdroXY-3, 20-one 4 4, 9(11 tprégnadiène-21-bromO-17 0( -hydroxy-3,20-dione *' 9 'i )-prêgnadi.ène-. , 21-dïhydror-3, 2o.-dïone-zl-acétate 3-céto-6,.-dihydro 4,9 (lltD-homoandrostadiène acétonide 3--céto-16,.7-dihydror- ''9U')-D-homoandrostad.ène-lb,l'i- diacétate. et d'autres produits encore.
En employant un composé stéroïde ¯ 4,9(11)du type décrit ci- avant, comme produit réagissant initial, ce procédé de l'invention procure en fait une opération à phase unique, pour la préparation d'un composé stéroïde 9-halo-11-cétonique, en mettant en réaction le premier composé ci-avant avec sensiblement deux équivalents chimiques d'un acide hypohalo- gêné, la source de cet acide hypohalogéné étant la même que celle pour la
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préparation du composé 9-halo-11 -hydroxylique intermédiaire. Il est préférable que ce procédé à phase unique soit mené dans un milieu fluide à une température de l'ordre de -10 C à environ 25 C, bien que, cependant, des températures supérieures ou Inférieures puissent être utilisées sui- vant les désirs. Gomme illustration de cet aspect de l'invention, on donne l'exemple ci-après.
TEMPLE XII.
A une solution, soumise à agitation, contenant environ 10,0 par-
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ties en poids de la forme dextrogyzre de 49 (11 )-prégnadïène-17 ,21-du- hydroxy-3,20-d.one-21-acétate (sensiblement 0,026 mol.), 1000 parties en poids de dioxane, et 200 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 15 C environ 50 parties en poids d'acide perchlorique aqueux à 10%. A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement 7,2 parties en poids de N- bromo-acétamide (sensiblement 0,0522 mol.) mélangé avec environ 100 par- ties en poids de dioxane et environ 100 parties en poids d'eau. A l'achève- ment de l'addition du N-bromo-acétamide, le mélange est agité pendant environ deux heures à environ 15 C.
A la solution résultante, on ajoute une petite quantité de sulfite de sodium sous la forme d'une solution aqueuse. La so- lution est alors extraite avec du chloroforme, les extraits sont combinés, lavés avec du bicarbonate de soude aqueux, lavés à l'eau, séchés,, et ensuite soumis à distillation sous le vide à environ 30 C Lors de la recristalli- sation du résidu ainsi obtenu, on obtient un excellent rendement de ¯-
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prégnène-17 ,2I dïhydroxy-9(-bromo-3,i.I,20-trione-21-acétate cristallin blanc. Ce composé optiquement actif est identique à l'acétate de 9 -bromo- cortisone décrit par Fried et consorts, J.A.C.S., Vol. 75 p. 2273 (1953).
En employant, au lieu du N-bromo-acétamide, une proportion sensiblement équimoléculaire de N-bromosuccinimide, dans l'exemple XII, on ob-
EMI13.5
tient un excellent rendement de dÛ 4-prégnène-17 ,21-d.hyclroxar-9 4(-bromo- 3, .., 20-trione-21-acêtate .
Au lieu de l'acétate de l'exemple XII, d'autres esters de Ô "'9(f')-prêgnad.êne-1 ,2I dïhpdroxy 3,20-d.one peuvent être employés, tels que, par exemple, le 21-propionate, le 21-butyrate, le 21-isobutyrate, les divers 21-pentanoates, etc....
Il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux forma d'application décrites, mais que bien des modifications et variantes sont possibles sans sortir pour cela du cadre du présent brevet.
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The present invention relates to methods and novel compounds of the cyclopentanodimethylpolyhydrophenanthrene series having a 3-keto group and a double bond in the 4,5 position, said compounds.
EMI1.1
posed being Intermediate products when passing from 17-formyl-ayolo- pent-16-eno-10,13-dimethyl- Q 49 (rl) -decahydrophenanthrene-3-one to 17- (acyloxyacetyl) -17- hydroxy-cyclopentano-10t13-dlmethyl-A 4-dodecahydrophenanthrene-3,11-dione. In particular, the present invention relates to processes and novel compounds useful in the preparation of acyl derivatives of 3,1-, 20-tric- .7i? 1-dihydrox, p- Q, -pregnene starting with of a 3-keto-17-formyl-4, eî $ -androstatriene.
The sequence of phases or series of reactions succeeding one another to change from a 17-formyl-cyclopent-16-eno-10,13-dimethyl-4,9 (II) -decahydroPhenantbrene-3-one to a Y7- ( acyloxyacetyl) -17-hyd] 'oxy-cyolopentano-10,13-dlmethyl-ZA -dodeoahydrophenanthrene-3tll-dlone essentially comprises (1) the epoxidation of a 1'-formyl-eyclopent-16-eno- 10,13-dimethyl-2 to 49 91 -) - decahydropenanthrene-3-one with an oxygen supplying agent; (2) converting the formyl group of the 16,17-oxido compound thus formed into a carboxyl group; (3) reacting the carboxylic acid thus obtained with an acyl halide-forming agent; (4) reacting the resulting halogen hydracid with diazomethane;
(5) reacting the diazoketone thus formed with a carboxylic acid to form a 17- (acyloxyacetyl) -16-17-oxydo-
EMI1.2
cyclopentano-10,13-dimethYl-, i 4.9 (11) -decahydrophenanthrene-3-one; (6) reacting the latter compound with a halhydric acid; (7) reacting the 16-halo-17-hydroxy-17- (acyloxyacetyl) -cyalopentano-10,13-dimethyl-zà 419 (II) -decahydrophenanthrene-, 3-one so formed with a hypohalogen acid; (8) oxidation of gei6-dihalo-llel7-dîhydroxy17- (acyloxyacetyl) -cyclopentano-10,13-dîmethyl-4-dodecahydrophénanthrène-3-one with a complex of chromium oxide and an amine tertiary;
(9) dehalogenation of 9,16-dihalo-17-hydroxy-17- (acyloxyacetyl) -cyclopentano-10,13-dimethyl-4-dodecahydrophenanthrene-3,11-dione, so as to produce 17- (acyloxyacetyl) - tyl) -17-hydroxy-cyclopentano-10,13-dimethyl-4-dodecahydrophenanthrene-3, 11-dione. The above sequence of phases is schematized as follows
EMI1.3
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EMI2.1
The present invention will be described in detail with respect to its preferred form of application, but it should be understood that this description is not limiting of the invention.
The first phase of the process of the present invention is the epo-
EMI2.2
xidation of a i-formrl-ci, arc2opent-26-eno-10,13-d-methyl-4,9t11) -decahydrophenanthrene-3-one to a 16-17-oxydo-17-formyl-cyclopentano- 10,13-dl-methyl- Â 4,9l11L-decahydrophenanthrene-3-one (Compound II), using an oxygen supplying agent, such as organic peracids or hydrogen peroxide, in an amount corresponding to about one equivalent chemical. Epoxidation is usually carried out by mixing the oxidant and the 17-
EMI2.3
formyl-cyclopent-16-eno-10,13-dlmethyl-â '-decahydrophenanthrene-3-one together in an organic medium which is unreactive under the reaction conditions.
Suitable media are chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether, glacial acetic acid, methanol, ethanol, isopropanol, etc. The temperature used in 1 '
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Epoxidation can vary widely, but ordinarily will be in the range of about -10 C to about 50 C.
A suitable reaction medium, when the oxidant is hydrogen peroxide, is a low molecular weight alcohol.
As an illustration of the first phase of the process of the invention, example I is given.
EXAMPLE I.
In a suitable reaction vessel containing 50 parts by weight (substantially 0.169 mol.) Of dl-3-keto-17-formyl- ¯
EMI3.1
4, 9 (11), 16 -androstatriene, (melting point 178-178.5 C) dissolved in 4200 parts by weight of methanol, maintained at about 500,, about 170 parts by weight of sodium carbonates are added, under form of a 5% aqueous solution, and then a methanol-hydrogen peroxide mixture containing about 5.7 parts by weight of hydrogen peroxide.
The resulting mixture is stirred for about 16 hours at about 0 ° C. Then, substantially all of the methanol is removed by vacuum distillation, and the residue is then removed with chloroform. The chloroform solution is then washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. On evaporation of the chloroform, a white solid residue is obtained, which, on trituration with diethyl ether
EMI3.2
lic, gives white crystalline, "- 3-keto-16.1? -oxydo-17-formyl-4.9 (11) -androstadiene.
Likewise, individual optically active isomers, such as the natural modification of 3-keto-16,17-oxydo-17-formyl- ¯ 4.9 (11) -androstadiene, are obtained by starting with the isomer optically active ap-
EMI3.3
property of 3-keto-17-form.yl- L 4'9 (-) '16-androstatriene. The natural modification of 3-keto-16,17-oodo-17-formyl-4'9-androstadiene is obtained by employing the procedure of Example I, but replacing aL -3-keto-17-formyl - 4 'g (11), 16-androstatrïene by the dextrorotatory form of> keto-17-iornyl- 4'9 (-1) -s16 androstatriene (melting point: 160.5-161.5 C)
The next phase of the process of the invention is the conversion of the formyl group, that is to say the substituent in position 17, into a carboxylic group (Compound III above).
This is easily accomplished using a mild oxidizing agent, such as silver oxide, sodium chromate in acetic acid, etc. Example II below illustrates the preparation.
EMI3.4
of a 3-keto-16,7-oxydo-I7-carbox $ r-4s91x11¯drostadiene.
EXAMPLE II.
To an intimate mixture containing about 200 parts by weight of dioxane, about 192 parts by weight of 2.74 N sodium hydroxide, and about 44.6 parts by weight of silver nitrate, is slowly added about 40 per weight. -
EMI3.5
parts by weight of dl-3-oeto-16,17-oxydo-17-formyl-A 4,9 (11) -androstadiene At the end of the addition of the compound 16,17-oxydo, one adds with constant stirring. There is about 200 parts by weight of water and about 200 parts by weight of dioxane. Then the mixture is stirred for about an hour and is then filtered. The collected residue is washed with water, and the washings are combined with the original filtrate. The aqueous layer is acidified, and then extracted with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried and subjected to vacuum distillation.
On evaporation of the chloroform a solid residue is obtained which, on trituration with diethyl ether, gives 35 parts by weight of d1-3-
EMI3.6
Crystalline keto-16,17-oxido-i-earbor-Ô 4'9-androstadiene.
<Desc / Clms Page number 4>
Likewise individual optically active isomers such as
EMI4.1
natural modification of 3-keto-I6, I7-oxido-1-carboxy- Lu 4.99il) -androstadiene, are obtained starting with the appropriate optically active isomer of 3-keto-16,17-oicydo- 17-formyl- to 499 (11) -androstadiene.
In the next phase of the process of the present invention, the carboxylic acid (Compound III) is converted to its halogen hydracid (Compound IV), using an acyl halide forming agent, such as chloride. oxalyl, etc. Example III illustrates the preparation of halogen hydracid (Compound IV).
EXAMPLE III. not
Has a solution containing about 50 parts by weight of dl-3-keto
EMI4.2
16,17-oxydo-17-carboxy- to 4''g (11) -androstadiene in about 4000 parts by weight of anhydrous methanol, enough sodium methoxide is added to neutralize the epoxyacid. The methanol is removed by vacuum distillation and to the residue is added and thoroughly mixed about 450 parts by weight of benzene and about 2.5 parts by weight of pyridine, and then about 250 parts by weight of oxalyl chloride. , while the temperature is maintained at about 10 C.
The mixture thus obtained is left to stand for about 30 minutes; then the mixture is subjected to vacuum distillation, while the temperature is maintained at about 15 ° C. The residue is then taken up in about 500 parts by weight of benzene, and again subjected to vacuum distillation at about 15 ° C. The residue is taken up with about 250 parts by weight of benzene, and filtered. When the filtrate is subjected to vacuum distillation, the acid chloride is obtained.
EMI4.3
dl-3-Keto-16,17-oxydo-17-carboxy-A 4.9 (11) -androstadiene solid.
Likewise, individual optically active isomers, such as the acid chloride of the naturally occurring modification of 3-keto-16,17-oxydo-17-carbo-
EMI4.4
xy- '' 9 (11) -androstadiene are obtained starting from the appropriate active o p isomer.
The next phase of the process of the present invention is the preparation of diazoketone (Compound V) by reacting diazomethane
EMI4.5
with a halogen hydracid of a 16,17-oxido-17-carboxy-cyclopentano-10,13dimethyl- to 9 (11) -decahydrophenanthrene-3-one. Ordinarily, an excess of two chemical equivalents of diazomethane is employed in the conversion of halogen hydracid (Compound IV) to diazoketone (Compound V), and, in general, the process is carried out in an inert organic solvent, such as diethyl ether, benzene, dioxane, toluene, etc. at a temperature of the order of -20 to 40 C.
The following example illustrates the preparation of diazoketoneo EXAMPLE
In a suitable reaction vessel, containing an ether solution comprising 100 parts by weight of azomethane, is added
EMI4.6
about 50 parts by weight of 3-keto-lb acid chloride, 1-oxydo-17-carboxy-L1 4.9 (11) -androstadiene dissolved in 500 parts by weight of benzene, while maintaining the temperature to about 0 C. The mixture thus obtained is then stirred for about an hour at about 0 C. The mixture is then subjected to vacuum distillation to remove the sol-
EMI4.7
fronts; then yellow crystalline ùh-3.20 -diketo-16-17-oxydo-21-diazo- 4.9 (11) -pregnadiene is obtained.
Likewise, individual optically active isomers, such as the natural modification of 3,20-diketo-16,17-oydo-2I-diazo- L1 4s9 (11) -pregnadien, are obtained by starting with halogen hydracid of the appropriate optically active isomer of 3-keto-16, I7-oxydo-1-carboxy-L4'g (11) -androstadiene.
<Desc / Clms Page number 5>
The next phase of the process of the present invention is the
EMI5.1
formation of 17- (acyloxyacetyl) -16,17-oxydo-cyclopentano-10,13-dimethylA '-decahydrophenanthrene-3-one (Compound VI) starting from dia-zoketone (Compound V), by heating the latter in presence of a monocarboxylic acid, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, lauric acid, stearic acid, phenylacetic acid, ss- acid
EMI5.2
phenylpropionic, benzoic acid, toluic acid, etc., in the presence, where desirable, of an inert organic solvent, such as benzene, toluene, xylene, dioxane , etc ....
It is preferable that the carboxylic acid is a fatty acid, and more preferably an acid containing 2 to 4 carbon atoms. This phase is illustrated by the example below.
EXAMPLE V.
To a suitable reaction vessel containing about 5000 parts by weight of acetic acid is added about 50 parts by weight of
EMI5.3
dl-3,20-dl-keto-16,17-oxydo-21-dlazo- 4,9 (11) -pregnadiene, and the resulting mixture is heated to about 90-95 C for about 30 minutes. The resulting mixture is then subjected to vacuum distillation, and the residue thus obtained is taken up in chloroform. The chloroform solution is then washed with aqueous baking soda, then with water, and finally it is dried. When removing the solvent, one obtains
EMI5.4
solid, -3,20-keto-16,1? -odo-2i-acetylo 4,9 (11) -pregnadiene in the form of white crystals.
Likewise, individual optically active isomers, such as
EMI5.5
natural modification of 3,20-keto-26,1'-oxydo-21-acetyloxy- a '9 (11) -pregnadiene, are obtained starting from the appropriate optically active isomer of 3,20-diketo-3.b , 17-oxydo-22-diaza - 4.9 (11) -pregnadiene.
The next phase of the process of the present invention is the opening of the epoxy group by reaction of 17- (aoyloxyacetyl) -16,17-oxydo-opclopentano-10,13-dimethyl- (4,911) - decahydrophenanthrene-3- one (Compound VI) with a halhydric acid, such as HCl, HBr or HI, which results in the formation of a halhydrin (Compound VII), namely 16-halo-17-
EMI5.6
hydroxy-17- (acyl-oxyacetyl) -cyciobentano-10,13-dJ.methyl-16 4 '9 (11) -decahy-drophenanthrene-3-one. This reaction is preferably carried out in an inert organic solvent containing the halhydric acid in solution, and at a temperature of the order of about -20 ° C. to about 40 ° C. This phase is illustrated by example. below.
EMI5.7
I: 7G'FMP .F, ZiI.-, About 40 parts by weight of dl-3,20-diketo-16,17-oxydo-21-aoéty10xy- 4'9 ('-') - pregnadiene are mixed with about 3000 parts by weight of acetic acid and about 1000 parts by weight of benzene in a suitable reaction vessel. While maintaining the temperature at about 0 C about 80 parts by weight of a 38% acetic acid solution of hydrobromic acid is then added, and the mixture thus obtained is stirred for about 30 minutes at about 0 ° C. C To the mixture is then added an equal volume of water, and the compound thus obtained is extracted with several small portions of chloroform. The chloroform extracts are combined washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
When the solution thus dried is subjected to vacuum distillation for the purpose of
EMI5.8
lifting the chloroform gives β; 3, 20-Diketo-16 -bromo-17 0 (-hydrczy-21-acetyloxy- L1 4J9 (11) -prregnadlene white crystalline.
In a similar fashion, but by using hydrochloric acid instead of hydrobromic acid, 1 -3,20-keto-16/3 -ch10ro-17 0 <is obtained. -hydroxy-2l-acetyloxy- A 49 (II) -pregnadlene crystalline white par-
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
both ç, -39diketo-26.2'7-oxydo-2: L-acety2oxy- d 4.9 (11) -pregnadiene.
Likewise, individual optically active isomers, such
EMI6.2
that the natural modification of 3,20-diketo-16j3 -bromine-17 0 (-hydroxy -21-aeetyloxy-4-4,9 (II) -pregnadiene, are obtained starting from the appropriate optically active isomer of 3,20-dlketo-16,17-oxydo-21-acetylo-x, y- Q 4,9 (11) -pregnadiene, The next phase of the process of the present invention is the reaction of the compound 16-halo- 17-hydroxylic (Compound VII) with hypohalogenated acid to form 9,16-dihalo-li, 17-dihydroxy-17- (acyloxyacetyl) -cyclopentano-10,13-d:
4-methyl-dodecahydrophenanthrene-3-one (Compound VIII). The addition reaction is carried out by mixing a solution of a hypohalogenated acid, preferably hypobromous acid,
EMI6.3
with a solution of a 16-halo-17-hydroxy-17- (aeyloxyacetyl) -eyclopentano-20,13-dimethyl-4,9 (11) -decahydrophenanthrene-3-one at a temperature of order of about 0 to 30 C The 9-halo and 11-hydroxy- substituents thus introduced have a trans relationship to each other, i.e. that one occupies the plane above the closed chain C, while the other occupies the plane below the closed chain C;
however, it should be understood that the element of the present invention is not limited to any assumption as to its chemical structure, but relates generally to the 9-halo-11 adduct. - hydroxylic of a hypohalogenated acid and of a 16-halo-17-hydroxy-17- (acyl-
EMI6.4
oxyacetyl) -cyc2opentano-20,23-d3meth.y2- d 4.9 (11) -decahydrophenanthrene-3-one (Compound VII). Various solvents which are inert under the conditions of the addition reaction can be used in the preparation of the product.
EMI6.5
9-halo-11-hydroxyl adduct (Compound VIII), for example, acetone, methyl ethyloetone, methyl acetate, ethyl acetate, tertiary butanol, etco.
In this phase of the process of the present invention, it is preferable that the hypohalogenated acid employed is hypobromous acid; this can be prepared in various ways, for example, by mixing mercuric oxide with bromine and water, and removing the mercuric bromide so formed by filtration, or by mixing N-bromoacetamide with water and tertiary butanol, or, preferably, by mixing a solution of N-bromosuccinimide.
EMI6.6
in an inert organic solvent, for example, acetone, tertiary butanol, with water and a small amount of sulfuric acid.
When desired, the hypobromous acid solution can be prepared first and
EMI6.7
then mixed with I-halo-17-hydroxy-17- (acyloxyacetyl) -cyclopentano- 10,13-dimethyl- L1 9g (II-decahydrop: enanthen-3-one Compound VII), or, preferably, the acid hypobromous is prepared in the presence of the reacting body
EMI6.8
(i.e., Compound VII), so that the elements of hypobromous acid add to the 9-11 double bond as soon as they are formed. The following example illustrates this phase of the process of the present intention, using hypobromous acid.
EXAMPLE VII.
To a stirred solution containing substantially 63 per-
EMI6.9
parts by weight of j, -3,2n-dzketo-16 -bromo-i'7i h.ydroxy-2I-acetyl-acetyl-4.9 (11) ¯pregnadiene, substantially 2800 parts by weight of acetone, and sensi -
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After 1200 parts by weight of water, approximately 50 parts by weight of IN sulfuric acid are added at approximately 0 -5 ° C. To the solution thus cooled and acidified, a solution containing substantially 35 parts by weight of N is slowly added. -bromo-succinimide in about 360 parts by weight of acetone.
EMI7.1
On completion of the addition of N-bromosuccinlmide, the mixture is stirred for about 5 hours at about 0 -5 ° C, the bromhydrin crystallizes from solution during stirring. At the end of the stirring period, aqueous sodium sulfite is added to destroy
EMI7.2
the excess of N-bromosuccin1mide, and then the mixture is neutralized with sodium bicarbonate. The mixture is then filtered, and the residue is washed first with water, then with acetone, then dried. The product
EMI7.3
White crystalline lens thus obtained is 3,2-diceto-90 (, 17-dibromo-.
.7 -di.hydror-21-ac ethylor-, p 4-pregnene.
Similarly, starting with ç, 'j, -3,2Ca-diketo-16-chloro-17 0 (-hydro-2l-acetyloxy-4'9 (' ') - pradiene, one obtains White crystalline dl-3,20-diketo-9 -bromo-.6 -chloro-11 /: Y, 17 << - dlhydroxy-21-acetyloxy- 4¯pregnene.
Β "-3,20-diketo-9 0.16-dichloro-11,170 (-d1hydroxy-2l-acetyloxy-A 4¯pregnene can be prepared by mixing the compound 9 -bro.- mo 1-hydroxy , plying (i.e., the product of Example VII) with a small amount of potassium acetate, and boiling the mixture in alcohol to effect the formation of derivative 9-11, 16-17 dioxido; the dioxydo compound thus obtained upon reaction with hydrochloric acid
EMI7.4
When dissolved in chloroform at about 1 -5 C, it produces 3,20-keto-9: - 16-dichloro-11,170 (-dihydroxy-21-acetyl10xy-L1 4: .. pregnene.
Likewise, the individual optically active isomers of 3,20-di-star - 9 a (, 1.6-dihalo-1, i7: hydroxy-2.-acetrlo-prregnene, for example, the natural modification of 3, 20-keto-9,16dibromo-13,17 -dihydroxy-21-aeétyloxxr- 4¯pregnene, are obtained starting from 3,20-diketo-1-halo-17 -hydroxy-21-acetyloxy- 4.9 (11) -optically active prepregnadiene.
The next phase of the process of the present invention is oxy-
EMI7.5
dation of the .1-hydroxylic substituent of the above compound VIII, to produce the I-halo-17-hydroxy 17- (acyloxyacêt ^ 1) -cyc.opentano-9-ha.o-1Q, 23-dimethyl - 8 4-dodecahydrophenanthrene-3,11-dione (Compound IX)
EMI7.6
formula in which x is a halogen atom, such as bromine, chlorine and iodine, and in which R is an acyl radical derived from a hydrocarbon monocarboxylic acid. This oxidation phase is carried out in a
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anhydrous system by mixing a complex of chromium oxide and a tertiary amine, such as pyridine or the various picolines, etc ... with the 9-halo-11-hydroxylic compound (Compound VIII).
The example below illustrates this phase of the process of the present invention.
EXAMPLE VIII
To a stirred complex of chromic anhydride and pyridine prepared cold by mixing 50 parts by weight of chromic anhydride with 500 parts by weight of pyridine is added substantially 50
EMI8.1
parts by weight of 3,20-d.ceto-9,16-dibromo-I1, I'7 d3.hydroxy-2ï-acetyloxy- ¯ 4-pregnene in about 800 parts by weight of pyridine, while the temperature is maintained at about 10 ° C. The mixture thus obtained is left to stand at room temperature for about 16 hours with occasional stirring. The mixture is then filtered, and the residue is washed with pyridine. The pyridine washing liquid and the original filtrate are combined, and the solution thus formed is poured into 5 times its weight of water, and the compound is extracted with chloroform.
The extracts are combined and cooled to about 0 ° C. The cooled solution is then washed with dilute hydrochloric acid and then with 2 'water. The organic layer is recovered, dried, and evaporated
EMI8.2
to dryness The residue is white crystalline dl-3,11,20-triketo-9,16 / α-dibromo-17 0 (-hydroxy-21-acetyloxy = 4-pregnene).
By replacing the ç, -3920-diketo-9C, I6 dibromo-11, 17 <"cUhydroxy-21-acetyloxv-, pregnene of Example VIII with an equal weight of 3 $ 20-diketo-9G1 (9-16 -dichloro-2, .7-dihydrox 2 acetyloxyla 4-pregnene, and by subjecting the latter to the series of phases indicated in Example VIII, one obtains the QJ .- 3,1-20-trikéto-9e < : 16dichioro-II hydroxy-21-acetyloxy- ¯ 4-pregnene.
Similarly, optically active isomers indicate
EMI8.3
residuals of 3,11q20-triceto-9, I6-dihalo-I'7 -hydroxy-21-acetylolyly- A 4- pregnene, for example, the natural modification of 3,11,20-triketo-9 0.6 d - dibromo-7a ': - hydroxy-2I acetyloxy pregnene, are obtained starting from 3,20 -diketo-9 0 (, 16 dïhalo-Ii, i7i -dïhydrox 2I-acetylo ¯ 4-pregnene
The next phase of the process of the present invention is the removal of
EMI8.4
development of the 9-halogen and 16-halogen substituents of 16-halo-17-hydroxy-17- (acyloxyacetyl) -cyclopentano-R-halo-10, I3-dimethyl-A 4-dodecahydrophenanthrene-3,11-dione .
In this phase, the halogenated substituent at position 9 is removed first to provide r5-.alo-1i-hydroxy 1 '- (acyloxpacetyl) - cyclopentano-10,13-dimethyl-0 4-dodecahydrophenanthrene-3,11- dione (Compound X), a compound which upon dehalogenation produces 17-hydroxy-17- (aeyloxyaeetyl) -eyelopentano-10,13-dàmethyl- to 4dodecahydrophenanthrene-3, 11-dione (Compound XI). It is preferable to remove both halogenated substituents in a single operation. The following example is an illustration of the above, using a large excess of Raney nickel.
EXAMPLE IX.
To a suitable reaction vessel containing 20 parts by weight of Raney nickel, about 200 parts by weight of acetone, and about 20 parts by weight of water, is added about 3.5 parts by weight of d1-3, 11,
EMI8.5
20-trieeto-9 6, 16; 8 -dibromo-17 C <-hydroxy-21-aeetylaxy-Ô4pregnene, and the resulting mixture is refluxed in a nitrogen atmosphere for about 4 hours. The reaction mixture is then filtered, and the residue is washed with hot acetone. The washings and the original filtrate are combined and subjected to vacuum distillation. The residue is then taken up in chloroform, and the solution thus formed is washed with water and then dried.
The dried solution is then subjected to distillation.
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
vacuum lation, resulting in white crystalline dl-3,11,20-triketo-17 -hydroxy-21-acetyloxy-4-pregnant (melting point 240 -243 C), which is the same as racemic (d1) cortisone acetate.
Likewise, the individual optically active isomers), such as
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the natural modification (dextrorotatory form) of 3, .-, 20-triketo-1 '', o (-hydro- xy-21-acetyloxy-1 4¯pregnene, are obtained starting with the appropriate optically active isomers of 3s11, 20 - trieeto-9,16-di'bromo-17 -hydroxy-21, acetyloxy-4-pregnene. The 21-acyl derivative of the natural modification of 3,11,20-triketo-I? 0 ', 21-hydroxy-Li 4 pregnene with respect to infrared spectrum, melting point, and optical rotation is identical to the corresponding acyl derivative of natural cortisone.
It should be understood that the optically active isomers referred to above under the expression "natural modification" are those which, during the reactions schematically developed above, starting from
EMI9.3
of the estrogyre form of 3-keto-17-formyl-4,9 (II), 16-androstatriene precursor acylic derivatives of natural cortisone.
Although, as described above, the compound 16-halo-17-hydroxy- .'7- (aeyloxyacetyl) -cyclopentano-10,13-dimethyl-, 9 11 -deahydrophenanthrene-3-one (Compound VII) has been used to prepare the product of
EMI9.4
9-halo-11-hydroxyl addition (Compound VIII), it has been found that Compound VII upon dehalogenation provides I-hydroa 17- (acyloxyacetyl) -cyclopentano-10,13-dimethyl-11 4.9 (ll ) -decahydrophenanthrene-3-one, a compound which on reaction with a hypohalogenated acid results in a 9-halo-11-hydroxyl adduct which, on dehalogenation, gives
EMI9.5
an 11,17-dlhydroxy-17- (aaylozyaoétyl) -cyclopentano-10,13-dimethyl-4 '' - dodecahydro phenanthrene-3-one.
This sequence of phases is represented schematically as follows, R and x having the same meaning as above
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The example below illustrates these phases which develop from Compound VII to Compounds XII and XIII and finally to Compound XIV.
EXAMPLE 1.
In a suitable reaction vessel containing 10 parts by weight of Raney nickel, about 100 parts by weight of acetone, and about 10 parts by weight of water, 3 parts are added and thoroughly mixed.
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by weight of aL-3 ,, 20-keto-16; a -bromo-17 o (-hydroxy-21-acetylogy-4-prepregnadiene and the resulting mixture is refluxed in a nitrogen atmosphere for about 4 hours The reaction mixture is then filtered, and the residue is washed with hot acetone The washings and the original filtrate are combined, and distilled in vacuo. The residue is then taken up with chloroform, and the solution thus formed is washed with water and dried.
The dried solution is then subjected to vacuum distillation, after which d1 is obtained.
EMI10.2
-3,20-diketo-17 D <'- hydroxy-21-acetyl10xy-A 4, 9 (white crystalline lltpregnadiene.
Likewise, individual optically active isomers, such as
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the natural modification of 392C-diketo-27 -hydroxy-21-aeetyl-oxp 4.9 (11) -pregnadiene, are obtained starting with the appropriate optically active isomer of 3,2C-diketo-16-bromo -17-hydroxy-21-acetyloxy- Q 4p9 (11) ¯ pregnadiene. The natural modification or dextrorotatory form of 3e2O-diketo-17 -hydroxr 2I-acetyloxy '911) -pregnadien has a melting point of 233-236 C.
The, β-3,2C-diketo-17 -hydroay-21-aeetyloxy 4'9'1) -pregnadiene described above, upon reaction with a hypohalogen acid, such as hypobromous acid, according to the process of Example VII, produced
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of ,; 3, 2Q-Diketo-9 bromo-.1 7 o (-dihydroxy-21 acetyloxy- A -prregnene white crystalline which 9-bromo-11-hydroxyl adduct produces, on dehalogenation using nickel Raney, d1-3,20-diketo
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1., 17-hydroxy-21-acetylox, γ 4-pregnene, a compound which has the same infrared spectrum as 17-hydroxy cortisosterone (21-) acetate. Likewise, but starting with the natural modification of 3,21-diketo-17Ó-hy-
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droxy-21-acetyloxy-, (, 499 (1I) ¯Pregnadien, the acetate obtained is identical to (21-)
17-hydroxy corticosterone acetate.
The natural modification of 3-keto-16,17-oxydo-17-formyl- ¯
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'' 9Of) -androstadien, referred to in Example I, is a white crystalline substance melting at 193 -197 C. The natural modification of 3-keto-16,17-oxydo-17-carboxy- li 4> 9 (11) -androstadien, referred to in Example II, is a white crystalline substance melting at 211-212 C. The natural modification of 3,20-diketo-16,17-oxydo-21-diazo- ¯ 4.9 (11) - pregnadiene referred to in Example IV, is a yellow crystalline substance melting at 165 -168 C The natural modification of 3,20-diketo-16
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jd -bromo-17 0 -hydrox, y = 2I-acetyloxy Q 4.9 (lltpregnadiene, referred to in Example VI, is a white crystalline substance melting at 146 -148 C
We found, in addition,
according to the present invention that the components
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posed 9-hua.10-11 / 9-hydroxylic steroids, in which the closed chain D is saturated and is 5 or 6 membered, and in which the asymmetric carbon atoms of the closed chain system ABCD correspond in configuration to that of the Adrenal cortical hormones, compounds which can be structurally represented as follows:
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
formula wherein X is a halogen atom, such as bromine or chlorine, are readily convertible to the corresponding 9-halo-11-ketonic steroid compound by reacting these compounds with a hypohalogenated acid such as acid hypochlorous or hypobromous.
As an illustration of the 9-halo-11ss-hydroxylic reactants targeted by the process of the present invention, we have:
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at 4-Pregpene-9 / -bromo-11,19-hydroDcy-3-one 0 * pregnene-9 i -bromo-1. -hydroxy-3,20-dione 0 = pregnene-9 -chloro-11 hydroxy-3,20-dione * pregnene-9 -bromo-l19 -hydroxy-17 -methyl-3,20-dione * pregnene-9-brvmo -1, x "ï af-dihydraxy-3,2o-diane 4Ó. 4 ¯pregnene-9 0 (, 21-dibromo-114, 17 ': -dihydroxy-, 20-dïone prregnene-9 -bromo-1 1A, 1 'o (, 21-trihydroxy-3,20-dione-21- acetate 4 pregnene-9 4P (-ohloro-Il./l, 17 <= <, 21-trihydroxy-3,20-dione-21-acetate 3-keto-9 -bromv-11, I6, I'-trihydroxy-4a -D-homandrostene aoetonide, 3-eeto-9 -chloro-11, 16,17-trihydroxy- t :::. 4-D-homandrostene 3-keto-9 acetonide:
-bmmo-13.,. 6,. '7-trihydroxy- 4 D-homandrostene- 16,17-diacetate /19.,16,17-trihydroxy-3-keto-9 -chlorv-1L, Lb, l7- tr.hydroxy- 4O4-D-homandrostene-
16,17-diacetate these and other products being in racemic form or in the form of their individual optically active isomers.
In the oxidation of the 11ss-hydroxyl substituent according to the above procedure, about 1 or 2 chemical equivalents of the hypohalogen acid may be employed; however, it is preferable to use only about 1 chemical equivalent. In general, the reaction is carried out in a fluid medium of -10 C to 25 C, although higher or lower temperatures may be employed.
In this process, it is preferable that the hypohalogen acid is hypobromous acid, and this can be prepared in various ways, for example, by mixing mercuric oxide with bromine and water, and by filtering off the mercuric bromide thus formed, or by mixing N-bromoacetamide with a chemical equivalent of water and tertiary butanol, or, and preferably, by mixing a solution of N-bromosuccinimide in a suitable inert organic solvent (eg acetone, dioxane, tertiary butanol, tetrahydrofuran, etc.), with a chemical equivalent of water and a small amount of a non-oxidizing mineral acid such as sulfuric acid, perchloric acid, hydrochloric acid
<Desc / Clms Page number 12>
drric,
hydrobromic acid, etc. By non-oxidizing mineral acid is meant a mineral acid which is incapable of oxidizing a hydroxyl group to a keto group under normal conditions.
When desired, the hypohalogen acid can be prepared from
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first and then mixed with the 9-ha.o-1I -hydroxy.ique compound. However, it is preferable that the hypohalogenated acid is prepared in situ, i.e., in the presence of the 9-halo-11/3-hydroxyl compound, so that the hypohalogenated acid elements react as soon as possible. that they are trained.
As an illustration of the above process, the following example is given.
EXAMPLE XI.
To a solution, stirred, containing substantially 0.05
EMI12.2
molecular proportion of 1-6 'pregnene-9 -bromo-11/9, 11,2i-trihy-droxy-3,20-dione-21, acetate, 2000 parts by weight of tertiary butanol, and 400 parts by weight of To water, about 50 parts by weight of 1N sulfuric acid are added at about 10 -15 ° C. To the solution thus cooled is slowly added about 0.052 molecular proportion of N-bromo-succinimide mixed with about 200 parts by weight of tertiary butanol and about 200 parts by weight of water. Upon completion of the addition of N-bromosuocinimide, the mixture is stirred for about 1 hour at 10 -15 C. After that, a small amount of sodium sulfite is added to the solution,
The resulting solution is then extracted with chloroform, the extracts are combined, washed with aqueous sodium bicarbonate, washed with water, dried, and then subjected to vacuum distillation at about 25 -30 ° C. On recrystallization of the solution. resulting residue from acetone,
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An excellent yield of white crystalline U-4 to 4-pregnene-17 O (, 21-dihydroxy-9 -brom.-3, .i, 20-trione-2i-acetate is obtained. The infrared spectrum of this compound is the same as that of 9O -bromo-cortisone acetate, described by Frïed et al., JACS, V01 75. P. 2273 (1953).
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In a similar way, gJ.- l1 4¯pregnene-17c (.
2hdihdroxy-9 (-chloro-391., 20-trione-2i-acetate, using s1l, - A 4¯pregnene-9 and -oh10ro-1J'1 iï, 21-trih; dro $ y-3, 20 -dione-2. etate, as the initial reactant, instead of CI dL-1-pregnene-9 (-bramo-21, 17, 21 trihydroy-3920-dione-z1 acetate.
Other 21-acylates of a pregnene-9 haio-1 F1 '? OC, 21-trihydroxy-3,20-dione can be used instead of acetate, such as, for example, propionate, n-butyrate , isobutyrate, the various pentano- ates, etc ....
Heretofore, in the preparation of the steroid compound 9-halo-11-ketone, chromic acid or an oxide of chrme-pyri-
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dine were employed in the oxidation of the 11 / $ - hydroxy substituent of the 9-halo-11ss -hydroxy compound, this being prepared by the addition of a hypohalogenated acid to the 9,11 double bond of a steroid compound , in which the closed chain D is saturated and has 5 or 6 members, and in which the asymmetric carbon atoms of the closed chain system ABOD correspond in configuration to that of the adrenal cortical hormones,
compounds which may be represented by the following structural formula
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<Desc / Clms Page number 13>
Examples of these steroid compounds are:
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A "'-Pregnadiene-3-one 4 9 (1l) -prgna ine- one -pregnadiene 3,20-one  *' 9 '' -pregnadiene-10 (-methyh-3 + 20-dione 4a (11) iprenadlene -17hydroxy-3,20-diono 44,9 (11) pregnadiene-17hYdroXY-3, 20-one 4 4, 9 (11 tprregnadiene-21-bromO-17 0 (-hydroxy-3,20-dione * '9' i) -prêgnadi.ene-., 21-dïhydror-3, 2o.-dïone-zl-acetate 3-keto-6, .- dihydro 4,9 (lltD-homoandrostadiene acetonide 3 - keto-16, .7- dihydror- '' 9U ') - D-homoandrostad.ene-lb, i-diacetate, and more.
By employing a steroid compound ¯ 4.9 (11) of the type described above, as the initial reactant, this process of the invention in fact provides a single phase operation, for the preparation of a steroid compound 9-halo. -11-ketone, by reacting the first compound above with substantially two chemical equivalents of a hypohalogenated acid, the source of this hypohalogenated acid being the same as that for the
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preparation of the intermediate 9-halo-11-hydroxy compound. It is preferred that this single phase process be carried out in a fluid medium at a temperature of the order of -10 C to about 25 C, although, however, higher or lower temperatures can be used as desired. As an illustration of this aspect of the invention, the example below is given.
TEMPLE XII.
To a stirred solution containing about 10.0 per-
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parts by weight of the dextrorotatory form of 49 (11) -pregnadien-17, 21-du-hydroxy-3,20-d.one-21-acetate (substantially 0.026 mol.), 1000 parts by weight of dioxane, and 200 parts by weight of water are added at about 15 ° C. about 50 parts by weight of 10% aqueous perchloric acid. To the solution thus cooled and acidified is slowly added 7.2 parts by weight of N-bromoacetamide (substantially 0.0522 mol.) Mixed with about 100 parts by weight of dioxane and about 100 parts by weight of. water. On completion of the addition of the N-bromo-acetamide, the mixture is stirred for about two hours at about 15 ° C.
To the resulting solution, a small amount of sodium sulfite is added in the form of an aqueous solution. The solution is then extracted with chloroform, the extracts are combined, washed with aqueous sodium bicarbonate, washed with water, dried, and then subjected to vacuum distillation at about 30 ° C. On recrystallization. sation of the residue thus obtained, an excellent yield of ¯-
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Pregnene-17,2I hydroxy-9 (-bromo-3, 11, 20-trione-21-acetate white crystalline. This optically active compound is identical to the 9 -bromo-cortisone acetate described by Fried et al., JACS, Vol. 75 p. 2273 (1953).
By employing, instead of N-bromo-acetamide, a substantially equimolecular proportion of N-bromosuccinimide, in Example XII, we obtain
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holds an excellent yield of dO 4-Pregnene-17,21-d.hyclroxar-9 4 (-bromo-3, .., 20-trione-21-acetate.
Instead of the acetate of Example XII, other esters of Ô "'9 (f') - prêgnad.ene-1,2I dīhpdroxy 3,20-d.one may be employed, such as, for example , 21-propionate, 21-butyrate, 21-isobutyrate, various 21-pentanoates, etc ....
It should be understood that the invention is not limited to the application forms described, but that many modifications and variations are possible without going beyond the scope of the present patent.