BE446045A - - Google Patents

Description

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    'Procède   pour, la préparation de dérivés des alcools stéroidique 
Il a été trouvé qu'on peut obtenir des dérivés pré- cieux. des alcools stéroîdiques, en les faisant réagir ou avec 'les acétals ou avec les éthers enoliques, ou avec les thio-   ...   acétals, ou avec les éthers thioénoliques des cétones ou des 'aldéhydes, ou bien avec les dérivés cétoniques ou aldéhydiques dans lesquels l'oxygène   carbonylique   est remplacé par   deux .   atomes halogéniques, ou bien avec les dérivés halogéniques de la forme énolique contenant un atome halogénique   à   la place de l'hydroxyle de la forme énolique et - si la molécule du produit obtenu contient un .groupe cétonique - en soumettant, 

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 éventuellement,

   le produit à l'action de réducteurs et ensuite, eventuellement, à l'effet de reactifs   éthérifiants   ou acyli-   sants   et, le cas echeant, en dédoublant le groupe cétonique ou   aldehydique   par l'action de reactif hydrolysant et, le cas échéant, en transformant le groupe oxyhydrique des produits ainsi   obtenu, -   suivant les methodes connues -' en groupe ceto- nique. 



   Par alcools   steroYdiques,   il faut comprendre des alcools qui contiennent le noyau cyclopentanopolyhydrophen- anthrène. 



   Le procede est avantageusement réalisable avec les acetals des cetones, surtout avec ceux des cetones cycliques, comme par exemple les acetals du   cyclohexanone,   par exemple son diethyle acetal. On peut employer comme acetal aldehydique les acetals des aldéhydes aromatiques, comme par exemple les acetals du benzaldehyde. On peut cependant employer des ethyl-   mercaptals   ou des ethylmercaptols, comme par exemple le   diéthyl.   mercaptol du cyclohexanone ou le diéthylmercaptal du benzal- déhyde, ou bien des ethers thioenoliques, comme par'exemple l'ether éthyl-thioénolique du cyclohexanone.

   Comme dérivé ha-   logénique   des cetones ou des aldéhydes ou de leur forme éno- lique, on peut employer, avantageusement, par exemple, le   1-chlore-#-1,2-cyclohexène   (chlorure de   cyclohexène)le   chlo- rure de benzylidène, etc. Au lieu des acetals ou des ethers enoliques, on peut employer un   melange   de cetones ou d'aldehy- des et de reactifs acylants, comme par exemple les ethers-sels de l'acide orthoformique. 



   Comme alcools stéroîdiques on peut employer des alcools saturés ou insatures. 



   On peut employer avantageusement les alcools stéroï-   dlques   ayant une double liaison en position 5,6 et dans les- quels la fonction alcoolique est en position 3. Les alcools de cette formule sont par exemple la cholestérine, la stigma- stérine, le cinchol, la   sitostérine,   etc. 

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    ,   Dans une réalisation très favorable du procéde, 
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 on peut employer la déhydro-androstérone. Mais on peut aussi employer d'Autres cétones alcooliques, comme par exemple l'4nàroatérone, la prégnènolone, etc. Si on a employé comme matière primaire des alcools atéroldiquese contenant dans leur molécule en outre de la fonction oxyhydrique une fonc- tion cétonique, comme par-exemple la déhydroandrostérone, la prégnénolone, etc., après l'action de l'acétal ou de l'éther 
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 énolique des cétones etc. - le c4s écheant - le dérive de l'âlcoo3. atérolldique est soumis à l'action de réducteurs, par lequel le groupe cétonique est changé en groupe alcoolique. 



  La réduction du groupe cétonique est exécutée avantageusement dans un milieu alcalin, par exemple dans une solution alcoo- lique, par des métaux alcalins ou bien avec de l'hydrosul- fite de sodium; ou bien avec des alcools secondaires en pré- 
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 sence dalcooltes d'aluminium. Si, par exemple, on a employé un dérivé de la déhyqroanàrostèrone, on obtient un dérivé de l'androstendiol dont la fonction oxyhydrique en position 3, est couverte par un groupe cétonique ou   aldéhyd-ique.   En cas voulu on peut soumettre l'hydroxyle libre de ce produit à 
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 l'action de réactifs aoylants ou éthérïfiants2 Comme réactif acylant on peut employer par exemple en solutions pyridiniques des anhydrides d'acides, comme par exemple l'anhydride acéti- que ou propionique etc., ou bien des chlorures acides,

   comme 
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 par exemple le chlorure de propy.e,,le chlorure de stéaryle, le chlorure de benzoyle, le chlorure benzolsulfonique, etc. 



  Il est très surprenant que pendant   l'acylage   les groupes ce- toniques ou aldéhydiques couvrant l'hydroxyle 3, restent inal- térés. Au lieu des réactifs acylants on peut employer des réactifs éthérifiants, par exemple les   alcoolates   des groupes hydroxyles libres sont soumis à l'action de réactif alkylant, ou bien leurs esters d'acide sulfonique sont soumis à l'ac- tion d'alcools. En certains cas on peut éliminer par hydrolyse les groupes cétoniques ou aldéhydiques des produits ainsi ob- 

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 tenus, les autres groupes, sensibles   à l'hydrolise,   restent cependant encore intactes. 



   On prépare avantageusement de la manière suivante le diethylacetal du cyclohexanone: On ajoute 2 gouttes d'aci- de sulfurique concentre au mélange de 20 g de cyclohexanone, 30 g   d'orthoformiate   d'ethyle et 28 g d'alcool absolu, distil- le sur le calcium. La   température   s'élève jusqu'à peu près 55 , on fait bouillir sous réfrigérant à reflux pendant 10 minutes, Après à peu près une heure de repos, on alcalinise avec de l'ammoniaque aqueux, on dessèche avec du carbonate de potasse et on distille sans filtrer, dans le vide. Dans un vide de 40 mm. on recueille les avant-têtes jusqu'à 96 . 



  Les têtes principales distillent autour de 98 . 



   L'ether énolique du cyclohexanone peut être prépare comme suit : On chauffe pendant à peu près 3 heures à   155 ,   vers la fin   à 175 ,  17 g du diacetal cyclohexanonique. Entre- temps il distille à peu près 4 g d'alcool. Le résidu est dis- tille dans un vide d'à peu près 45 mm. On obtient à peu près 10 g. d'ether enolique. Celui-ci est rectifiable sous pres- sion   normale   et bout entre 153-163 . 



   On prépare avantageusement le   diéthylmeraaptol      cyclohexanonique comme suit : g de cyclohexanone, 1 g d'a-   cide benzolsulfonique et 62 g de mercaptan éthylique sont agi- tes avec réfrigération par la glace. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant une nuit. On sépare la couche aqueuse qui s'est formée, on lave l'huile avec de l'eau, ou avec une solution diluee de carbonate de soude. On dessèche avec du sulfate de -sodium et on distille dans un vide d'à peu près 13 mm.La fraction distillant entre   117-1260   est le mer- ca ptol cyclohexanonique. 



   Pour obtenir à partir de ce mercaptol l'éther thio- énolique, on chauffe par exemple 10 g de   merca'ptol   dans un bain à 155 , puis on élève, graduellement, la température jusqu'à   165 . La     duree   du chauffage est à peu près en tout 

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 de 2 1/2 - 3 heures. Il distille du mercaptan pendant le chauffage. Le résidu huileux est fractionne dans le vide de 1.5 mm. La fraction, passant entre   60-64 ,   est l'éther du mercaptan éthylique et de la forme énolique du cyclohexanone. 



   En analogie avec les méthodes décrites ci-dessus, on peut préparer d'autres acétals ou éthers enoliques avec d'au- tres alcools ou mercaptans, ou bien d'autres acétals ou éthers   énoliques   avec d'autres cétones. D'autres précisions du pro- . cédé sont données dans les exemples. 



    Exemples s   ----o0o---- 
I./ Un mélange de 3.86 g de cholestérine et de 3.5 ' co de diéthylacétale cyclohexanonique sont chauffés dans un bain   d'huile)   d'abord en maintient la température du bain en- tre   135-140 ,     on l'augmente,   graduellement,   jusqu'à   1800 et puis on la maintient pendant   à   peu,près 3/4 heures entre 180-185 . On recueille à peu près 1.25 g de distillat, dont la plus grande partie est de l'alcool. Le produit réactionnel se solidifie cristallinement, après refroidissement.'Les cris- taux sont broyés avec 30 cc d'acétone qui contient 10-12 gout- tes de pyridine. On filtre au Buchner et on lave avec de l'acétone.

   On obtient   à   peu près   3.7-3.9   g de l'éther mixte   ênolique   du cyclohexanone et de la cholestérine. Une purifi- oation éventuelle peut être obtenue, par une cristallisation de   la   quantité double d'acétate d'ethyl, contenant un peu de pyridine. Le produit pure fusionne à   110-111.   Suivant la méthode de Zeisel on ne trouve pas de groupe   éthoxylique; ,     ([alpha])D =   -38  (en solution benzènique), 0,5 g du produit, chauffé au bain-marie avec 1 cc d'acide chlorhydrique normal répand une forte odeur de cyclohexanone.

   Le produit donne, après agitation d'un 1/4 - 1/2 heure,, avec 0. 15 g de chlor- hydrate de semicarbazide et 0.5 g d'acetate de sodium anhydri- que, le semicarbazone du cyclohexanone, qu'on filtre ensemble 

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 avec la cholestérine qui s'est dédoublée. On lave avec un peu d'eau; après dessication et extraction avec de l'éther de petrole, on obtient 0.15-0.16 g de semicarbazone du cyclo-   hexanone.   



   2./ On chauffedans un bain de 1250 pendant une heure, sous une pression de 225 mm de mercure, 3. 86 g de cholesterine et 3.5 ccm de diethyl-acetal cyclohexanonique. 



  Il distille du melange réactionnel 0.64 g d'un liquide alcoo- lique. Le produit   reactionnel   est versé dans un melange de 10 gouttes de pyridine et 40   cc   d'acétone sec. Il se dépose un mélange d'huile et de cristaux. On refroidit dans un me- lange réfrigérant. On décante la solution claire et on ajoute au   residu   cristallin huileux   20   ce d'acétone sec contenant de la pyridine. La masse cristalline huileuse se transforme en cristaux blancs de neige. On laisse reposer pendant la nuit, on filtre, lave avec de l'acétone, contenant de la py- ridine. On obtient à peu près 3 g d'un produit contenant le groupe   oxy-athylique   fondant à 86-89.

   Le produit est l'acétal mixte du cyclohexanone, forme avec l'alcool et la cholestérine 
3. / 3.86 g de cholestérine et 3 ccm. de l'éther   ethylenolique   cyclohexanonique sont chauffes, pour commencer à 140 , puis à 165-170 . Il distille 0.31 g d'un liquide con- tenant de l'alcool. Le produit réactionnel est traité suivant l'exemple 1. On obtient un rendement excellent de l'éther éno- lique du cyclohexanone et de la cholestérine. 



   Avec la méthode précisée dans les exemples précé- dents on obtient les composes correspondants, en employant comme matière de depart le diethyl-mercaptol cyclohexanoni- que, ou bien l'éther enolique cyclohexanonique du mercaptan éthylique. Par exemple on chauffe dans un bain d'huile 3.8 g de cholestérine et 5 cc du   diethylmercaptol   cyclohexanonique. 



  On élève la température graduellement jusqu'à   1850.   Il distil- le à'peu près 1 g, dont la plus grande partie es. t du mercap- tan. On mélange le produit réactionnel refroidi avec de l'acé- 

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 tone contenant quelques gouttes de pyridine. On aspire les cristaux du produit accessoire qui fondent à 174 et on déssè- che la solution acétonique. Le résidu contient.l'acétal mixte de la cholestérine cyclohexanonique et du mercaptan, souillé par le produit de l'exemple 1. 



   4. / On obtient par chauffage de cholestérine de potasse et d'excès de chlorure de benzylidène, l'acetal de la   benzaldéhyde   formé avec la cholestérine,. 



   5./ Une molécule de cholestérine de potasse est chauffée avec' un excès   de#1,2-1-chloro-cyclohexène.   Le pro- duit réactionnel de la double décomposition est traité par de l'acétone. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'eau. 



  On obtient le produit décrit dans l'exemple 1, qui peut être purifié suivant les instructions du même exemple. 



   6. / On chauffe dans un bain de 130-135 , 3.86 g de cholestérine et 5 ce de diethyl-acetal cyclohexanonique, pen- dant à peu près une heure; il distille à peu près 0. 8   cc   d'un liquide alcoolique. On élimine par chauffage de 3-4 heures dans un bain-marie sous le vide de 1 mm, l'excès du diéthyl- acétal cyclohexanonique. Le résidu est dissous dans   à ,peu   près 8 cc de benzène et on ajoute 40 ccm d'alcool isopropylique sec, contenant de la pyridine. L'acétal   cyclohexanonique,   forme avec 2 molécules de la   cholestérine,   cristallise. Les cris- taux sont filtrés et laves à l'alcool méthylique. Pour une purification supplémentaire, on recristallise éventuellement ce produit hors de   150-200   fois son poids, d'acétate d'éthyle. 



  Le produit fond à   177-179 ;     hydrolisé   avec de l'acide chlor- hydrique normal, il donne de la cholestérine et du cyclohexa- none. La présence du cyclohexanone peut être facilement démon- trée sous la forme de phénylhydrazone, il peut même   être   dose à l'aide de ce réactif. On obtient comme produit accessoire, pendant cette réaction, les produits des exemples 1 et 2. 

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   7. / On chauffe 2 g de déhydro-androstérone et 2.4 cc de diethyl-acetal cyclohexanonique, pendant une demi-heure, dans un bain de   155-140 .   Puis on élève lentement (pendant à peu près 1/4 d'heure) la température jusqu'à 175-180  et on maintient   ensuite,   pendant 3/4 heures, entre 180-185 . Entre- temps il distille un liquide alcoolique, Le résidu cristallise après refroidissement. Ce résidu est broyé avec 2 cc d'alcool methylique contenant quelques gouttes de pyridine. On filtre les cristaux qu'on lave en portions avec en tout 4-5 ce d'al- cool methylique froid, contenant de la pyridine.

   On obtient à peu près 2.1-2.5 g de l'ether énolique cyclohexanonique, forme avec la   dehydroandrosterone,   On peut, éventuellement, purifier   le   produit par recristallisation hors de 50 fois son poids d'alcool absolu, contenant un peu de pyridine. Le pro- duit fond   à 180 ;     ([alpha])D =   -6 (en solution   benzénique) .   



   On dissout 1. 5 g de ce produit dans 30 ccm d'alcool propylique normal, distillé sur le magnésium, dans lequel on a dissous prealablement une petite quantité de sodium. On ajoute dans un bain d'huile à 100 , 15-16 portions, en à peu près 1/2-1 heures, 1. 5 g de sodium. Après la dissolution du sodium on refroidit le mélange que l'on verse dans 200 ce   d'eau.   On refrigère avec de la glace pendant une heure, puis on filtre les cristaux et on les lave avec de l'eau. On   ob-   tient un rendement pratiquement theorétique du androstendiol- 17-acetate dont l'hydroxyle en position 3, est substitué par la   forme   enolique du   cyclohexanone.   On purifie, éventuelle- ment, ce produit par recristallisation hors de 8 fois son poids d'alcool absolu, contenant quelques gouttes de pyridine. 



  Le produit fond à 161-164; (   [alpha])D     = -52   (en solution   benzè-   nique). 



   La fonction hydroxylique, en position 17, de ce pro- duit peut être   acylee.   Pour cette acylation on peut employer l'anhydre acétique, l'anhydre propionique, le chlorure de benzoyle, de   stearyle   ou autres matières similaires. Par 

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 exemple on mélange 0.3 g du précédent composé de   l'andro-   stendiol, point de fusion   à   peu près 161-164 ,avec 2.1 ce de pyridine sèche et 0.3 cc de l'anhydride'acétique. Après un repos de 24 heures, on dilue avec de l'eau. On filtre les cristaux déposés qu'on lave avec de l'eau, contenant un peu de pyridine. On obtient en rendement pratiquement theorétique l'acétate-17 de l'androstendiol, substitué en 3 par la forme énolique du cyclohexanone.

   On purifie éventuellement ce pro- duit par recristallisation dans 12 fois son poids d'alcool absolu, contenant éventuellement quelques gouttes de pyridine. 



  Le produit fond à   146-149;     ([alpha]     )D =     -64 ; (en   solution benzè- nique). 



     , Un   mélange de 0.27 g du produit précèdent et de 1 cc décide chlorhydrique normal, est agité dans un bain-marie pendant   3060   secondes. On observe une forte odeur de cycle- hexanone. On réfrigère, filtre les cristaux quon lave avec de l'eau. On obtient avec un rendement presque théorétique le mono-acétate en 17 du   3.17   androstendiol. Eventuellement, on purifie ce produit en le dissolvant dans 7 fois' son poids d'acétone et en diluant avec une fois son poids d'eau. Le pro- duit fond à peu près à 148 . Son pouvoir rota foire' spécifique en solution benzénique est à peu près -60 . 



   Le cyclohexanone peut aussiêtre dédoubledu produit non-acylé, fusionnant à   161-164.   Le dédoublement se fait com- me ci-dessus. 'On obtient le   #   5,6-androstène-3,17-diol, qui fond à 175 . 



   La transformation de   l'acetate-17   de l'androsten-   3-17-diol   en acétate de testostérone peut être exécutée comme suit: 
On chauffe 0.2 g   d'acétate-17   de   l'androstendiol   au reflux avec 3. 3 cc d'acétone sec, 0.66 g de butylate d'alu- minium et avec 18 cc de benzène sec. Après'ébullition pen- dant 11 heures, on lave le mélange reactionnel réfrigéré, avec de l'acide sulfurique normal, et puis avec de   l'eau.   

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 ensuite on sèche la couche benzénique avec du sulfate de so- dium et puis on évapore à sec dans le vide, On mélange le re- sidu partiellement cristallin avec 0.5 cc d'éther de petrole point d'ébullition   50-60    C). On filtre les cristaux et on les lave avec un peu d'éther de pétrole.

   On obtient à peu près 0.16 g d'acétate de la testostérone en forme de- cris- taux blanc de neige qui fondent à I4I  et le pouvoir rota- toire specifique en solution alcoolique est à peu près +88 . 



  On peut isoler encore d'autres quantités de la liqueur-mère. 



   La transformation de l'éther énolique cyclohexano- nique de   l'androsten-#   5,6-diol-3.17 en son ester   pro'pionique   et à partir de ce composé la préparation subséquente de l'es- ter propionique de la testostérone est décrite dans ce qui suit: 
On laisse reposer 2,9 g   d'androstendiol-3-cyclohe-   xenyléther avec 14.5 cc d'acétone sec et 4 cc d'anhydre pro- pionique pendant 24 heures. On obtient une solution en peu de temps. Après 24 heures de repos on verse la solution dans 110 cc d'eau. Une huile se sépare qui se cristallise bientôt. 



  Ensuite on neutralise le melange réactionnel avec du bicarbo- nate de soude et on reprend les cristaux dans 20 cc de chlo-   rofonne,   On sépare la couche chloroformique, on lave avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore à sec dans le vide. On fait bouillir le résidu dans l'alcool pour enlever le petit reste de chloroforme. En réfrigérant, on obtient le 17-propionate de la matière de départ, en forme de cristaux blanc de neige. Le rendement est à peu près theo- retique. On peut recristalliser le produit hors de 17,5 ce d'alcool absolu contenant 7 gouttes de pyridine. On obtient ainsi 2.76 g de produit recristallisé qui fond à environ 124  et dont le pouvoir rotatoire spécifique est à peu près -60  en solution   benzèhique.   



   On agite 2. 56 g de   17-propionate   de l'androsten-   # 5  ,6-cyclohexeyloxy-3.17-01 avec 17 cc d'acide chlorhy- 

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 drique normal pendant à peu près 5 minutes à 80-85 . On re- froidit le mélange et on filtre le   17-propionate   de l'andro- stendiol et 'on lave avec de   l'eau.   Le rendement est à peu près théorétique. Le produit fond à peu près à   140-145    et son pouvoir rotatoire spécifique en solution benzénique est à peu près -62 . 



   On fait bouillir 2.07 g de 17-mono-propionate de l'androstendiol, 35 co   d'acétone   sec, 6.33 g de butylate d'aluminium tertiaire et 187 cc de benzène sec pendant 11 heu- res au reflux, puis on lave avec de l'eau. On sèche la couche benzènique avec du sulfate de sodium et ensuite on évapore à sec, sous une pression réduite. On obtient 2 g d'éther de pé- trole. (Point d'ébullition est à peu près 50-65 ). Après le refroidissement,, on filtre les cristaux et on les lave av.ec de l'éther de pétrole. On obtient 1.53 g de propionate de la téstostérone. Par recristallisation hors de l'alcool méthyli- que, le point de fusion s'élève jusqu'à 122 . 



   Le pouvoir rotatoire spécifique dans solution al-   coolique absolue     est.à   peu près -86 . On peut isoler encore d'autres quantités de la liqueur mère. 



   On peut avec la méthode des exemples précédents obtenir-les dérivés correspondants, en employant au lieu de la déhydroandrosterone, l'androstérone, la prégnénolone ou la pregnanolone. Au lieu du diacétal cyclohexanonique on peut employer son énoléther, ou bien les acétals d'autres cétones formés avec d'autres alcools, ou bien les acétals d'aldéhyde, comme par exemple les acétals d'aldéhydes aromatiques. 



   Revendications. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. ----------o0o---------- I/ Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés des alcools stéroîdiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir des alcools stéroYdiques avec les acétals, les éthers énoli- ques, les thioacétals, ou les éthers thioénoliques des/acétones <Desc/Clms Page number 12> ou des aldehydes, ou bien avec les derivés cétoniques ou aldehydiques dans lesquels l'atome carbonyl-oxygène est rem- place par deux atomes halogeniques, ou bien dans lesquels un atome halogenique est contenu à la place du radical hydro- xyle de la forme enolique,et en ce que - si l'a molecule du produit obtenu contient un groupe cétonique - on soumet éven- tuellement ce produit à l'action d'agents réducteurs et en- suite, éventuellement encore,

   à l'action de réactifs etheri- flants ou acylants, et en ce que - le cas echéant - dans les produits obtenus le radical cetonique ou aldehyd-ique est dissocie par l'action de reactif hydrolysant, et le cas echeant, le radical hydroxyle ainsi mis en liberte est trans- forme - suivant des méthodes connues - en radical oxo.

   2/ Procède suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'on emploie comme acetal de cétone les acétals de cé- tone cyclique, comme par exemple le diethyl-acétal cyclohexa- nonique.

   3/ Procède suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'on emploie comme ether enolique l'ether éthyl- enolique du cyclohexanone.

   4/ Procède suivant les revendications 1 à 3, ca- ractérisé en ce qu'on emploie comme alcools steéoïdiques des alcools steroîduqes ayant une double liaison en position 5. 6 et contenant une fonction hydroxylique en position 3.

   5/ procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on emploie comme alcool steroïdique la déhydro- andros terone.

   6/ Procède suivant la revendication 5, caractérise en ce que le derive d'alcool stéroïdique obtenu par l'action d'un acétal clétonique ou d'un ether énolique sur la déhydro- androstérone est soumis,de préférence en milieu alcalin, à l'action d'agents réducteurs, comme par exemple à l'action d'alcools et de métaux alcalins, et en ce que les produits obtenus, contenant, en position 17, une fonction' hydroxyli- <Desc/Clms Page number 13> que,, sont soumis, éventuellement, à l'action d'agents acy- lants,par exemple en milieu pyridinique, à l'action d'anhy- drides décide comme 1 anhydride acétique ou propionique, et en ce que les produits obtenus contenant, en position 17, un radical hydroxylique estérifié,

   dissocient par-hydrolyse le radical oétone 'et, le cas échéant, le radical hydroxyle ainsi mis en liberté est transformé... suivant les méthodes connues ,'en radical oxo .

   7/. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on emploie au lieu de la déhydroandrostérone de la prégnénolone.