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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES METHYLAMINES ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS,
On sait que, lorsqu'on extrait à l'alcool des tubercules de'colchiques d'automne (Colchicum autumnale L.), puis qu'on extrait au chloroforme l'extrait alcoolique dissous dans de l'eau, on'obtient un mélange de corps cristallisés, duquel on peut aussi isoler par chromatographie., à cô- té de la colchicine, un composé d'un point de fusion de 180 - 181 , auquel on a donné le nom de "substance F". Si l'on procède à une hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique à 0.2%, on obtient à partir de la substance F un composé hydroylé à caractère acide qui fond à 133 é 134 ; #24 = -234 + 3 (dans le chloroforme).
Suivant les recherches effectuées par la Demanderesse, la substance F est la N-méthyl-désacétyl-colchicine de formule I et le produit d'hydrolyse est l'acide N=méthyl-colchicique de formule II.
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La présente invention a pour objet un procédé pour la¯préparation de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique, ainsi que de la N-méthyl-désecétyl- colchicine, de son composé isomère et de leurs sels.
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Les composés indiques possèdent une action du,genre de celle dela colchicine et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils sont obtenus en traitant de l'acide triméthyl-colchicique, son éther méthylique, la désacétyl-colchiclne ou son composé isomère, auxquels on attribue les formules probables:
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dans lesquelles R désigne un reste méthyle, par des aldéhydes, en parti= culier par des benzaldéhydes, puis en faisant réagir si on le désire ceux des composés méthylène-aminogènes formés qui contiennent un groupe hydroxy libre, sur des agents pouvant donner lieu à la formation d'éthers méthyliques, et en faisant-agir sur les composés obtenus par ces réactions un ester réactif du méthanol, de préférence un halogénure de méthyle, comme 1' iodure de méthyle, en décomposant ensuite si c'est nécessaire les composés méthylène-aminogènes quaternaires formés et, si on le désire, en traitant ceux des composés obtenus qui sont tétraméthoxylés par des agents d'hydrolyse. en particulier par des agents acides.
Une autre forme d'exécution du procédé consiste à traiter par des agents¯de désacylation l'acide N-méthyl-N-acyl-triméthyl-colchicique ou ses éthers alcoylés, comme son éther méthylique ou ses composés isomères, dans lesquels le reste acyle est., de préférence, un reste formyle ou acétyle.
On utilise alors de préférence des agents acides de désacylation.
Les composés utilisés comme substances de départ dans ces réactions peuvent par exemple être obtenus selon le procédé décrit à la demande de brevet belge n 408.063 du 25 juin 1953 pour "Procède pour la préparation de composés formylaminogèneset nouveaux produits ainsi obtenus" de la Demanderesse ou suivant un procédé analogue.
Dans les formes d'exécution indiquées du procédé, on n'utilise naturellement que des agents ne modifiant pas l'anneau tropolonique.
Suivant le mode opératoire. on obtient les nouveaux composés sous forme de bases libres ou de leurs sels. A partir de ceux-ci, on peut, de manière usuelle, obtenir les bases libres. A partir de ces dernières à leur tour on peut, par réaction avec des acides appropriés pour la formation de sels utilisables en thérapeutique' obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, sulfocyanique, acétique, propionique. oxalique, malonique, succinique, malique, méthane-sulfonique.. éthane-sulfonique. hydroxy-éthane-sulfonique, benzène- ou toluène-sulfonique ou d'acides thérapeutiquement actifs.
L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs suivants. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple 1.
On sèche pendant 24 heures à 1000, sous un vide poussé, 1 gramme d'acide triméthyl-colchiciqueo Après refroidissement à la température ordinaire, on ajoute 350 mg de benzaldéhyde fraichement distillé (excès de 10%). Il se forme aussitôt un composé solide incolore. On ajoute ensuite 5 cm3 d'alcool absolu (distillé sur du Mg (OC2H5)2) et chauffe pendant trois heures à reflux. Au bout de ce temps, on laisse refroidir et sépare par filtration la bouillie cristalline formée. On obtient 1 gramme d'un produit jaune pâle cristallisant en de petites aiguilles aplaties.
En disolvant ce produit dans le chloroforme et en ajoutant du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant, on obtient, sous la forme de longues aiguilles ayant le brillant de la soie, le composé benzylidénique de l'aci-
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de trsméthyl-colqhicique, qui font à 202 à 2030, en se décomposant; # 24 = -149 (chloroforme).
D
Dans un tube scellé, on chauffe pendant 7 heures à 95 , 850 mg du composé benzylidénique ci-dessus avec 0.5 cm3 d'iodure de méthyle.
Après refroidissement, on reprend le contenu dans 10 cm3 d'alcool et chauffe quatre heures à reflux.
On élimine ensuite le solvant par évaporation sous vide. On ajoute du chloroforme au résidu, ajoute avec précaution du carbonate de sodium en présence de glace et extrait soigneusement la base libérée. A partir de l'extrait chloroformique séché, on obtient, après traitement avec du
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méthanol chaud, l'acide N méthyl-triméthyl-colchic3.que sous la forme de longues lancettes jaunes, fondant à 133 à 134 ;
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[O<]4 = - 2340 3 (dans le chloroforme) . Exemple 2.
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A 1 gramme d'acide 'aethyl-colchicïque sec, on ajoute 550 mg d'aldéhyde vératrique pur. Après addition de 5 cm3 d'alcool absolu, on chauffe pendant 3 heures à l'ébullition à reflux. Ensuite, on concen-
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tre sous vide jusqu'à dessication et fait n1sbà11j:sér 14,>têoidttdans un mélange d'alcool et d'éther.
On obtient ainsi l'acide N-(3,4-dimthoxy- benzylidène)-triméthyl-colchicique sous forme de paillettes jaune pâle d'un point de fusion de 140 - 142 ; [[alpha]]D = -62 + 3 (dans le chloroforme).
La décomposition de ce composé benzylidénique avec l'iodure de méthyle s'effectue d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple
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1. Elle conduit à l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloique.
Exemple 3.
A 1 gramme d'acide trimêthyl-colchicique, on ajoute 400 mg d'aldéhyde salicylique pur et chauffe 3 heures à reflux après avoir ajouté 5 cm3 d'alcool absolu. On concentre alors sous vide jusqu'à dessication.
On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'alcool et d'éther. On
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obtient ainsi l'acide N-(2-hydroxy-benzylidène)-triméthyl-colchicique sous la forme de paillettes rhomboïdales d'un point de fusion de 219 - 222 ;
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[0{] D :: - z6 3 (dans le chloroforme) .
La décomposition de ce composé benzylidénique avec l'iodure de méthyle est effectuée d'une manière analogue à celle décrite à l'exem-
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ple 1. Elle conduit à l'acide N-méthyl-triméthyl-eolchioique.
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Exemple 4.
A 1 gramme d'acide triméthyl-colchicique, on ajoute 640 mg d'acétate de vanilline. Après avoir ajouté 5 cm3 d'alcool absolu, on chauffe 3 heures à l'ébullition à reflux.
On concentre alors sous vide jusqu'à dessication, puis on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'alcool et d'éther. On obtient ainsi
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l'acide N-(3=méthoxy-l-acétoxy-benzglidéne)-triméthyl-colchic.que sous la forme de paillettes incolores d'un point de fusion de 122 - 125 ;
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i9jD = - 780 3 (dans le chloroforme).
La décomposition de ce composé benzylidénique avec l'iodure de méthyle est effectuée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple
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1. Elle conduit à l'acide N-méthyl-tr3ùéthyl-colchicique.
Exemple 5.
On chauffe à l'ébullition plusieurs heures au réfrigérant à re-
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flux 2 grammes de N méthylT-formyl-désacétyl-colehic3ne avec 20 cm3 d'une solution aqueuse à 20% d'acide chlorhydrique.
On concentre alors un peu sous vide, neutralise avec la quantité calculée de carbonate de sodium et extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme.
Les extraits lavés avec peu d'eau et séchés sur du sulfate de sodium fournissent, lors de l'évaporation, 1.8 gramme d'un résidu brun jaune. Lorsqu'on dispose de cristaux pour amorcer la cristallisation, on réussit à faire cristalliser le produit de la façon suivante. Tout d'abord on le dissout dans peu d'eau et le débarrasse par évaporation sous vide des restes de chloroforme. Ensuite, on le sèche par évaporation sous vide avec un mélange de méthanol et de toluène et le fait cristalliser dans le méthanol ou dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi l'acide N-méthyl-triméthylcolchicique sous la forme de lancettes brillantes d'un point de fusion de 133 - 134 ; #D = -234 + 3 (dans le chloroforme).
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La matière de départ, à savoir la N-méthyl-N-formyl-désacétyl- colchicine, est obtenue de la manière suivante:
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Dans 20 cm3 d'iodure de méthyle, on dissout 1 gramme de formyl-dé cétyl- colchicine sèche, exempte de chloroforme (point de fusion = 264 ; = -171 (chloroforme) et on ajoute 1 gramme d'Agio sec. Après avoir fait bouillir pendant 3 heures à reflux, on ajoute à nouveau 1/2 gramme d'Agio, fait bouillir à nouveau 3 heures à reflux, puis répète encore à cinq reprises cette addition d'Agio et le chauffage subséquent.
A la fin, on régénère par distillation l'iodure de méthyle en excès. On fait bouillir le résidu avec du chloroforme et élimine- le sel d'argent par essorage. On concentre le filtrat par évaporation et purifie le
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résidu par -chromatographie. On obtient ainsi la N-méthyl-N-formy1-désacétyl- colchicine d'un point de fusion de 188 ; #22 = -189 (chloroforme).
Exemple 6.
On sèche pendant une heure à 70 , sous un vide poussé. 3.96 grammes du composé benzylidénique de l'acide triméthylcolchicique décrit à l'exemple 1. On dissout ensuite cette substance dans 15 cm3 de chloroforme et ajoute, à -15 , 700 mg de diazométhane, dissous dans de l'éther.
On laisse ensuite reposer 15 minutes à la température ordinaire. On concentre alors sous vide jusqu'à dessication. Après avoir repris le résidu
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dans du méthanol et y avoir ajouté de l'éther jusqu'à apparition d'un trou- ble, il cristallise le com osé benzylidénique de la désacétyl-iso-colchicine.
Ce composé fond à 191 ;#20 = -128 + 2 (dans le chloroforme).
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On dissout 0,2 gramme de ce composé benzylidénique dans 0,6 cm3 de toluène et ajoute 0,031 cm3 d'iodure de méthyle dans 0,3 cm3 de toluène.
On chauffe alors en tube fermé pendant 2 heures et demie à 88 et laisse refroidir pendant 16 heures; il se sépare une huile brune. Le mélange ré- actionnel est évaporé sous vide jusqu'à dessication. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal et extrait cette solution avec un mélange d'éther et de chloroforme (9:1).
On rend prudemment alcaline la solution aqueuse acide à l'aide d'une so- lution à 50% d'hydroxyde de potassium. et l'extrait au chloroforme. Après séchage et évaporation de la solution chlorofotmique, on chramatographie sur de l'oxyde d'aluminium le résidu obtenu et l'élue avec du benzène.
On obtient ainsi la N-méthyl-désacétyl-iso-colchicine que l'on peut faire cristalliser au moyen d'acétate d'éthyle et d'éther; on obtient ainsi de pe- tites druses aciculaires fondant à une température de 142 à 143 ;#24 D = -258 + 3 (dans le chloroforme). Ce composé est le composé isomère de la substance F et répond probablement à la formule:
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Exemple 7.
Dans un ballon, on hauffe pendant 3 heures, à 100 1 gramme de N-méthyl-colchicine dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique à 15%. Au. bout de ce temps le contenu du ballon est coloré en orange. On laisse refroidir et neutralise la solution avec la quantité calculécl d'une solution aqueuse d' smmoniaue.
On extrait alors avec du chloroforme. sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium et la concentre. Le résidu'séché sous vide retient obstinément du chloroforme. On le fait cristalliser dans le méthanol. L' acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi sous la forme de longues lancettes,, fond à 133 à 134 ;#20 = - 233 ¯ 3 (dans le chloroforme). La N-méthyl-colchicine utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit
On dissout 0,3 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 1 cm3 de pyridine absolue et ajoute 1 cm3 d'anhydride acétique. On laisse alors reposer 12 heures à la température ordinaire.
On concentre la solution jaune sous videsà la température ordinaire jusqu'à dessication, reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther (1:4) et lave la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal puis avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. On sèche ensuite la solution organique sur du sulfate de sodium et la concentre ensuite sous un vide poussé jusqu'à dessication.
On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'éther et de chloroforme. On obtient ainsi la N-méthyl-colchicine qui, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther fond à une température de 224 - 225 ;#23 243 + 4 (dans le chloroforme).
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Exemple 8.
Dans un ballon, on chauffe pendant 3 heures, à 100 1 gramme de -N-méthyl-iso-colchicine dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique à 15%. Au bout de ce temps le contenu du ballon est coloré en orange. On laisse refroidir et neutralise la solution avec la quantité calculée d'une solution aqueuse d'ammoniaque. On extrait alors avec du chloroforme, sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium, et évapore à sec. Le résidu séché sous vide retientobstinément du chloroforme. On le fait cristalliser dans du métha-
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nol. L'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi sous la forme de longues lancettes, fond à 133 à 134 ;Cc(,0 = -2330 + 3 (dans le chloroforme).
La N-méthyl-iso-colch:Lc:Lne utilisée comme substance de départ peut être obtenue à partir de N-méthyl-désacétyl-iso-colchicine, de la manière décrite à l'exemple 7 pour la N-méthyl-colchicine. Après recristallisa- tion dans un mélange de chloroforme et d'éther, elle fond à 182 à 184 ; # 24= -281 + 4 (dans le chloroforme).
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REVENDICATIONS.
1.) Un procédé pour la préparation de composés méthylaminés caractérisé par le fait qu'on traite avec des aldéhydes l'acide triméthyl-colchicique, son éther méthylique ou le composé isomère de ce dernier, qu'on fait réagir si on le désire ceux des composés méthylène-aminogènes formés qui contiennent un groupe hydroxy libre, avec des agents susceptibles de donner lieu à la formation d'éthers méthyliques, qu'on fait agir sur les composés obtenus un ester réactif du méthanol, qu'on décompose si c'est nécessaire les composés méthylène-aminogènes quaternaires formés et qu'on traite, si on le désire ceux de composés obrenus qui sont tétraméthoxylés avec des agents d'hydrolyse,
ou bien qu'on traite les acides N-méthyl-N-acyl-triméthyl-colchiciques ou leurs éthers alcoyliques ou les composés isomères de ces derniers avec des agents de désacylation et qu'on transforme si on le désire ceux des composés obtenus qui sont sous forme de base en leurs sels. a) On effectue le traitement avec un aldéhyde de la série du benzène. b) On fait agir un halogénure de méthyle sur les composés méthylène-aminogènes formés.. c) On traite l'acide triméthyl-colchicique avec du benzaldéhyde, on fait agir sur le composé benzylidénique formé des agents susceptibles de donner lieu à la formation d'éthers méthyliques et traite l'éther obtenu avec de l'iodure de méthyle. d) On traite avec des agents d'hydrolyse la N-méthyl-desacétylcolchicine ou son composé isomère.
e) On traite avec des agents de désacylation l'acide N-méthyl-N-
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acétyl-triméthyl-colchicque ou son éther méthylique ou le composé isomè- re de ce dernier.
2.) A titre de produits industriels nouveaux: f) Les acides N-méthylène-triméthyl-colchiciques, leurs esters méthyliques ou les composés isomères de ces derniers, ainsi que leurs sels. g) Les acides N-benzylidène-triméthyl-colchiciques, leurs esters méthyliques ou les composés isomères de ces derniers, ainsi que leurs sels. h) L'acide N-benzylidène-triméthyl-colchicique.
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i) L'acide N-(3,4-diméthoxy-benzylidène)-triméthyl-colchicique. k) L'acide N-(2-hydroxy-benzylidène)-tràméthyl-colchiaique.
1) L'acide N-(3-méthoxy-4-acétoxy-benzylidène)-triméthyl-coloh:L-
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