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Procédé de préparation de dérivés de l'imidazolone.
L'invention a trait à la synthèse de composés de l'imidazolone de la formule générale (A)
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dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué;R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoyle substitué, et CO-R' représente un radi- cal acyle ou acyle substitué. *) acyle ou acyle substitué,
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Des éléments de la classe générale représentée ci-dessus offrent une certaine utilité pour la préparation de substances présentant une activité physiologique. Par exemple, certains éléments de cette classe sont particulièrement utiles dans la préparation de la desthiobiotine et de dérivés de ce produit.
Les nouvelles imidazolones de la formule générale (A), dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, sont produites, en général, à partir d'imidazolones qui sont représentées par la formule générale(B)
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dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, au moyen d'une condensation de Friedel-Crafts avec un composé ayant la
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formule générale \1 Halogene-C-R' 0 fl dans laquelle C-R' représente un radical acyle ou acyle substitué.
Les composés (B) peuvent être préparés, par exemple, en traitant des esters d'imidazolone de la formule
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avec un agent saponifiant, comme cela sera montré ci-après plus en détail.
Les nouvelles imidazolones de la formule générale (A), dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, peuvent être traitées suivant les procédés décrits ci-après, pour remplacer les atomes d'hydrogène dans les positions ][ et 3 par d'autres radi- caux organiques, ce qui donne des produits dans lesquels X et Y
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représentent des radicaux organiques plutôt que des atomes d'hydrogène.
Ieschéma de la réaction.est représenté comme suit:
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Conformément à ce schéma de réaction, le composé I est converti en le composé II par une condensation de Friedel-Crafts.
Le composé II, qui présente un atome d'hydrogène dans les positions 1,3, peut alors être converti alternativement en les trois classes de composés :
III - Pour laquelle des substituants organiques remplacent l'hydrogène dans la position I et/ou 3.
IV - Pour laquelle les groupes R et/ou R' dans le composé II sont modifiés sans que les atomes d'hydrogène dans la position I et/ou 3 soient remplacés.
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V - Pour laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène dans les positions 1,3 et un ou plusieurs des groupes R, R' sont remplacés.
L'introduction d'une chaîne latérale dans la position 5 par une condensation de Friedel-Crafts pour former le composé II est une réaction sans précédent. Il est significatif que, dans des recherches rapportées au sujet des condensations de Friedel-Crafts avec des composés hétérocycliques (E. OCHIAI, J. Pharm. Soc., Japan, 60, page 164 (résuméen lange allemande page 55) (1940); Chemical Abstracts, t. 34, page 5450 (1940)), les indications fournies font apparaitre que le 4-méthyl-imidazol et le 2-phényl- 4-méthyl-imidazol ne réagissent pas avec les halogénures d'acyle.
Des exemples spécifiques de composés qui sont compris dans le cadre de l'invention sont:
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(I) Méthylester de l'acide 5-imidazolone-(2)-fi-céto-butyrique.
(2) 5-benzoyl-imidazolone-(2).
(3) 5-(/s'-naphthoyl)-imidazolone-(2)m (4) 5--(m,p-dioxfbenzoyl)-ianidazolone-(2} (5) 5-(ce-bromopropionyl)-imiàazolone-(2).
(6) 5-(a.mino-acétyl)-imida.zolone-(2)o (7) I,3-dia.cêtyl-5-benzoyl-imidazolone--(2)a (8) I,3-diacétyl-5-(m,p-diméthylbenzoyl)-imidazolone-(2).
(9) Ethylester de l'acide I,3-diacétyl-4-bromométhyl-5-imidazolone-
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(2)- d-bromo- -céto-capronique.
(10) Bromure de l'éthylester de l'acide I93-diacé-tyl..--°-thiouroniumméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(II) Acide 4-isopropyl-5-iruidazolone- (2)- Y -céto-ùutyriQue.
(12) Eéthylester de J 1 acide 1,3-(p-toluènesulònyl)-4-méthyl-5imidazolone-(2)- -cêto-caproninuea (13) ester de l'acide I,3-diproilioiiyl-4-allyl--5-imidazolone- (2)-± -céto-capronique.
(14) Acide 4-mê thyl-5-irnida.zolone-(2)- -métbyl- -cé to-vaïérique (15) Méthylester de l'acide I,3-diacétyl-4-benzyloxyTaéthyl-5- imidazolone-(2)- -céto-capronique.
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(16) 4-méthyl-5-W -oxy-caprpyl-imidazolone-(2).
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(17) Acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(18) Acide 4-carboxy-5-imidazolone-(2)- E-céto-capronique.
(1gaz) Acide 4-diéthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-ca.pronique.
(20) 4-métjyl-5-cyxJo-acétyl-îmiàaz olone-(2).
(21) Acide I,4-diméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(22) Acide I,3,4-triméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(23) Acide I,3-dibenzyl-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- 6-céto-
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capronique.
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(24) Acide I,3-diacétyl-4-benzyloxyméthyl-5-imidazolone-(2)- é,-
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céto-capronique.
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(25) 4-méthyl-5-(à 5-hep-ténoyl)-imidazolone-(2).
(26) 4-méthyl-5-cinnamoyl-imidazolone-(2).
(27) 4-nléthyl-5-nicotinoyl-imidazolon.e-(2) .
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(28) 4-méthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-imidazolone-(2).
(29) 4-méthyl-5-(p-aminobenzoyl)-imidazolone-(2).
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(30) 5,5-adipyl-bis-(4-méthyl-imidazolone-(2) ).
(31) Ethylester de l'acide 4-éthylxanthogényl-méthyl-5-imidazolone- (2)- -céto-capronique.
(32) 4-méthyl-5-(p-benzamido-benzoyl)-iinidazolone-(2).
(33) I,3-diacétyl-4-méthyhimidazolone-(2).
(34') Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-
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capronique.
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(35) Ethylester de l'acide I,3-diacétyl-4-m tiyl-5-imidazolone- (2)- -oéto-capronique.
(36) 4-inéthyl-5-acétyl-imidazolone-(2), (37) Méthylester de l'acide 4-méthyl-5-i.rnidazolone-(2)-'.-céto-
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butyrique.
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(38) I,3-diacétyl-4-méthyl-5-acétyl-imidazo1one-(2).
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(39) Oxime de 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone-(2).
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(40) Acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)-a''-céto-butyrique.
(41) Oxime de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)-d"-céto-butyrique.
(42) Acide 5-imidazolone-(2)--céto-cap::onique.
(43) 1,?-éiacétyl-4.-méthyl-5-ben zoyl-imidazolone-(2).
(44) Chlorhydrate de 4-méthyl-5-méthylaminoacétyl-imidazolone-(2).
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(45) Ethylester de l'acide I ou 3-monobenzoyl-4-méthyl-5-
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im3dazolone-(2)- -céto-capronique.
(46) Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- e -cétopélargonigue.
(47) Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazol me-(2)-±--céto- (cC ou or)-bromo-capronique.
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(48) Ethylester de l'acide 1,3-diacétyl-4-inéthyl-5-imi¯<iazolone- (2)- -céto- (0<;. ou d) -1Jromo-capronique.
(4-9) Ethylester de l'acide Q.¯é-thyl-5-imicïa.:,olone-¯(2)--cêtocapronique.
(50) Acide .,4f-hio-,imél3rlêne-bis-C5-imid-olone-(2)--céto c¯.proY?i.rrue/.
(51) Acide -;r.éth;l-5-.:aidazolone-(2)-glroxlicues (52) Acide .4-oyaethrl-5-i¯nidazolone-(2)--céto-caproniue.
(53) Ethylester de l'acide I,3-diacétrl-4-acétoYr?uéthrl-5inr: r:r-wzolone-(2)--céto-caproniue.
(54) Ethylester de l'acide I,3-diacétyl-4-bromoéthyl-5-imiclazolone- ( 2 )-- -céto-caproninue .
Il y a lieu de comprendre, bien entendu, qu'alors que les composes énumérés ci-dessus sont des composés purs considérés individuellement, il peut être envisagé que ces composés puissent, si on le désire, être préparés et être utilisés effectivement sous la forme de mélanges impurs de réaction.'Il y a lieu également de comprendre que des mélanges de deux ou d'un plus grand nombre de ces composés, à. l'état pur ou impur, peuvent également être utilisés.
Comme cela a été indiqué ci-dessus, des composés de la
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formule générale (D) peuvent être préparés en traitant l'alcoyiester de l'acide carboxylique correspondant avec un agent saponifiant. Un exemple typique d'un procédé de ce genre, c'est-à-dire la préparation
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cle la 4-iWi,hùrl-ir icin.zolone-t?), est donné comme suit: 34 grammes d'éthylester de l'acide 4-n:éthyl-5-imidazolone- (2)-carboxylipesont dissous dans 215 cm3 d'hydrate de sodium 0;,93 il (1 mol.) et la solution ent maintenue pendant 68 heures . 50 - 55 o Apres refroidissement, elle est neutralisée à vn p1ï 7 par addition. proJ12ssive de 37, 5 cm3 d'acide chlorhydrique 5 fi, ce qui est accompagné par un grand dégagement d' acide carbonique et par la cristallisation du produit de réaction.
Le mélange est agité dans un bain de glace pendant 1 heure, la méthyl-imidazolone est séparée
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par filtration et est lavée, pour éliminer le chlore, avec de l'eau glacée. Après séchage dans un four à 600, une première fraction de 6,6 g. est obtenue. Point de fusion 1840 - 192 C.
La solution-mère est concentrée dans le vide, alors que le pH, qui a une tendance à baisser, est réglé à 7 par addition progressive de 7 cm3 d'acide chlorhydrique N, et est finalement amenée à siccité. Le résidu blanc est extrait trois fois avec 35 cm3 d'éthanol absolu bouillant, et une fois avec de l'éthanol à 95%.
Les extraits alcooliques, après séparation du chlorure de sodium non dissous, sont concentrés à siccité, ce qui donne une seconde fra.ction de 8,55 g. de méthyl-imidazolone fondant à environ 178 C.
Le produit total brut pèse 15,15 g. Il est directement utilisé pour le stade suivant.
Parfois, la première fraction du produit de réaction cristallise, non pas directement, mais uniquement après concentration partielle de la solution dans le vide.
Pour obtenir un échantillon pur, le produit est soumis deux fois à une nouvelle cristallisation dans 2 volumes d'eau bouillante. Point de fusion 202,5 - 204,5 C (après ramollissement à 190 C). Pour l'analyse, le produit est sublimé à une pression de 1 mm. (bain à 2000 C).
Le produit est soluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, également dans le dioxanne chaud, l'acétate d'éthyle et le nitrobenzène; il est insoluble dans le benzène, le chloroforme, l'éther et l'éther de pétrole.
La solution aqueuse ou alcoolique réduit le nitrate d'axgent ammoniacal et donne, avec une solution de chlorure ferrique, une coloration d'un pourpre foncé.
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L'imidazolone-(2), qui peut être préparée par le procédé de Marckwald, Ber., t.25, page 2357 (1892), est également utile comme l'un des composés de départ (B).
EXEMPLE I
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Ethylester de l'acide d,-méthyl-5-imidazolone-(2-céto-capronique.
5,46 g. de 4-méthrl-imidazolone-(2) ¯ ¯ sont mis en suspension dans 50 cm3de nitrobenzène. Il, 1 g. (1,04 mol.) de chlorure du mono-éthylester de l'acide adipique sont ajoutés,et le mélange est bien agité dans un flacon à trois tubulures contenant un agitateur mécanique étanche à l'air et un condensateur ascendant.
En refroidissant dans un bain de glace, on ajoute 15 g. (2 mois.) de chlorure d'aluminium anhydre, qui se dissolvent aisément, avec accompagnement d'un dégagement de chaleur. Ensuite, en continuant à agiter, la température est élevée à 60 - 65 C et est maintenue à cette valeur pendant cinq heures. A ce moment, le dégagement d'acide chlorhydrique est complètement arrêté.
Le mélange de la réaction est un liquide visqueux brun. Il est traité avec 50 g. de glace pilée et 100 cm3 d'éther, après quoi se séparent des cristaux jaunâtres qui sont lavés, pour éliminer le chlore et le nitrobenzène, à l'eau et à l'éther. Après séchage à 1000 dans le vide, 7,67 g. du produit de la réaction sont obtenus.
Le rendement atteint 54,0% du chiffre théorique. Point de fusion 1700 C. Par une nouvelle cristallisation dans 75 cm3d'éthanol à 50%, avec addition de charbon activé, on obtient 6,73 g. (47,5%) de cristaux à point de fusion 171,5 - 1730 C.
Le produit est soluble dans l'alcool et l'acide acétique, mais insoluble dans l'eau et l'éther- Il ne donne qu'une coloration très faiblement orange avec le chlorure ferrique. L'acide libre est obtenu à partir de cet ester par
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ébullition avec un léger excès d'hydrate de sodium normal et par acidification avec de l'acide chlorhydrique. On obtient des cristaux blancs fondant à 210 - 212 C.
EXEMPLE II 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone-(2).
1,96 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) est soumis à une réaction avec 1,35 g. de bromure d'acétyle (1 mol.) et 5,4 gr. de chlorure d'aluminium (2 mol. ) dans 20 cm3 de nitrobenzène. La température de la réaction est 60 et la durée de la réaction de cinq heures. Le mélange de la réaction est traité avec environ 50 g. de glace, le nitrobenzène est entrainé par la vapeur d'eau, et la solution résiduelle (75 cm3) est décolorée par ébullition en présence de charbon activé.
En refroidissant, on sépare 1,39 g. (49,5% de la théorie) de cristaux. Point de fusion 293 - 296 (déc.). Le produit brut est soumis à une nouvelle cristallisation dans 70 cm3d'eau. Le rendement est de 0,9 g.; point de fusion 3210 (déc.). Pour l'analyse, 150 mg. sont soumis, une seconde fois, à une cristallisation dans 10 cm3 d'eau, et on obtient 130 mg. de cristaux légèrement jaun- âtres, fondant à 3220 (déc.)..
Le produit est soluble dans l'eau chaude et l'éthanol, les acides forts et les alcalis. Il est presque insoluble dans l'eau froide et les solvants organiques. La solution alcoolique donne, avec du chlorure ferrique, une coloration jaune. Le produit ne se par trouve pas affecté/ébullition avec de l'hydrate de sodium 2 N pendant une heure. Le même traitement pendant deux heures avec de l'acide chlorhydrique à 20% permet de recouvrer 70% du produit, mais, comme l'eau-mère donne une coloration fortement rouge avec le chlorure ferrique, un certain clivage doit avoir eu lieu. Le
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produit donne une oxime se décomposant vers environ 297 C. EXEMPLE III
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Ethylester de l'acide 5-imidazolone- 2 -± -cë to-ca roni ue.
Une suspension de 1,68 g. d'imidazolone-(2) brute dans 20 cm3 de nitrobenzène est amenée en réaction avec 3,84 g. de
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chlorure de (.) -carbéthoxy-valéryle et 8 g. de chlorure d'aluminium à 60 - 64 pendant 4 heures 1/2. Le mélange de la réaction, lorsqu' il est traité avec 50 g. de glace et 100 cm3 d'éther, donne un précipité pâteux, qui est purifié par dissolution dans 20 cm3de dioxanne chaud et précipitation avec 60 cm3d'éther. Le rendement est de 1,22 g. (25%) d'éthylester brut de l'acide 5-imidazolone- (2)-t-céto-capronique, produit qui, après une nouvelle cristallisation, fond à 218 .
EXEMPLE IV
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Acide 5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
800 mg. de l'ester de l'exemple III sont transformés en acide par chauffage à 60 , pendant 45 minutes, avec 12 cm3d'hydrate de sodium 0,5 N et par réacidification avec 6 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le rendement est de 465 mg.; point de fusion 225 . Après nouvelle cristallisation dans 25 volumes d'eau, le produit fond à 229 .
EXEMPLE V
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Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- 9 -céto- pélargonique.
Un mélange de 3,8 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) et de
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9,1 g. de chlorure dea7-carbéthoxy-octoyle est chauffé à 60 - 65 , pendant 4 heures 1/2, dans 40 cm3 de nitrobenzène avec 15,6 g. de chlorure d'aluminium. Le mélange de la réaction est traité avec 100 g. de glace et 100 cm3d'éther, et le produit cireux brut ainsi
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obtenu est séparé par filtration, puis soumis à une nouvelle cristallisation dans 90 cm3 d'alcool à 50%. Le rendement est de 3,98 g.; point de fusion 166 - 168 .
En concentrant la solution-mère, on obtient une seconde' fraction de '830 mg. fondant à 154 - 160 . Une nouvelle cristalli- sation dans 'de l'alcool à 50% fournit des cristaux blancs fondant à 168 - 169 . L'ester cétonique est soluble dans l'alcool et l'acide acétique et est insoluble dans l'eau, l'éther et l'acétone.
EXEMPLE VI Ethylester de l'acide 4-éthyl-5-imidazolone-(2)-@ -céto-capronique.
Un mélange de 1,62 g. de 4-éthyl-imidazolone-(2)., de 20 cm3 de nitrobenzène, de 2,77 g. de chlorure de w-carbéthoxy-valéryle et de 5,75 g. de chlorure d'aluminium est mis en réaction pendant 4 heures à 600 - 65 . Le mélange de la réaction, lorsqu'il est versé sur 20 g. de glace et 50 cm3 d'éther, se dépose sous forme de cristaux qui sont lavés à l'eau et à l'éther. Le rendement est de 1,32 g. Point de fusion 105 - 1070 et,après nouvelle cristalli- sation dans 20 cm3 d'alcool à 15%, 108 - 109 . L'ester est très soluble dans l'éthanol et le dioxanne; il est insoluble dans l'eau et l'éther.
EXEMPLE VII Méthylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- @-céto-butyrique.
4,9 g. de 4-méthyl-imidazolone- (2) 8,8 g. de chlorure de mono-méthylester de l'acide succinique sont mis en suspension dans 50 cm3 de nitrobenzène et entrent en réaction avec 13,3 g. de chlorure d'aluminium à 60 - 65 . Au bout de 3 heures 5 minutes, le dégagement de chlorure d'hydrogène a cessé. Le mélange brun de la réaction est traité avec 50 g. de glace et 100 cm3d'éther, après quoi a lieu la cristallisation. Le produit est filtré et lavé à l'eau, @
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à l'éther, et dans environ 20 cm3 d'alcool. Le rendement est de 4,19 g.; point de fusion 195 - 197 .
Une nouvelle cristallisation dans un mélange de 125 cm3 d'eau et de 15 cm3 d'éthanol en présence de charbon activé donne un rendement de 2,49 g. avec point de fusion à 211.5 - 213,5 .
Une troisième cristallisation élève le point de fusion à 214,5 - 215,5 .
EXEMPLE VIII
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Acide 4-rnéth 1-5--imidazolone-- 2 - 1 oxilicue.
9,8 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) et 14,65 g. de chlorure éthyl-oxalique sont mis en réaction dans 75 cm3de nitrobenzène avec 26,6 g. de chlorure d'aluminium. Il se produit immédiatement un violent dégagement gazeux. Au bout de 3 heures 1/2, environ 85% de la quantité théorique d'acide chlorhydrique se sont dégagés. Le mélange brun de la. réaction, presque solide, est traité avec 100 cm3 d'éther et 100 g. de glace. Une cristallisation se produit, et les cristaux résultants sont filtrés et lavés à l'eau et à l'éther. Le rendement est de 4,04 g. de cristaux jaunes verdâtres, fondant à 240 - 250 (déc.).
Le produit brut est soumis à. une nouvelle cristallisation dans 180 cm3 d'un mélange de volumes égaux d'alcool et d'eau avec du charbon activé, donnant un rendement de 2,04 g. d'un produit se décomposant à environ 245 .
Une nouvelle cristallisation dans de l'alcool à. 50% donne des cristaux jaunes se décomposant autour de 260 . Ce produit est l'acide libre.
EXEMPLE IX
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4-mthyl-5chloro-actyl-imidazolne-(2).
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4,9 g. de méthyl-imidazolone- (2) 6,2 g. de chlorure de chloro-acétylesont mis en réaction dans 50 cm3de nitrobenzène avec 13,3 g. de chlorure d'aluminium. Température 60 - 65 . Au bout de 6 heures, 112% de la quantité théorique d'acide chlorhydrique se sont dégagés. Le mélange est traité avec 50 g. de glace et 100 cm3 d'éther. Les cristaux séparés sont lavés consécutivement à l'eau, à l'alcool et à l'éther. Le rendement est de 4,31 g.; point de fusion 246 - 250 (déc.).
Une nouvelle cristallisation dans'.. 600 cm3 d'eau en présence de charbon activé donne 3,17 g. d'un produit se décomposant à 248 - 250 .
EXEMPLE X
4-méthyl-5-benzoyl-imidazolone-2.
9,8 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) et 15 g. de chlorure de benzoyle sont mis en réaction dans 75 cm3de nitrobenzène avec 26,6 g. de chlorure d'aluminium. La température est maintenue à 60 -65 pendant 5 heures 1/2. Le mélange de la réaction est alors traité avec 100 cm3 d'éther et 100 g. de glace. On obtient des cristaux d'un brun rose qui sont lavés avec 50 cm3d'eau et 50 cm3 d'éther.
Le produit est cristallisé à nouveau dans 320 cm3 d' éthanol à 50% bouillant, livrant ainsi 13 g. de cristaux blancs duveteux fondant à 255;5 - 258 .
EXEMPLE XI Ethylester de l'acide diacétyl-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- @-céto capronique.
3,75 g.d'ester cétonique obtenu dans l'exemple I sont traités au reflux pendant 20 minutes avec 15 cm3 d'anhydride
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acétique bouillant. La solution est concentrée dans le vide, le résidu est à nouveau traité au reflux avec 15 cm 7- d'anhydride acétique et est reconcentré. Le résidu est alors repris dans l'éthanol froid, après quoi il y a séparation de cristaux qui sont enlevés par filtration et lavés avec de l'éthanol. Le rendement est de 4,03 g.; point de fusion 68 - 70 . Le produit est soumis à une nouvelle cristallisation avec de l'éthanol et est sublimé à une pression de 0,7 mm. et à une température de 1600 (température du bain).
On obtient des cristaux blancs qui fondent à 72,5 - 74 ; le produit est soluble dans l'éther, le benzène et l'éthanol chaud ; il est insoluble dans l'eau.
EXEMPLE XII
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Oxime de l'acide 4-méth 1-5-imida.zolone- 2 -- .-céto-capronique. A une solution de 113 mg. d'acide 4-méthyl-5-imidazolone-
EMI14.2
(2)^,,-céto-capronique dans 2 cm3 d'hydrate de sodium 0,5 N, est ajoutée une solution de 69,5 mg. de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 1 cm3d'eau. Le mélange,ayant un pH de 6, est concentré jusqu' à siccité dans un bain-marie. Le résidu est repris avec une petite quantité d'eau et est acidifié avec 2 gouttes d'acide chlorhydrique, dans le but d'amener le pH à 5,7. Les cristaux séparés sont lavés à l'ea.u, puis à l'alcool. Le rendement est de 60 mg.
L'oxime est cristallisée à nouveau dans 10 cm3d'eau avec addition d'une petite quantité d'alcool. Point de fusion 224 - 226 (déc.).
L'oxime est insoluble dans l'eau et l'alcool et est soluble dans l' alcali. Elle peut être précipitée à nouveau de la solution alcaline par un acide.
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EXEMPLE XIII
Oxime de 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone-(2).
A une solution de 140 mg. de 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone- (2) dans 10,cm d'eau bouillante, sont ajoutés 140 mg. de chlorhy- drate d'hydroxylamine et 272 mg. d'acétate de sodium; le mélange est traité au reflux pendant une heure. Des cristaux se séparent pendant le chauffage. Après refroidissement du mélange de la réaction, ces cristaux sont séparés par filtration et sont lavés pour éliminer le chlore. Le rendement est de 100 mg. Point de fusion 297 (déc.). De la solution-mère concentrée, on recouvre une autre fraction de 50 mg.
EXEMPLE XIV Ethylester de l'acide diacétyl-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- @ - céto-capronique.
Une solution de 50,8 g. d'éthylester de l'acide 4-méthyl-
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5-imidazolone-(2)-±-céto-çapronique dans 200 cm3 d'anhydride acétique est chauffée au reflux pendant 20 minutes. Puis la plus grande partie de l'anhydride est séparée par distillation à la pression atmosphérique. Le résidu est à nouveau chauffé au reflux avec de l'anhydride acétique, la solution est évaporée à la pression atmosphérique et, finalement, dans le vide. La solution de l'huile résiduelle brunâtre dans-100 cm3 d'éthanol dépose, * le dérivé diacétylé cristallisé, qui est séparé par filtration et lavé avec de l'éthanol froid. Le rendement est de 56 g. Point de fusion 69,5 - 70,5 .
La solution-mère alcoolique donne, après concentration et nouvelle'ébullition du résidu avec 25 cm3 d'anhydride acétique, une seconde fraction d'ester cétonique diacétylé, que l'on fait distiller sous une pression de 0,6 mm. et à une température de *) quand on'la refroidit,
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1650 (température du bain). Le produit obtenu pèse 1,5 g.
EXEMPLE XV Ethylester de l'acide diacétyl-4-bromométhyl-5-imidazolone-(2)- @-céto-capronique.
Une solution, dans 165 cm3 de tétrachlorométhane, de 50,7 g. d'éthylester de l'acide diacétyl-4-méthyl-5-imidazolone-
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(2)-±-céfo-capronique est chauffée avec reflux avec 26,5 g. de N-bromosuccinimide, jusqu'au moment où un échantillon du mélange appliqué sur du papier iodoamidonné humecté ne donne plus de coloration d'iode. Comme règle générale, la réaction est complète au bout de 40 à 60 minutes. La solution refroidie, filtrée pour la séparer de la succinimide, donne, après évaporation dans le vide, une masse cristalline, qui est fondue en la chauffant dans un bainmarie et est versée dans 150 cm3 d'éther. Des aiguilles mates se séparent et sont lavées avec environ 100 cm3 d'éther. Le rendement est de 56 g. Point de fusion 75 - 76,5 .
Le produit est aisément soluble dans le benzène, le dioxanne, l'acétate d'éthyle et l'acide acétique; il est moins soluble dans l'éther et l'alcool; il est insoluble dans l'éther de pétrole. Il peut être recristallisé dans l'alcool.
EXEMPLE XVI
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Ethylester de l'acide diacétyl-4-éthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- # -céto-capronique.
A une solution de 2,09 g. de l'ester décrit dans l'exemple XV dans 150 cm3 d'éthanol, chauffé à 45 C, est ajoutée une suspension de 0,835 g. d'acétate d'argent dans 150 cm3 d'éthanol. Apres chauffage du mélange, avec agitation continue, à 50 C pendant 10 minutes, le bromure d'argent est séparé par filtration, et la solution incolore, qui ne contient ni argent, ni brome, est évaporée
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jusqu'à consistance sirupeuse. Une distillation effectuée sous une pression de 0,7 mm. et à une température de 1850 (température du bain) provoque une décomposition considérable, de telle manière que l'on obtient seulement 550 mg. du distillat.
Huile incolore.: n23D = I,492.
EXEMPLE XVII
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Acide 4-éthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- t-céto-capronique et son éthylester.
Ces deux composés peuvent être obtenus en faisant l'ester bouillir dans l'alcool aqueux/diacétyl-bromique décrit dans l' exemple XV. L'ébullition sert à éliminer les groupes acétyle: et à remplacer l'atome de brome par un groupe éthoxy. Le mélange de la réaction est traité avec de l'acétate d'argent pour éliminer les ions de brome présenta.Le.mélange est ensuite filtré, puis le filtrat est refroidi, déposant un mélange de l'acide 4-éthoxyméthyl- 5-imidazolone- (2)- ±-céto-capronique et de son éthylester. Ce mélange est traité avec de l'acétone, qui présente une plus grande solubilité pour l'ester, et l'acide libre, ainsi obtenu est cristallisé à nouveau dans l'alcool aqueux. Il fond, dans un tube capillaire dans lequel est fait le vide, à 2140 - 2170. Il donne une coloration rouge avec le chlorure ferrique.
La fraction soluble dans l'acétonè donne, après concentration,des cristaux cireux. Ceux-ci sont soumis à une nouvelle cristallisation dans l'éther et l'alcool, et, finalement, sublimés sous une pression de 0,4 mm. et à une température de 1900 - 2000 (température du bain). Le produit ainsi obtenu est l'éthylester de l'acide 4-éthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique, qui fond à 100 - 101 .
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EXEMPLE XVIII
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Ethylester de l'acide diacétyl-4-acétoxyméthyl-5-imidazolone- (2)- # -céto-capronique.
A une solution de 4,42 g. d'ester diacétyl-bromométhylcétonique décrit dans l'exemple XV, dans 50 cm3d'acide acétique glacial, on ajoute 1,77 g. d'acétate d'argent, tout en agitant et en chauffant à 55 ,. jusqu'au moment où la solution ne contient plus ni argent, ni ions de brome. Après la séparation de bromure d'argent, la solution est évaporée et le résidu presque incolore est séché dans le vide à 100 .Le rendement est de 3,5 à 3,8 g.; n24D = 1,4507.
EXEMPLE XIX
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Acide 4,4'-thio-diméth,Yléne-bis-imida.olone-(2)-, -céto- capronique.
Une solution de 416 mg. d'éthylester de l'acide diacétyl-
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4-bromomé tlrl-5-irnida.zolone-(2)- -céto-capronique et de 76 mg. de thiourée dans 2 cm2 d'éthanol est chauffée avec reflux pendant une heure et demie. Après addition de 5 cm3 d'hydrate de sodium I N, on laisse la solution se reposer pendant 15 heures à. 50 , puis la. solution est portée à l'ébullition pendant 1 minute et est acidifiée a.vec 5 cm3d'acide chlorhydrique 1 N. Apres un repos sur un bain- marie, des cristaux jaunâtres se séparent et sont enlevés par de
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l'iltY!3ti0J1, puis laves consécutivement 3rec/Ilc,,ii, de l'alcool et de l'éther. Le rendement est de 140 mg; après une nouvelle le produit cristallisation dans 800 volumes d'eau, fond à 2520 -- 2530 (déc.).
Il est aisément soluble dans les alcalis et également dans la pyridine; mais il est difficilement soluble dans d'autres sol- vants. EXEMPLE XX
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ACide-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- f -céto-capronique.
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,Une solution de 122 mg. du composé sulfureux précédent (exemple XIX),dans 5,5 cm3d'hydrate de sodium 0,1 N, est agitée, pendant 1 heure, dans une atmosphère d'hydrogène, en présence de 1 gr. d'un catalyseur constitué par du nickel de Raney hydrogéné au préalable. Le filtrat incolore donne, après acidification avec de l'acide chlorhydrique, 85 mg. de cristaux fondant à 213,5 - 2150.
EXEMPLE XXI
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4-méthyl-5-benzo,yl-imidazolone-(2).
9,8 g. de 4-méthyl-imida.zolone-(2) et 14,05 g. de chlorure de benzoyle sont dissous dans 75 cm3 de nitrobenzène distillé. A cette solution,agitée et refroidie, sont ajoutés, en trois portions, 52,1 g. de chlorure d'éta.in anhydre. La température du mélange de la réaction est élevée progressivement jusqu'à être comprise entre 60 et 65 C. L'acide chlorhydrique se dégage. Au bout de 3 heures 1/4, le mélange précité de la réaction est versé dans 100 g. de glace pilée. 100 cm3 d'éther sont alors ajoutés, et le mélange est maintenu jusqu'au lendemain à 0 C. Il se forme un précipité oui est séparé par filtration et qui est lavé, sur le filtre, par de l'eau et de l'éther.
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La 4-méthyl-5-benzoyl-imidazolone-(2) brute ainsi isolée est soumise à une nouvelle cristallisation dans de l'alcool aqueux.
Le rendement est de 8,03 g. du composé pur. l'oint de fusion 255 - 257 C.
Il y a lieu de comprendre que les proportions des produits amenés en réaction, les durées des réactions, les températures de ces dernières et tous autres facteurs analogues peuvent varier dans de larges limites, et que des opérations supplémentaires, telles
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que la purification des produits et des traitements analogues, peuvent; être envisagées dans Loua les cas où elles paraissent désirables et appropriées.
Partout où la formule comportant le noyau.
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ou le terme @imidazolone" est employé dans le mémoire, il y a lieu. de comprendre que cette formule de noyau ou ce 'terme couvre les composés tautomères.
REVENDICATIONS.
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