BE675807A

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Publication number: BE675807A
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Description


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   La présente invention a pour objet de nouveaux   dérivé    de la 1,2malloc-1,2-dihydrocinnoline répondant à la formule   générale 1 1   
 EMI1.1 
 y compris les formes tautomères de ces composés, ainsi que les sels   qu'ils   forment avec des bases minérales ou organiques. 



  Dans la formule précédente, les symboles R, R1 R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène ou un reste aliphatique,   araliphatique,   

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 alicyclique ou aromatique, non substitué ou porteur d'halogènes ou de groupes hydroxy, oxo   et/ou     alcoxy,   reste qui peut contenir de 1 à 10 atomes de carbone et qui peut être par exemple un reste méthyle,   étbyle,   propyle,   isopropyle,   butyle, oyolopenty-   le,     cyclohexyle,   ou phényle. Le symbole R3 peut occuper n'im- porte laquelle des positions possibles sur le noyau benzénique. 



   L'invention concerne également un procédé permettant de préparer les composés définis ci-dessus. Selon de procédé on effectue une condensation cyclisanrte entre un dérivé malonique réactif,non substitué ou monosubsdtitué répondant à la formule II : 
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 dont le symbole   IL peut   être choisi parmi les restes définis ci-dessu pour R1 et les symboles X et Y   représentent   chacun,   indépendamment     l'un   de   l'autre,     un     reste   éliminagle,comme par exemple u halogène (halogénure d'acide), le groupe hydroxyle (acif libre) un groupe   alooxy     (*star),  un groupe amino (amide) ou un groupe azide (aside d'acide), et une 4-alkyl-1,

  2-dihyro   cinnoline   répondant à la formule 111; 
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 avantageusement en présence d'un agent de condensation ou d'un accepteur d'acide, et on transforme éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I, en l'un de ses sels. Dans le cas ou. l'on part du dérivé fonctionnel d'un acide malonique dépourvu de substituant, c'est-à-dire si R4 représente l'hydro- gène dans le corps de départ de formule 11on peut introduire ultérieurement un substituant R1, autre que l'hydrogène dans le groupe méthylène du noyau pentagonal formé. 

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   Une forme de réalisation particulièrement apprècitévon siste à faire réagir une 4-alkyl-1,2-dihydrocinnolie de for- mule III avec un halogénure d'acide malonique, par exemple avec le   dichiorure,   dans un solvant inerte vis-à-vis de l'halogénure      d'aoide, par   exemple.dans   l'éther ou le benzène, avantageusement en faisant passer un courant d'azote ou d'un autre gaz inerte, en présence ou non d'une base organique tertiaire,oomme la triéthylamine la pyridine ou la   diméthylaniline.   La réaction peut être effectuée   à des   températures basses, par exemple au voisinage de 0 C ou bien avec chauffage. 



   Une autreforme de réalisation consiste à chauffer un ester   dialkylique   d'un acide malonique moosubstitué par exem- ple l'ester   diéthylique,   avec une 4,-alky-1,2-dhydroonline de   formule   XII, en présence d'un agent de condensation appro- prié, la   oyolisation     se   produis alors avec   enlèvement   de 2 moles de l'alcool correspondant que l'on chasse avantageuse- ment par distillation à des températures comprises entre environ 100 C et   200*Ce   éventuellement sous pression réduite. 



   Comme agents de condensation on peut envisager ceux qui conviennent pour le remplacement d'un atome d'hydrogène mobile par un atome de métal, comme des métaux alcalins et des composés métalliques actifs, par exemple le sodium, potassium et leurs   alcoolates,   l'amidure de sodium, l'hydrure de lithium, le   butyl-lithium,   le phényl-lithium et   d'autres.   



     Lorsqu'on   utilise des dérivée réactifs dissymétriques de l'acide malonique, répondant à la formule II, on peut également effectuer la condensation par stades. On peut par exemple faire réagir d'abord un ester-chlorure 
CLCOOCH/R) COO-=alk d'un seul coté de"sa molécule, avec la quantité   équimolaire   d'une   4-alkyl-1.2-dihydro-cinnoline   de formule III, dans un solvant inerte, en présence d'une base tertiaire, puis provoquer 

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 la   cyclisation   par chauffage aveo un alcoolate de sodium. 



   Selon une autre forme de réalisation du présent procédé on prépare d'abord, par exemple par condensation d'esters maloni- ques avec un composé de formule III en présence d'un alooolate, métallique, comme   l'éthylate   de sodium, le dérivé malonylique dépourvu de substituant sur sor. groupe méthylène et répondant à la formule IV :

   
 EMI4.1 
 et on introduit ensuit* dans ce dernier le substituant R1 Cette introduction du substituant F1 peut se faire par réaction du composé IV ou d'un de   ne$ sels     métalliques,   de préférence en présence d'un accepteur d'acide, avec un composé de formule R1Z dans laquelle Z désigne le chlore, le brome, l'iode, le groupe SO4R1 ou le groupe SO3 aryle.   @@   opère alors généralement à des températures   comprises   entre 0 C et 100 C 
Pour introduire le reste R1 on peut également condenser un dérivé de la   dioxo-pyrazolidine   répondant à la formule IV avec un composé   carbonylique     Se *   0 pour obtenir un composé répondant à la formule V 
 EMI4.2 
 et hydrogéner oe produit de condensation V.

   Le symbole R5 a alors la même signification que R1 mais ilrenferme un atome d'hydrogène de moins sur l'atome de carbone directement relié au' noyau pyrazolidine 
Dans bien des-cas il est possible .d'hydrogéner la dioxo-      

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 pyrazolidine IV en présence du composé carbonylique E5 et d'obtenir ainsi le produit final cherché répondant à la formule I, sans avoir à Isoler le produit intermédiaire de formule V 
Dans les deux cas l'hydrogénation est de préférence effec- tuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogé-   nation,   tel que le nickel de Raney,

   le nickel finement   dirigé    le platine ou le palladium Le procédé se   prête   surtout à la préparation de substances de formule 1 dans lesquelles le reste R' ne renferme pas de double liaison aliphatique. 



   Les composée de formule 1 qui font l'objet de la présente invention forment des sels avec des substances basiques. La plu- part des sels de métaux alcalins et de nombreux   cols   formés avec des bases organiques sont solubles dans l'eau. Pour   préparer;   ces sels on peut traiter les substances de formule 1 avec la quanti- té équimolaire, ou avec une quantité plus faible ou plus forte, des bases dissoutes dans l'eau ou dans un alcool* S'il y a un excès de composé 1 on le sépare par filtration, et si   o'est   la base qui est présente en excès on la fixe en ajoutant une quan- tité supplémentaire de composé I.

   Pour préparer des sels solides on évapore les solutions, au besoin sous pression réduite, ou on les précipite par addition d'un liquide dans lequel le sel est insoluble, par exemple en ajoutant de 1'actéone à des solutions aqueuses ou de l'éther à des solutions alcooliques* 
Les 1,2-malonyl-1,2-dihydro-oinnoliens qui font l'objet de la présente invention, ainsi que leurs sels doivent trouver des applications comme médicaments doués essentiellement de proprié- tés anti-inflammatires, analgésiques et anti-pyrtiétique Comme   mole   pour solutions injectables on   utilisera   alors ceux qui comportent des cations relativement non   toxiques ,   comme par exemple le sodium,

   le magnésium  la chomaine l'éthylène- dianine la triéthanolamine la triméthylamine la cyclhoexy amine   etc.   

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   Le tableau suivant établit une comparaison entre quelques- uns des composés conformes à l'invention et l'agent anti-rhuma- tismal bien connu   sous   le nom de phénylbutazone : le test utilisé est celui qui consiste à mesurer l'action   inhibitrioe   sur l'oedème provoqué par du kaolin sur la patte du rat* De   même,   d'après les recherches de Wagner-Jaureggk Jahn et Bilan, Arzneimittel-Fschg, 12,1 160   (1962),   on a pu   déceler,   pour tous les agents anti-rhumatismaux assez bien connus,une action anti-phlotistique môme dans le cas de l'administration par la voie buccale. 
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    TABLEAU   
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 it d.e Composé de formule 1 portant les substituants point de fusion DE-0 50 Indice réfé- . (ou point d' ébul1i- en ;" mgJkg a'ao"ti.vité rence ######## tion avec indica- per os par os DLSo/DE50 du R1 Rp R 3 tion de la pressi- per per du on en mm de Hg) posé . 00 ' 00 178 CI'3- C6H5- H H 212-213 165 550 3,3 261 CH3- cyclopentyl- H H 144 env. 500 1000-1500 2-3 261 CH- cyclopentyl- 208 500 env. nv. 3 , 5 200  2H5- C6H5- o3- n 208 500 env. 1.750 env. 3,5 145 0,E,- e 2-"5 - II II 146-148 175 570 313 145 0,H,- 2H5¯ 139 C6H5- n-C:;II7- H S 164-166 170 < 400 2,3 119 C 6II5- Î-0 3117- 103 140 < 500 3,6 87 C6H5- n-C4Hg- II II 158-160 160 700 4î4 87 C 6H5- n-C5IIll- 122-123 enve 250 > 2000 306 06g5¯ n-C5Hn- b ..190) 150 1500 123 06H5- i-c5IIll- H H (EbO;:';:l90) 150 1500 po 170 p-CH:;

  C6H4- n-03H7¯ H II 1 a,-163 130 750 ' 5 ?8 287 P-OC6II4- n-c4R9- H H 142-143 160 450 2 322 P-C%'-6"4- n-CSR11- H H 135-136 env. 500 1000 300 P-C"3"e4- Î-Cell7 il ,,=220-225) 175 500 2,9 300 p--GH.35f H4. î-CrHll (Hb ! 65=2Z0-225 3.?5 50Ci 310 p-CC6H4- n-C4II9- H 3 ( &H1 i 148-149 100 env. 36Q enT. 3,6 330 C6H5- n-C4H9- (6)-Gl 143-144 100 env. ,60 eniro 3.1 355 P-0 05- nlëg (6)-Cl 156- 130 00 355 P-O06H 4- n--C4Hg- (6) 1.56 .

   1.30 < 4-00 phény1- composé 190 ¯ butazone témoin ¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯#######################' 

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      la DE50 est la dose exprimée en mg/kg, qui,   administrée   par la voie orale,   provoque   une   inhibition   de 50 % La DL50 ou dose létale moyenne est la dose, exprimée en mg/kg qui, admi        nistrée   par la voie orale,   provoque   la mort de 50% des animaux au bout d'une période de   14   jours, 
Si l'on examine les   indices     d'activité   (dernière colonne du tableau)

   on voit que certaine des composés conformes à l'in- vention sont équivalents ou même supérieurs à la phénylbutazone en ce qui concerne l'action anti-inflammatire évaluée sur l'oedème provoqué par du kaolin sur la patte dû rat. 



   On obtient également un apport analogue en comparant-les composés par le test de la fièvre provoquée chez le rat par de la levure. 



   La comparaison entre la phénylbutazone et l'un des composés de la présente invention (composé n  123) aboutit également à un résultat favorable au nouveau composé dans les essais qui sont résumés par le tableau   oidessous.   Dans ces essais on traite avec la préparation,   à   8 reprises pendant 10   jours,   des rate femelles pesant 300 g. 
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<tb> 



  Perte <SEP> de <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Animaux <SEP> Indice
<tb> 
<tb> 
<tb> poids <SEP> morte <SEP> rap- <SEP> porteurs <SEP> d'ulcéra-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> moyenne <SEP> porté <SEP> au <SEP> d'uloè- <SEP> tion
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> par <SEP> nombre <SEP> d' <SEP> res
<tb> 
<tb> 
<tb> animalanimaux
<tb> 
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<tb> soumis <SEP> à
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<tb> l'essai
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<tb> g <SEP> %
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<tb> 100 <SEP> mg <SEP> de <SEP> phényl-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> butazone <SEP> p.o <SEP> 38,2 <SEP> 0/10 <SEP> 67 <SEP> 2,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> du <SEP> composé
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> n  <SEP> 123 <SEP> p.o. <SEP> 13,7 <SEP> 1/10 <SEP> 22 <SEP> 0,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> de <SEP> phényl
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> butazone <SEP> i.m.

   <SEP> 19,8 <SEP> 1/10 <SEP> 88 <SEP> 3,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> composa
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> n  <SEP> 123 <SEP> i.m. <SEP> 4,0 <SEP> 0/10 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
 
L'indice d'ulcération représente une valeur moyenne dans laquelle interviennent aussi bien le nombre des ulcères que la 

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 dimension de ces ulcères par animal. 



   Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés sur le bloc Kofler. 



  Exemple 1. 



  1,2-n-tuylamolyn-4-phényl-1,2-dihydro-cinnoine 
On dissout, en agitant et en opérant sous azote, 0,06 mole de 4-phényl-1,2-dinhydro-cinnoline (préparée d'après   Ber.Deutsch.   ohem. Ges. 42, 3 115 et   Liebigs   Ann. 471, 113) dans 100 ml de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, tout en agitant, la quantité équivalente de tri-éthyl- amine ainsi que la quantité calculée additionnée d'un excès de 1,0% de   dichlorure   de l'acide   butyl-malonique,   cette introduc- tion goutte à goutte étant faite à une vitesse telle que le chlorure d'aoide soit autant que possible toujours légèrement prédominant.

     Lorsque   l'addition est terminée on continue   d'agi-   ter, toujours sous courant d'azote, pendant 1 heure   à   la tempéra-   ture   ambiante et pendant   1   heure à une température intérieure de 60 C Au bout de quatre heures la quantité de chlorhydrate de tri-éthylamine qui a précipité représente   98%   de la quantité théorique. On chasse alors le benzène par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu huileux épais à une distillation effectuée de préférence sous un vide poussé.   Boue   une pression de 0,1 mm de mercure le produit réactionnel passe      à 19-195 C sans se décomposer. La masse vitreuse, légèrement brun clair, peut être recristallisée dans de l'éthanol chaud. 



  On obtient ainsi, avec un rendement de 65% un produit cristal- lisé, jaune clair, qui fond à 158-160 C et qui se dissout bien dans une lessive aloaline diluée. Analyse pour C21H20N202 (P.M 3324.) Calculé - 0 75,85   H'6,07   Trouvé C 75,78 H 6,14 

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 Exemple   2.   
 EMI10.1 
 ,.2-3sopropy.malonyl-4-phényl-1.2-dihydrociunoline. 



   On fait réagir de la manière déorite   oi-doasus   la   4-phényl-     1.2-dihydro-cinnoline,   le dichlorure de l'acide isopropylmaloni- que et la triéthylamine.  La   solution se colore en brun clair et le   chlorhydrate   de triéthylamine commence à précipiter. On agite pendant 3 heures à la température ambiante et pendant une heure supplémentaire à une température intérieure de 60 0 1 le ohlor- hydrate précipite alors en une quantité atteignant 95% de la quantité théorique.

   Après avoir effectué le traitement   oomplé-   mentaire habituel on obtient, avec un rendement de 63   ,   un pro      duit recristallisable dans l'éthanol et fondant à   103 0.   
 EMI10.2 
 Analyse pour G20g1802N2 (11-11- - 318,4) ! ! calculé :C   75;43   H   5,71.   trouvéC   75,62   H 5,73 Exemple 3. 
 EMI10.3 
 1.2-isoamylmalonyl-4-phényl-1.2-dihydro-oinnoline. r fait réagir, oomme décrit ci-dessus, la 4-Phny.-1.2- dihydro-oinnoline, la triéthylamine et le dichlorure de l'acide looamyl-malonique. La quantité de chlorhydrate de tritthylam.1nt qui précipite correspond à 98% de la quantité théorique.

   Après avoir séparé ce sel par essorage et avoir concentré la solution benzénique il reste une huile épaisse, foncée, qui distille sans 
 EMI10.4 
 décomposition à 790-19  sous 0,1 mm de mercure. 



  Analyse pour Q22H222N2'P'. 364,4) 4 calculé : 0 76,24 ' Il 6,41 trouvé : 0 76,52 H 6,62. 



  Le sel que forme le composé avec la cyclohexylamine peut être obtenu à l'état cristallisé. 



  Exemple 4. 
 EMI10.5 
 



  1.2-propylmalonyl-4-phényl-l. 2-dihydro-oinnolia.e. a) On peut préparer oe corps de la manière décrite dans les 

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 exemples précédents. Le produit obtenu n'est pas   distillé   maie est rectistallisé directement dans l'isopropanol ou dans un mélange d'éthanol et d'acétone.

   Il fond alors   à   163-166 C Analyse pour C20H1202N2 (P.M   318,4) :   calculé :C   75;44   H 5,71 N 8,81. trouvé :C 75,40 H 5,96 N 8,86. b) Une autre façon de préparer ce corps consiste à dissou- dre dans 70 ml d'une solution monomolaire d'alcoolate de   sodium,   0,06 mole de 4-phényl-l.2-dihydro-cinnoline et la quantité équivalente de n-propyl-malonate de diéthyle et, après avoir ajouté 70   ml   de xylène, à chauffer le mélange à reflux pendant 9 heures 1/2 tout en faisant passer un courant d'azote, ce qui aboutit   à   la précipitation du sel de sodium jaune du produit réactionnel.

   On verse le tout sur de la glace, on sépara le      xylène, on acidifie la couche aques avec de   l'acide     chlorhydri-   que 6-n, on reprend par de l'éther l'huile qui a précipité et on sèche la solution étherée sur sulfate de sodium. Après évapora- tion de l'éther il reste un résidu visqueux que l'on fait cris- talliser dans de l'isopropanol ou de l'éthanol. La fraction qui ne cristallise pas est distillée sous vide poussée :le produit passe alors à 190-195 C sous 0,1 mm de mercure. Le point de fusion est de 164 C Le rendement total est d'environ 40 % Exemple 5. 



  1,2-butylamonyl-4 (p-toyl)-1,2-dihyro-cnnoline 
En opérant de la manière décrite à l'exemple 1 on fait réagir la 4-toly-1,20digyro-cnneolien le   dichlorure   de   l'aci- .        de butyl-malonique et la   triéthylamine.   La solution se colore légèrement en brun et le ohlorhydrate de triéthylamine commence , à nouveau à précipiter. On agite pendant 1 heure 1/2 à une tem-      pérature intérieure de 60 C et pendant encore 3 heures à la tem- '      pérature ambiante :la quantité de chlorhydrate qui précipite représente 95% de la quantité théorique.

   Après avoir séparé ce . 

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 sel par filtration et avoir chasse le solvant par évaporation on dissout l'huile brute, en chauffant légèrement, dans une solution diluée   d'nydroxyde   de sodium et on filtre sur charbon. 



  On acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique, on sépare par filtration le précipité formé et on le dissout dans de l'éther. 



  Los fractions du précipité qui ne se dissolvent pas sont séchéea par essorage, jointes à l'huile brute obtenue par évaporation de l'éther et recristallisées dans de l'éthanol. Le point de fusion 
 EMI12.1 
 est de 142-143 C. Le rendement est de 60 96. 



  Analyse pour  22H22N202 (2-11. - 346,4) : calculé : 0 76,26 H 6,40 N   8,09   trouvé :C 76,10 H 6,48 N 8,20. 



    Exemple ¯¯6.    
 EMI12.2 
 



  1 . 2-butylmalonyl¯4- (p-tolyl) -6-ohlor o-l. 2-dihydro-cinnoline . 



  En opérant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir la 4-tolyl-1*2-dihydro-cinnolirLeg le dichlorure de l'acide butyl- malonique et la   triéthylamine.   L'huile brute ainsi obtenue est extraite plusieurs fois avec une solution diluée chaude d'hydro- xyde de sodium; les filtrats réunis sont acidifiés par de l'aci- de chlorhydrique , puis ils sont traités comme à l'exemple 5. Le produit recristallisé dans l'éthanol est obtenu avec un rendement de 50 % Son point de fusion est de   156 0.   
 EMI12.3 
 



  Analyse pour C22H21N202C1 (r.m. - 380,0) : calculé : C   69,38'   H 5,56 N 7,36 trouvé :C 69,23 H 5,58 N 7,26. 



  Exemple 7. 
 EMI12.4 
 



  1.2-butyrylmalonyl-4-phényl-l.2-dihydro-oinnoline, 
On dissout 0,1 mole de   1.2-dihydro-4-phényl-cinnoline   et la quantité équivalente de malonate de diéthyle dans 50 ml d'une solution   alcoolique,monomolaire   d'alcoolate de sodium, puis, après avoir ajouté 150 ml de toluène absolu, on chasse l'alcool par distillation fraotionnée à une température du bain d'huile 

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 de 110-120 C et à une température intérieure de 80-85 C et on fait ensuite passer le mélange azéotrope jusqu'à ce que la température intérieure soit montée à 110 C   Après   avoir compensé la perte de volume subie par le toluène on laisse la réaction se poursuivre pendant 24 heures à une température extérieure de 145-150 C en faisant passer continuellement un courant d'azote. 



  Onverse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on agite   jusqu'à   ce que tout le produit soit passé en solution. 



  On sépare la couche organique et on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6-n. La   1.2-malonyl-4-phényl-1.2- '   dihdyro-cinnoline qui a précipité est recueillie par essorage,      lavée à l'éther et recristallisée dans un mélange d'alcool et de dioxanne. Le point de fusion est de 264-268 C   Le   rendement est de 79 % Analyse pour C17H12N202 (P.M. 276,28) calculé C 73,90 H 4,38 N   10,14.   trouvé C 73,96 H 4,44 N 10,03. 



   On met le produit ainsi obtenu en suspension dans du chloro- forme absolu, en agitant et en opérant dans un courant d'azote,      et on ajoute 10 g de pyridine. Au bout de quelque temps la tota- lité du produit est passée en solution ;à ce moment on ajoute goutte à goutte,   à   la température ambiante, la quantité équiva- lente de chlorure de l'acide butyrique dans 30 ml de chloroforme' absolu. 95% du chlorhydrate de pyridine précipitent alors en 6 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, on sépare par filtration la 1.2-butyrylmalonyl-4-phényl-   1.2-dihydro-oinnoline   qui s'est accumulée sous forme d'un   préoi- '   pité dans la couche intermédiaire, on la lave avec du benzène, on la sèche sous pression réduite et on la recrsitallise dans de l'acétate d'éthyle.

   Son point de fusion est de   251*0.   On l'ob- tient avec un rendement de 55 %, par rapport au produit   intermé-   diaire. 

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 EMI14.1 
 



  Analyse pour 021,118,1203 (P.M. * 546,4) calculé : C 72,82 H 5,24 N 8,09. trouvé : C 72,77 H 5,23 N 8,19. 



    Exemple   8 
 EMI14.2 
 ?.2-nMpentya.malonyl-a.-phézy.-..2-dihydrooà.na.ol.ne (Soha 306). On dissout 0,1 mole de ..-phényl-.,2-dihdroc:Lz,o,.ne, 0,15 mole de   n-pentylmalonate   de   diéthyle   et 0,3 mole d'éthylate de sodium dans 80 cm3   d'éthanol. Apres   addition de 150 cm3 de tolu- ène on fait réagir le mélange dans les conditions décrites à l'exemple 7, on le verse ensuite sur de la glace et on l'agite jusqu'à ce que tout le produit soit dissous. Après enlèvement de la couche organique on acidifie la phase aqueuse par addition 
 EMI14.3 
 d'acide chicrhydrique, puis on extrait avec un mélange d'ester acétique et d'éther (7, s 1 j .

   On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et   celui-ci   fournit par concentration un résidu huileux qui se solidifie au   refroidissement.   Par double   recristallisa-     tion à   partir d'éthanol on obtient à partir de celui-ci la 
 EMI14.4 
 .?2-¯"entylmalonyl-4-phényl-,,2-dihydrooinnoliue, point de fusion 122-12300, avec un rendement de z. 



  Analyse pour.C22H2202N2 (34614) calculé ! 0 76;28 " H 6,40 N 8,09

Claims

trouvé C 76,22 H 6,51 N 8.19 RESUME.

La présente invention comprend notamment 1 A titre de produits industriels nouveaux, les dérivée EMI14.5 de la ..2-malonyl-l.2-d.hydro-oizmollne répondant à la formule 1 EMI14.6 <Desc/Clms Page number 15> y compris les formés tautomères de ces composés, formule dans EMI15.1 laquelle les symboles R, Rl, R2 et R 31 qui peuvent 3tre identi- ques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène ou un reste aliphatique, arliphatique, alicyolique ou aromati- que, non substitué ou porteur d'halogènes ou de groupes hydroxy, oxo ou alooxy, et qui peut contenir de 1 à 10 atomes de carbone, et le symbole R3 peut occuper sur le noyau benzénique, n'importe laquelle des positions possibles,

ainsi que les sels que forment ces composés avec des bases minérales ou organiques.

2 .- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la EMI15.2 1.2.-maloxyl-..2-dihydro.-cinnol3ne spécifiés sous z., procédé selon lequel on effectue une condensation oyclieante entre un dérivé malonique réaotif, non substitué ou monosubstitué, répon- dant à la formule II EMI15.3 dont le symbole R1 peut être choisi parmi les restes définis pour R1 sous 1 , et les symboles X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste éliminable qui peut être un halogène, le groupe hydroxyle, un groupe alooxy, un groupe amino ou le groupe azide, et un composé répondant à la formule III EMI15.4 dans laquelle les symboles R, R2 et R3 ont les significations indiquées sous 1 de préférence en présence d'un agent de con densation ou d'un accepteur d'acide, puis,

si le groupe méthylè- ne du noyau pentagonal formé est dépourvu de substituant, on introduit éventuellement de ce groupe, un substituant R1 autre que l'hydrogène et on transforme éventuellement en un sel le <Desc/Clms Page number 16> composé obtenu répondant à la formule 1 3 Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 2 présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles a) On effectue la cyclisatio par stades en utilisant un composé asymétrique répondant à la formule 11 définie sous 2 b) On introduit un substituant R1 différent de l'hydrogène dans le groupe méthylène non substitué contenu dans le noyau pentagonal formé, en faisant réagir le produit obtenu par cyclin sation ou un sel métallique de ce produit.

avec un composé répondant à la formule R1Z dans laquelle Z représente le chlore. le brome, l'iode, le groupe -SO4R1 ou le groupe -SO3aray et R1 a la signification indiquée sous 1 ;0 c) On introduit un substituant R1 autre que l'hydrogène en faisant réagir le produit obtenu par cyolisation avec un composé carbonylique de formule R5 0 et en hydrogénant, le symbole R5 de la formule précédente représentant un reste transformable en substituant R1 par fixation d'un atome d'hydrogène et dont les deux valences reliées à l'oxygène partent du même atome de carbone.