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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivé de la 1,2malloc-1,2-dihydrocinnoline répondant à la formule générale 1 1
EMI1.1
y compris les formes tautomères de ces composés, ainsi que les sels qu'ils forment avec des bases minérales ou organiques.
Dans la formule précédente, les symboles R, R1 R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène ou un reste aliphatique, araliphatique,
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alicyclique ou aromatique, non substitué ou porteur d'halogènes ou de groupes hydroxy, oxo et/ou alcoxy, reste qui peut contenir de 1 à 10 atomes de carbone et qui peut être par exemple un reste méthyle, étbyle, propyle, isopropyle, butyle, oyolopenty- le, cyclohexyle, ou phényle. Le symbole R3 peut occuper n'im- porte laquelle des positions possibles sur le noyau benzénique.
L'invention concerne également un procédé permettant de préparer les composés définis ci-dessus. Selon de procédé on effectue une condensation cyclisanrte entre un dérivé malonique réactif,non substitué ou monosubsdtitué répondant à la formule II :
EMI2.1
dont le symbole IL peut être choisi parmi les restes définis ci-dessu pour R1 et les symboles X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste éliminagle,comme par exemple u halogène (halogénure d'acide), le groupe hydroxyle (acif libre) un groupe alooxy (*star), un groupe amino (amide) ou un groupe azide (aside d'acide), et une 4-alkyl-1,
2-dihyro cinnoline répondant à la formule 111;
EMI2.2
avantageusement en présence d'un agent de condensation ou d'un accepteur d'acide, et on transforme éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I, en l'un de ses sels. Dans le cas ou. l'on part du dérivé fonctionnel d'un acide malonique dépourvu de substituant, c'est-à-dire si R4 représente l'hydro- gène dans le corps de départ de formule 11on peut introduire ultérieurement un substituant R1, autre que l'hydrogène dans le groupe méthylène du noyau pentagonal formé.
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Une forme de réalisation particulièrement apprècitévon siste à faire réagir une 4-alkyl-1,2-dihydrocinnolie de for- mule III avec un halogénure d'acide malonique, par exemple avec le dichiorure, dans un solvant inerte vis-à-vis de l'halogénure d'aoide, par exemple.dans l'éther ou le benzène, avantageusement en faisant passer un courant d'azote ou d'un autre gaz inerte, en présence ou non d'une base organique tertiaire,oomme la triéthylamine la pyridine ou la diméthylaniline. La réaction peut être effectuée à des températures basses, par exemple au voisinage de 0 C ou bien avec chauffage.
Une autreforme de réalisation consiste à chauffer un ester dialkylique d'un acide malonique moosubstitué par exem- ple l'ester diéthylique, avec une 4,-alky-1,2-dhydroonline de formule XII, en présence d'un agent de condensation appro- prié, la oyolisation se produis alors avec enlèvement de 2 moles de l'alcool correspondant que l'on chasse avantageuse- ment par distillation à des températures comprises entre environ 100 C et 200*Ce éventuellement sous pression réduite.
Comme agents de condensation on peut envisager ceux qui conviennent pour le remplacement d'un atome d'hydrogène mobile par un atome de métal, comme des métaux alcalins et des composés métalliques actifs, par exemple le sodium, potassium et leurs alcoolates, l'amidure de sodium, l'hydrure de lithium, le butyl-lithium, le phényl-lithium et d'autres.
Lorsqu'on utilise des dérivée réactifs dissymétriques de l'acide malonique, répondant à la formule II, on peut également effectuer la condensation par stades. On peut par exemple faire réagir d'abord un ester-chlorure
CLCOOCH/R) COO-=alk d'un seul coté de"sa molécule, avec la quantité équimolaire d'une 4-alkyl-1.2-dihydro-cinnoline de formule III, dans un solvant inerte, en présence d'une base tertiaire, puis provoquer
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la cyclisation par chauffage aveo un alcoolate de sodium.
Selon une autre forme de réalisation du présent procédé on prépare d'abord, par exemple par condensation d'esters maloni- ques avec un composé de formule III en présence d'un alooolate, métallique, comme l'éthylate de sodium, le dérivé malonylique dépourvu de substituant sur sor. groupe méthylène et répondant à la formule IV :
EMI4.1
et on introduit ensuit* dans ce dernier le substituant R1 Cette introduction du substituant F1 peut se faire par réaction du composé IV ou d'un de ne$ sels métalliques, de préférence en présence d'un accepteur d'acide, avec un composé de formule R1Z dans laquelle Z désigne le chlore, le brome, l'iode, le groupe SO4R1 ou le groupe SO3 aryle. @@ opère alors généralement à des températures comprises entre 0 C et 100 C
Pour introduire le reste R1 on peut également condenser un dérivé de la dioxo-pyrazolidine répondant à la formule IV avec un composé carbonylique Se * 0 pour obtenir un composé répondant à la formule V
EMI4.2
et hydrogéner oe produit de condensation V.
Le symbole R5 a alors la même signification que R1 mais ilrenferme un atome d'hydrogène de moins sur l'atome de carbone directement relié au' noyau pyrazolidine
Dans bien des-cas il est possible .d'hydrogéner la dioxo-
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pyrazolidine IV en présence du composé carbonylique E5 et d'obtenir ainsi le produit final cherché répondant à la formule I, sans avoir à Isoler le produit intermédiaire de formule V
Dans les deux cas l'hydrogénation est de préférence effec- tuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogé- nation, tel que le nickel de Raney,
le nickel finement dirigé le platine ou le palladium Le procédé se prête surtout à la préparation de substances de formule 1 dans lesquelles le reste R' ne renferme pas de double liaison aliphatique.
Les composée de formule 1 qui font l'objet de la présente invention forment des sels avec des substances basiques. La plu- part des sels de métaux alcalins et de nombreux cols formés avec des bases organiques sont solubles dans l'eau. Pour préparer; ces sels on peut traiter les substances de formule 1 avec la quanti- té équimolaire, ou avec une quantité plus faible ou plus forte, des bases dissoutes dans l'eau ou dans un alcool* S'il y a un excès de composé 1 on le sépare par filtration, et si o'est la base qui est présente en excès on la fixe en ajoutant une quan- tité supplémentaire de composé I.
Pour préparer des sels solides on évapore les solutions, au besoin sous pression réduite, ou on les précipite par addition d'un liquide dans lequel le sel est insoluble, par exemple en ajoutant de 1'actéone à des solutions aqueuses ou de l'éther à des solutions alcooliques*
Les 1,2-malonyl-1,2-dihydro-oinnoliens qui font l'objet de la présente invention, ainsi que leurs sels doivent trouver des applications comme médicaments doués essentiellement de proprié- tés anti-inflammatires, analgésiques et anti-pyrtiétique Comme mole pour solutions injectables on utilisera alors ceux qui comportent des cations relativement non toxiques , comme par exemple le sodium,
le magnésium la chomaine l'éthylène- dianine la triéthanolamine la triméthylamine la cyclhoexy amine etc.
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Le tableau suivant établit une comparaison entre quelques- uns des composés conformes à l'invention et l'agent anti-rhuma- tismal bien connu sous le nom de phénylbutazone : le test utilisé est celui qui consiste à mesurer l'action inhibitrioe sur l'oedème provoqué par du kaolin sur la patte du rat* De même, d'après les recherches de Wagner-Jaureggk Jahn et Bilan, Arzneimittel-Fschg, 12,1 160 (1962), on a pu déceler, pour tous les agents anti-rhumatismaux assez bien connus,une action anti-phlotistique môme dans le cas de l'administration par la voie buccale.
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TABLEAU
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it d.e Composé de formule 1 portant les substituants point de fusion DE-0 50 Indice réfé- . (ou point d' ébul1i- en ;" mgJkg a'ao"ti.vité rence ######## tion avec indica- per os par os DLSo/DE50 du R1 Rp R 3 tion de la pressi- per per du on en mm de Hg) posé . 00 ' 00 178 CI'3- C6H5- H H 212-213 165 550 3,3 261 CH3- cyclopentyl- H H 144 env. 500 1000-1500 2-3 261 CH- cyclopentyl- 208 500 env. nv. 3 , 5 200 2H5- C6H5- o3- n 208 500 env. 1.750 env. 3,5 145 0,E,- e 2-"5 - II II 146-148 175 570 313 145 0,H,- 2H5¯ 139 C6H5- n-C:;II7- H S 164-166 170 < 400 2,3 119 C 6II5- Î-0 3117- 103 140 < 500 3,6 87 C6H5- n-C4Hg- II II 158-160 160 700 4î4 87 C 6H5- n-C5IIll- 122-123 enve 250 > 2000 306 06g5¯ n-C5Hn- b ..190) 150 1500 123 06H5- i-c5IIll- H H (EbO;:';:l90) 150 1500 po 170 p-CH:;
C6H4- n-03H7¯ H II 1 a,-163 130 750 ' 5 ?8 287 P-OC6II4- n-c4R9- H H 142-143 160 450 2 322 P-C%'-6"4- n-CSR11- H H 135-136 env. 500 1000 300 P-C"3"e4- Î-Cell7 il ,,=220-225) 175 500 2,9 300 p--GH.35f H4. î-CrHll (Hb ! 65=2Z0-225 3.?5 50Ci 310 p-CC6H4- n-C4II9- H 3 ( &H1 i 148-149 100 env. 36Q enT. 3,6 330 C6H5- n-C4H9- (6)-Gl 143-144 100 env. ,60 eniro 3.1 355 P-0 05- nlëg (6)-Cl 156- 130 00 355 P-O06H 4- n--C4Hg- (6) 1.56 .
1.30 < 4-00 phény1- composé 190 ¯ butazone témoin ¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯#######################'
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la DE50 est la dose exprimée en mg/kg, qui, administrée par la voie orale, provoque une inhibition de 50 % La DL50 ou dose létale moyenne est la dose, exprimée en mg/kg qui, admi nistrée par la voie orale, provoque la mort de 50% des animaux au bout d'une période de 14 jours,
Si l'on examine les indices d'activité (dernière colonne du tableau)
on voit que certaine des composés conformes à l'in- vention sont équivalents ou même supérieurs à la phénylbutazone en ce qui concerne l'action anti-inflammatire évaluée sur l'oedème provoqué par du kaolin sur la patte dû rat.
On obtient également un apport analogue en comparant-les composés par le test de la fièvre provoquée chez le rat par de la levure.
La comparaison entre la phénylbutazone et l'un des composés de la présente invention (composé n 123) aboutit également à un résultat favorable au nouveau composé dans les essais qui sont résumés par le tableau oidessous. Dans ces essais on traite avec la préparation, à 8 reprises pendant 10 jours, des rate femelles pesant 300 g.
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<tb>
Perte <SEP> de <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Animaux <SEP> Indice
<tb>
<tb>
<tb> poids <SEP> morte <SEP> rap- <SEP> porteurs <SEP> d'ulcéra-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> moyenne <SEP> porté <SEP> au <SEP> d'uloè- <SEP> tion
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> par <SEP> nombre <SEP> d' <SEP> res
<tb>
<tb>
<tb> animalanimaux
<tb>
<tb>
<tb> soumis <SEP> à
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'essai
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> g <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> de <SEP> phényl-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> butazone <SEP> p.o <SEP> 38,2 <SEP> 0/10 <SEP> 67 <SEP> 2,9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> du <SEP> composé
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n <SEP> 123 <SEP> p.o. <SEP> 13,7 <SEP> 1/10 <SEP> 22 <SEP> 0,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> de <SEP> phényl
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> butazone <SEP> i.m.
<SEP> 19,8 <SEP> 1/10 <SEP> 88 <SEP> 3,4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> composa
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n <SEP> 123 <SEP> i.m. <SEP> 4,0 <SEP> 0/10 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
L'indice d'ulcération représente une valeur moyenne dans laquelle interviennent aussi bien le nombre des ulcères que la
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dimension de ces ulcères par animal.
Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés sur le bloc Kofler.
Exemple 1.
1,2-n-tuylamolyn-4-phényl-1,2-dihydro-cinnoine
On dissout, en agitant et en opérant sous azote, 0,06 mole de 4-phényl-1,2-dinhydro-cinnoline (préparée d'après Ber.Deutsch. ohem. Ges. 42, 3 115 et Liebigs Ann. 471, 113) dans 100 ml de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, tout en agitant, la quantité équivalente de tri-éthyl- amine ainsi que la quantité calculée additionnée d'un excès de 1,0% de dichlorure de l'acide butyl-malonique, cette introduc- tion goutte à goutte étant faite à une vitesse telle que le chlorure d'aoide soit autant que possible toujours légèrement prédominant.
Lorsque l'addition est terminée on continue d'agi- ter, toujours sous courant d'azote, pendant 1 heure à la tempéra- ture ambiante et pendant 1 heure à une température intérieure de 60 C Au bout de quatre heures la quantité de chlorhydrate de tri-éthylamine qui a précipité représente 98% de la quantité théorique. On chasse alors le benzène par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu huileux épais à une distillation effectuée de préférence sous un vide poussé. Boue une pression de 0,1 mm de mercure le produit réactionnel passe à 19-195 C sans se décomposer. La masse vitreuse, légèrement brun clair, peut être recristallisée dans de l'éthanol chaud.
On obtient ainsi, avec un rendement de 65% un produit cristal- lisé, jaune clair, qui fond à 158-160 C et qui se dissout bien dans une lessive aloaline diluée. Analyse pour C21H20N202 (P.M 3324.) Calculé - 0 75,85 H'6,07 Trouvé C 75,78 H 6,14
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Exemple 2.
EMI10.1
,.2-3sopropy.malonyl-4-phényl-1.2-dihydrociunoline.
On fait réagir de la manière déorite oi-doasus la 4-phényl- 1.2-dihydro-cinnoline, le dichlorure de l'acide isopropylmaloni- que et la triéthylamine. La solution se colore en brun clair et le chlorhydrate de triéthylamine commence à précipiter. On agite pendant 3 heures à la température ambiante et pendant une heure supplémentaire à une température intérieure de 60 0 1 le ohlor- hydrate précipite alors en une quantité atteignant 95% de la quantité théorique.
Après avoir effectué le traitement oomplé- mentaire habituel on obtient, avec un rendement de 63 , un pro duit recristallisable dans l'éthanol et fondant à 103 0.
EMI10.2
Analyse pour G20g1802N2 (11-11- - 318,4) ! ! calculé :C 75;43 H 5,71. trouvéC 75,62 H 5,73 Exemple 3.
EMI10.3
1.2-isoamylmalonyl-4-phényl-1.2-dihydro-oinnoline. r fait réagir, oomme décrit ci-dessus, la 4-Phny.-1.2- dihydro-oinnoline, la triéthylamine et le dichlorure de l'acide looamyl-malonique. La quantité de chlorhydrate de tritthylam.1nt qui précipite correspond à 98% de la quantité théorique.
Après avoir séparé ce sel par essorage et avoir concentré la solution benzénique il reste une huile épaisse, foncée, qui distille sans
EMI10.4
décomposition à 790-19 sous 0,1 mm de mercure.
Analyse pour Q22H222N2'P'. 364,4) 4 calculé : 0 76,24 ' Il 6,41 trouvé : 0 76,52 H 6,62.
Le sel que forme le composé avec la cyclohexylamine peut être obtenu à l'état cristallisé.
Exemple 4.
EMI10.5
1.2-propylmalonyl-4-phényl-l. 2-dihydro-oinnolia.e. a) On peut préparer oe corps de la manière décrite dans les
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exemples précédents. Le produit obtenu n'est pas distillé maie est rectistallisé directement dans l'isopropanol ou dans un mélange d'éthanol et d'acétone.
Il fond alors à 163-166 C Analyse pour C20H1202N2 (P.M 318,4) : calculé :C 75;44 H 5,71 N 8,81. trouvé :C 75,40 H 5,96 N 8,86. b) Une autre façon de préparer ce corps consiste à dissou- dre dans 70 ml d'une solution monomolaire d'alcoolate de sodium, 0,06 mole de 4-phényl-l.2-dihydro-cinnoline et la quantité équivalente de n-propyl-malonate de diéthyle et, après avoir ajouté 70 ml de xylène, à chauffer le mélange à reflux pendant 9 heures 1/2 tout en faisant passer un courant d'azote, ce qui aboutit à la précipitation du sel de sodium jaune du produit réactionnel.
On verse le tout sur de la glace, on sépara le xylène, on acidifie la couche aques avec de l'acide chlorhydri- que 6-n, on reprend par de l'éther l'huile qui a précipité et on sèche la solution étherée sur sulfate de sodium. Après évapora- tion de l'éther il reste un résidu visqueux que l'on fait cris- talliser dans de l'isopropanol ou de l'éthanol. La fraction qui ne cristallise pas est distillée sous vide poussée :le produit passe alors à 190-195 C sous 0,1 mm de mercure. Le point de fusion est de 164 C Le rendement total est d'environ 40 % Exemple 5.
1,2-butylamonyl-4 (p-toyl)-1,2-dihyro-cnnoline
En opérant de la manière décrite à l'exemple 1 on fait réagir la 4-toly-1,20digyro-cnneolien le dichlorure de l'aci- . de butyl-malonique et la triéthylamine. La solution se colore légèrement en brun et le ohlorhydrate de triéthylamine commence , à nouveau à précipiter. On agite pendant 1 heure 1/2 à une tem- pérature intérieure de 60 C et pendant encore 3 heures à la tem- ' pérature ambiante :la quantité de chlorhydrate qui précipite représente 95% de la quantité théorique.
Après avoir séparé ce .
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sel par filtration et avoir chasse le solvant par évaporation on dissout l'huile brute, en chauffant légèrement, dans une solution diluée d'nydroxyde de sodium et on filtre sur charbon.
On acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique, on sépare par filtration le précipité formé et on le dissout dans de l'éther.
Los fractions du précipité qui ne se dissolvent pas sont séchéea par essorage, jointes à l'huile brute obtenue par évaporation de l'éther et recristallisées dans de l'éthanol. Le point de fusion
EMI12.1
est de 142-143 C. Le rendement est de 60 96.
Analyse pour 22H22N202 (2-11. - 346,4) : calculé : 0 76,26 H 6,40 N 8,09 trouvé :C 76,10 H 6,48 N 8,20.
Exemple ¯¯6.
EMI12.2
1 . 2-butylmalonyl¯4- (p-tolyl) -6-ohlor o-l. 2-dihydro-cinnoline .
En opérant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir la 4-tolyl-1*2-dihydro-cinnolirLeg le dichlorure de l'acide butyl- malonique et la triéthylamine. L'huile brute ainsi obtenue est extraite plusieurs fois avec une solution diluée chaude d'hydro- xyde de sodium; les filtrats réunis sont acidifiés par de l'aci- de chlorhydrique , puis ils sont traités comme à l'exemple 5. Le produit recristallisé dans l'éthanol est obtenu avec un rendement de 50 % Son point de fusion est de 156 0.
EMI12.3
Analyse pour C22H21N202C1 (r.m. - 380,0) : calculé : C 69,38' H 5,56 N 7,36 trouvé :C 69,23 H 5,58 N 7,26.
Exemple 7.
EMI12.4
1.2-butyrylmalonyl-4-phényl-l.2-dihydro-oinnoline,
On dissout 0,1 mole de 1.2-dihydro-4-phényl-cinnoline et la quantité équivalente de malonate de diéthyle dans 50 ml d'une solution alcoolique,monomolaire d'alcoolate de sodium, puis, après avoir ajouté 150 ml de toluène absolu, on chasse l'alcool par distillation fraotionnée à une température du bain d'huile
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de 110-120 C et à une température intérieure de 80-85 C et on fait ensuite passer le mélange azéotrope jusqu'à ce que la température intérieure soit montée à 110 C Après avoir compensé la perte de volume subie par le toluène on laisse la réaction se poursuivre pendant 24 heures à une température extérieure de 145-150 C en faisant passer continuellement un courant d'azote.
Onverse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on agite jusqu'à ce que tout le produit soit passé en solution.
On sépare la couche organique et on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6-n. La 1.2-malonyl-4-phényl-1.2- ' dihdyro-cinnoline qui a précipité est recueillie par essorage, lavée à l'éther et recristallisée dans un mélange d'alcool et de dioxanne. Le point de fusion est de 264-268 C Le rendement est de 79 % Analyse pour C17H12N202 (P.M. 276,28) calculé C 73,90 H 4,38 N 10,14. trouvé C 73,96 H 4,44 N 10,03.
On met le produit ainsi obtenu en suspension dans du chloro- forme absolu, en agitant et en opérant dans un courant d'azote, et on ajoute 10 g de pyridine. Au bout de quelque temps la tota- lité du produit est passée en solution ;à ce moment on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, la quantité équiva- lente de chlorure de l'acide butyrique dans 30 ml de chloroforme' absolu. 95% du chlorhydrate de pyridine précipitent alors en 6 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, on sépare par filtration la 1.2-butyrylmalonyl-4-phényl- 1.2-dihydro-oinnoline qui s'est accumulée sous forme d'un préoi- ' pité dans la couche intermédiaire, on la lave avec du benzène, on la sèche sous pression réduite et on la recrsitallise dans de l'acétate d'éthyle.
Son point de fusion est de 251*0. On l'ob- tient avec un rendement de 55 %, par rapport au produit intermé- diaire.
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EMI14.1
Analyse pour 021,118,1203 (P.M. * 546,4) calculé : C 72,82 H 5,24 N 8,09. trouvé : C 72,77 H 5,23 N 8,19.
Exemple 8
EMI14.2
?.2-nMpentya.malonyl-a.-phézy.-..2-dihydrooà.na.ol.ne (Soha 306). On dissout 0,1 mole de ..-phényl-.,2-dihdroc:Lz,o,.ne, 0,15 mole de n-pentylmalonate de diéthyle et 0,3 mole d'éthylate de sodium dans 80 cm3 d'éthanol. Apres addition de 150 cm3 de tolu- ène on fait réagir le mélange dans les conditions décrites à l'exemple 7, on le verse ensuite sur de la glace et on l'agite jusqu'à ce que tout le produit soit dissous. Après enlèvement de la couche organique on acidifie la phase aqueuse par addition
EMI14.3
d'acide chicrhydrique, puis on extrait avec un mélange d'ester acétique et d'éther (7, s 1 j .
On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et celui-ci fournit par concentration un résidu huileux qui se solidifie au refroidissement. Par double recristallisa- tion à partir d'éthanol on obtient à partir de celui-ci la
EMI14.4
.?2-¯"entylmalonyl-4-phényl-,,2-dihydrooinnoliue, point de fusion 122-12300, avec un rendement de z.
Analyse pour.C22H2202N2 (34614) calculé ! 0 76;28 " H 6,40 N 8,09
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The present invention relates to new derivative of 1,2malloc-1,2-dihydrocinnoline corresponding to the general formula 1 1
EMI1.1
including the tautomeric forms of these compounds, as well as the salts which they form with inorganic or organic bases.
In the preceding formula, the symbols R, R1, R2 and R3, which may be identical or different, each represent hydrogen, a halogen or an aliphatic or araliphatic residue,
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alicyclic or aromatic, unsubstituted or bearing halogens or hydroxy, oxo and / or alkoxy groups, residue which may contain from 1 to 10 carbon atoms and which may be, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl residue , oyolopenty- le, cyclohexyl, or phenyl. The symbol R3 can occupy any of the possible positions on the benzene ring.
The invention also relates to a process for preparing the compounds defined above. According to the process, a cyclisanrte condensation is carried out between a reactive, unsubstituted or monosubstituted malonic derivative corresponding to formula II:
EMI2.1
the symbol IL of which can be chosen from the residues defined above for R1 and the symbols X and Y each represent, independently of one another, an eliminating residue, such as for example u halogen (acid halide), the hydroxyl group (free acif) an alooxy group (* star), an amino group (amide) or an azide group (acid aside), and a 4-alkyl-1,
2-dihyro cinnoline corresponding to formula 111;
EMI2.2
advantageously in the presence of a condensing agent or of an acid acceptor, and the compound obtained, which corresponds to formula I, is optionally converted into one of its salts. In the case where. one starts from the functional derivative of a malonic acid devoid of a substituent, that is to say if R4 represents hydrogen in the starting material of formula 11 a substituent R1, other than the one can subsequently be introduced. hydrogen in the methylene group of the formed pentagonal ring.
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A particularly preferred embodiment is to react a 4-alkyl-1,2-dihydrocinnol of formula III with a malonic acid halide, for example with the dichioride, in a solvent inert to the acid. an acid halide, for example in ether or benzene, advantageously by passing a stream of nitrogen or other inert gas, in the presence or absence of a tertiary organic base, such as triethylamine pyridine or dimethylaniline. The reaction can be carried out at low temperatures, for example in the vicinity of 0 C or else with heating.
Another embodiment consists in heating a dialkyl ester of a moosubstituted malonic acid, for example the diethyl ester, with a 4, -alky-1,2-dhydroonline of formula XII, in the presence of an appropriate condensing agent. - Requested, the oyolization then occurs with removal of 2 moles of the corresponding alcohol which is advantageously removed by distillation at temperatures between about 100 ° C. and 200 ° C., optionally under reduced pressure.
As condensing agents one can consider those which are suitable for the replacement of a mobile hydrogen atom by a metal atom, such as alkali metals and active metal compounds, for example sodium, potassium and their alcoholates, amide sodium, lithium hydride, butyllithium, phenyllithium and others.
When using dissymmetric reactive derivatives of malonic acid, corresponding to formula II, the condensation can also be carried out in stages. One can for example first react an ester-chloride
CLCOOCH / R) COO- = alk on one side of "its molecule, with the equimolar amount of a 4-alkyl-1,2-dihydro-cinnoline of formula III, in an inert solvent, in the presence of a tertiary base , then provoke
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cyclization by heating with a sodium alkoxide.
According to another embodiment of the present process, first of all, for example by condensation of malonic esters with a compound of formula III in the presence of a metallic alooolate, such as sodium ethoxide, the malonyl derivative is prepared. without a substituent on sor. methylene group and corresponding to formula IV:
EMI4.1
and the substituent R1 is then introduced * into the latter. This introduction of the substituent F1 can be carried out by reacting compound IV or one of ne $ metal salts, preferably in the presence of an acid acceptor, with a compound of formula R1Z in which Z denotes chlorine, bromine, iodine, the SO4R1 group or the SO3 aryl group. @@ then operates generally at temperatures between 0 C and 100 C
To introduce the residue R1, it is also possible to condense a dioxo-pyrazolidine derivative corresponding to formula IV with a carbonyl compound Se * 0 to obtain a compound corresponding to formula V
EMI4.2
and hydrogenating the condensation product V.
The symbol R5 then has the same meaning as R1 but it contains one less hydrogen atom on the carbon atom directly connected to the pyrazolidine nucleus
In many cases it is possible to hydrogenate the dioxo
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pyrazolidine IV in the presence of the carbonyl compound E5 and thus obtain the desired final product corresponding to formula I, without having to isolate the intermediate product of formula V
In both cases the hydrogenation is preferably carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as Raney nickel,
finely directed nickel platinum or palladium The process is particularly suitable for the preparation of substances of the formula 1 in which the residue R 'does not contain an aliphatic double bond.
The compounds of formula 1 which are the subject of the present invention form salts with basic substances. Most alkali metal salts and many necks formed with organic bases are soluble in water. To prepare; these salts, the substances of formula 1 can be treated with the equimolar amount, or with a smaller or larger amount, of the bases dissolved in water or in an alcohol * If there is an excess of compound 1, it is separated by filtration, and if the base is present in excess, it is fixed by adding an additional amount of compound I.
In order to prepare solid salts, the solutions are evaporated, if necessary under reduced pressure, or they are precipitated by the addition of a liquid in which the salt is insoluble, for example by adding acteone to aqueous solutions or ether. to alcoholic solutions *
The 1,2-malonyl-1,2-dihydro-oinnoliens which are the subject of the present invention, as well as their salts must find applications as drugs endowed essentially with anti-inflammatory, analgesic and anti-pyrtietic properties. mole for injectable solutions, we will then use those which contain relatively non-toxic cations, such as for example sodium,
magnesium chomaine ethylene-dianine triethanolamine trimethylamine cyclhoexy amine etc.
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The following table establishes a comparison between some of the compounds in accordance with the invention and the anti-rheumatic agent well known under the name of phenylbutazone: the test used is that which consists in measuring the inhibitory action on the. edema caused by kaolin on the paw of the rat * Similarly, according to the research of Wagner-Jaureggk Jahn and Bilan, Arzneimittel-Fschg, 12,1 160 (1962), it was possible to detect, for all anti- fairly well known rheumatic, an anti-phlotistic action even in the case of administration by the oral route.
EMI6.1
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BOARD
EMI7.1
it d.e Compound of formula 1 bearing the substituents melting point DE-0 50 Reference index. (or boiling point; "mgJkg a'ao" ti.vité rence ######## tion with indica- per os by bone DLSo / DE50 du R1 Rp R 3 tion of the pressi- per per du on in mm of Hg) posed. 00 '00 178 CI'3- C6H5- H H 212-213 165 550 3.3 261 CH3- cyclopentyl- H H 144 approx. 500 1000-1500 2-3 261 CH- cyclopentyl- 208 500 approx. nv. 3,5,200 2H5- C6H5- o3- n 208,500 approx. 1,750 approx. 3.5 145 0, E, - e 2- "5 - II II 146-148 175 570 313 145 0, H, - 2H5¯ 139 C6H5- nC:; II7- HS 164-166 170 <400 2.3 119 C 6II5- Î-0 3117- 103 140 <500 3.6 87 C6H5- n-C4Hg- II II 158-160 160 700 4î4 87 C 6H5- n-C5IIll- 122-123 enve 250> 2000 306 06g5¯ n- C5Hn- b. 190) 150 1500 123 06H5- i-c5IIll- HH (EbO;: ';: 190) 150 1500 in 170 p-CH :;
C6H4- n-03H7¯ H II 1 a, -163 130 750 '5? 8 287 P-OC6II4- n-c4R9- HH 142-143 160 450 2 322 PC%' - 6 "4- n-CSR11- HH 135 -136 approx. 500 1000 300 PC "3" e4- Î-Cell7 il ,, = 220-225) 175 500 2.9 300 p - GH.35f H4. Î-CrHll (Hb! 65 = 2Z0-225 3 .? 5 50Ci 310 p-CC6H4- n-C4II9- H 3 (& H1 i 148-149 100 approx. 36Q enT. 3.6 330 C6H5- n-C4H9- (6) -Gl 143-144 100 approx., 60 eniro 3.1 355 P-0 05- nlëg (6) -Cl 156- 130 00 355 P-O06H 4- n - C4Hg- (6) 1.56.
1.30 <4-00 pheny1- compound 190 ¯ butazone control ¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ################### #### '
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the ED50 is the dose expressed in mg / kg which, when administered orally, induces an inhibition of 50% The LD50 or mean lethal dose is the dose, expressed in mg / kg which, when administered orally, causes the death of 50% of the animals after a period of 14 days,
If we examine the activity indices (last column of the table)
it is seen that some of the compounds according to the invention are equivalent or even superior to phenylbutazone with regard to the anti-inflammatory action evaluated on the edema caused by kaolin on the paw of the rat.
A similar contribution is also obtained by comparing the compounds by the test for fever caused in rats by yeast.
The comparison between phenylbutazone and one of the compounds of the present invention (compound No. 123) also leads to a favorable result for the new compound in the tests which are summarized in the table below. In these tests, the preparation is treated 8 times for 10 days with female spleen weighing 300 g.
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Loss <SEP> of <SEP> Number <SEP> of <SEP> Animals <SEP> Index
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<tb> weight <SEP> dead <SEP> rap- <SEP> carriers <SEP> of ulcer-
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<tb> 100 <SEP> mg <SEP> of <SEP> phenyl-
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<tb> butazone <SEP> p.o <SEP> 38.2 <SEP> 0/10 <SEP> 67 <SEP> 2.9
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<tb> 100 <SEP> mg <SEP> of the <SEP> compound
<tb>
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<tb> n <SEP> 123 <SEP> p.o. <SEP> 13.7 <SEP> 1/10 <SEP> 22 <SEP> 0.3
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> of <SEP> phenyl
<tb>
<tb>
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<tb> butazone <SEP> i.m.
<SEP> 19.8 <SEP> 1/10 <SEP> 88 <SEP> 3.4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> 50 <SEP> mg <SEP> of <SEP> composa
<tb>
<tb>
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<tb> n <SEP> 123 <SEP> i.m. <SEP> 4.0 <SEP> 0/10 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
The ulceration index represents an average value in which both the number of ulcers and the
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dimension of these ulcers per animal.
It is understood that the present invention does not relate to the bodies described when they are used in therapy.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The melting points are measured on the Kofler block.
Example 1.
1,2-n-tuylamolyn-4-phenyl-1,2-dihydro-cinnoine
0.06 mole of 4-phenyl-1,2-dinhydro-cinnoline (prepared according to Ber.Deutsch. Ohem. Ges. 42, 3 115 and Liebigs Ann. 471, is dissolved, with stirring and working under nitrogen, 113) in 100 ml of absolute benzene and the equivalent amount of tri-ethylamine is added dropwise at room temperature, while stirring, as well as the amount calculated with an excess of 1.0% of sodium dichloride added. butyl-malonic acid, this dropwise introduction being made at such a rate that the acid chloride is as far as possible still slightly predominant.
When the addition is complete, stirring is continued, still under a stream of nitrogen, for 1 hour at room temperature and for 1 hour at an internal temperature of 60 ° C. After four hours, the quantity of hydrochloride of triethylamine which precipitated represents 98% of the theoretical amount. The benzene is then removed by distillation under reduced pressure and the thick oily residue is subjected to distillation preferably carried out under a high vacuum. Sludge a pressure of 0.1 mm of mercury the reaction product passes to 19-195 C without decomposing. The glassy, slightly light brown mass can be recrystallized from hot ethanol.
In this way, with a yield of 65%, a light yellow crystallized product is obtained which melts at 158-160 ° C. and which dissolves well in dilute aloaline lye. Analysis for C21H20N2O2 (M.P. 3324.) Calculated - 0 75.85 H-6.07 Found C 75.78 H 6.14
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Example 2.
EMI10.1
, .2-3sopropy.malonyl-4-phenyl-1.2-dihydrociunoline.
4-phenyl-1,2-dihydro-cinnoline, isopropylmalonic acid dichloride and triethylamine are reacted as deorite orasus. The solution turns light brown and triethylamine hydrochloride begins to precipitate. Stirred for 3 hours at room temperature and for an additional hour at an internal temperature of 60 ° 1, the hydrochloride then precipitates in an amount reaching 95% of the theoretical amount.
After carrying out the usual additional treatment, a product recrystallizable from ethanol and melting at 1030 is obtained with a yield of 63.
EMI10.2
Analysis for G20g1802N2 (11-11- - 318.4)! ! calcd: C 75; 43H 5.71. found C 75.62 H 5.73 Example 3.
EMI10.3
1.2-isoamylmalonyl-4-phenyl-1.2-dihydro-oinnoline. r reacts, as described above, 4-Phny.-1.2-dihydro-oinnoline, triethylamine and looamyl-malonic acid dichloride. The amount of tritthylam.1nt hydrochloride which precipitates corresponds to 98% of the theoretical amount.
After having separated this salt by spin-drying and having concentrated the benzene solution, a thick, dark oil remains, which distils without
EMI10.4
decomposes at 790-19 under 0.1 mm Hg.
Analysis for Q22H222N2'P '. 364.4) 4 Calculated: 0 76.24 11 6.41 Found: 0 76.52 H 6.62.
The salt formed by the compound with cyclohexylamine can be obtained in the crystalline state.
Example 4.
EMI10.5
1.2-propylmalonyl-4-phenyl-1. 2-dihydro-oinnolia.e. a) The body can be prepared as described in the
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previous examples. The product obtained is not distilled but is rectistallized directly in isopropanol or in a mixture of ethanol and acetone.
It then melts at 163-166 ° C. Analysis for C20H1202N2 (M.P. 318.4): calculated: C 75; 44 H 5.71 N 8.81. found: C 75.40 H 5.96 N 8.86. b) Another way of preparing this body consists in dissolving in 70 ml of a monomolar solution of sodium alcoholate, 0.06 mole of 4-phenyl-1,2-dihydro-cinnoline and the equivalent amount of n -diethylpropylmalonate and, after adding 70 ml of xylene, heating the mixture under reflux for 9 1/2 hours while passing a stream of nitrogen, which results in the precipitation of the yellow sodium salt of the reaction product.
The whole is poured onto ice, the xylene is separated, the aques layer is acidified with 6-n hydrochloric acid, the oil which has precipitated is taken up in ether and the ethereal solution is dried. over sodium sulfate. After evaporation of the ether, a viscous residue remains which is crystallized from isopropanol or ethanol. The fraction which does not crystallize is distilled under high vacuum: the product then passes to 190-195 C under 0.1 mm of mercury. The melting point is 164 ° C. The total yield is about 40% Example 5.
1,2-butylamonyl-4 (p-toyl) -1,2-dihyro-cnnoline
By operating in the manner described in Example 1, 4-toly-1,20digyro-cnneolien is reacted with aci- dichloride. of butyl-malonic and triethylamine. The solution turns slightly brown and the triethylamine hydrochloride begins to precipitate again. The mixture is stirred for 1 1/2 hours at an internal temperature of 60 ° C. and for a further 3 hours at room temperature: the quantity of hydrochloride which precipitates represents 95% of the theoretical quantity.
After separating this.
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salt by filtration and having removed the solvent by evaporation, the crude oil is dissolved, with slight heating, in a dilute solution of sodium hydroxide and filtered through charcoal.
It is then acidified with hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off and dissolved in ether.
The fractions of the precipitate which do not dissolve are dried by suction, added to the crude oil obtained by evaporation of ether and recrystallized from ethanol. Melting point
EMI12.1
is 142-143 C. The yield is 60%.
Analysis for 22H22N2O2 (2-11. - 346.4): calcd: 0 76.26 H 6.40 N 8.09 Found: C 76.10 H 6.48 N 8.20.
Example ¯¯6.
EMI12.2
1. 2-butylmalonyl¯4- (p-tolyl) -6-ohlor o-1. 2-dihydro-cinnoline.
By operating as described in Example 1, 4-tolyl-1 * 2-dihydro-cinnolirLeg is reacted with butyl-malonic acid dichloride and triethylamine. The crude oil thus obtained is extracted several times with a hot dilute solution of sodium hydroxide; the combined filtrates are acidified with hydrochloric acid, then they are treated as in Example 5. The product recrystallized from ethanol is obtained with a yield of 50%. Its melting point is 1560.
EMI12.3
Analysis for C22H21N2O2Cl (r.m. - 380.0): calculated: C 69.38 'H 5.56 N 7.36 Found: C 69.23 H 5.58 N 7.26.
Example 7.
EMI12.4
1.2-butyrylmalonyl-4-phenyl-l.2-dihydro-oinnoline,
0.1 mole of 1.2-dihydro-4-phenyl-cinnoline and the equivalent amount of diethyl malonate are dissolved in 50 ml of an alcoholic, monomolar solution of sodium alkoxide, then, after adding 150 ml of absolute toluene , the alcohol is removed by fresh distillation at an oil bath temperature
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110-120 C and an internal temperature of 80-85 C and then the azeotrope mixture is passed until the internal temperature has risen to 110 C. After having compensated for the loss of volume undergone by the toluene, the The reaction is continued for 24 hours at an outside temperature of 145-150 C with a continuous stream of nitrogen passing through.
The reaction mixture is then poured over ice and stirred until all of the product has gone into solution.
The organic layer is separated and the aqueous layer is acidified with 6-n hydrochloric acid. The 1.2-malonyl-4-phenyl-1.2- 'dihdyro-cinnoline which has precipitated is collected by suction, washed with ether and recrystallized from a mixture of alcohol and dioxane. The melting point is 264-268 C The yield is 79% Analysis for C17H12N2O2 (M.P. 276.28) calculated C 73.90 H 4.38 N 10.14. found C 73.96 H 4.44 N 10.03.
The product thus obtained is suspended in absolute chloroform, with stirring and the operation in a stream of nitrogen, and 10 g of pyridine are added. After some time the whole product has gone into solution, at which point the equivalent amount of butyric acid chloride in 30 ml of absolute chloroform is added dropwise at room temperature. 95% of the pyridine hydrochloride then precipitates in 6 hours. The reaction mixture is then poured onto ice, the 1.2-butyrylmalonyl-4-phenyl-1.2-dihydro-oinnoline which has accumulated in the form of a predominance in the intermediate layer is filtered off, and is dissolved. washed with benzene, dried under reduced pressure and recrsitallized from ethyl acetate.
Its melting point is 251 * 0. It is obtained with a yield of 55%, relative to the intermediate product.
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Analysis for 021.118.1203 (M.P. * 546.4) Calculated: C 72.82 H 5.24 N 8.09. found: C 72.77 H 5.23 N 8.19.
Example 8
EMI14.2
? .2-nMpentya.malonyl-a.-phezy .- .. 2-dihydrooà.na.ol.ne (Soha 306). 0.1 mole of ..- phenyl -., 2-dihdroc: Lz, o, .ne, 0.15 mole of diethyl n-pentylmalonate and 0.3 mole of sodium ethoxide are dissolved in 80 cm3 of ethanol. After addition of 150 cm3 of toluene, the mixture is reacted under the conditions described in Example 7, then poured onto ice and stirred until all the product is dissolved. After removal of the organic layer, the aqueous phase is acidified by addition
EMI14.3
hydrochloric acid, then extracted with a mixture of acetate ester and ether (7, s 1 d.
The extract was dried over sodium sulfate and this yielded on concentration an oily residue which solidified on cooling. By double recrystallization from ethanol, there is obtained from the latter the
EMI14.4
.? 2-¯ "entylmalonyl-4-phenyl - ,, 2-dihydrooinnoliue, mp 122-12300, with a yield of z.
Analysis for C22H2202N2 (34614) calculated! 0.76; 28 "H 6.40 N 8.09