"Dérivés de la pyrimidoquinoxaline,procédé pour leur préparation et médicament en contenant pour le traitement de l'asthme" La présente invention concerne en général des dérivés de la pyrimidoquinoxaline, un procédé pour leur préparation ainsi qu'un médicament en contenant pour le traitement de l'asthme dû à l'allergie.
Cox et al. mentionnent (Advances in Drug Research,
5, 115, 1970), que le chromoglycate de sodium, mis au point
ces dernières années, est efficace pour le traitement de l'asthme bronchial dû à l'allergie. On estime que ce composé exerce son activité en rendant inefficace la décharge du médiateur chimique de la plupart des cellules formées à la suite d'une réaction d'anticorps et d'antigène provoquée par l'anticorps réaginique. Toutefois, les caractéristiques avantageuses de ce composé est qu'il ne peut pas être absorbé par administration buccale et qu'il est utilisé actuellement comme un inhalateur en poudre.
Point n'est besoin de dire qu'un médicament contre l'asthme dû à l'allergie, qui pourrait être administré par la voie buccale, serait hautement efficace.
Les résultats des recherches de la Demanderesse ont montré qu'un type spécifique de nouveaux dérivés de la pyrimidoquinoxaline exerce une action anti-allergique équivalente à celle du chromoglycate de sodium au cours d'expériences sur des animaux et exerce en outre, lorsqu'il est administré par la voie buccale, une puissante activité comparable à celle de l'injection intraveineuse. Ceci suggère que ce composé est utile comme médicament préventif pour l'asthme dû à l'allergie.
Par conséquent, un but de la présente invention est
de préparer' un médicament contre l'asthme allergique, qui
peut aussi être administré par la voie buccale.
Un autre but de l'invention est de concevoir de nouveaux dérivés de la pyrimidoquinoxaline.
Un autre but encore de l'invention consiste à mettre au point un procédé de préparation de ces dérivés de la pyrimidoquinoxaline.
Selon la présente invention, ces buts, ainsi que d'autres objectifs et avantages sont atteints en préparant
<EMI ID=1.1>
quinoxalin-4(3H)-un -2-carboxylique substitué, représentés chacun par la formule (I) ci-dessous, ou leurs sels pharmacologiquement acceptables.
Une description détaillée de ces dérivés est donnée ci-après.
1. Dérivés de la pyrimidoquinoxaline
Les composés de la pyrimidoquinoxaline préparés conformément à la présente invention sont des acides pyrimido[5,6-b]quinoxalin-4(3H)-un -2-carboxyliques substitués, représentés chacun par la formule suivante (I), leurs esters et leurs sels pharmacologiquement acceptables:
<EMI ID=2.1>
où R est un hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe phényle; R , R<2>,
<EMI ID=3.1>
alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy de 1 à
4 atomes de carbone, un halogène, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxyle, un groupe alcoylthio de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoylènedioxy de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=4.1>
Conformément à la présente invention, pour les sub- <EMI ID=5.1>
stituants R ,R ,R et R , on prend en considération les substituants spécifiques mentionnés ci-dessus, mais il est possible de synthétiser les dérivés de la pyrimidoquinoxaline comprenant d'autres substituants, tout en conservant l'importante activité médicale.
<EMI ID=6.1>
suivants peuvent être considérés, en plus de l'hydrogène:
méthyle, éthyle, butyle, méthoxy, isopropoxy, butoxy, chloro, bromo, benzyloxy, hydroxy,méthylthio, butylthio, etc.
Des exemples spécifiques du composé (I) sont donnés
<EMI ID=7.1>
être identiques ou peuvent être différents.
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
Au cas où les groupes substituants sont voisins comme
<EMI ID=10.1>
etc.
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
(5) Produit tétrasubstitué
<EMI ID=13.1>
De ces dérivés, les produits substitués en 7-, 8- et 7,8- sont obtenus, dans certains cas, en partant de matières premières aisément disponibles et peuvent être facilement synthétisés.
Des exemples spécifiques de ces composés sont les
<EMI ID=14.1>
méthoxy-, 6,9-dichloro-, 6-méthyl-, 9-méthyl-, 6,9-dibutyl-, 6-butyl-, 9-butyl-, 6,9-diisopropyl-, 6-méthoxy-, 9-méthoxy-,
<EMI ID=15.1>
chloro-, 9-chloro-, 6,9-dibromo-, 6,9-dichloro-, 6-benzyloxy-9méthoxy, 6,9-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-9-méthoxy-6,9-hydroxy-,
<EMI ID=16.1>
thio-, 6-butylthio-, 7,8-diméthyl-, 7,8-diméthoxy-, 7,8-dichloro-, 7-méthyl-, 8-méthyl-, 7,8-dibutyl-, 7-butyl-, 8-butyl-, 7,8-diisopropyl-, 7-méthoxy-, 8-méthoxy-, 7,8-dibutoxy-, 7butoxy-, 8-butoxy-, 7,8-diisopropoxy-, 7-chloro-, 8-chloro7,8-dibromo-, 7,8-dichloro-, 7-benzyloxy-8-méthoxy-, 7,8-
<EMI ID=17.1>
thio-, 7-méthylthio-, 7,8-dibutylthio-, 7-isopropylthio-, 7-butylthio-, 7,8-méthylènedioxy-, 7,8-éthylènedioxy-, 6,7-diméthyl-, 6,7-diméthoxy-, 6,7-dichloro-, 6,7-dibutyl-, 6,7diisopropyl-, 6,7-dibutoxy-, 6,7-diisopropoxy-, 6,7-dibromo-, 6,7-dichloro-, 6-benzyloxy-7-méthoxy-, 6,7-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-7-méthoxy-, 6,7-hydroxy-, 6,7-diméthylthio-, 6,7-dibutylthio-, 6,7-méthylènedioxy-, 6,7-éthylènedioxy-,.
6,8-diméthyl-, 6,8-diméthoxy-, 6,8-dichloro-, 6,8-dibutyl-, 6,8-diisopropyl-, 6,8-dibutoxy-, 6,8-diisopropoxy-, 6,8-dibromo-, 6,8-dichloro-, 6-benzyloxy-8-méthoxy-, 6,8-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-8-méthoxy-, 6,8-hydroxy-, 6,8-diméthylthio-, 6,8dibutylthio-, 6,8-méthylènedioxy-, 6,8-diéthylènedioxy-, 7,9-diméthyl-, 7,9-diméthoxy-, 7,9-dichloro-, 7,9-dibutyl-, 7,9-diisopropyl-, 7,9-dibutoxy-, 7,9-diisopropoxy-, 7,9-dibromo-, 7,9dichloro-, 7-benzyloxy-9-méthoxy-, 7,9-dibenzylthio-,7-hydroxy9-méthoxy-, 7,9-hydroxy-, 7,9-diméthylthio-, 7,9-dibutylthio-, 8,9-diméthyl-, 8,9-diméthoxy-, 8,9-dichloro-, 8,9-dibutyl-, 8,9-diisopropyl-, 8,9-dibutoxy-, 8,9-diisopropyl-, 8,9-dibromo-, 8,9-dichloro-, 8-benzyloxy-9-méthoxy-, 8,9-diisopropoxy-, 8,9dibromo-, 8,9-dichloro-, 8-benzyloxy-9-méthoxy-, 8,9-dibenzyloxy-, 8-hydroxy-9-méthoxy-, 8,9-hydroxy-, 8,9-diméthylthio-, 8-méthylthio-,
8,9-dibutylthio-, 9-isopropylthio-, 9-butylthio-, 8,9méthylènedioxy-, 8,9-éthylènedioxy-, 6,7,7-triméthyl-, 6,7,8triméthoxy-, 6,7,8-trichloro-, 6,7,8-tributyl-, 6,7,8-tributoxy-, 7,8,9-triméthyl-, 7,8,9-triméthoxy-, 7,8,9-trichloro-, 7,8,9tributyl-, 7,8,9-tributoxy-, 6,7,9-triméthyl-, 6,7,9-triméthoxy6,7,9-trichloro-, 6,7,9-tributyl-, 6,7,9-tributoxy-, 6,8,9triméthyl-, 6,8,9-triméthoxy-, 6,8,9-trichloro-, 6,8,9-tributyl-, 6,8,9-tributoxy-, 6,7,8,9-tétraméthyl-, 6,7,8,9-tétraméthoxy-, 6,7,8,9-tétrachloro-, 6,7,8,9-tétrabutyl- et 6,7,8,9-tétrabu-toxy.
Dans ces cas, R peut être l'un des groupes quelconques précités. Ainsi, un exemple de celui-ci est H (c'est-à-dire un acide libre).
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1> sont notamment un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-buzyle, un benzène et un phényle.
Si le composé acide carboxylique est un sel pharnacologiquement acceptable, des exemples typiques des cations formant sel sont les ions métalliques et les ions amines (y compris l'ammonium). Les exemples spécifiés sont Na, K, Mg,
<EMI ID=20.1>
méthyl)aminométhane, le N,N-bis(hydroxy-éthyl)-pipérazine-2amino-2-méthyl-l-propanol et les mono-, di- et triéthanolamines.
Comme ce composé acide pyrimido [5,6-b] quinoxalin4(3H)- un-2-carboxylique substitué a un azote de base à la position 5 et à la position 10, des sels peuvent être préparés con- jointement avec les acides. Dans ce cas, les sels rentrent également dans le cadre de la présente invention, pour autant qu'ils soient pharmacologiquement acceptables. Des exemples d'acides sont dans ce cas l'acide chlorhydrique, l'acide sul-
<EMI ID=21.1>
2. Synthèse des composés
Bien que le composé de la formule (I) puisse être synthétisé par tout procédé approprié, un procédé préférable comprend les phases suivantes.
2-1. Procédé de synthèse A
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
(R, R <1> à R4 et X ont les mêmes significations respectives que celles mentionnées ci-avant).
Dans ce procédé de synthèse, le composé (IV) est obtenu en tant que produit intermédiaire qui est contraint de subir une cyclisation par chauffage. Toutefois, si on le désire, il est possible également de réaliser la réaction dans des conditicns de cyclisation dès le début, de façon à obtenir directement le composé (I). Néanmoins, il est plus avantageux de synthétiser tout d'abord le composé intermédiaire (IV) dans
des conditions relativement douces, de l'isoler si besoin est et de réaliser ensuite sa phase de cyclisation. Le raison en est que la purification subséquente par isolement du composé (I) est extrêmement facilitée.
2-1-1. Phase A-l
Dans ce procédé de synthèse A, le composé 2-aminoquinoxaline-3-carboxyamide, répondant à la formule générale (II) et se présentant comme une matière première, est contraint de réagir avec le composé monohalogénure oxalique de la formule générale (III), de préférence un monohalogénure de monoester,
en présenee d'un-solvant, préférablement en présence d'une
base, de façon à synthétiser un composé acide N-(3-carbomoylquinoxalin-2-yl)oxamique, de préférence son ester.
Les conditions de réaction préférables de la phase
A-l sont les suivantes.
Conditions de réaction préférables de la phase A-l Température : -40[deg.]C à 100[deg.]C, de préférence -20[deg.]C à 50[deg.]C;
Durée: 1 heure à 7 jours, de préférence 5 heures à 1 jour; Base: ammoniac, triéthylamine, pipéridine, morpholine,
<EMI ID=24.1>
Na2C03, K2C03, NaOH, KOH, NaH, et d'autres alcalis; Solvant: tétrahydrofuranne, dioxane, acétone, méthyl-
éthylcétone, chloroforme, chlorure de méthylène, diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, benzène, toluène, solvants à haut point d'ébullition que l'on peut utiliser dans la phase subséquente A-2 et qui sont décrits en détail ciaprès, ainsi que d'autres solvants. La quantité de solvant utilisée atteint 1 à 100 fois en poids, de préférence 10 à 50 fois, celle du composé (II). Composé (III)
<EMI ID=25.1>
Composé (II)
Base (rapport molaire): 0,5 à 5, de préférence 1 à 2. Composé (II)
A la fin de la réaction, une quantité d'eau excessive est ajoutée au composé (IV) et la substance considérée peut être isolée par filtration au cas où des cristaux précipitent et par extraction ultérieure avec un solvant ordinaire tel que du chloroforme ou de l'acétate d'éthyle qui n'est pas miscible avec l'eau, ainsi que par concentration au cas où des cristaux ne précipitent pas.
2-1-2. Phase A-2
En chauffant le composé (IV), préparé de cette
façon, dans un solvant à point d'ébullition élevé pour déshydrater ce composé et le contraindre à subir une cyclisation,
on obtient un composé acide pyrimido[5,6-b] quinoxalin-4(3H)-un-
-2-carboxylique,de préférence son ester.
Les conditions de réaction préférables de cette
phase A-2 sont les suivantes.
Conditions de réaction préférables de la phase A-2
Température : 50 à 400[deg.]C, de préférence 150 à 300[deg.]C;
Durée: : 5 minutes à 10 heures, de préférence 30 minutes
à 5 heures;
<EMI ID=26.1>
huile minérale, oxalate de diéthyle, oxalate de di-n-butyle et autres. La quantité de solvant utilisée atteint 1 à 100 fois en poids, de préférence 10 à 50 fois, celle du composé (IV).
Le composé (I) désiré peut être obtenu en transfor-
<EMI ID=27.1>
un de ses sels pharmacologiquement acceptables. 2-1-3. Phase A-0
<EMI ID=28.1>
approprié. Spécifiquement, par exemple, le procédé décrit dans le périodique "J.Am.Chem.Soc.", 1945, 622 ou "J.Am.Chem.Soc.",
66, 1957, 1941, peut être utilisé.
Sous ce rapport, à l'exception de quelques produits di- et tétra-substitués, un mélange de deux types d'isomères est obtenu lorsque le composé (II) est synthétisé par les procédés décrits dans les périodiques précités. Dans ce cas, si la séparation du mélange isomère est difficile, il peut être utilisé comme s'il était la matière première, cas dans lequel un mélange de deux types d'isomères du composé (I) est formé.
Les produits substitués à partir desquels le compssé (II) peut être obtenu comme une seule substance, sont les suivants:
1) Produits disubstitués en 6,7
<EMI ID=29.1>
2) Produits disubstitués en 5,8
<EMI ID=30.1>
3) Produits tétrasubstitués en 5,6,7,8
<EMI ID=31.1>
Des exemples spécifiques du composé (II) sont cités en liaison avec le composé (I) décrit ci-avant, sauf que la représentation des positions des groupes R <1> à R4 n'a pas lieu dans les positions 6 à 9, comme pour le composé (I), mais bien dans les positions 5 à 8 du composé (II).
2-2. Procédé de synthèse B
Un autre procédé préféré de synthèse du composé (I) comprend les stades suivants.
<EMI ID=32.1>
(R, R à R et R ont les mêmes définitions respectives que celles mentionnées ci-dessus).
Dans ce procédé de synthèse B, le composé 2-amino-
<EMI ID=33.1>
mis à réagir sous chauffage avec le composé oxalique de la formule (VI), de préférence un diester oxalique, puis la cyclisation a lieu et le composé (I) est obtenu sous la forme d'un ester. Le produit intermédiaire avant la cyclisation peut
être synthétisé en premier lieu, puis chauffé ensuite pour le contraindre à subir une cyclisation, comme dans le cas du procédé de synthèse A prédécrit, mais ceci n'est pas nécessaire.
La réaction instantanée est réalisée sans solvant, bien que le composé de départ (VI) peut servir de solvant ou agir dans un solvant à point d'ébullition élevé.
Les conditions de réaction préférables de cette phase B-l sont les suivantes;
Conditions de réaction préférables de la phase B-l Température : 50 à 400[deg.]C, de préférence 150 à 300[deg.]C;
Durée: 30 minutes à 3 jours, de préférence 5 heures à
1 jour;
Solvant: a -chloronaphtalène, éther diphénylique, "dowtherm",
huile minérale, oxalate de diéthyle, oxalate de di-n-butyle et autres. La quantité de solvant utilisée atteint 1 à 100 fois en poids, de préférence 5 à 20 fois, celle du composé (II).
Composé (IV) (rapport molaire): 1 à 100, de préférence 2 à 50. Composé (II)
A la fin de la réaction, le composé (I) est isolé
par précipitation en ajoutant un solvant à faible pouvoir dissolvant, notamment du n-hexane ou du benzène du pétrole, à la liqueur réactionnelle.
2-3. Transformation du composé (I)
Dans les procédés de synthèse A et B décrits ci-
<EMI ID=34.1>
ce des esters (R = H) cas dans lequel, par conséquent, le composé (I) résultant est aussi obtenu comme un ester.
Au cas où un composé (I) d'une forme autre qu'un ester est exigé pour des raisons d'activité pharmacologique,
par exemple, le composé ester (I) peut être conçu sous une autre forme par un procédé courant.
Les conditions de réaction préférables de la transformation en acide carboxylique libre par hydrolyse sont données ci-dessous. Si un alcali est utilisé comme agent hydrolytique, un sel de métal alcalin est formé et, pour cette raison, la neutralisation est effectuée avec un acide afin d'obte�', l'acide carboxylique libre. Il est évident que ce sel de métal alcalin peut être récupéré comme produit considéré. Conditions d'hydrolyse préférables
Alcali: NaOH, KOH, K2C03, Na2C03, NaH, etc.
Acide: acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide
bromhydrique, acide p-toluène-sulfonique, acide acétique, etc.,
<EMI ID=35.1>
Durée : 30 minutes à 3 jours, de préférence 1 heure à
1 jour;
Solvant: eau, eau-dioxane, eau-alcool, benzène, toluène, etc.
<EMI ID=36.1>
est de l'ordre de 1 à 100 fois en poids, de préférence 2 à 50 fois.
3. Médicament pour le traitement de l'asthme dû à l'allergie
Bien que le composé (I) et ses sels puissent intervenir dans de nombreux usages, une utilisation importante de ceux-ci est celle d'un médicament pour le traitement de l'asthme dû à l'allergie.
Comme médicament pour le traitement de l'asthme précité, le composé pénètre dans les bronches par inhalation
à raison d'une dose de 1 à 20 mg, et ce 3 à 4 fois par jour,
en cas d'administration par inhalation. Pour l'injection intraveineuse, on l'applique en une dose de 1 à 10 mg, et ce 4
à 5 fois par jour. Pour l'administration par voie buccale,
on l'emploie en une dose de 1 à 50 mg, et ce 3 fois par jour. En revanche, une dose de 1 à 50 mg, 2 à 3 fois par jour, est utilisée pour l'administration rectale.
Le médicament peut être employé sous toute forme appropriée, mais il se présente ordinairement sous la forme d'une préparation contenant le composé (I), un ou plusieurs de ses sels, un support pharmaceutique courant, un véhicule, d'autres additifs et/ou adjuvants.
4. Exemples expérimentaux
I. Essais de l'effet médical
L'évaluation de l'action anti-allergique des composés de la présente invention est effectuée par un essai d'anaphylaxie cutanée passive sur des rats.
De l'albumine de blanc d'oeuf, recristallisé auparavant 5 fois et du vaccin pertussis de Bodetalla sont administrés par la voie sous-cutanée à des rats (du type DLC Wister). Le sérum est extrait de ceux-ci après 13 jours. Le sérum ainsi obtenu contient un anticorps dont les caractéristiques sont semblables à celles de l'anticorps réaginique et qui a une valeur d'anticorps supérieure à 256.
Le sérum est dilué 128 fois et administré par la voie sous-cutanée aux dos des rats. Après 48 heures, des suspensions, préparées en mettant des composés de la présente invention en suspension, selon les quantités données au tableau 1, dans des solutions respectives de gomme adragante à 1%, Sont administrées par la voie buccale aux rats respectifs. Après 20 minutes, une solution de sel physiologique, où de l'albumine de blanc d'oeuf et une matière colorante (bleu Evans) ont été dissoutes, est administrée par la voie sous-cutanée à chaque rat.
30 minutes après, la peau dorsale du rat est enlevée et la quantité de matière colorante qui a exsudé par suite de la réaction de l'anticorps d'antigène, est extraite au moyen de
<EMI ID=37.1>
620 m/u. Les résultats sont donnés au tableau 1.
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
II. Garantie des composés de la présente invention
Les composés 1, 2, 3, 9, 12 et 14 cités au tableau 1 ci-dessus sont considérés comme exerçant l'activité la plus intense parmi l'ensemble des composés; par exemple, le composé 1
a été administré par la voie buccale en une dose de 3.000 mg/kg à des souris, sans que l'on ait constaté des décès et des variations de l'état physiologique général de celles-ci.
Le degré de garantie des composés de la présente invention est considéré comme étant très élevé; la LD 50 est supérieure à 3.000.
III. Exemples de synthèse
<EMI ID=42.1>
R = éthyle.
Procédé A:
(a) Synthèse de l'éthyl-N(3-carbamoyl-quinoxalin-2-yl)oxamate, <EMI ID=43.1>
de la phase A-l.
758 mg de triéthylamine et 940 mg de 2-aminoquinoxaline3-carboxyamide sont ajoutés à 10 ml de diméthylformamide. Le mélange résultant est refroidi à 0[deg.]C et 1,02 g d'oxalylchlorure d'éthyle est ajouté. Les matières résultantes sont agitées à 0[deg.]C pendant 2 heures, puis agitées ensuite pendant toute une nuit à la température ambiante. Les matières résultantes sont additionnées de 75 ml d'eau et les cristaux ainsi précipités sont séparés par filtration, puis séchés. Ces cristaux sont alors recristallisés dans un mélange chloroforme-n-hexane.
Par conséquent, on obtient, selon la pratique actuelle,
800 mg (rendement de 56 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:
poids de fusion: 207 à 208[deg.]C
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1> carboxylate (phase A-2)
720 mg d'éthyl-N-(3-carbamoyl-quinoxalin-2-yl)oxamate sont dissous dans 20 ml de d-chloronaphtalène et la solution résultante est portée à une température de 220 à 230[deg.]C pendant 4 heures à mesure que l'eau formée est éliminée. Après refroidissement, une quantité excessive de n-hexane est ajoutée et les cristaux ainsi précipités sont recueillis par filtration. Ces cristaux sont ensuite dissous dans du chloroforme et traités au charbon actif. Le produit dissous est recristallisé dans un mélange chloroforme-n-hexane.
Par conséquent, on obtient, selon la pratique actuelle,
510 mg (rendement de 76 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:
<EMI ID=46.1>
spectrographie de m�ssse: m/e (%) 270 (24) M ,198 (94), 170(100),
143 (31).
Semblablement à ce qui est décrit ci-dessus, les composés cités au tableau 2 ci-après ont été synthétisés.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
Procédé B:
<EMI ID=51.1>
188 mg de 2-amino-quinoxalin-3-carboxyamide, soit le
<EMI ID=52.1>
d'oxalate de diéthyle, c'est-à-dire le composé (VI) où R = R = éthyle, et la solution résultante est chauffée au reflux pendant
24 heures à mesure que l'eau et l'éthanol sous-produit sont éliminés. 10 ml de n-hexane sont ajoutés aux matières résultantes et les substances insolubles sont éliminées par filtration. Une quantité excessive de n-hexane est ajoutée au filtrat et les cristaux ainsi précipités sont receuillis par filtration.
Ces cristaux sont dissous dans du chloroforme, puis du n-hexane est ajouté jusqu'à ce qu'une petite quantité de cristaux commence à se former. Les matières du procédé sont traitées avec du charbon actif et du n-hexane est encore ajouté en une quantité excessive. Les cristaux ainsi précipités sont recueillis par filtration.
Par conséquent, on obtient, selon la pratique actuelle, 85 mg (rendement de 31 pourcent) de cristaux jaunes. Le point de fusion, l'infrarouge et la spectrographie de masse de ces cristaux sont respectivement les mêmes que ceux des cristaux obtenus par le procédé A.
<EMI ID=53.1>
R<2> = R <3> = méthoxy et R = butyle Procédé A:
(a) 496 mg de 2-amino-6,7-diméthoxy-quinoxalin-3-carboxylate, <EMI ID=54.1>
dissous dans 4 ml de diméthylformamide. A la solution résultante, on ajoute graduellement, tout en l'agitant 3 0[deg.]C, 410 mg d'oxalylchlorure de butyle, soit le composé (III) où X = CI,
R = butyle, ainsi que 330 mg de triéthylamine. Après agitation pendant 1 heure à 0[deg.]C, les matières résultantes sont laissées au repos pendant toute une nuit à la température ambiante.
Les matières sont ensuite additionnées de 30 ml d'eau et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration et recristallisés dans un mélange chloroforme-nhexane.
On obtient donc 334 mg (rendement de 44 pourcent) de cristaux.
(b) Les cristaux ainsi obtenus sont dissous dans 20 ml de a-chloronaphtalène et la solution résultante est portée à
230-240[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, du n-hexane en quantité excessive est ajouté à la solution et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange chloroforme-nhexane.
On obtient donc 280 mg (rendement de 88 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:
point de fusion: environ 230[deg.]C
<EMI ID=55.1>
spectrographie de masse: m/e (%) 358 (46) M , 275 (42), 258 (100),
230 (46)
<EMI ID=56.1>
R2 = R = methoxy et R = isopropyl Procédé A:
(a) 1,24 g de 2-amino-6,7-diméthoxy-quinoxalin-3-carboxyamide;
<EMI ID=57.1>
606 mg de triéthylamine sont dissous dans 20 ml de diméthylformamide. En maintenant la liqueur réactionnelle à 0[deg.]C et en l'agitant, on ajoute goutte à goutte 903 mg d'oxalylchlorure d'isopropyle, soit le composé (III) où X = Cl, R = isopropyle. La liqueur réactionnelle résultante est agitée à 0[deg.]C pendant
2 heures, puis est laissée au repos pendant toute une nuit à la température ambiante. La liqueur entière est additionnée de
100 ml d'eau glacée et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration, puis séchés.
On obtient donc 1,52 g (rendement de 84 pourcent) de cristaux jaunes clairs.
(b) Les cristaux ainsi obtenus sont dissous dans 30 ml de a -chloronaphtalène et la solution résultante est portée à 225-235[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange chloroforme-n-hexane.
On obtient donc 880 mg (rendement de 61 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:
Point de fusion: supérieur à 250[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=58.1>
spectrographie de masse: m/e (%) 344 (1) M+, 258 (100), 215 (21)
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
R2 = R = méthoxy et R = benzyle
Procédé A:
(a) 2,48 g de 2-amino-6,7-diméthoxy-quinoxalin-3-carboxyamide, <EMI ID=61.1>
de triéthylamine sont dissous dans 40 ml de diméthylformamide.
En maintenant la liqueur réactionnelle à 0[deg.]C et en l'agitant, on ajoute goutte à goutte 2,58 g d'oxalylchlorure de benzyle. La liqueur réactionnelle est ensuite agitée à 0[deg.]C pendant 2 heures, puis est laissée au repos pendant toute une nuit à la température ambiante. La quantité entière de liqueur réactionnelle est additionnée de 200 ml d'eau glacée et les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration, puis séchés.
On obtient donc 2,75 g (rendement de 68 pourcent) de cristaux jaunes.
(b) Les cristaux ainsi obtenus sont dissous dans 80 ml de
-chloronaphtalène et la solution résultante est portée à
220-230[deg.]C pendant 4 heures. Après refroidissement, les cristaux séparés par précipitation sont recueillis par filtration; puis recristallisés dans un mélange chloroforme-n-hexane.
On obtient donc 1,33 g (rendement de 51 pourcent) de cristaux jaunes dont les propriétés sont les suivantes:
point de fusion: 225 à 235[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
"Pyrimidoquinoxaline derivatives, process for their preparation and medicament containing them for the treatment of asthma" The present invention relates generally to pyrimidoquinoxaline derivatives, a process for their preparation as well as a medicament containing them for the treatment of asthma. asthma due to allergy.
Cox et al. mention (Advances in Drug Research,
5, 115, 1970), that sodium chromoglycate, developed
in recent years, is effective for the treatment of bronchial asthma due to allergy. This compound is believed to exert its activity by rendering ineffective the discharge of the chemical mediator from most cells formed as a result of an antibody and antigen reaction caused by the reaginic antibody. However, the advantageous characteristics of this compound are that it cannot be absorbed by oral administration and that it is currently used as a powder inhaler.
Needless to say, an allergy asthma medication, which could be administered by mouth, would be highly effective.
The results of the Applicant's research have shown that a specific type of novel pyrimidoquinoxaline derivatives exerts an anti-allergic action equivalent to that of sodium chromoglycate during experiments on animals and also exerts, when it is given by mouth, a potent activity comparable to that of intravenous injection. This suggests that this compound is useful as a preventative drug for asthma due to allergy.
Therefore, an object of the present invention is
to prepare an allergic asthma medication, which
can also be administered by mouth.
Another aim of the invention is to design new derivatives of pyrimidoquinoxaline.
Yet another aim of the invention consists in developing a process for the preparation of these pyrimidoquinoxaline derivatives.
According to the present invention, these objects, as well as other objects and advantages are achieved by preparing
<EMI ID = 1.1>
quinoxaline-4 (3H) -a substituted -2-carboxylic acid, each represented by formula (I) below, or their pharmacologically acceptable salts.
A detailed description of these derivatives is given below.
1. Derivatives of pyrimidoquinoxaline
The pyrimidoquinoxaline compounds prepared in accordance with the present invention are substituted pyrimido [5,6-b] quinoxalin-4 (3H) -un -2-carboxylic acids, each represented by the following formula (I), their esters and their esters. pharmacologically acceptable salts:
<EMI ID = 2.1>
where R is hydrogen or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group or a phenyl group; R, R <2>,
<EMI ID = 3.1>
alkyl of 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group of 1 to
4 carbon atoms, a halogen, a benzyloxy group, a hydroxyl group, an alkylthio group of 1 to 4 carbon atoms or an alkylenedioxy group of 1 to 4 carbon atoms,
<EMI ID = 4.1>
In accordance with the present invention, for the sub- <EMI ID = 5.1>
R, R, R and R stituents, the specific substituents mentioned above are taken into consideration, but it is possible to synthesize the pyrimidoquinoxaline derivatives comprising other substituents, while retaining the important medical activity.
<EMI ID = 6.1>
the following can be considered, in addition to hydrogen:
methyl, ethyl, butyl, methoxy, isopropoxy, butoxy, chloro, bromo, benzyloxy, hydroxy, methylthio, butylthio, etc.
Specific examples of compound (I) are given
<EMI ID = 7.1>
be the same or may be different.
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
In the case where the substituent groups are neighbors like
<EMI ID = 10.1>
etc.
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
(5) Tetrasubstituted product
<EMI ID = 13.1>
From these derivatives, the products substituted in 7-, 8- and 7,8- are obtained, in some cases, starting from readily available raw materials and can be easily synthesized.
Specific examples of these compounds are
<EMI ID = 14.1>
methoxy-, 6,9-dichloro-, 6-methyl-, 9-methyl-, 6,9-dibutyl-, 6-butyl-, 9-butyl-, 6,9-diisopropyl-, 6-methoxy-, 9 -methoxy-,
<EMI ID = 15.1>
chloro-, 9-chloro-, 6,9-dibromo-, 6,9-dichloro-, 6-benzyloxy-9methoxy, 6,9-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-9-methoxy-6,9-hydroxy-,
<EMI ID = 16.1>
thio-, 6-butylthio-, 7,8-dimethyl-, 7,8-dimethoxy-, 7,8-dichloro-, 7-methyl-, 8-methyl-, 7,8-dibutyl-, 7-butyl- , 8-butyl-, 7,8-diisopropyl-, 7-methoxy-, 8-methoxy-, 7,8-dibutoxy-, 7butoxy-, 8-butoxy-, 7,8-diisopropoxy-, 7-chloro-, 8-chloro7,8-dibromo-, 7,8-dichloro-, 7-benzyloxy-8-methoxy-, 7,8-
<EMI ID = 17.1>
thio-, 7-methylthio-, 7,8-dibutylthio-, 7-isopropylthio-, 7-butylthio-, 7,8-methylenedioxy-, 7,8-ethylenedioxy-, 6,7-dimethyl-, 6,7- dimethoxy-, 6,7-dichloro-, 6,7-dibutyl-, 6,7diisopropyl-, 6,7-dibutoxy-, 6,7-diisopropoxy-, 6,7-dibromo-, 6,7-dichloro-, 6-Benzyloxy-7-methoxy-, 6,7-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-7-methoxy-, 6,7-hydroxy-, 6,7-dimethylthio-, 6,7-dibutylthio-, 6,7- methylenedioxy-, 6,7-ethylenedioxy- ,.
6,8-dimethyl-, 6,8-dimethoxy-, 6,8-dichloro-, 6,8-dibutyl-, 6,8-diisopropyl-, 6,8-dibutoxy-, 6,8-diisopropoxy-, 6 , 8-dibromo-, 6,8-dichloro-, 6-benzyloxy-8-methoxy-, 6,8-dibenzyloxy-, 6-hydroxy-8-methoxy-, 6,8-hydroxy-, 6,8-dimethylthio -, 6,8dibutylthio-, 6,8-methylenedioxy-, 6,8-diethylenedioxy-, 7,9-dimethyl-, 7,9-dimethoxy-, 7,9-dichloro-, 7,9-dibutyl-, 7 , 9-diisopropyl-, 7,9-dibutoxy-, 7,9-diisopropoxy-, 7,9-dibromo-, 7,9dichloro-, 7-benzyloxy-9-methoxy-, 7,9-dibenzylthio-, 7- hydroxy9-methoxy-, 7,9-hydroxy-, 7,9-dimethylthio-, 7,9-dibutylthio-, 8,9-dimethyl-, 8,9-dimethoxy-, 8,9-dichloro-, 8,9 -dibutyl-, 8,9-diisopropyl-, 8,9-dibutoxy-, 8,9-diisopropyl-, 8,9-dibromo-, 8,9-dichloro-, 8-benzyloxy-9-méthoxy-, 8, 9-diisopropoxy-, 8,9dibromo-, 8,9-dichloro-, 8-benzyloxy-9-methoxy-, 8,9-dibenzyloxy-, 8-hydroxy-9-methoxy-, 8,9-hydroxy-, 8 , 9-dimethylthio-, 8-methylthio-,
8,9-dibutylthio-, 9-isopropylthio-, 9-butylthio-, 8,9methylenedioxy-, 8,9-ethylenedioxy-, 6,7,7-trimethyl-, 6,7,8trimethoxy-, 6,7,8 -trichloro-, 6,7,8-tributyl-, 6,7,8-tributoxy-, 7,8,9-trimethyl-, 7,8,9-trimethoxy-, 7,8,9-trichloro-, 7 , 8,9tributyl-, 7,8,9-tributoxy-, 6,7,9-trimethyl-, 6,7,9-trimethoxy6,7,9-trichloro-, 6,7,9-tributyl-, 6, 7,9-tributoxy-, 6,8,9trimethyl-, 6,8,9-trimethoxy-, 6,8,9-trichloro-, 6,8,9-tributyl-, 6,8,9-tributoxy-, 6,7,8,9-tetramethyl-, 6,7,8,9-tetramethoxy-, 6,7,8,9-tetrachloro-, 6,7,8,9-tetrabutyl- and 6,7,8, 9-tetrabu-toxy.
In these cases, R can be any of the above groups. So, an example of it is H (i.e. a free acid).
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1> are especially methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-buzyl, benzene and phenyl.
While the carboxylic acid compound is a pharmacologically acceptable salt, typical examples of the salt forming cations are metal ions and amine ions (including ammonium). The examples specified are Na, K, Mg,
<EMI ID = 20.1>
methyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxy-ethyl) -piperazine-2amino-2-methyl-1-propanol and mono-, di- and triethanolamines.
Since this pyrimido [5,6-b] quinoxalin4 (3H) - un-2-carboxylic acid compound substituted with a base nitrogen at the 5-position and the 10-position, salts can be prepared together with the acids. In this case, the salts also come within the scope of the present invention, as long as they are pharmacologically acceptable. Examples of acids in this case are hydrochloric acid, sul-
<EMI ID = 21.1>
2. Synthesis of compounds
Although the compound of formula (I) can be synthesized by any suitable method, a preferable method comprises the following steps.
2-1. Synthesis process A
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
(R, R <1> to R4 and X have the same respective meanings as those mentioned above).
In this synthetic process, the compound (IV) is obtained as an intermediate product which is forced to undergo cyclization by heating. However, if desired, it is also possible to carry out the reaction under cyclization conditions from the start, so as to directly obtain the compound (I). Nevertheless, it is more advantageous to first synthesize the intermediate compound (IV) in
relatively mild conditions, to isolate it if necessary and then to carry out its cyclization phase. The reason is that the subsequent purification by isolation of compound (I) is extremely facilitated.
2-1-1. Phase A-l
In this synthesis process A, the 2-aminoquinoxaline-3-carboxyamide compound, corresponding to the general formula (II) and being presented as a starting material, is forced to react with the oxalic monohalide compound of the general formula (III), preferably a monoester monohalide,
in the presence of a solvent, preferably in the presence of a
base, so as to synthesize an N- (3-carbomoylquinoxalin-2-yl) oxamic acid compound, preferably its ester.
The preferable reaction conditions of the phase
A-1 are as follows.
Preferable reaction conditions of phase A-1 Temperature: -40 [deg.] C to 100 [deg.] C, preferably -20 [deg.] C to 50 [deg.] C;
Duration: 1 hour to 7 days, preferably 5 hours to 1 day; Base: ammonia, triethylamine, piperidine, morpholine,
<EMI ID = 24.1>
Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH, NaH, and other alkalis; Solvent: tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl-
ethyl ketone, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, high boiling point solvents which can be used in the subsequent phase A-2 and which are described in detail below, as well as from other solvents. The amount of solvent used reaches 1 to 100 times by weight, preferably 10 to 50 times, that of compound (II). Compound (III)
<EMI ID = 25.1>
Compound (II)
Base (molar ratio): 0.5 to 5, preferably 1 to 2. Compound (II)
At the end of the reaction, an excessive amount of water is added to the compound (IV) and the substance under consideration can be isolated by filtration in case crystals precipitate and by subsequent extraction with an ordinary solvent such as chloroform or chloroform. ethyl acetate which is not miscible with water, as well as by concentration in case crystals do not precipitate.
2-1-2. Phase A-2
By heating the compound (IV), prepared from this
way, in a high-boiling solvent to dehydrate this compound and force it to undergo cyclization,
a pyrimido [5,6-b] quinoxalin-4 (3H) -un- acid compound is obtained
-2-carboxylic acid, preferably its ester.
The preferable reaction conditions of this
phase A-2 are as follows.
Preferable reaction conditions of phase A-2
Temperature: 50 to 400 [deg.] C, preferably 150 to 300 [deg.] C;
Duration:: 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes
at 5 o'clock;
<EMI ID = 26.1>
mineral oil, diethyl oxalate, di-n-butyl oxalate and others. The amount of solvent used reaches 1 to 100 times by weight, preferably 10 to 50 times, that of compound (IV).
The desired compound (I) can be obtained by converting
<EMI ID = 27.1>
one of its pharmacologically acceptable salts. 2-1-3. Phase A-0
<EMI ID = 28.1>
appropriate. Specifically, for example, the process described in the periodical "J.Am.Chem.Soc.", 1945, 622 or "J.Am.Chem.Soc.",
66, 1957, 1941, can be used.
In this respect, with the exception of a few di- and tetra-substituted products, a mixture of two types of isomers is obtained when the compound (II) is synthesized by the methods described in the aforementioned periodicals. In this case, if the separation of the isomer mixture is difficult, it can be used as if it were the raw material, in which case a mixture of two kinds of isomers of the compound (I) is formed.
The substituted products from which the compssé (II) can be obtained as a single substance, are the following:
1) Products disubstituted in 6.7
<EMI ID = 29.1>
2) Products disubstituted in 5.8
<EMI ID = 30.1>
3) Tetrasubstituted products 5,6,7,8
<EMI ID = 31.1>
Specific examples of the compound (II) are cited in connection with the compound (I) described above, except that the representation of the positions of the groups R <1> to R4 does not take place in positions 6 to 9, as for compound (I), but in positions 5 to 8 of compound (II).
2-2. Synthesis process B
Another preferred method of synthesizing compound (I) comprises the following steps.
<EMI ID = 32.1>
(R, R to R and R have the same respective definitions as mentioned above).
In this synthetic process B, the compound 2-amino-
<EMI ID = 33.1>
reacted under heating with the oxalic compound of formula (VI), preferably an oxalic diester, then cyclization takes place and compound (I) is obtained in the form of an ester. The intermediate product before cyclization can
be synthesized first, then subsequently heated to force it to undergo cyclization, as in the case of synthesis method A above, but this is not necessary.
The instantaneous reaction is carried out without a solvent, although the starting compound (VI) can serve as a solvent or act in a solvent with a high boiling point.
The preferable reaction conditions of this phase B-1 are as follows;
Preferable reaction conditions of phase B-1 Temperature: 50 to 400 [deg.] C, preferably 150 to 300 [deg.] C;
Duration: 30 minutes to 3 days, preferably 5 hours to
1 day;
Solvent: a -chloronaphthalene, diphenyl ether, "dowtherm",
mineral oil, diethyl oxalate, di-n-butyl oxalate and others. The amount of solvent used reaches 1 to 100 times by weight, preferably 5 to 20 times, that of compound (II).
Compound (IV) (molar ratio): 1 to 100, preferably 2 to 50. Compound (II)
At the end of the reaction, the compound (I) is isolated
by precipitation by adding a low-dissolving solvent, especially n-hexane or petroleum benzene, to the reaction liquor.
2-3. Transformation of compound (I)
In synthesis processes A and B described above
<EMI ID = 34.1>
This is the case in which esters (R = H), therefore, the resulting compound (I) is also obtained as an ester.
In case a compound (I) of a form other than an ester is required for reasons of pharmacological activity,
for example, the ester compound (I) can be designed in another form by a standard process.
The preferable reaction conditions of conversion to free carboxylic acid by hydrolysis are given below. If an alkali is used as the hydrolytic agent, an alkali metal salt is formed and, for this reason, the neutralization is carried out with an acid to obtain ', the free carboxylic acid. It is obvious that this alkali metal salt can be recovered as a product under consideration. Preferred hydrolysis conditions
Alkali: NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaH, etc.
Acid: hydrochloric acid, sulfuric acid, acid
hydrobromic, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, etc.,
<EMI ID = 35.1>
Duration: 30 minutes to 3 days, preferably 1 hour to
1 day;
Solvent: water, water-dioxane, water-alcohol, benzene, toluene, etc.
<EMI ID = 36.1>
is on the order of 1 to 100 times by weight, preferably 2 to 50 times.
3. Medicine for the treatment of asthma due to allergy
Although compound (I) and its salts can be used in many uses, an important use thereof is as a medicament for the treatment of asthma due to allergy.
As a medicament for the treatment of the above asthma, the compound enters the bronchi by inhalation
at a dose of 1 to 20 mg, and this 3 to 4 times a day,
in case of administration by inhalation. For intravenous injection, it is applied in a dose of 1 to 10 mg, 4
to 5 times a day. For oral administration,
it is used in a dose of 1 to 50 mg, and this 3 times a day. In contrast, a dose of 1 to 50 mg, 2 to 3 times a day, is used for rectal administration.
The medicament can be used in any suitable form, but it is ordinarily presented in the form of a preparation containing compound (I), one or more of its salts, a common pharmaceutical carrier, a vehicle, other additives and /. or adjuvants.
4. Experimental examples
I. Tests of the medical effect
The evaluation of the anti-allergic action of the compounds of the present invention is carried out by a test of passive cutaneous anaphylaxis on rats.
Egg white albumin, previously recrystallized 5 times, and Bodetalla pertussis vaccine are administered subcutaneously to rats (of the DLC Wister type). Serum is extracted from them after 13 days. The serum thus obtained contains an antibody whose characteristics are similar to those of the reaginic antibody and which has an antibody value greater than 256.
The serum is diluted 128 times and administered by the subcutaneous route to the backs of the rats. After 48 hours, suspensions, prepared by suspending compounds of the present invention, in the amounts given in Table 1, in respective solutions of 1% tragacanth are administered orally to the respective rats. After 20 minutes, a physiological saline solution, in which egg white albumin and coloring matter (Evans blue) have been dissolved, is administered subcutaneously to each rat.
30 minutes later, the dorsal skin of the rat is removed and the amount of coloring matter which has exuded as a result of the reaction of the antigen antibody, is extracted by means of
<EMI ID = 37.1>
620 m / u. The results are given in Table 1.
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
II. Guarantee of the compounds of the present invention
Compounds 1, 2, 3, 9, 12 and 14 mentioned in Table 1 above are considered to have the most intense activity among all the compounds; for example, compound 1
was administered by the buccal route in a dose of 3000 mg / kg to mice, without any deaths and changes in the general physiological state of the latter being observed.
The degree of assurance of the compounds of the present invention is considered to be very high; the LD 50 is greater than 3,000.
III. Synthesis examples
<EMI ID = 42.1>
R = ethyl.
Method A:
(a) Synthesis of ethyl-N (3-carbamoyl-quinoxalin-2-yl) oxamate, <EMI ID = 43.1>
of phase A-1.
758 mg of triethylamine and 940 mg of 2-aminoquinoxaline3-carboxyamide are added to 10 ml of dimethylformamide. The resulting mixture is cooled to 0 [deg.] C and 1.02 g of ethyl oxalylchloride is added. The resulting materials are stirred at 0 [deg.] C for 2 hours, then stirred overnight at room temperature. 75 ml of water are added to the resulting materials and the crystals thus precipitated are filtered off and then dried. These crystals are then recrystallized from a chloroform-n-hexane mixture.
Consequently, according to current practice, we obtain
800 mg (56 percent yield) of yellow crystals with the following properties:
melting weight: 207 to 208 [deg.] C
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1> carboxylate (phase A-2)
720 mg of ethyl-N- (3-carbamoyl-quinoxalin-2-yl) oxamate are dissolved in 20 ml of d-chloronaphthalene and the resulting solution is brought to a temperature of 220 to 230 [deg.] C for 4 hours. as the water formed is removed. After cooling, an excessive amount of n-hexane is added and the crystals thus precipitated are collected by filtration. These crystals are then dissolved in chloroform and treated with activated carbon. The dissolved product is recrystallized from a chloroform-n-hexane mixture.
Consequently, according to current practice, we obtain
510 mg (76 percent yield) of yellow crystals with the following properties:
<EMI ID = 46.1>
ms spectrography: m / e (%) 270 (24) M, 198 (94), 170 (100),
143 (31).
Similar to what is described above, the compounds mentioned in Table 2 below were synthesized.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
Method B:
<EMI ID = 51.1>
188 mg of 2-amino-quinoxalin-3-carboxyamide, i.e.
<EMI ID = 52.1>
of diethyl oxalate, i.e. compound (VI) where R = R = ethyl, and the resulting solution is heated under reflux for
24 hours as the water and by-product ethanol are removed. 10 ml of n-hexane are added to the resulting materials and the insoluble substances are removed by filtration. An excessive amount of n-hexane is added to the filtrate and the crystals thus precipitated are collected by filtration.
These crystals are dissolved in chloroform, then n-hexane is added until a small amount of crystals start to form. The process materials are treated with activated carbon and n-hexane is still added in an excessive amount. The crystals thus precipitated are collected by filtration.
Therefore, according to current practice, 85 mg (31 percent yield) of yellow crystals is obtained. The melting point, infrared and mass spectrography of these crystals are respectively the same as those of the crystals obtained by method A.
<EMI ID = 53.1>
R <2> = R <3> = methoxy and R = butyl Method A:
(a) 496 mg of 2-amino-6,7-dimethoxy-quinoxalin-3-carboxylate, <EMI ID = 54.1>
dissolved in 4 ml of dimethylformamide. To the resulting solution is gradually added, while stirring 30 [deg.] C, 410 mg of butyl oxalylchloride, that is to say the compound (III) where X = Cl,
R = butyl, as well as 330 mg of triethylamine. After stirring for 1 hour at 0 [deg.] C, the resulting materials are left to stand overnight at room temperature.
The materials are then added with 30 ml of water and the crystals separated by precipitation are collected by filtration and recrystallized from a chloroform-nhexane mixture.
This gives 334 mg (44 percent yield) of crystals.
(b) The crystals thus obtained are dissolved in 20 ml of α-chloronaphthalene and the resulting solution is brought to
230-240 [deg.] C for 3 hours. After cooling, excess n-hexane is added to the solution and the crystals separated by precipitation are collected by filtration. These crystals are recrystallized from a chloroform-nhexane mixture.
We therefore obtain 280 mg (yield of 88 percent) of yellow crystals, the properties of which are as follows:
melting point: about 230 [deg.] C
<EMI ID = 55.1>
mass spectrography: m / e (%) 358 (46) M, 275 (42), 258 (100),
230 (46)
<EMI ID = 56.1>
R2 = R = methoxy and R = isopropyl Method A:
(a) 1.24 g of 2-amino-6,7-dimethoxy-quinoxalin-3-carboxyamide;
<EMI ID = 57.1>
606 mg of triethylamine are dissolved in 20 ml of dimethylformamide. While maintaining the reaction liquor at 0 ° C. and with stirring, 903 mg of isopropyl oxalylchloride are added dropwise, ie compound (III) where X = Cl, R = isopropyl. The resulting reaction liquor is stirred at 0 [deg.] C for
2 hours, then left to stand overnight at room temperature. The whole liquor is added with
100 ml of ice water and the crystals separated by precipitation are collected by filtration, then dried.
1.52 g (84 percent yield) of clear yellow crystals are therefore obtained.
(b) The crystals thus obtained are dissolved in 30 ml of α -chloronaphthalene and the resulting solution is brought to 225-235 [deg.] C for 3 hours. After cooling, the crystals separated by precipitation are collected by filtration. These crystals are recrystallized from a chloroform-n-hexane mixture.
We therefore obtain 880 mg (yield of 61 percent) of yellow crystals whose properties are as follows:
Melting point: greater than 250 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 58.1>
mass spectrography: m / e (%) 344 (1) M +, 258 (100), 215 (21)
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
R2 = R = methoxy and R = benzyl
Method A:
(a) 2.48 g of 2-amino-6,7-dimethoxy-quinoxalin-3-carboxyamide, <EMI ID = 61.1>
of triethylamine are dissolved in 40 ml of dimethylformamide.
While maintaining the reaction liquor at 0 ° C. and with stirring, 2.58 g of benzyl oxalylchloride are added dropwise. The reaction liquor is then stirred at 0 [deg.] C for 2 hours, then is left to stand overnight at room temperature. The entire amount of reaction liquor is added with 200 ml of ice-water, and the crystals separated by precipitation are collected by filtration, then dried.
2.75 g (68 percent yield) of yellow crystals are therefore obtained.
(b) The crystals thus obtained are dissolved in 80 ml of
-chloronaphthalene and the resulting solution is brought to
220-230 [deg.] C for 4 hours. After cooling, the crystals separated by precipitation are collected by filtration; then recrystallized from a chloroform-n-hexane mixture.
1.33 g (yield of 51 percent) of yellow crystals are therefore obtained, the properties of which are as follows:
melting point: 225 to 235 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>