FR2566774A1 - 5H-2,3-Benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de dérivés de 5H-2,3-benzodiazdpine représentés par la formule générale (I) ci-après et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique,
dans laquelle R représente un groupe phényle portant éven- tuellement un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy alcoyl en C1 à 5 alcoxy en C1 à 5 trifluorométhyle ou nitro ; un groupe furyle, naphtyle ou thiényle,
R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4
R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et repré
ou forment ensemble un sentent un groupe alcoyle en C1 à 8 groupe méthylène, à la condition que dans le cas où R est un groupe 3,4-diméthoxyphényle et R et R3
2 3 forment ensemble un groupe méthylène, R1 ne soit pas un groupe alcoyle en C1 à 4
Dans les définitions ci-dessus, le terme de groupe "alcoyle en C1 à 5 se réfère à des groupes hydrocarbyles aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone (par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc.).Le terme de groupe "alcoxy en C1 à 5" se réfère à des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone (par exemple, des groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc). Le terme atome d'halogène" engloble les quatre atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore, le brome et l'iode et il représente de préférence le chlore.En conséquence, dans la formule générale (I), R peut représenter par exemple, un groupe phényle, 3-chlorophényle, 4-fluorophényle, 4-bromophényle, 3,5-dichlorophényle, 3-méthylphényle, 4-t-butylphényle, 2-chloro-4-méthylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 3-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3-méthoxy-4-isopropoxyphényle, 2-, 3- ou 4-nitrophényle, 3-nitro-4-chlorophényle, 3-nitro-4-méthylphényle, 3-nitro4-méthoxyphényle, 2-hydroxy-3-méthoxyphényle, 2-nitro-4 , 5- diméthoxyphényle, 1- ou 2-naphtyle, 2-furyle ou 2-thiényle.The present invention relates to a new process for the preparation of 5H-2,3-benzodiazdpine derivatives represented by the general formula (I) below and their pharmaceutically acceptable acid addition salts,
in which R represents a phenyl group optionally carrying one, two or three substituents chosen from the group formed by a halogen atom, a hydroxy C1 to 5 alkyl radical C1 to 5 alkoxy trifluoromethyl or nitro; a furyl, naphthyl or thienyl group,
R1 is a hydrogen atom or a C1 to 4 alkyl group
R2 and R3 can be the same or different and represent
or together form a sense a C1 to 8 alkyl group methylene group, provided that in the case where R is a 3,4-dimethoxyphenyl group and R and R3
2 3 together form a methylene group, R1 is not a C1 to 4 alkyl group
In the above definitions, the term "C1-5 alkyl group refers to saturated straight or branched chain aliphatic hydrocarbon groups containing 1 to 5 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl groups , isopropyl, etc.) The term "C1-5 alkoxy" refers to straight or branched chain alkoxy groups containing 1 to 5 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc.). The term halogen atom "encompasses the four halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine and iodine and preferably represents chlorine. Therefore, in the general formula ( I), R may represent, for example, a phenyl, 3-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-bromophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3-methylphenyl, 4-t-butylphenyl, 2-chloro-4-methylphenyl group, 3 -trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3-methoxy-4-isopropoxyphenyl, 2-, 3- or 4-nitrophenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3 -nitro-4-methylphenyl, 3-nitro4-methoxyphenyl, 2-hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-nitro-4, 5-dimethoxyphenyl, 1- or 2-naphthyl, 2-furyl or 2-thienyl.
R1 représente de préférence un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle ou butyle. R2 et R3 sont de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle ou octyle.R1 preferably represents a methyl, ethyl, npropyl, isopropyl or butyl group. R2 and R3 are preferably a methyl, ethyl, propyl, butyl or octyl group.
Parmi les composés-représentés par la formule générale (I), certains sont connus et d'autres sont nouveaux. Among the compounds represented by the general formula (I), some are known and others are new.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe phényle non-substitué ou alors portant un ou deux substituants, choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy en C1 à 4 trifluorométhyle ou nitro ; un furyle ou thiényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 et
R2 et R3 représentent un groupe alcoyle en C1 à 4 ont déjà été décrits dans la littérature (brevet hongrois n0179 018).The compounds of general formula (I) in which R represents an unsubstituted phenyl group or then bearing one or two substituents, chosen from the group formed by a halogen atom, a hydroxy radical, C1 to 4 alkoxy trifluoromethyl or nitro ; a furyl or thienyl, R1 represents a hydrogen atom or a C1 to 4 alkyl group and
R2 and R3 represent a C1 to 4 alkyl group have already been described in the literature (Hungarian patent n0179 018).
Plusieurs méthodes de production des composés de formule générale (I) sont déjà décrites
1) Les dicétones correspondantes de formule générale (II) ci-après
dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, sont converties avec de l'hydrate d'hydrazine en monohydrazones correspondantes, lesquelles sont traitées ensuite avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, puis les bases sont libérées à partir des chlorhydrates ainsi obtenus Brevets hongrois NO 155 572 et 179 018, brevet U.S.A. N 3 736 315, brevets britanniques N01202579 et 1 334 271, Chem. Ber. 107, 3883 /1974/J. On peut combiner les deux premières étapes de cette réaction en faisant réagir les composés de formule générale (II) avec le monochlorhydrate d'hydrazine.Le composé de formule générale (I) peut être libéré à partir du chlorhydrate résultant fçhem. Ber. 107, 3883 (1974)2
2) Conformément à une autre méthode (brevet hongrois
N 179 018), on fait réagir des sels de 2-benzopyrilium préparés à partir des 1,5-dicétones de formule générale (II), avec un excès d'hydrate d'hydrazine brevet suisse
N 585 714, brevet britannique N 1 334 271, brevet U.S.A.Several methods for producing the compounds of general formula (I) are already described
1) The corresponding diketones of general formula (II) below
in which R, R1, R2 and R3 are as defined above, are converted with hydrazine hydrate to corresponding monohydrazones, which are then treated with an alcoholic solution of hydrochloric acid, then the bases are released from hydrochlorides thus obtained Hungarian patents NO 155 572 and 179 018, USA patent N 3 736 315, British patents N01202579 and 1 334 271, Chem. Ber. 107, 3883/1974 / J. The first two steps of this reaction can be combined by reacting the compounds of general formula (II) with hydrazine monohydrochloride. The compound of general formula (I) can be released from the resulting hydrochloride fhem. Ber. 107, 3883 (1974) 2
2) According to another method (Hungarian patent
N 179,018), reacting 2-benzopyrilium salts prepared from 1,5-diketones of general formula (II), with an excess of hydrazine hydrate Swiss patent
N 585 714, British patent N 1 334 271, USA patent
N 3 736 315 et Chem. Ber. 107, 3883 (1974)2.N 3,736,315 and Chem. Ber. 107, 3883 (1974) 2.
3) Conformément à une autre méthode, on convertit d'abord des 2-formyl-, 2-alcanoyl-, 2-aroyl-styrènes ou -stilbènes en tosylhydrazones. On soumet les composés sodiques de ces tosylhydrazones à une décomposition thermique pour obtenir des a -(O-alcènylaryl)-diazoalcanes que l'on convertit alors en 1H-2,3-benzodiazépines. Ces derniers composés peuvent être réarrangés avec de l'éthylate de sodium en 5H-2,3-benzodiazdpines fj. Chem.Soc. Chem. Comm. 3) According to another method, first converting 2-formyl-, 2-alkanoyl-, 2-aroyl-styrenes or -stilbenes to tosylhydrazones. The sodium compounds of these tosylhydrazones are subjected to thermal decomposition to obtain a - (O-alkenylaryl) -diazoalkanes which are then converted into 1H-2,3-benzodiazepines. The latter compounds can be rearranged with sodium ethylate to 5H-2,3-benzodiazdpines fj. Chem.Soc. Chem. Comm.
1972,823; J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 2543 ; 1980, 1718 1984, 849 ]. Contrairement aux composés préparés conformément au procédé de la présente invention, les benzodiazépines ainsi préparées contiennent un atome d'hydrogène ou un groupe aryle en position 4.1972.823; J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 2543; 1980, 1718 1984, 849]. Unlike the compounds prepared according to the process of the present invention, the benzodiazepines thus prepared contain a hydrogen atom or an aryl group in position 4.
Les procédés connus de préparation des 5H-2,3-benzodiazépines présentent cependant de notables inconvénients à certains points de vue. A savoir
a) On ne peut pas obtenir directement les 5H-2,3-benzodiazépines contenant un substituant aryle en position 1 ê partir des 1,5-dicétones de formule générale (II) selon les réactions résumées dans les paragraphes 1 ou 2 ci-dessus, mais seulement en cours d'une réaction comprenant au moins deux étapes nécessitant des solvants et des additifs - dans chaque cas, des acides forts - et un appareillage technique spécial. En fait, on peut préparer uniquement les 5H-2,5- benzodiazépines de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, à partir des dicétones connues de formule générale (II) et de l'hydrate d'hydrazine. Lorsque R représente un groupe aryle, c'est-àdire que les dicétones de formule générale (II) contiennent un groupe cétone aliphatique et un groupe cétone aromatique (comme les composés de départ du procédé conforme à la présente invention) , on ne peut produire les composés de formule générale (I) avec-des méthodes connues que si l'on prépare une monohydrazone dans la première étape en exploitant la beaucoup plus grande activité du groupe cétone aliphatique ou bien, l'on convertit les dicétones de formule générale (II) en sels de 2-benzopyrilium. Dans cette réaction, on ne peut pas atteindre un rendement supérieur à 60%. The known processes for the preparation of 5H-2,3-benzodiazepines however have notable drawbacks from certain points of view. To know
a) The 5H-2,3-benzodiazepines containing an aryl substituent in position 1 cannot be obtained directly from the 1,5-diketones of general formula (II) according to the reactions summarized in paragraphs 1 or 2 above , but only during a reaction comprising at least two stages requiring solvents and additives - in each case, strong acids - and special technical equipment. In fact, only 5H-2,5-benzodiazepines of general formula (I) in which R is a hydrogen atom or an alkyl group can be prepared from the known diketones of general formula (II) and hydrazine hydrate. When R represents an aryl group, that is to say that the diketones of general formula (II) contain an aliphatic ketone group and an aromatic ketone group (like the starting compounds of the process according to the present invention), it cannot be produced the compounds of general formula (I) with known methods that if a monohydrazone is prepared in the first step by exploiting the much greater activity of the aliphatic ketone group or else, the diketones of general formula (II) are converted ) into 2-benzopyrilium salts. In this reaction, a yield greater than 60% cannot be achieved.
b) Un autre inconvénient du procédé décrit dans le para graphe 1 réside en ce que les bases ne peuvent être préparées que par l'intermédiaire des sels d'addition acides correspondants. Du point de vue des compositions pharmaceutiques cependant, les bases sont plus avantageuses, parce que les benzodiazépines qui sont des bases faibles, ne peuvent former des sels qu'avec des acides forts et que ces sels ont un caractère fortement acide. b) Another disadvantage of the process described in paragraph 1 is that the bases can only be prepared by means of the corresponding acid addition salts. From the point of view of pharmaceutical compositions, however, the bases are more advantageous, because the benzodiazepines which are weak bases, can only form salts with strong acids and that these salts have a strongly acid character.
c) La méthode décrite dans le paragraphe 3 offre un faible intérêt pratique dans la mesure où même les dérivés de 2-acylstyrène de départ peuvent être obtenus en plusieurs étapes de réaction ; de plus, la préparation de la tosylhydrazone et la réaction avec l'éthylate de sodium augmentent le nombre d'étapes réactionnelles et réduisent notablement le rendement. c) The method described in paragraph 3 is of little practical interest since even the starting 2-acylstyrene derivatives can be obtained in several reaction stages; in addition, the preparation of tosylhydrazone and the reaction with sodium ethylate increase the number of reaction stages and significantly reduce the yield.
La présente invention a pour but de fournir un procédé plus simple et encore plus facilement réalisable à l'échelle industrielle, pour la préparation des 5H-2,3-benzodiazépines de formule générale (I) ; ce procédé est dépourvu des inconvénients ci-dessus et il produit les composés recherchés avec une grande pureté et un rendement supérieur à celui que donnent les procédés connus. The present invention aims to provide a simpler process and even more easily achievable on an industrial scale, for the preparation of 5H-2,3-benzodiazepines of general formula (I); this process is devoid of the above drawbacks and it produces the desired compounds with high purity and a higher yield than that given by known processes.
Conformément à l'invention, on fournit un procédé de préparation/erivés de 5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I), dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel on fait réagir une mole de 1,5-dicétone de formule générale (II), où R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, avec 3 à 7 moles d'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique à une température comprise entre -200 et +1100C et, si cela est désiré, on convertit la base de formule générale (I) ainsi obtenue en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ou bien on libère une base libre de formule générale (I), à partir de son sel, ou l'on convertit un sel du composé de formule générale (I) en un autre sel d'addition acide. According to the invention, there is provided a process for the preparation / derivatives of 5H-2,3-benzodiazepine of general formula (I), in which R, R1, R2 and R3 are as defined above and their salts addition of pharmaceutically acceptable acids, according to which a mole of 1,5-diketone of general formula (II) is reacted, where R, R1, R2 and R3 are as defined above, with 3 to 7 moles of hydrazine hydrate in an organic solvent at a temperature between -200 and + 1100C and, if desired, the base of general formula (I) thus obtained is converted into an acid addition salt acceptable from the point of view pharmaceutical, or a free base of general formula (I) is released from its salt, or a salt of the compound of general formula (I) is converted into another acid addition salt.
La présente invention repose sur la constatation selon laquelle les 5H-2,3-benzodiazépines peuvent être obtenues directement avec un bon rendement et une pureté élevée, au cours d'une seule étape de réaction à partir des 1,5-dicétones de formule générale (II) et d'hydrate d'hydrazine. Cette constatation est très surprenante, car d'après les publications mentionnées ci-dessus, dans la réaction des 1,5-dicétones contenant un groupe cétone aliphatique et un groupe cétone aromatique avec des réactifs oxo (comme l'hydrate d'hydrazine), seul le groupe cétone aliphatique est susceptible de réagir et de former une hydrazone. On explique ce fait dans la littérature en rappelant que les groupes cétones aliphatiques des 1,5-dicétones asymétriques sont beaucoup plus actifs vis-à-vis des réactifs oxo que les groupes cétones aromatiques.Quant aux composés ne contenant que des groupes cétones aromatiques, comme la benzophénone et ses dérivés, ils fournissent des bases de
Schiff uniquement dans des conditions énergiques de réaction. Ainsi, il faut faire réagir la benzophénone avec l'hydrate d'hydrazine dans un tube scellé à 1500C pendant 6 heures pour obtenir la benzophénone hydrazone / > . Prakt. Chem.The present invention is based on the observation that the 5H-2,3-benzodiazepines can be obtained directly with good yield and high purity, in a single reaction step from the 1,5-diketones of general formula (II) and hydrazine hydrate. This finding is very surprising, because according to the publications mentioned above, in the reaction of 1,5-diketones containing an aliphatic ketone group and an aromatic ketone group with oxo reagents (such as hydrazine hydrate), only the aliphatic ketone group is capable of reacting and of forming a hydrazone. This fact is explained in the literature by recalling that the aliphatic ketone groups of asymmetric 1,5-diketones are much more active with respect to oxo reagents than aromatic ketone groups. As for compounds containing only aromatic ketone groups, like benzophenone and its derivatives, they provide bases for
Schiff only under energetic reaction conditions. Thus, the benzophenone must be reacted with the hydrazine hydrate in a sealed tube at 1500C for 6 hours to obtain the benzophenone hydrazone />. Prakt. Chem.
(2) 44, 194 '1981)j. De même, il faut 22 heures pour préparer 2-amino-5-chlorobenzophénone oxime dans l'éthanol chaud SJ. Am. Chem. Soc. 82, 475 (196017. (2) 44, 194 '1981) j. Likewise, it takes 22 hours to prepare 2-amino-5-chlorobenzophenone oxime in hot ethanol SJ. Am. Chem. Soc. 82, 475 (196017.
D'un autre côté, la demanderesse a constaté que des benzodiazépines peuvent être formées avec un bon rendement, en une seule étape de réaction à partir des dicétones de formule générale (II). Ainsi, la présente invention réfute un préjugé technique. A savoir, l'analyse des spectres IR et RMN pour 1H montre que les dicétones de départ sont des composés à chaîne droite, dans lesquels des tautomères cycliques ne pouvaient pas être détectés. On the other hand, the Applicant has found that benzodiazepines can be formed with good yield, in a single reaction step from the diketones of general formula (II). Thus, the present invention refutes a technical prejudice. Namely, analysis of the IR and NMR spectra for 1 H shows that the starting diketones are straight chain compounds, in which cyclic tautomers could not be detected.
Le procédé conforme à la présente invention est effectué dans un solvant organique. A ce propos, on peut utiliser des solvants polaires ou apolaires, de préférence des alcools en C1 à gr du dioxanne, du tétrahydrofuranne, du dichlorométhane, du chloroforme, du diméthylforma- mide, du diméthylsulfoxyde, de la pyridine ou leurs mélanges. The process according to the present invention is carried out in an organic solvent. In this connection, polar or apolar solvents can be used, preferably C1-alcohols to dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine or their mixtures.
Selon une mise en oeuvre préférée de la présente invention, on met en suspension une dicétone de formule générale (II) dans un alcool-en C1 à 5 et on la fait réagir avec de l'hydrate d'hydrazine de 98 à 100%, à une température comprise entre -20 et 300C, de préférence à la température ambiante, pendant 48 à 98 heures tout en agitant. La plus grande partie de l'excès d'hydrate d'hydrazine est ensuite neutralisée avec de l'acide acétique, le produit séparé est refroidi, puis collecté par filtrage et le composé ainsi obtenu est éventuellement recristal lisé. According to a preferred implementation of the present invention, a diketone of general formula (II) is suspended in a C1 to 5 alcohol and it is reacted with hydrazine hydrate from 98 to 100%, at a temperature between -20 and 300C, preferably at room temperature, for 48 to 98 hours while stirring. Most of the excess hydrazine hydrate is then neutralized with acetic acid, the separated product is cooled, then collected by filtration and the compound thus obtained is optionally recrystallized.
Conformément à une autre mise en oeuvre du pro- cédé de la présente invention,on fait réagir les dicétones de formule générale (II) avec de l'hydrate d'hydrazine de 98 à 100% à des températures plus élevées, par exemple à 78-100 C pendant une courte période (pendant environ 10 minutes à une heure). Dans ce cas, le produit brut obtenu avec des rendements élevés doit être recristallisé. Cette recristallisation doit de préférence être effectuée à partir d'un alcool, du diméthylformamide, d'acétone, d'eau ou de leurs mélanges. According to another embodiment of the process of the present invention, the diketones of general formula (II) are reacted with 98 to 100% hydrazine hydrate at higher temperatures, for example at 78 -100 C for a short time (for about 10 minutes to an hour). In this case, the crude product obtained with high yields must be recrystallized. This recrystallization should preferably be carried out from an alcohol, dimethylformamide, acetone, water or their mixtures.
Le rendement du procédé conforme à la présente invention est d'environ 80 à 85%. The yield of the process according to the present invention is about 80 to 85%.
Les composés de formule générale (II) utilisés comme matières de départ sont, soit connus dans la littérature, soit préparés selon les méthodes qui sont décrites dans les références suivantes
Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 52, 261 (1967), 57, 181 (1968) ; Zh. Organ. Khim. 2, 1492 (1966)iC.A. 66, 46286p (1067), 2, 1499 (1966), C.A. 66, 46286q '1967) ; Dokl. Akad. Nauk. 166, 359 (1966) ; Khim. The compounds of general formula (II) used as starting materials are either known in the literature or are prepared according to the methods which are described in the following references
Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 52, 261 (1967), 57, 181 (1968); Zh. Organ. Khim. 2, 1492 (1966) iC.A. 66, 46286p (1067), 2, 1499 (1966), CA 66, 46286q '1967); Dokl. Akad. Nauk. 166, 359 (1966); Khim.
Geterotsikl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 730;C.A. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972), 1976, 1484, C.A.Geterotsikl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 730; C.A. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972), 1976, 1484, C.A.
86, 106304t (1977), 1981, C.A. 96, 142656z (1982).86, 106304t (1977), 1981, C.A. 96, 142656z (1982).
Les composés de formule générale (I) sont obtenus sous forme de bases dans le procédé conforme à la présente invention. On prépare de préférence leurs sels en dissolvant la base dans un solvant approprié, comme le méthanol, l'isopropanol ou l'éther diéthylique, et en y ajoutant un acide convenable ou une solution de celui-ci dans un solvant approprié. Les sels sont séparés par filtration ou distillation. The compounds of general formula (I) are obtained in the form of bases in the process according to the present invention. Their salts are preferably prepared by dissolving the base in a suitable solvent, such as methanol, isopropanol or diethyl ether, and by adding a suitable acid or a solution thereof in a suitable solvent. The salts are separated by filtration or distillation.
Certaines bases brutes ne peuvent pas être purifiées au cours d'une recristallisation directe, si bien qu'il est préférable de libérer celles-ci à partir de leurs sels d'addition acides purs obtenus selon la méthode déf i- nie plus haut. Certain crude bases cannot be purified during direct recrystallization, so that it is preferable to release these from their pure acid addition salts obtained according to the method defined above.
Pour libérer les bases de formule générale (I) à pratir de leurs sels, on dissout le sel donné, par exemple dans de l'eau, du méthanol, de I'éthanol ou un mélange de ceux-ci, on alcalinise la solution avec une base organique, comme la triéthylamine ou la pyridine ou avec une base inorganique comme une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde d'ammonium et l'on sépare la base libérée en la filtrant. La base pure ainsi obtenue est éventuellement convertie en un autre sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique. To release the bases of general formula (I) from their salts, the given salt is dissolved, for example in water, methanol, ethanol or a mixture of these, the solution is made alkaline with an organic base, such as triethylamine or pyridine or with an inorganic base such as an aqueous solution of sodium hydroxide or ammonium hydroxide and the released base is separated by filtration. The pure base thus obtained is optionally converted to another pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Selon une autre mise en oeuvre de la présente invention, on fournit des nouveaux dérivés de 5H-2,3-benzodia zéine de formule générale (I) et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dans laquelle R représente un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoyle en
C1 à , alcoxy en C1 à 5 trifluorométhyle ou nitro ; un groupe furyle, naphtyle ou thiényle, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alcoyle en C1 à 8 ou bien ils forment ensemble un groupe méthylène, à la condition que dans le cas où R est un groupe 3,4-diméthoxyphényle et R2 et R3 forment ensemble un groupe méthylène, R1 ne soit pas un groupe alcoyle en C1à4 et que de plus,dans le cas où R représente un groupe phényle non substitué ou phényle portant un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy en C1 à 4 trifluorométhyle ou nitro ; un groupe naphtyle, furyle ou thiényle, R2 et
R3 ne soient pas des groupes alcoyles en C1 à 4.According to another embodiment of the present invention, novel 5H-2,3-benzodiazein derivatives of general formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are provided, in which R represents a phenyl group optionally carrying one, two or three substituents chosen from the group formed by a halogen atom, a hydroxy radical, alkyl in
C1 to, C1 to 5 alkoxy trifluoromethyl or nitro; a furyl, naphthyl or thienyl group, R1 is a hydrogen atom or a C1 to 4 alkyl group, R2 and R3 may be the same or different and represent a C1 to 8 alkyl group or else they together form a methylene group, with the proviso that in the case where R is a 3,4-dimethoxyphenyl group and R2 and R3 together form a methylene group, R1 is not a C1-4 alkyl group and moreover, in the case where R represents a phenyl group unsubstituted or phenyl carrying one or two substituents chosen from the group comprising a halogen atom, a hydroxy radical, C1 to 4 alkoxy trifluoromethyl or nitro; a naphthyl, furyl or thienyl group, R2 and
R3 are not C1 to 4 alkyl groups.
Les composés préparés conformément au procédé de la présente invention possèdent d'importantes propriétés en ce qui concerne le système nerveux central. The compounds prepared according to the process of the present invention have important properties with regard to the central nervous system.
L'effet anti-aggressif est étudié selon l'essai connu sous le nom de "comportement belliqueux", "Fighting behaviour" [J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (1959)7. La grandaxine/tofizopame, la 1-/3,4-diméthyoxyphényl/-4-méthyl-5- éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine/ est utilisée comme substance de référence. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I. The anti-aggressive effect is studied according to the test known under the name of "bellicose behavior", "Fighting behavior" [J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (1959) 7. Grandaxine / tofizopam, 1- / 3,4-dimethyoxyphenyl / -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine / is used as a reference substance. The results obtained are collated in Table I.
TABLEAU I
Composé Effet anti- Chez la souris
(NO de l'exemple) aggressif DE50 activité
mg/kg mg/kg p.os relative
5 45 1,4
16 45 1,4
25 36 1,8
29 12 5,3
31 40 1,6
32 30 2,1
33 16 4,0
34 40 1,6
35 40 1,6
36 40 1,6
38 15 4,3
49 50 1,3
50 30 2,1
51 22 2,9
53 35 1,8
Grandaxine/tofizopam/ 64 1,0
Les données du Tableau ci-dessus montrent que l'efficacité présentée par les composés de formule générale (I) est égale ou notablement supérieure à celle qu'offre la
Grandaxine.TABLE I
Compound Anti-effect in mice
(NO in the example) aggressive DE50 activity
mg / kg mg / kg relative p.os
5 45 1.4
16 45 1.4
25 36 1.8
29 12 5.3
31 40 1.6
32 30 2.1
33 16 4.0
34 40 1.6
35 40 1.6
36 40 1.6
38 15 4.3
49 50 1.3
50 30 2.1
51 22 2.9
53 35 1.8
Grandaxine / tofizopam / 64 1.0
The data in the table above show that the efficacy presented by the compounds of general formula (I) is equal to or appreciably greater than that offered by the
Grandaxine.
Certains des composés de formule générale (I) possèdent d'importantes propriétés soporifiques. Le plus efficace de ceux-ci est la 1-/3-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-dié- thoxy-5H-2,3-benzodiazépine (Exemple 24), qui est aussi active sur les rongeurs que le nitrazépam, le dérivé bien connu de 1 ,4-benzodiazépine. Some of the compounds of general formula (I) have important soporific properties. The most effective of these is 1- / 3-chlorophenyl / -4-methyl-7,8-diethoxy-5H-2,3-benzodiazepine (Example 24), which is as active on rodents as the nitrazepam, the well-known derivative of 1,4-benzodiazepine.
Conformément à une autre mise en oeuvre de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques contenant,à titre de composant actif, au mains un composé de formule générale (I) ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, dans laquelle
R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, à la condition que dans le cas où R est un groupe phényle non sub stitué ou phényle portant un ou deux substituants choisis dans le groupe formé par un atome d'halogène, un radical hydroxy, alcoxy en C1 à qr trifluorométhyle ou nitro, un groupe naphtyle, furyle ou thiényle, et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4, R2 et R3 ne soient pas alors un groupe alcoyle en C1 4 et éventuellement, d'autres composés possèdant une activité analogue à celle des composés de formule générale 1I), avec un support et/ou additif classiques inertes, non-toxiques, solides ou liquides.According to another embodiment of the present invention, pharmaceutical compositions are provided containing, as active component, in the hands a compound of general formula (I) or an acid addition salt acceptable from the pharmaceutical point of view of that -where, in which
R, R1, R2 and R3 are as defined above, on the condition that in the case where R is an unsubstituted phenyl group or phenyl carrying one or two substituents chosen from the group formed by a halogen atom, a hydroxy radical, C1 to alkoxy with trifluoromethyl or nitro, a naphthyl, furyl or thienyl group, and R1 represents a hydrogen atom or a C1 to 4 alkyl group, R2 and R3 are not then a C1 4 alkyl group and optionally, other compounds having an activity analogous to that of the compounds of general formula 1I), with a conventional inert and non-toxic, solid or liquid carrier and / or additive.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous une forme solide (comme des comprimés, des comprimés enrobés, des capsules, etc ou liquide (comme des solutions, suspensions, émulsions, etc.). Les supports peuvent être choisis parmi ceux qui sont habituellement utilisés en pharmacie (par exemple, l'amidon, le stéarate de ma- gnésium, le carbonate de magnésium, le talc, la stéarine, la gélatine, le lactose, la cellulose, etc.). La composition peut aussi renfermer des additifs convenables (par exemple, des agents de suspension, d'émulsion, de stabilisation, etc) et d'autres agents intéressants du point de vue thérapeutique. The pharmaceutical compositions can be formulated in solid form (such as tablets, coated tablets, capsules, etc. or liquid form (such as solutions, suspensions, emulsions, etc.). The supports can be chosen from those which are usually used in pharmacy (for example, starch, magnesium stearate, magnesium carbonate, talc, stearin, gelatin, lactose, cellulose, etc.). The composition may also contain suitable additives (for example for example, suspending, emulsifying, stabilizing agents, etc.) and other agents of therapeutic interest.
La composition peut être présentée sous la forme de préparations à administrer par voie orale, parentérale ou rectale. The composition may be presented in the form of preparations for oral, parenteral or rectal administration.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être pré- parées selon des méthodes généralement mises en oeuvre dans l'industrie pharmaceutique. The pharmaceutical compositions can be prepared according to methods generally used in the pharmaceutical industry.
Outre les dispositions qui précèdent, lÇinvention comprend encore d'autres dispositions; qui ressortiront de la description qui va suivre. In addition to the foregoing provisions, the invention further comprises other provisions; which will emerge from the description which follows.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet.de la présente invention. The invention will be better understood with the aid of the additional description which follows, which refers to examples of the implementation of the method object of the present invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. It should be understood, however, that these examples of implementation are given solely by way of illustration of the subject of the invention, of which they do not in any way constitute a limitation.
EXEMPLE 1
Préparation de la 1-/3-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy- -5H-2,3-benzodiazépine
2,0 g (6 mmoles) de 2-acétonyl-3'-chloro-4,5-diméthoxybenzophénone sont mis en suspension dans 7ml d d'isopropanol puis 1,86 g (36 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100% sont ajoutés à la suspension ainsi obtenue et le mélange réactionnel est agité pendant 5 à 6 minutes. On laisse reposer la solution résultante à 250C pendant 72 heures
On y ajoute ensuite 7ml d'eau, puis 1,8 g (30 mmoles) d'acide acétique glacial tout en refroidissant le système avec de l'eau glacée. Des cristaux blancs commencent à se séparer de la solution jaune pâle.On laisse reposer la solution à 50C pendant 10 à 15 heures ; on sépare les cristaux en les filtrant, on les lave à trois reprises avec des portions de 1 m d'une solution isopropanolique à 50% et on les sèche à 60-800C.EXAMPLE 1
Preparation of 1- / 3-chlorophenyl / -4-methyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepine
2.0 g (6 mmol) of 2-acetonyl-3'-chloro-4,5-dimethoxybenzophenone are suspended in 7 ml of isopropanol and then 1.86 g (36 mmol) of hydrazine hydrate at 100 % are added to the suspension thus obtained and the reaction mixture is stirred for 5 to 6 minutes. The resulting solution is allowed to stand at 250C for 72 hours
7 ml of water are then added thereto, then 1.8 g (30 mmol) of glacial acetic acid while cooling the system with ice water. White crystals begin to separate from the pale yellow solution. The solution is allowed to stand at 50C for 10 to 15 hours; the crystals are separated by filtering, they are washed three times with 1 m portions of a 50% isopropanolic solution and dried at 60-800C.
Rendement : 1,67 g (84,8%). Yield: 1.67 g (84.8%).
Pf = 166 à 1680C. Pf = 166 to 1680C.
Le produit brut est recristallisé à partir de 17 ml d'isopropanol, refroidi à 50C pendant 10 à 15 heures, filtré, lavé à trois reprises avec des portions de 1 ml d'isopropanol et séché à 60-800C. The crude product is recrystallized from 17 ml of isopropanol, cooled to 50C for 10 to 15 hours, filtered, washed three times with 1 ml portions of isopropanol and dried at 60-800C.
Rendement : 1,5 g (80,7%) de cristaux brillants et incolores.Yield: 1.5 g (80.7%) of bright, colorless crystals.
P.f. = 167 à 1690C.P.f. = 167 to 1690C.
Le chlorhydrate du composé se décompose à 185-187 OC, tandis que le point de décomposition du bromhydrate est de 198-2000C. The hydrochloride of the compound decomposes at 185-187 OC, while the decomposition point of the hydrobromide is 198-2000C.
On a effectué d'autre expériences pour produire le composé selon la procédure de l'exemple 1, en modifiant le rapport molaire de dérivé de benzophénone à hydrate d'hydrazine, la température, la durée de réaction et le milieu (solvant). Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau II. Other experiments were carried out to produce the compound according to the procedure of Example 1, by modifying the molar ratio of benzophenone derivative to hydrazine hydrate, the temperature, the reaction time and the medium (solvent). The results obtained are given in Table II.
TABLEAU II
Rapport molaire Solvant Tempéra- Durée Rende /dérivé de benzo- ture ( C) (heures) ment phénone : hydrate (%) d'hydrazine
1 : 1,5 iPrOH 25 24 13,5
1 : 3 iPrOH 25 48 60,4
1 : 4 iPrOH 25 48 76,1
1 : 5 iPrOH 25 24 57,4
1 : 5 iPrOH 25 48 80,2
1 : 5 iPrOH 25 72 84,2
1 : 5 iPrOH 25 168 83,7
1 : 6 iPrOH 25 168 84,8
1 : 5 iPrOH 82 2 60,0
1 : 6 iPrOH 0 96 69,0
1 : 6 iPrOH -12 48 64,5
1 : 5 EtOH 78 1 61,1
1 : 5 CHCl3 62 2 42,4
1 : 6 MeOH 25 72 82,8
1 : 6 DMF 100 1 80,2
1 : 5 dioxanne 25 72 82,2
Exemples 2 à 23
Les composés de formule générale (I),énumérés dans le Tableau III, peuvent être préparés conformément à la méthode qui est décrite dans l'exemple 1. TABLE II
Molar ratio Solvent Temperature- Duration Rendering / derivative of benzide (C) (hours) phenone: hydrate (%) of hydrazine
1: 1.5 iPrOH 25 24 13.5
1: 3 iPrOH 25 48 60.4
1: 4 iPrOH 25 48 76.1
1: 5 iPrOH 25 24 57.4
1: 5 iPrOH 25 48 80.2
1: 5 iPrOH 25 72 84.2
1: 5 iPrOH 25 168 83.7
1: 6 iPrOH 25 168 84.8
1: 5 iPrOH 82 2 60.0
1: 6 iPrOH 0 96 69.0
1: 6 iPrOH -12 48 64.5
1: 5 EtOH 78 1 61.1
1: 5 CHCl3 62 2 42.4
1: 6 MeOH 25 72 82.8
1: 6 DMF 100 1 80.2
1: 5 dioxane 25 72 82.2
Examples 2 to 23
The compounds of general formula (I), listed in Table III, can be prepared according to the method which is described in Example 1.
TABLEAU III
N de p.f. Solvant utilisé pour la l'exemple R R1 R2 R3 ( C) recristallisation
2 4-chlorophényle H Me Me 208 à 210 éthanol
3 3,4-diméthoxyphényle H Me Me 157 à 159 éthanol abs.TABLE III
N of pf Solvent used for example R R1 R2 R3 (C) recrystallization
2 4-chlorophenyl H Me Me 208 to 210 ethanol
3 3,4-dimethoxyphenyl H Me Me 157 to 159 ethanol abs.
4 3-chlorophényle Me Me Me 162 à 164 isopropanol
5 2-chlorophényle Et Me Me 150 à 152 isopropanol
6 phényle H Me Me 151 à 152 isopropanol
7 2-chlorophényle H Me Me 137 à 139 isopropanol
8 3-fluorophényle Et Me Me 122 à 124 éthanol - eau
9 1-naphtyle H Me Me 178 à 180 éthanol - eau
10 2-naphtyle H Me Me 198 à 200 isopropanol
11 3-trifluorométhylphényle H Me Me 133 à 135 éthanol - eau
12 2-nitrophényle H Me Me 158 à 160 éthanol abs.4 3-chlorophenyl Me Me Me 162 to 164 isopropanol
5 2-chlorophenyl And Me Me 150 to 152 isopropanol
6 phenyl H Me Me 151 to 152 isopropanol
7 2-chlorophenyl H Me Me 137 to 139 isopropanol
8 3-fluorophenyl Et Me Me 122 to 124 ethanol - water
9 1-naphthyle H Me Me 178 to 180 ethanol - water
10 2-naphthyl H Me Me 198 to 200 isopropanol
11 3-trifluoromethylphenyl H Me Me 133 to 135 ethanol - water
12 2-nitrophenyl H Me Me 158 to 160 ethanol abs.
13 2-furyle H Me Me 156 à 158 DMF - eau
14 /HCl/ 2-thiényle H Me Me 189 à 191/d/éthanol - acétone
15 4-nitrophényle H Me Me 238 à 240/d/DMF
16 4-isopropoxyphényle H Me Me 157 à 159 isopropanol
17 3-nitrophényle H Me Me 196 à 198/d/DMF TABLEAU @@@@@
N de l'exemple R R1 R2 R3 p.f. Solvant utilisé pour
( C) la recristallisation
18 3-méthoxy-4-isopropoxyphényle H Me Me 141 à 143 isopropanol - éther
19 2-chloro-4-nitrophényle H Me Me 202 à 204/d/ éthanol
20 3-nitrophényle H Et Et 178 à 180 éthanol abs.13 2-furyle H Me Me 156 to 158 DMF - water
14 / HCl / 2-thienyl H Me Me 189 to 191 / d / ethanol - acetone
15 4-nitrophenyl H Me Me 238 to 240 / d / DMF
16 4-isopropoxyphenyl H Me Me 157 to 159 isopropanol
17 3-nitrophenyl H Me Me 196 to 198 / d / DMF TABLE @@@@@@
N of example R R1 R2 R3 pf Solvent used for
(C) recrystallization
18 3-methoxy-4-isopropoxyphenyl H Me Me 141 to 143 isopropanol - ether
19 2-chloro-4-nitrophenyl H Me Me 202 to 204 / d / ethanol
20 3-nitrophenyl H Et Et 178 to 180 ethanol abs.
21 3-nitro-4-chlorophényle H Me Me 212 à 214/d/ DMF
22 3-méthyl-4-nitrophényle H Me Me 196 à 198 DMF - éthanol
23 3-nitro-4-méthylphényle H Me Me 212 à 213 DMF - éthanol
La lettre "d" entre parenthèses, utilisée dans le Tableau III, signifie point de décomposition. 21 3-nitro-4-chlorophenyl H Me Me 212 to 214 / d / DMF
22 3-methyl-4-nitrophenyl H Me Me 196 to 198 DMF - ethanol
23 3-nitro-4-methylphenyl H Me Me 212 to 213 DMF - ethanol
The letter "d" in parentheses, used in Table III, means decomposition point.
EXEMPLE 24
Préparation de la 1-/3-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-diéthoxy- -5H-2,3-benzodiazépine
Une suspension de 1,3 g /3,6 mmoles/ de 2-acétonyl3'-chloro-4,5-diéthoxybenzophénone dans 15 ml d'éthanol anhydre est additionnée de 0,9 ml (18 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 98% et le mélange réactionnel est porté à ébullition au bain-marie pendant une heure. La solution rougeâtre est ensuite clarifiée avec du charbon actif, la solution jaune pale obtenue ainsi est évaporée sous vide et le résidu est recristallisé à partir de 15 ml d'éthanol à 50%.EXAMPLE 24
Preparation of 1- / 3-chlorophenyl / -4-methyl-7,8-diethoxy- -5H-2,3-benzodiazepine
0.9 ml (18 mmol) of hydrazine hydrate is added to a suspension of 1.3 g / 3.6 mmol / of 2-acetonyl3'-chloro-4,5-diethoxybenzophenone in 15 ml of anhydrous ethanol 98% and the reaction mixture is brought to the boil in a water bath for one hour. The reddish solution is then clarified with active charcoal, the pale yellow solution thus obtained is evaporated under vacuum and the residue is recrystallized from 15 ml of 50% ethanol.
Rendement : 1,04 g (81,25%) de poudre cristalline blanche.Yield: 1.04 g (81.25%) of white crystalline powder.
P;f. 119 à 120 C. P; f. 119 to 120 C.
Le chlorhydrate se décompose à 172-1730C.The hydrochloride decomposes at 172-1730C.
EXEMPLES 25 à 45
D'autres composés de formule générale (I), énumérés dans le Tableau IV, sont préparés conformément à la procédure qui est décrite dans l'exemple 24. EXAMPLES 25 to 45
Other compounds of general formula (I), listed in Table IV, are prepared according to the procedure which is described in Example 24.
TABLEAU IV
N de l'exemple Solvant utilisé pour
R R1 R2 R3 p.f. la recristallisation
( C)
25 2-méthoxyphényle H Me Me 119 à 121 isopropanol
26 4-nitrophényle H -CH2- 230 à 232/d/ DMF
27 2-nitro-5-chlorophényle H Me Me 225 à 227 DMF
28 3-fluorophényle H Me Me 142 à 144 isopropanol
29 3-méthoxyphényle H Me Me 157 à 159 isopropanol
30 3-méthoxy-4-hydroxyphényle H Me Me 219 à 221/d/ DMF - eau
31 3-éthoxyphényle H Me Me 133 à 135 isopropanol - eau
32 3-méthoxyphényle H Me Me 184 à 186 éthanol
33 3-isopropyl-4-méthoxy-phényle H Me Me 142 à 144 éthanol - eau
34 3-propyl-4-méthoxyphényle H Me Me 140 à 142 isopropanol
35 3-/3-pentyl/-4-méthoxyphényle H Me Me 130 à 132 isopropanol - hexane
36 3-n-butyl-4-méthoxyphényle H Me Me 105 à 107 isopropanol - eau
37 3-chlorophényle H -CH2- 219 à 221 DMF - isopropanol
38 2-hydroxy-3-méthoxyphényle H Me Me 176 à 178 DMF - eau
39 3-isopropyl-4-méthoxyphényle H -CH2- 169 à 171 isopropanol TABLEAU IV (suite)
N de l'exemple R R1 R2 R3 p.f. Solvant utilisé pour
( C) la recristallisation
40 3-chlorophényle H Me Et 152 à 154 isopropanol
41 4-nitrophényle H Et Et 188 à 190/d/ éthanol
42 2-chloro-5-nitro-phényle H Me Me 197 à 199 éthanol
43 3-chloro-4-nitrophényle H Me Me 218 à 220 DMF
44 2-chloro-3-nitrophényle H Me Me 169 à 170 isopropanol
45 2-hydroxy-3-méthoxyphényle H -CH2- 206 à 207 DMF
La lettre "d" entre parenthèses, utilisée dans le Tableau IV, signifie point de décomposition. TABLE IV
N of the example Solvent used for
R R1 R2 R3 pf recrystallization
( VS)
25 2-methoxyphenyl H Me Me 119 to 121 isopropanol
26 4-nitrophenyl H -CH2- 230 to 232 / d / DMF
27 2-nitro-5-chlorophenyl H Me Me 225 to 227 DMF
28 3-fluorophenyl H Me Me 142 to 144 isopropanol
29 3-methoxyphenyl H Me Me 157 to 159 isopropanol
30 3-methoxy-4-hydroxyphenyl H Me Me 219 to 221 / d / DMF - water
31 3-ethoxyphenyl H Me Me 133 to 135 isopropanol - water
32 3-methoxyphenyl H Me Me 184 to 186 ethanol
33 3-isopropyl-4-methoxy-phenyl H Me Me 142 to 144 ethanol - water
34 3-propyl-4-methoxyphenyl H Me Me 140 to 142 isopropanol
35 3- / 3-pentyl / -4-methoxyphenyl H Me Me 130 to 132 isopropanol - hexane
36 3-n-butyl-4-methoxyphenyl H Me Me 105 to 107 isopropanol - water
37 3-chlorophenyl H -CH2-219 to 221 DMF - isopropanol
38 2-hydroxy-3-methoxyphenyl H Me Me 176 to 178 DMF - water
39 3-isopropyl-4-methoxyphenyl H -CH2- 169 to 171 isopropanol TABLE IV (continued)
N of example R R1 R2 R3 pf Solvent used for
(C) recrystallization
40 3-chlorophenyl H Me Et 152 to 154 isopropanol
41 4-nitrophenyl H Et Et 188 to 190 / d / ethanol
42 2-chloro-5-nitro-phenyl H Me Me 197 to 199 ethanol
43 3-chloro-4-nitrophenyl H Me Me 218 to 220 DMF
44 2-chloro-3-nitrophenyl H Me Me 169 to 170 isopropanol
45 2-hydroxy-3-methoxyphenyl H -CH2- 206 to 207 DMF
The letter "d" in parentheses, used in Table IV, means decomposition point.
EXEMPLE 46
Préparation de la la 1-/phényl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy- 5H-2,3-benzodiazépine
0,255 g /0,9 mmole/ de 2-acétonyl-4,5-méthylène- dioxybenzophénone est dissous dans 16 ml d'isopropanol, puis 0,225 ml (4,5 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100% est ajouté et le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 10 minutes. On le refroidit ensuite, on y introduit 0,27 ml d'acide acétique glacial et 1,8 ml d'eau et l'on refroidit le système avec de l'eau glacée pendant 2 heures.EXAMPLE 46
Preparation of 1- / phenyl-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
0.255 g / 0.9 mmol / of 2-acetonyl-4,5-methylene-dioxybenzophenone is dissolved in 16 ml of isopropanol, then 0.225 ml (4.5 mmol) of 100% hydrazine hydrate is added and the reaction mixture is brought to the boil for 10 minutes. It is then cooled, 0.27 ml of glacial acetic acid and 1.8 ml of water are introduced into it and the system is cooled with ice water for 2 hours.
Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau à plusieurs reprises et séchés. On recueille 0,131 g d'un produit brut de couleur crème, fondant à 215-2180C et que l'on purifie par chromatographie sur colonne (avec un mélange 5:4:1 de benzène-cyclohexane-éthanol). The crystals formed are separated by filtration, washed with water several times and dried. 0.131 g of a crude, cream-colored product is collected, melting at 215-2180C and which is purified by column chromatography (with a 5: 4: 1 mixture of benzene-cyclohexane-ethanol).
Rendement : 0,112 g de cristaux incolorse.Yield: 0.112 g of colorless crystals.
P.f. = 222 à 2240C.P.f. = 222-2240C.
EXEMPLES 47 à 67
On prépare selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 46,d'autres composés de formule générale (I) énu mérés dans le Tableau V TABLEAU V
N de p.f. Solvant utilisé pour la l'exemple R R1 R2 R3 / C/ recristallisation
47 3-chlorophényle H /n/-Bu /n/-Bu 135 à 138 CHCl3 - EtOAc
48 2,3-dihydroxyphényle H Me n Me 205 à 207/d/DMF
49 3,4-diméthylphényle H Me Me 184 à 186 éthanol - benzène
50 3,4-di-n-butoxyphényle H Me Me 98 à 100 éthanol - eau
51 3-éthyl-4-méthoxyphényle H Me Me 144 à 145 isopropanol - hexane
52 3-chlorophényle H n-C8H17-n-C8H17 140 à 142 CHCl3 - EtoAc
53 3-sec. butyl-4-méthoxyhényle H Me Me 130 à 132 isopropanol-hexane
54 2-nitrophényle H -CH2- 194 à 196 DMF - eau
55 3-nitrophényle H -CH2- 215 à 217/d/DMF - eau
56 phényle H Et Et 58 à 60 benzène - cyclohéxane
57 4-t-butylphényle H Me Me 180 à 182 éther diéthylique
58 3-méthoxyphényle H -CH2- 161 à 162 méthanol
59 4-/1,1-diéthyl/-phényle H Me Me 114 à 116 isopropanol - eau
60 3-méthyl-4-méthoxyphényle H Et Et 146 à 148 benzène - cyclohexane
61 3-chloro-4-méthoxyphényle H Et Et 161 à 163 isopropanol - hexane
62 3,4-diéthoxyphényle H Et Et 111 à 113 isopropanol
63 3-fluro-4-méthoxyphényle H -CH2- 231 à 232 benzène-cyclohexane
64 2-méthylphényle H -CH2- 177 à 179 éthanol
65 4-fluorophényle H Me Me 165 à 167 isopropanol
66 4-bromophényle H Me Me 213 à 215 isopropanol
67 2-nitro-4,5-diméthoxyphényle H Me Me 236 à 240 éthanol abs. EXAMPLES 47 to 67
Other compounds of general formula (I) listed in Table V are prepared according to the procedure described in Example 46.
N of pf Solvent used for example R R1 R2 R3 / C / recrystallization
47 3-chlorophenyl H / n / -Bu / n / -Bu 135 to 138 CHCl3 - EtOAc
48 2,3-dihydroxyphenyl H Me n Me 205 to 207 / d / DMF
49 3,4-dimethylphenyl H Me Me 184 to 186 ethanol - benzene
50 3,4-di-n-butoxyphenyl H Me Me 98 to 100 ethanol - water
51 3-ethyl-4-methoxyphenyl H Me Me 144 to 145 isopropanol - hexane
52 3-chlorophenyl H n-C8H17-n-C8H17 140 to 142 CHCl3 - EtoAc
53 3-sec. butyl-4-methoxyhenyl H Me Me 130 to 132 isopropanol-hexane
54 2-nitrophenyl H -CH2- 194 to 196 DMF - water
55 3-nitrophenyl H -CH2- 215 to 217 / d / DMF - water
56 phenyl H Et Et 58 to 60 benzene - cyclohexane
57 4-t-butylphenyl H Me Me 180 to 182 diethyl ether
58 3-methoxyphenyl H -CH2- 161 to 162 methanol
59 4- / 1,1-diethyl / -phenyl H Me Me 114 to 116 isopropanol - water
60 3-methyl-4-methoxyphenyl H Et Et 146 to 148 benzene - cyclohexane
61 3-chloro-4-methoxyphenyl H Et Et 161 to 163 isopropanol - hexane
62 3,4-diethoxyphenyl H Et Et 111 to 113 isopropanol
63 3-fluro-4-methoxyphenyl H -CH2- 231 to 232 benzene-cyclohexane
64 2-methylphenyl H -CH2- 177 to 179 ethanol
65 4-fluorophenyl H Me Me 165 to 167 isopropanol
66 4-bromophenyl H Me Me 213 to 215 isopropanol
67 2-nitro-4,5-dimethoxyphenyl H Me Me 236 to 240 ethanol abs.
EXEMPLE 68
Préparation de compositions pharmaceutiques
On prépare de la façon habituelle, des comprimés contenant 50 mg de 1-/3-isopropyl-4-mdthoxy- phényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2 ,3-benzodiazépine (composé de l'exemple 33). La composition d'un comprimé est la suivante
Composant actif 50,0 mg
Amylum solani 30,0 mg
Lactose 100,0 mg
Polyvinyl pyrrolidone, 5% 0,2 mg
(aqueuse)
Stéarate de magnésium 1,0 mg
Stéarine 1,0 mg
Talc 2,0 mg
184,2 mg
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. EXAMPLE 68
Preparation of pharmaceutical compositions
Tablets containing 50 mg of 1- / 3-isopropyl-4-mdthoxyphenyl / -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2, 3-benzodiazepine (compound of example) are prepared in the usual manner. 33). The composition of a tablet is as follows
Active ingredient 50.0 mg
Amylum solani 30.0 mg
Lactose 100.0 mg
Polyvinyl pyrrolidone, 5% 0.2 mg
(aqueous)
Magnesium stearate 1.0 mg
Stearin 1.0 mg
Talc 2.0 mg
184.2 mg
As is apparent from the above, the invention is in no way limited to those of its modes of implementation which have just been described in an explicit manner, on the contrary it embraces all the variants which may come to mind. technician in the field, without departing from the scope or the scope of the present invention.
Claims (6)
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