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L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de 2-imidazolone, à un procédé pour la préparation de ces dérivés ainsi qu'à de nouveaux intermédiaires utilisés dans ce procédé. Comme cela ressort de la formule (I) ci-après qui montre graphiquement les produits finaux obtenue conformément à l'invention, ces dérivés de 2-imidazolone
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sont en outre aaraotéri8'ɯpàr le fait qu'ils sont substitués au moins dans la position 1 du noyau d'imidazolone et, dans certains cas aussi, dans la pqsition 3 du noyau d'imidazolone. -
Le substituant dans la position 1, dans les composés de l'invention, est un radical benzyle alpha-substitué, dans lequel le substituant alpha est choisi dans le groupe comprenant un radical phényle,
mono-(alcoyle inférieur)-phényle, mono-(alcoxy inférieur)-phényle, mono-halophényle, mono-
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nitrophényle, alcoyle inférieur et j:3roloalcoyle, et dans lequel le noyau phényle du radical benzyle peut porter en sus un substituant choisi dans le groupe comprenant un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo et nitré. Le substituant dans la position 3, lorsqu'il est présent, peut être choisi dans le groupe comprenant un radical alcoyle inférieur ou alca- noyle inférieur.
Des radicaux benzyles alpha-substitués indiqués à titre d'exem- ple et qui peuvent apparaître dans la position 1 du noyau d'imidazolone sont par exemple, un radical benzhydryle, alpha-éthyl-benzyl, alpha-(n-propyl)-
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benzyle, p-méthylbenzhydryle, p-méthoxybenzhydryle, p,p5-,dimèthomybenzhydryle p5na.trobenzhydry.e, alpha-cyclohexylbenzyle, et des radicaux analogues. Des substituants indiqués à titre d'exemple et qui peuvent apparattre'dans-"la position 3 sont, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-butyle, acétyle, propionyle et des radicaux r<.d'iellU:::: 'analogues; cependant ilf2at comprendre que la position. 3 peut être non-substituée .
Il en résulte que les composés suivant l'invention peuvent être caractérisés par la formule générale :
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dans laquelle R1 représente un radical choisi dans le groupe comprenant un radical hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo et nitré; R représente un radical choisi dans le groupe comprenant un-radical phényle,
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mono-(al<xoyle inférieur)- phényle, mono-(alcoxy inférieur):phényle, monoha.ophényle, mononitroph4nyle., alcoyle inférieur et cyèloalcoyle, et R3 re- présente un radical choisi dans le groupe comprenant un radical hydrogène,
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alcoyle inférieur et alcanoytle inférieur.
Des composés de la formule (I) sont utilisés en thérapeutique et plus particulièrement conviennent comme anti:-convulsifs.
Un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention. a trait à des composés ayant la formule générale:
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dans laquelle R représente,un radical choisi dans le groupe comprenant un
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radical phényle., p-tolyle, p-chlorophényle, p-bramophényle, p-méthophényle, p-nitrophényle, méthyle, éthyle et cyclohexyle, et R représente un radical choisi dans le groupe comprenant un radical hydrogène et alcoyle inférieur.
Un autre mode préféré de mise en oeuvre de l'invention à trait à ceux des composés qui sont identifiés par la désignation générique 1-ben-
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zhydryl-3-alcoyle irifér.eur-2-imâ.dazolone, particulièrement l'espèce désignée l-benzhydryl-3- méthyl-2- imidazolone.
Un troisième mode préféré en mire en oeuvre de l'invention a trait à ceux des composés qui sont identifiés par la désignation générique
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1-(alpha-± alcoyle inférieui¯/benzyl)-3-alcoyle infér3eur-2-ïnz.daolônes; particulièrement l'espèce désignée 1-alpha.(éthylbenzyl)-3-méthyl-2-inddaz7elone.
Un procédé général pour la préparation des composés compris dans l'invention comporte les stades suivants: (A) faire réagir un ester de l'acide isocyanique de la formule (II) avec un di-(alcoyle inférieur),acétal d'aminoacétaldéhyde de la formule (III) pour produire un di-(alcoyle inférieur)
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-acétal de l-(benzyl-alpha-substitué)-3-'(foimylméthyl)-urée de la formule (IV), par exemple en chauffant ensemble les réactifs, et (B) fermer le noyau du composé de la formule (IV) en le traitant avec un milieu acide pour détacher deux mois de l'alcool R4OH et former ainsi le produit final de 2-imidazolone de la formule (I), par exemple en chauffant le composé de la formule (IV) dans une solution aqueuse d'acide d'hydrohalogène alcoolique.
Ces stades peuvent être respectivement représentés graphiquement par les équations:
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Dans ces équations,.,les symboles R1 et R2 ont la même significa- tion que dans la formule (I) R2 représente un radical hydrogène ou alcoyle inférieur et R4 représente un radical alcoyle inférieur.
Un procédé général pour préparer d'autres composés compris dans le cadre de l'invention, spécialement les produits dans lesquels R repré- sente un radical alcanoyle inférieur, comporte un stade de chauffage, avec un anhydride d'acide, des composés correspondants dans lesquels R3 représente
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de l'hydrogène. Par exemple, la 1 benzhydryl-3-(aleanoyle inférieur)-2-imidazolone peut être préparée en soumettant au reflux la I-benzhydryl-2-im?.dazo- lone avec un anhydride d'acide d'un acide alcane-carboxylique inférieur, par egemple l'anhydride acétique ou l'anhydride n-butyrique.
Suivant une variante, le procédé pour préparer les produits de
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la formule (IV), dans laquelle RI représente " ' # ''- #''- \ ' ' " .¯ de l'hydrogène, R2 représente un radical phényle, R3 représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente un radical alcoyle inférieur (par exemple le groupe de composés désignés génériquement par le di-(alcoyle inférieur)
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-acétal de 1-benzhydryl-3-alcoyle iriférieur-3-(formylméthyl)u.rée, formule (IVa) )$ peut comporter le stade consistant à faire réagir la 4,4-diphényl- 2,5-oxazolidène-dione (formule (V) ) avec un di-(alcoyle inférieur)-acétal de (alcoyle inférieur)-aminoacétaldéhyde (formule (IIa)).
Ce procédé général peut être représenté graphiquement par le schéma de formules indiqué en (X) et (Y):
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L'invention va être décrite plus en détail dans les exemples qui vont suivre et qui sont destinés à illustrer l'invention sans la limiter.
Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades et sont corrigées.
Exemple 1
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I3im' h - c' de l-benzhygrY-3-méthYl-3-(formYlmét4Yl)-urée.
Procédé A: Une solution de 86,g de diméthyl-acétal de meth ylêmino-acétaidéhyde ermack et al., J. Chàm âoc. 121,1884 (1922)¯./ dans 500 ml de benzène est ajoutée lentement à une solution de 151 g d'isocyanate de benzhydryle dans 500 ml de benzène. La solution résultante est soumise au reflux 15 minutes. Pour cristalliser le produit, on ajoute 1,5 litre d'éther de pétrole (point d'ébullition 30- 60 C). Le produit est filtré et lavé à l'éther de pétrole. Après recrîstal- lisation dans du toluène et de l'éther de pétrole, le produit, le diméthylacétal de 1-benzhydryl-3-méthyl-3-(formyl-méthyl)-urée, fond à 111 - 111,5 C.
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Procéda B: Une solution de Il,35 g de diméthyl-acétal de méthyl-aminvacétal- déhde et de 24,10 g de 4,4-diphényl-2,5-oxazolidine-dione (brevet américain n 2.578.293) dans 20 ml de dioxane sec est soumise au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, la cristallisation du produit commence et est complétée par l'addition de 70 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 30-60 C). Le produit, le diméthyl-acétal de l-benzhydryl-3-méthyl-3-(formyl- méthyl)-urée, est filtré et lavé à l'éther de pétrole.
Exemple
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l-benzhydryl-3-méthvl-2-djBidazolone Une solution de 195,7 g de diméthyl-acétal de 1,benzhydryl-3-méthyl- 3-(formylméthyl)-urée dans 400 ml d'alcool et 227 ml d'acide chlorhydrique 1,98 N est soumise au reflux pendant 25 minutes. Après refroidissement et addition de 200 ml d'eau, le produit, la l-benzhydryl-3-méthyl-2-imidazolone, qui cristalline est filtré et lavé avec de l'alcool aqueux. Il fond à 166 c après recristallisation par dissolution dans l'alcool absolu et addition d'éther de pétrole.
Exemple
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im.éthvl-acéta. de l-(alnha-éthYlbenzv.) méth.yl-3-(,fo.ylméthyl)- urée.
Une solution de 49,2 g d'acide 2-phénylbutyrique dans 30 ml de chlorure de thionyle est chauffée sur le bain d'eau pendant 2 heures. L'excédent de chlorure de. thionyle est éliminé par distillation et le résidu est sé-
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paré par distillation fractionnée dans le vide. Le produit, le chlorure de 2-phénylbntyryle, a un point d'ébullition de 109 C à 13 mm.
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Une solution de 49,8 g de chlorure de 2-phénylbutyryle dans 100 ml de benzène est soumise au reflux sur un bain de vapeur pendant 1 heure = avec 21,3 g d'acide de sodium activé suivant R. Adams., Organic Reactions, Vol. 3, page 382 (1946). Le mélange de sels de sodium est filtré et le fil- trant est soumis à une distillation fractionnée dans le vide. Une partie
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de la fraction distillant à 105-106 C/17 mm, l'isocyanate de alpha-éthyl - benzyle, est utilisées dans le stade suivant.
Une solution de 11,3 g d'isocyanate de alpha-éthylbenzyle, point d'ébullition 105-106 C/17 mm et de 8,33 g de diméthyl-acétal de méthylaminoacétaldéhyde dans 35 ml de benzène est soumise au reflux pendant 30 minutes.
Après concentration dans le vide, on obtient un sirop de diméthyl-acétal
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de 1-(alpha-éthylbenzyl}-3- méth-,rl-3- rmylméthyl)-urée, qui'est utilisée directement dans l'exemple 4.
Exemple 4
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1-( alpha-éth:vlbenzyl)-3-méthYl-2-imidazolone.. - -- Tout le sirop obtenu'sous forme du produit de"l'exemple 3 est mélangé avec 28 ml -d-1 éthànol et'70 ml d'àciaéch1orhyd:tiqué normal. Après reflux pendant 5 mi.nuq, la solution est refroidie, après quoi le produit, la 1-(alpha-éthylbenzyl)-3-méthyl-2-imidazolone, cristallise. Il est filtré et lavé avec de l'é- thanol aqueux. Point de fusion 107 C.
Exemple 5
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Diméthyl-acétal de 1-(alpha-méthylbenzyl)-3- (formylméthvl)-urée.
Une solution de 50 g de alpha-méthylbenzylamine dans 500 ml de toluène est saturée avec de l'acide chlorhydrique. Après addition de 250 ml de toluène en plus, du phosgène barbote à travers la suspension d'hydrochlorure, tout en refluant, pendant 4 heures. La solution claire résultante est distillée dans le vide. On obtient une fraction contenant essentiellement de l'isocyanate de alpha-méthylbenzyle bouillant à 92-95 C/17 mm.
Un mélange de 14,7 g d'isocyanate de alpha-méthylbenzyle et de la,5 g de diméthyl-acétal d'amino-acétaldéhyde dans 200 ml de benzène est soumis au reflux pendant 20 minutes. Après élimination du solvant dans le
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vide, le diméthyl-acétal de 1-(alpha-wéthylbenzyl)-3-(formylméthyl)-urée est obtenu sous forme d'une huile.
Exemple 6
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1- ( alxha-méthvlbenzvl )-2-im.3.dazolone .
L'acétal total produit suivant l'exemple 5 est soumis au reflux pendant 25 minutes avec un mélange de 100 ml d'alcool et de 100 ml d'acide
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chlorhydrique 1-normal. La L-(alpha-méthylbenzyl} 2-.m3.dazolone cristallise après addition de 250 ml d'eau et après refroidissement. Le produit fond à 125-126,500 et, après recristallisation avec du xylène, à 128-129C.
Exemple 7 DimétâZl-acétal de 1-(alDha-éthvlbenzYl)-3-éthYl-3-(fozmYlméthYl)- uree.
Un mélange de 350 g d'éthylamine, de 600 ml de méthanol et de 112 g de diméthyl-acétal de chloroacétaldéhyde est chauffé à l'autoclave à 140-146 G pendant 24 heures. Le solvant est élimine sur le bain de vapeur à la pression atmosphérique et le résidu huileux est traité avec 4 fois son volume d'éther et 200 ml d'eau et est séturé avec du carbonate potassium anhydre. La couche d'éther est séparée et la couche aqueuse est extraite 4 fois avec 200 ml de portions d' éther. Les extraits éthérés combinés sont
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séchés sur du carbonate de potassium puis sont distillés. La fraction bouil-
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lant à 153-156La, zi- = l,/..,.20, est le diméthyl-acétal de N-éthylamino-acé- taldéhyde.
Un mélange de 9,45 g d'isocyanate de alpha-éthylbenzyle, de 7,85 g de diméthyl-acétal de N-éthylaminq-acétaldéhyde et de 30 ml de benzène est soumis au reflux pendant 30 minutes. Le solvant est élimine dans le vide.
EMI5.2
Le produit, un sirop de dim.éthyl-aeétal de 1-(àlpha-éthylbenzyl)-3-éthyl- 3-(formylméthyl)-urée, est utilisé directement pour l'exemple 8 ci-après.
Exemple
EMI5.3
l- ha-éth lbenz 1 - -éth 1-2-im.dazolone.
Au produit de l'exemple 7, on ajoute 60 ml d'alcool et 59 ml d'acide chlorhydrique,normal, et ce mélange est soumis au reflux pendant 40 minutes. La solution résultante est distillée dans le vide et fournit une fraction cristallisée à point d'ébullition compris entre 148 et 152 C à 0,6 mm. Après application sous pression sur une plaque poreuse, le produit est recristallisé
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dans 130 ml d'éther de pétrole à 70-90 0. La 1-(alpha-éthylbenzyl)-3-éthyl- 2-imidazolone ainsi obtenue fond à 63-65 C.
Exemple
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Diméthyl-acétal de 1-'benahydrzrl,-formvnéthyl) urée.
Losque 53,3 g d'isocyanate de benshydryle et 26,3 g de diméthyl- acétal d'aminoacétaldéhyde sont soumis au reflux dans du benzène, on obtient le diméthyl-acétal de I-benzhydryl-3-(formylméthyl)-urée, fondant à 140-141 C.
Exemple 10
EMI5.6
l-benzh+drYl-2-imidazolone
Le produit acétal de l'exemple 9 donne, après reflux avec 550 ml d'éthanol et 232 ml d'acide chlorhydrique normal, la l-benzhydryl-2-imidazo- lone, qui est recristallisée dans 1 litre d'éthanol aqueux à 50%. Point de fusion 214-215 C.
Exemple 11
EMI5.7
I' éth 1-acétal de 1- a ha-c clohe lbenz 1 - - form lméth 1 rée.
Un mélange de 1Y08 g d'isocyanate de alpha-cyclohexylbènzyè" de 0,525 g de diméthyl-acétal d'am3.noacétaldéhyde et de 5ml de benzène est chauffé sur le bain de vapeur pendant 10 minutes. Après refroidissement et addition de 15 ml d'éther de pétrole, le produit cristallise et est filtré.
La recristallisation avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole donne
EMI5.8
le diméthyl-acétal de 1-(alpha-cyclohe.b-3-(formylméthyl) .rée, fon- dant à 136-137 C.
Exemple 12
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1-aluha-oTrclohexvybenzv)-2-imidazolone.
Une solution de 2,21 g de diméthyl-acétal de 1-alphacyclohexylbenzyl)-3-(formylméthyl)-urée, dans 15 ml d'alcool, de 7 ml d'eau et de 6,9 ml d'acide chlorhydrique normal est chauffée sur le bain-marie pendant 25 minutes. Après refroidissement, le produit cristallise,-Il est Iavé avec de l'éthanol aqueux. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, le point de fusion est 206-208 C.
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Exemple 13
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Diméth11-acétal de 1-iahha-cvcloh$rlbenzvl)-3 méthvl-3-foxv7néthrl) urée.
Lorsque 2,54g d'isocyanate de alpha-cyclohexylbenzyle et 1,val g de diméthyl-acétal de N-méthyL-aminoaoétaldéhyde dans 10 ml de benzène sont mis en réaction suivant la manière décrite dans l'exemple 11, on obtient le diméthyl-acétal de 1 (alphacyclohexylbensyl)-3 méthyl 3-(frmy.méthyl urée, fondant à 98-99 C après recristallisation dans du benzène et de l'éther de pétrole.
Exemple 14
EMI6.2
3-alha-c"c .oherl'henzvl)-3 méthvl-2-im3.dazolone.
Un mélange de 2,35 g du produit acétal de l'exemple 13, de 14 ml d'acide chlorhydrique 0,5 normal et de 14 ml d'éthanol est soumis au reflux
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pendant 15 minutes. Après refroidissement, la I (alpha-cylbenàg2) mé- thyl-2-imidazolone cristallise, fondant à 198-199 C. Exemple 15
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Diméthyl-acétal de .-Calpha-cvclohexvlbenzrl)-3-éhvl-3-form.vn.éthYl)¯ nrée.
La réaction de 2,15 g d'isocyanate de alpha-cyelohezyl-benzyle et de 1,33 g de diméthyl-acétal de N-éthylaminoacétaldéhyde suivant la ma-
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nière décrite dans l'exemple 11 donne le diméthy1-acéta1 de 1-(alpha-cyclohexylbenzyl)-3-éthyl-3-(formylméthyl)-urée, fondant à 75 C.
Exemple l6 i-(alha-cvclohexzL)-3-éthv--imidazolone.
2,31 g du produit de l'exemple 15, après hydrolyse avec 6,65 ml d'acide chlorhydrique normal et de 8 ml d'alcool pendant 35 minutes, four-
EMI6.6
nit la 1-(alpha-cyclohezylbenzyl)-3-éthyl-2-bddazolone, qui est recristal- lisée dans du benzine et de l'éther de pétrole et fond à 146-147 C.
Exemple 17
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Diéthv1-acétal de"l-n-ohlorobenzhydryi,-3,ifozmvlnéthyl urée.
Un mélange de 9,74 g d'isocyanate de p-chlorobenzhydryle, de 5,32 g de diéthyl-acétal d'amino-acétaldéhyde et de 400 ml de benzène est soumis au reflux pendant 40 minutes. Après addition de 150 ml d'éther de pétrole le diéthyl-acétal de 1-(p-chlorobenzhydryl} 3-(formyl-hyl urée, fondant à 128-129 C, cristallise.
Exemple 18
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Z--(xr-chZorobenzhydrvl) 2-i?n3.dazolone.
Un mélange de 7,53 g de diêh.yl-acétal de l-(p-chlorobenzhydryl)- 3-(formylméthyl)-urée, de 20 ml d'acide chlorhydrique normal et de 20 ml d'éthanol est soumis au reflux pendant 25 minutes. Après refroidissement, la 1-(p-chlorobenzhydryl)-2-imidazolone cristallise, fondant à 222-224 C, et, après recristallisation dans l'éthanol, à 226-227 C.
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Exemple 19
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Diméthyl-acétal de -c o benzh d 1 - - fo éth 1 - méth 1-urée.
Un mélange de 12,2 g d'isocya de p-chlorobenzhydryle, de 5,95 g de dimethyl-acetal de N znéthyl-aTn3.noacêtaldéhyde et de 50 ml de benzène est soumis au reflux pendant 30 minutes. L'évaporation du benzène dans le vide donne le diméthyl-acétal de 1-(p-ehlorobenzhydryl)-3-(formylméthyl)-3-méthyl- urée sous la forme d'un sirop. Le produit, après cristallisation dans du benzène et de l'éther de pétrole, fond à 97-98 C.
Exemple 20
EMI7.2
1-(y--chlorobenzhl)-3 étl-2-ïm3.dazolone.
Le produit de l'exemple 19 est dissous dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique normal et soumis au reflux pendant 30 minutes.
Après refroidissement, la 1-(p-chlorobenzhydryl)-3-méthyl-2-imidazolone cris-
EMI7.3
tallise et ce produit, après recrfulTh1Ifatirlron dans l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole bouillant à une température comprise entre 70 et 90 C, fond à 16,5-117,5 C.
Exemple 21
EMI7.4
Diméthyl-acétal de 1- -chlorobenzh 1 - -êth 1- - form éth urêe.
Un mélange de 2,44 g d'isocyanate de p-chlorobenzhydryle, de 1,33 g de dàméthyl-acétal de N-éthyle.ainoaoetaldéhyde et de 10 ml de benzène est soumis au -reflux,, pendant 30 minutes. Le produit, le diméthyl-acétal de 1-(p-chlorobenzhydryl}-3-êthyl-3-(formylméthyl} rée, cristallise par l'ad- ditîon d'éther de pétrole bouillant à une température comprise entre 70 et 90 C et est recristallisé dans du benzène et de l'éther de pétrole; point de fusion 84-85 C.
Exemple 22
EMI7.5
1-(x-ch,loobenzhvdrvli-, éthl-2-3.midazolone.
Un mélange de 1,13 g de l'urée de l'exemple 21, de 4 ml d'éthanol et de 3 ml d'acide chlorhydrique normal est soumis au reflux pendant. heure.
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La l-(p-chlorobenzhydryl)-3-éthyl-2-imidazolone cristallise après addition d'eau; point de fusion 94-95 C.
Exemple 23
EMI7.7
D3méth 1-acétal de 1- bramob nzh 1 - -méth - form éth 1 urêe. Un mélange de 11,5 g d'isocyanate de p-bromobenzhydryle, de 4,76 g
EMI7.8
de dimethyl-acetal de N-méthyl-aminoacétaldéhyde et de 20 ml de benzène est soumis au reflux pendant 30 minutes. Après le refroidissement, le diméthylacétal de 1-(p-brànobenzhydryl)-3-méthyl-3-(iormylméthyl)-urée cristallise et est lavé à l'éther de pétrole. Le produit est recristallisé dans du benzène et de l'éther de pétrole et fond à 122-123 C.
Exemple 24
EMI7.9
b aaobenzh l - -méth -2-3,m3.dazolone .
Un mélange de 4,07 g du produit de l'exemple 23, de 25 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique normal est soumis au reflux pendant 30
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minutes. Après addition de 25 ml d'eau et refroidissement, la l-(p-bromoben- zhydryl)-3-méthyl-2-imidazolone cristallise. Le produit est filtré et lavé à l'éthanol aqueux à 50%. Il est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau et fond à 135,5-136,5 C.
Exemple 25
EMI8.1
Diméthvl-acétal de 1-(p-bromobenzhYdrvl)-3-éthvl-3-(formvlméthYI)-ur.
Un mélange de 11,5 g d'isocyanate de p-bromobenzhydryle, de 5,32 g de diméthyl-acétal de N-éthyl-aminoacétaldéhyde et de 20 ml de benzène est soumis au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement et addition de 100ml d'éther de pétrole dont le point d'ébullition est compris entre 30
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et 60 G, le diméthyl-acétal de 1-(p-bromobenzhydryl)-3-éthyl-3-(formylm'éthyl)- urée cristallise; point de fusion 86-87,5 C.
Exemple 26
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1-(j2-Lr.amobenzLyQly¯l)-3-éthyl-2-imidazolone.
Un mélange de 4,21 g du produit de l'exemple 25, de 25 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique normal est soumis au reflux pendant 30 minu- tes. Après addition de 10 ml d'eau et refroidissement, la l-(p-promobenzhydryl) -3-éthyl-2-imidazolone cristallise. Après recristallisation dans du méthanol
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aqueux à 5fJ/" il fond à 118,5-119,5C.
Exemple 27 Diméthvl-acétal de 1- D-méMLlbenabZÊU1)-3-méâLl- f orm-Timéth- 1 - é Un mélange de 7,31 g d'isocyanate de p-méthylbenzhydryle, de 3,9 g de diméthyl-acétal de N-méthyl-aminoacëtaldéhyde et de 30ml de benzène èst soumis au reflux pendant 45 minutes. Après refroidissement et addition de 60 ml d'éther de pétrole (bouillant à une température comprise entre 30 et 60 C),
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le produit, le diméthyl-acétal de 1-(p méthylbenzhydryl)-3-méthyl-3-(formyl- méthyl)-urée, cristallise et est filtré; point de fusion 78-79 C.
Exemple 28
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l-(D-méthY1benzh+drYl)-3-méthY1-2-imidazolone.
Un mélange de 1,03 g du produit de l'exemple 27, de 4 ml d'éthanol et de 3 ml d'acide chlorhydrique normal est soumis au reflux pendant 30 minu-
EMI8.7
tes. Après concentration de la solution dans le vide, la Z-(p méthylbenzhydryl) -3-méthyl-2-imidazolone est obtenue sous forme d'une masse vitreuse.
Exemple 29
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l7iméthvl-acétal de 1-(p-nitrobenzhTrdrT,rl)-3 méthvl 3-(formylméthvi.,l urée.
Un mélange de 2,43 g d'isocyanate de p-nitrobenzhydryle, de 1,14 g de diméthyl-acétal de N-méthylaminoacétaldéhyde et de 10 ml de benzène est soumis au reflux pendant 30 minutes. Après évaporation du solvant, le produit cristallise et est recristallisé, dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Il fond à 60-62 C.
Exemple 30
EMI8.9
1-(n-nitrobenzhlr..-3 méthvl-2-3.midazolone. 2,15 g du produit de l'exemple 29 sont dissous dans 8 ml d'éthanol
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et 5,75 ml diacide chlorhydrique normal et sont soumis au reflux pendant 45 minutes. Après évaporation dès solvants, on obtient la 1-(p-nitroben- zhydryl)-3-méthyl-2-imidazolone.
Exemple 31
EMI9.1
Diméthyl-acetal de 1- mêth b nzhvdr méth 1- - fo Irn.éth l urée.
Un mélange de 11,lg d'isocyanate de p-méthoxybenzhydryle, de 5,53 g de diméthyl-acétal de N-méthylaminoacétaldéhyde et de 50 ml de benzène est soumis au reflux pendant 35 minutes. Après addition de 200 ml d'éther de pétrole (bouillant à une température comprise entre 30 et 60 C),
EMI9.2
le diméthyl-acétal de l-(p-méthoxybenzhydryl)-3-méthyl-3-(formylméthyl)-urée cristalliser point de fusion 76-77 C.
Exemple 32
EMI9.3
1- x-méthox,rbe, nzhydrwl )-3 méthvl-2-im3.dazolone .
Un mélange de 9,12 g du produit de l'exemple 31, de 25 ml d'éthanol et de 25,5 ml d'acide chlorhydrique normal est soumis au reflux pendant 35 minutes. Après concentration de la solution, l'imidazolone est obtenue sous forme d'une masse analogue à un vernis.
Exemple 33
EMI9.4
DiméthYl-acétal de l-(p-méthoxybenzhydryl)-3-éthyl-3-(formylméthyl)-urée.
Un mélange de 15 g d'isocyanate de p-méthoxybenzhydryle, de 8,35 g de diméthyl-acétal de N-éthylaminoacétaldéhyde et de 50 ml de benzène est soumis au reflux pendant 35 minutes. Le diméthyl-acétal de 1-(p-méthoxyben-
EMI9.5
zhydryl)-3-éthyl-3-(formylméthyl)-urée cristallise après addition d'éther de pétrole. Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (bouillant à une température comprise entre 30 et 60 C), le produit fond à 74-75 C.
Exemple 34
EMI9.6
l- p méthobenzhyâryJ. i-3-éthvl-2--ira.dazolone .
Un mélange de 14,88 g du produit de l'exemple 33, de 28 ml d'étha- nol et de 40 ml d'acide chlorhydrique normal est soumis au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, la 1-(p-méthoxybenzhydryl)-3-éthyl-2-imidazolone cristallise. Elle est filtrée et est lavée à l'eau. Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, le produit fond à 117-118 C.
Exemple 35
EMI9.7
i7im.éth 1-acétal de 1-benzh l-3-êt 1- - fo lméth .rée.
Un mélange de 10,81 g d'isocyanate de benzhydryle, de 6,9 g de diméthyl-aoétal de N-éthyxaminoacétaldéhyde et de 30 ml de benzène est soumis au reflux pendant 15 minutes. Le produit est le diméthyl-acétal de 1-benzhydryl-3-éthyl-3-(fonyInéthyi)-Urée.
Exemple 36 l-benzhydryl-3-éthyl-2-imidazolone. Après élimination du solvant dans le vide, 50 ml d'alcool et 50 ml
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d'acide chlorhydrique normal sont ajoutés au produit de l'exemple 35 et le mélange est chauffé sur le bain-marie 2 heure. Après élimination des solvants dans le vide,le résidu huileux résultant est extrait dans un appareil de Soxhlet avec de l'éther de pétrole (dont le point d'ébullition est compris entre 30 et 60 C). L'évaporation de l'éther de pétrole laisse un résidu semi-cristallisé de l-benzhydryl-3-éthyl-2-imidazolone, qui est recristallisé dans de l'éther de pétrole (dont le point d'ébullition est compris entre 70 et 90 C).
Point de fusion 84-85 C après une seconde recristallisation dans de l'éther de pétrole (dont le point d'ébullition est compris entre 70 et 900C).
Exemple 37
EMI10.1
Diéthvl-acétal de 1-(p.p'-diméthoxvbenzhvdrvl)-3-(formylméthvl)-urée.
Un mélange de 2,69 g d'isocyanate de p,p'-diméthoxybenzhydryle, de 1,33 g de diéthyl-acétal d'aminoacétaldéhyde et de 15 ml de benzène est soumis au reflux pendant 20 minutes. Après refroidissement et addition de 15 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 30-60 C), le diéthyl-acétal
EMI10.2
de l-(p,p'-diméthoxybenzhydryl)-3-(formylméthyl)-urée cristallise. Point de fusion 138-139 C.
Exemple 38
EMI10.3
1-O,n'-diméthoxvbenzhvdr¯vl)-2-imidazolone.
Un mélange de 2,81 g du produit de l'exemple 37, de 10 ml d'éthanol et de 7 ml d'acide chlorhydrique normal est soumis au reflux pendant 30 minutes. Après addition de 25 ml d'eau, la 1-(p,p'-diméthoxybenzhydryl)-2-imi- dazolone précipite. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le produit fond à 199 C.
Exemple 39
EMI10.4
1-benzhydrvl-3-as.oét: 2-nidazolone .
Un mélange de 12,7 g de 1-benzhjrdrfl-2-imidazolone et de 180 ml d'anhydride acétique est soumis au reflux pendant 30 minutes. Après évaporation de l'excédent d'anhydride acétique, le produit de réaction est dis-
EMI10.5
sous dans 75 ml d'éthanol. Le composé de i-benzhydryl-3-cé'l -2-imidazolone cristallise après refroidissement dans un bain d'acide carbonique solide et d'acétone. Il est lavé avec de l'éthanol froid et de l'éther de pétrole. Point de fusion 130-131 C après recristallisation dans 70 ml d'éthanol.
Exemple 40
EMI10.6
.-benzhvdryl-3 prrnaion¯l-2-.dazolone.
Le composé de propionyle est préparé d'une manière analogue à celle de l'exemple 39, en partant de 10 g de l-benzhydryl-2-imidazolone et de 100 ml d'anhydride propionique. La l-benzhydryl-3-propionyl-2-imidazolone cristallise dans l'éthanol. Point de fusion 98-99 C.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The invention relates to a process for the preparation of novel 2-imidazolone derivatives, to a process for the preparation of these derivatives as well as to novel intermediates used in this process. As emerges from formula (I) below which graphically shows the end products obtained according to the invention, these 2-imidazolone derivatives
EMI1.1
are furthermore important for the fact that they are substituted at least in position 1 of the imidazolone ring and in some cases also in position 3 of the imidazolone ring. -
The substituent in position 1, in the compounds of the invention, is an alpha-substituted benzyl radical, in which the alpha substituent is chosen from the group comprising a phenyl radical,
mono- (lower alkyl) -phenyl, mono- (lower alkoxy) -phenyl, mono-halophenyl, mono-
EMI1.2
nitrophenyl, lower alkyl and j: 3roloalkyl, and in which the phenyl ring of the benzyl radical may additionally carry a substituent selected from the group comprising a lower alkyl, lower alkoxy, halo and nitro radical. The substituent in the 3-position, when present, may be selected from the group comprising a lower alkyl or lower alkanoyl radical.
Examples of alpha-substituted benzyl radicals which may appear in position 1 of the imidazolone nucleus are, for example, a benzhydryl, alpha-ethyl-benzyl, alpha- (n-propyl) - radical.
EMI1.3
benzyl, p-methylbenzhydryl, p-methoxybenzhydryl, p, p5-, dimethomybenzhydryl p5na.trobenzhydry.e, alpha-cyclohexylbenzyl, and the like radicals. Exemplary substituents which may appear in the 3-position are, for example, methyl, ethyl, n-butyl, acetyl, propionyl and r <.d'iellU :::: radicals. Analogues, however, it should be understood that position 3 may be unsubstituted.
It follows that the compounds according to the invention can be characterized by the general formula:
EMI1.4
in which R1 represents a radical selected from the group comprising a hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halo and nitro radical; R represents a radical chosen from the group comprising a phenyl radical,
EMI1.5
mono- (lower al <xoyl) - phenyl, mono- (lower alkoxy): phenyl, monoha.ophenyl, mononitroph4nyl., lower alkyl and cyeloalkyl, and R3 represents a radical selected from the group comprising a hydrogen radical,
EMI1.6
lower alkyl and lower alkanoytle.
Compounds of formula (I) are used in therapy and more particularly are suitable as anti: -convulsants.
A preferred embodiment of the invention. relates to compounds having the general formula:
EMI1.7
in which R represents a radical chosen from the group comprising a
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EMI2.1
phenyl radical., p-tolyl, p-chlorophenyl, p-bramophenyl, p-methophenyl, p-nitrophenyl, methyl, ethyl and cyclohexyl, and R represents a radical selected from the group consisting of a hydrogen radical and lower alkyl.
Another preferred embodiment of the invention relates to those of the compounds which are identified by the generic designation 1-ben-
EMI2.2
zhydryl-3-alkyl irifer.eur-2-imâ.dazolone, particularly the species designated 1-benzhydryl-3-methyl-2-imidazolone.
A third preferred embodiment of the invention relates to those of the compounds which are identified by the generic designation
EMI2.3
1- (alpha- ± lower alkyl / benzyl) -3-lower alkyl-2-nz.daolones; particularly the species designated 1-alpha. (ethylbenzyl) -3-methyl-2-inddaz7elone.
A general process for the preparation of the compounds included in the invention comprises the following steps: (A) reacting an isocyanic acid ester of formula (II) with a di- (lower alkyl), aminoacetaldehyde acetal of the formula (III) to produce a di- (lower alkyl)
EMI2.4
-1- (alpha-substituted benzyl) acetal -3 - '(foimylmethyl) -urea of formula (IV), for example by heating the reactants together, and (B) closing the ring of the compound of formula (IV) ) by treating it with an acidic medium to release two months of the alcohol R4OH and thereby form the final product of 2-imidazolone of the formula (I), for example by heating the compound of the formula (IV) in an aqueous solution of alcoholic hydrohalogen acid.
These stages can be respectively represented graphically by the equations:
EMI2.5
In these equations,., The symbols R1 and R2 have the same meaning as in formula (I) R2 represents a hydrogen or lower alkyl radical and R4 represents a lower alkyl radical.
A general process for preparing other compounds included within the scope of the invention, especially those products in which R represents a lower alkanoyl radical, comprises a step of heating, with an acid anhydride, the corresponding compounds in which R3 represents
EMI2.6
hydrogen. For example, 1-benzhydryl-3- (lower aleanoyl) -2-imidazolone can be prepared by refluxing I-benzhydryl-2-im? .Dazolone with an acid anhydride of an alkane-carboxylic acid. lower, eg, acetic anhydride or n-butyric anhydride.
According to a variant, the process for preparing the products of
EMI2.7
formula (IV), in which RI represents "'#' '- #' '- \' '" .¯ hydrogen, R2 represents a phenyl radical, R3 represents a lower alkyl radical and R4 represents a lower alkyl radical (for example the group of compounds designated generically by di- (lower alkyl)
EMI2.8
-acetal of 1-benzhydryl-3-higher-alkyl-3- (formylmethyl) urea, formula (IVa)) $ may include the step of reacting 4,4-diphenyl-2,5-oxazolidene-dione ( formula (V)) with a di- (lower alkyl) -acetal of (lower alkyl) -aminoacetaldehyde (formula (IIa)).
This general process can be represented graphically by the formula diagram shown in (X) and (Y):
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EMI3.1
The invention will be described in more detail in the examples which follow and which are intended to illustrate the invention without limiting it.
All temperatures are shown in degrees centigrade and are corrected.
Example 1
EMI3.2
I3im 'h - c' of 1-benzhygrY-3-methYl-3- (formYlmet4Yl) -urea.
Method A: A solution of 86 g of meth yleminoacetahyde dimethyl acetal ermack et al., J. Chàm âoc. 121.1884 (1922) ¯. / In 500 ml of benzene is slowly added to a solution of 151 g of benzhydryl isocyanate in 500 ml of benzene. The resulting solution is refluxed for 15 minutes. To crystallize the product, 1.5 liters of petroleum ether (boiling point 30-60 C) are added. The product is filtered and washed with petroleum ether. After recrystallization from toluene and petroleum ether the product, 1-benzhydryl-3-methyl-3- (formyl-methyl) -urea dimethyl acetal, melts at 111-111.5 ° C.
EMI3.3
Procedure B: A solution of II, 35 g of methyl-aminvacetaldehde dimethyl acetal and 24.10 g of 4,4-diphenyl-2,5-oxazolidine-dione (U.S. Patent No. 2,578,293) in 20 ml of dry dioxane is refluxed for 3 hours. After cooling, the crystallization of the product begins and is completed by the addition of 70 ml of petroleum ether (boiling point 30-60 C). The product, 1-benzhydryl-3-methyl-3- (formyl-methyl) -urea dimethyl acetal, is filtered off and washed with petroleum ether.
Example
EMI3.4
l-Benzhydryl-3-methvl-2-djBidazolone A solution of 195.7 g of 1, benzhydryl-3-methyl-3- (formylmethyl) -urea dimethyl acetal in 400 ml of alcohol and 227 ml of acid 1.98 N hydrochloric acid is refluxed for 25 minutes. After cooling and adding 200 ml of water, the product, 1-benzhydryl-3-methyl-2-imidazolone, which crystalline is filtered off and washed with aqueous alcohol. It melts at 166 ° C. after recrystallization by dissolving in absolute alcohol and adding petroleum ether.
Example
EMI3.5
im.ethvl-aceta. 1- (alnha-ethYlbenzv.) meth.yl-3 - (, fo.ylmethyl) - urea.
A solution of 49.2 g of 2-phenylbutyric acid in 30 ml of thionyl chloride is heated on the water bath for 2 hours. The excess of chloride. thionyl is removed by distillation and the residue is separated.
EMI3.6
trimmed by fractional vacuum distillation. The product, 2-phenylbntyryl chloride, has a boiling point of 109 C at 13 mm.
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A solution of 49.8 g of 2-phenylbutyryl chloride in 100 ml of benzene is refluxed on a steam bath for 1 hour = with 21.3 g of activated sodium acid according to R. Adams., Organic Reactions. , Flight. 3, page 382 (1946). The mixture of sodium salts is filtered and the filter is subjected to fractional vacuum distillation. A part
EMI4.1
of the fraction distilling at 105-106 C / 17 mm, alpha-ethyl-benzyl isocyanate, is used in the following stage.
A solution of 11.3 g of alpha-ethylbenzyl isocyanate, boiling point 105-106 C / 17 mm and 8.33 g of methylaminoacetaldehyde dimethyl acetal in 35 ml of benzene is refluxed for 30 minutes .
After concentration in vacuum, a dimethyl acetal syrup is obtained
EMI4.2
of 1- (alpha-ethylbenzyl} -3-meth-, rl-3-rmylmethyl) -urea, which is used directly in Example 4.
Example 4
EMI4.3
1- (alpha-eth: vlbenzyl) -3-methYl-2-imidazolone .. - - All the syrup obtained in the form of the product of "Example 3 is mixed with 28 ml -d-1 ethanol and '70 ml of hydrochloride: normal tick After reflux for 5 mi.nuq, the solution is cooled, after which the product, 1- (alpha-ethylbenzyl) -3-methyl-2-imidazolone, crystallizes. It is filtered and washed. with aqueous ethanol, melting point 107 C.
Example 5
EMI4.4
1- (alpha-methylbenzyl) -3- (formylmethvl) -urea dimethyl acetal.
A solution of 50 g of alpha-methylbenzylamine in 500 ml of toluene is saturated with hydrochloric acid. After adding an additional 250 ml of toluene, phosgene bubbled through the hydrochloride suspension, while refluxing, for 4 hours. The resulting clear solution is distilled in vacuum. A fraction is obtained which essentially contains alpha-methylbenzyl isocyanate boiling at 92-95 C / 17 mm.
A mixture of 14.7 g of alpha-methylbenzyl isocyanate and 1.5 g of amino-acetaldehyde dimethyl-acetal in 200 ml of benzene is refluxed for 20 minutes. After removing the solvent in the
EMI4.5
In vacuo, 1- (alpha-wethylbenzyl) -3- (formylmethyl) -urea dimethyl acetal is obtained as an oil.
Example 6
EMI4.6
1- (alxha-methvlbenzvl) -2-im.3.dazolone.
The total acetal produced according to Example 5 is refluxed for 25 minutes with a mixture of 100 ml of alcohol and 100 ml of acid.
EMI4.7
hydrochloric 1-normal. L- (alpha-methylbenzyl} 2-.m3.dazolone crystallizes after addition of 250 ml of water and after cooling. The product melts at 125-126.500 and, after recrystallization with xylene, at 128-129C.
Example 7 1- (alDha-ethvlbenzYl) -3-ethYl-3- (fozmYlmethYl) dimetal-acetal.
A mixture of 350 g of ethylamine, 600 ml of methanol and 112 g of chloroacetaldehyde dimethyl acetal is autoclaved at 140-146 G for 24 hours. The solvent is removed on the steam bath at atmospheric pressure and the oily residue is treated with 4 times its volume of ether and 200 ml of water and is saturated with anhydrous potassium carbonate. The ether layer is separated and the aqueous layer is extracted 4 times with 200 ml portions of ether. The combined ethereal extracts are
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dried over potassium carbonate and then distilled. The boiling fraction
EMI5.1
Lant at 153-156La, zi- = 1, / ..,. 20, is N-ethylaminoacetaldehyde dimethyl acetal.
A mixture of 9.45 g of alpha-ethylbenzyl isocyanate, 7.85 g of N-ethylaminq-acetaldehyde dimethylacetal and 30 ml of benzene is refluxed for 30 minutes. The solvent is removed in vacuo.
EMI5.2
The product, 1- (alpha-ethylbenzyl) -3-ethyl-3- (formylmethyl) -urea dimethyl-acetal syrup, was used directly for Example 8 below.
Example
EMI5.3
1- ha-eth lbenz 1 - -eth 1-2-im.dazolone.
To the product of Example 7 were added 60 ml of alcohol and 59 ml of normal hydrochloric acid, and this mixture was refluxed for 40 minutes. The resulting solution is vacuum distilled to provide a crystalline fraction with a boiling point between 148 and 152 C at 0.6 mm. After application under pressure on a porous plate, the product is recrystallized
EMI5.4
in 130 ml of petroleum ether at 70-90 0. The 1- (alpha-ethylbenzyl) -3-ethyl-2-imidazolone thus obtained melts at 63-65 C.
Example
EMI5.5
1-'benahydrzrl, -formvnethyl) urea dimethyl acetal.
When 53.3 g of benshydryl isocyanate and 26.3 g of aminoacetaldehyde dimethyl acetal are refluxed in benzene, I-benzhydryl-3- (formylmethyl) -urea dimethyl acetal is obtained, melting at 140-141 C.
Example 10
EMI5.6
l-benzh + drYl-2-imidazolone
The acetal product of Example 9 gives, after reflux with 550 ml of ethanol and 232 ml of normal hydrochloric acid, 1-benzhydryl-2-imidazolone, which is recrystallized from 1 liter of aqueous ethanol at 50 %. Melting point 214-215 C.
Example 11
EMI5.7
I 'eth 1-acetal from 1- a ha-c clohe lbenz 1 - - form lmeth 1 rée.
A mixture of 108 g of alpha-cyclohexylbènzyè isocyanate, 0.525 g of am3noacetaldehyde dimethylacetal and 5 ml of benzene is heated on the steam bath for 10 minutes. After cooling and addition of 15 ml of benzene. petroleum ether, the product crystallizes and is filtered.
Recrystallization with a mixture of benzene and petroleum ether gives
EMI5.8
1- (alpha-cyclohe.b-3- (formylmethyl) dimethyl acetal, melting at 136-137 C.
Example 12
EMI5.9
1-aluha-oTrclohexvybenzv) -2-imidazolone.
A solution of 2.21 g of 1-alphacyclohexylbenzyl) -3- (formylmethyl) -urea dimethyl acetal in 15 ml of alcohol, 7 ml of water and 6.9 ml of normal hydrochloric acid is heated on the water bath for 25 minutes. After cooling, the product crystallizes. It is washed with aqueous ethanol. After recrystallization from a mixture of ethanol and water, the melting point is 206-208 C.
<Desc / Clms Page number 6>
Example 13
EMI6.1
1-iahha-cvcloh $ rlbenzvl) -3 methvl-3-foxv7nethhrl) dimeth11-acetal.
When 2.54 g of alpha-cyclohexylbenzyl isocyanate and 1.0 g of N-methyL-aminoaoetaldehyde dimethylacetal in 10 ml of benzene are reacted in the manner described in Example 11, dimethyl- 1 (alphacyclohexylbensyl) -3 methyl 3- (frmy.methyl urea) acetal, melting at 98-99 C after recrystallization from benzene and petroleum ether.
Example 14
EMI6.2
3-alha-c "c .oherl'henzvl) -3 methvl-2-im3.dazolone.
A mixture of 2.35 g of the acetal product of Example 13, 14 ml of 0.5 normal hydrochloric acid and 14 ml of ethanol is refluxed
EMI6.3
for 15 minutes. After cooling, the I (alpha-cylbenàg2) methyl-2-imidazolone crystallizes, melting at 198-199 C. Example 15
EMI6.4
.-Calpha-cvclohexvlbenzrl) -3-ehvl-3-form.vn.ethYl) dimethyl acetal.
The reaction of 2.15 g of alpha-cyelohezyl-benzyl isocyanate and 1.33 g of N-ethylaminoacetaldehyde dimethyl acetal according to the ma-
EMI6.5
nière described in Example 11 gives 1- (alpha-cyclohexylbenzyl) -3-ethyl-3- (formylmethyl) -urea dimethyl acetate, m.p. 75 C.
Example 16 i- (alha-cvclohexzL) -3-ethv - imidazolone.
2.31 g of the product of Example 15, after hydrolysis with 6.65 ml of normal hydrochloric acid and 8 ml of alcohol for 35 minutes, four-
EMI6.6
nitrate 1- (alpha-cyclohezylbenzyl) -3-ethyl-2-bddazolone, which is recrystallized from benzine and petroleum ether and melts at 146-147 C.
Example 17
EMI6.7
1-n-Ohlorobenzhydryi diethv1-acetal, -3, ifozmvlnethyl urea.
A mixture of 9.74 g of p-chlorobenzhydryl isocyanate, 5.32 g of aminoacetaldehyde diethyl-acetal and 400 ml of benzene is refluxed for 40 minutes. After addition of 150 ml of petroleum ether, 1- (p-chlorobenzhydryl} 3- (formyl-hyl urea) diethyl acetal, melting point at 128-129 C, crystallizes.
Example 18
EMI6.8
Z - (xr-chZorobenzhydrvl) 2-i? N3.dazolone.
A mixture of 7.53 g of 1- (p-chlorobenzhydryl) - 3- (formylmethyl) -urea diethyl acetal, 20 ml of normal hydrochloric acid and 20 ml of ethanol is refluxed for 25 minutes. After cooling, 1- (p-chlorobenzhydryl) -2-imidazolone crystallizes, melting at 222-224 C, and, after recrystallization from ethanol, at 226-227 C.
<Desc / Clms Page number 7>
Example 19
EMI7.1
-C o benzh d 1 - - fo eth 1 - meth 1-urea dimethyl acetal.
A mixture of 12.2 g of p-chlorobenzhydryl isocya, 5.95 g of N znethyl-aTn3.noacetaldehyde dimethyl-acetal and 50 ml of benzene is refluxed for 30 minutes. Evaporation of the benzene in vacuo gives 1- (p-ehlorobenzhydryl) -3- (formylmethyl) -3-methylurea dimethyl acetal as a syrup. The product, after crystallization from benzene and petroleum ether, melts at 97-98 ° C.
Example 20
EMI7.2
1- (y - chlorobenzhl) -3 etl-2-ïm3.dazolone.
The product of Example 19 is dissolved in 50 ml of ethanol and 50 ml of normal hydrochloric acid and subjected to reflux for 30 minutes.
After cooling, 1- (p-chlorobenzhydryl) -3-methyl-2-imidazolone cris-
EMI7.3
tallises and this product, after recrfulTh1Ifatirlron in ethyl acetate and petroleum ether boiling at a temperature between 70 and 90 C, melts at 16.5-117.5 C.
Example 21
EMI7.4
1- -chlorobenzh 1 - -eth 1- - urea-form dimethyl acetal.
A mixture of 2.44 g of p-chlorobenzhydryl isocyanate, 1.33 g of N-ethyl.ainoaoetaldehyde dàmethylacetal and 10 ml of benzene is refluxed for 30 minutes. The product, 1- (p-chlorobenzhydryl} -3-ethyl-3- (formylmethyl) dimethyl acetal, crystallizes with the addition of petroleum ether boiling at a temperature between 70 and 90 C and is recrystallized from benzene and petroleum ether; melting point 84-85 C.
Example 22
EMI7.5
1- (x-ch, loobenzhvdrvli-, ethl-2-3.midazolone.
A mixture of 1.13 g of the urea from Example 21, 4 ml of ethanol and 3 ml of normal hydrochloric acid is refluxed for a while. hour.
EMI7.6
1- (p-chlorobenzhydryl) -3-ethyl-2-imidazolone crystallizes after addition of water; melting point 94-95 C.
Example 23
EMI7.7
D3meth 1-acetal of 1- bramob nzh 1 - -meth - form eth 1 urea. A mixture of 11.5 g of p-bromobenzhydryl isocyanate, 4.76 g
EMI7.8
of N-methyl-aminoacetaldehyde dimethyl-acetal and 20 ml of benzene is refluxed for 30 minutes. After cooling, 1- (p-branobenzhydryl) -3-methyl-3- (iormylmethyl) -urea dimethylacetal crystallizes and is washed with petroleum ether. The product is recrystallized from benzene and petroleum ether and melts at 122-123 C.
Example 24
EMI7.9
b aaobenzh l - -meth -2-3, m3.dazolone.
A mixture of 4.07 g of the product of Example 23, 25 ml of ethanol and 10 ml of normal hydrochloric acid is refluxed for 30
<Desc / Clms Page number 8>
minutes. After addition of 25 ml of water and cooling, 1- (p-bromobenzhydryl) -3-methyl-2-imidazolone crystallizes. The product is filtered and washed with 50% aqueous ethanol. It is recrystallized from a mixture of ethanol and water and melts at 135.5-136.5 C.
Example 25
EMI8.1
1- (p-bromobenzhYdrvl) -3-ethvl-3- (formvlmethYI) -ur dimethyl acetal.
A mixture of 11.5 g of p-bromobenzhydryl isocyanate, 5.32 g of N-ethyl-aminoacetaldehyde dimethylacetal and 20 ml of benzene is refluxed for 30 minutes. After cooling and addition of 100ml of petroleum ether, the boiling point of which is between 30
EMI8.2
and 60 G, 1- (p-bromobenzhydryl) -3-ethyl-3- (formylm'ethyl) -urea dimethyl acetal crystallizes; melting point 86-87.5 C.
Example 26
EMI8.3
1- (j2-Lr.amobenzLyQly¯l) -3-ethyl-2-imidazolone.
A mixture of 4.21 g of the product of Example 25, 25 ml of ethanol and 10 ml of normal hydrochloric acid is refluxed for 30 minutes. After addition of 10 ml of water and cooling, 1- (p-promobenzhydryl) -3-ethyl-2-imidazolone crystallizes. After recrystallization from methanol
EMI8.4
aqueous at 5fJ / "it melts at 118.5-119.5C.
Example 27 1- D-Methylbenzhydryl-dimethyl-acetal) -3-melle-f orm-Timeth-1 - A mixture of 7.31 g of p-methylbenzhydryl isocyanate and 3.9 g of p-methylbenzhydryl isocyanate. N-methyl-aminoacetaldehyde and 30ml of benzene is refluxed for 45 minutes. After cooling and adding 60 ml of petroleum ether (boiling at a temperature between 30 and 60 C),
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the product, 1- (p methylbenzhydryl) -3-methyl-3- (formyl-methyl) -urea dimethyl acetal, crystallizes and is filtered; melting point 78-79 C.
Example 28
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1- (D-methY1benzh + drYl) -3-methY1-2-imidazolone.
A mixture of 1.03 g of the product of Example 27, 4 ml of ethanol and 3 ml of normal hydrochloric acid is refluxed for 30 minutes.
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your. After concentration of the solution in vacuo, Z- (p methylbenzhydryl) -3-methyl-2-imidazolone is obtained in the form of a glassy mass.
Example 29
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1- (p-nitrobenzhTrdrT, l7imethyl acetal) -3 methvl 3- (formylmethvi., urea.
A mixture of 2.43 g of p-nitrobenzhydryl isocyanate, 1.14 g of N-methylaminoacetaldehyde dimethylacetal and 10 ml of benzene is refluxed for 30 minutes. After evaporating off the solvent, the product crystallizes and is recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether. It melts at 60-62 C.
Example 30
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1- (n-nitrobenzhlr ..- 3 methvl-2-3.midazolone. 2.15 g of the product of Example 29 are dissolved in 8 ml of ethanol.
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and 5.75 ml of normal hydrochloric acid and are refluxed for 45 minutes. After evaporation from the solvents, 1- (p-nitrobenzhydryl) -3-methyl-2-imidazolone is obtained.
Example 31
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1- meth b nzhvdr meth 1- - fo Irn. Eth l urea dimethyl acetal.
A mixture of 11.1 g of p-methoxybenzhydryl isocyanate, 5.53 g of N-methylaminoacetaldehyde dimethylacetal and 50 ml of benzene is refluxed for 35 minutes. After adding 200 ml of petroleum ether (boiling at a temperature between 30 and 60 C),
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1- (p-methoxybenzhydryl) -3-methyl-3- (formylmethyl) -urea dimethyl acetal crystallize mp 76-77 C.
Example 32
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1- x-methox, rbe, nzhydrwl) -3 methvl-2-im3.dazolone.
A mixture of 9.12 g of the product of Example 31, 25 ml of ethanol and 25.5 ml of normal hydrochloric acid is refluxed for 35 minutes. After concentration of the solution, the imidazolone is obtained in the form of a mass similar to a varnish.
Example 33
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1- (p-methoxybenzhydryl) -3-ethyl-3- (formylmethyl) -urea dimethYl-acetal.
A mixture of 15 g of p-methoxybenzhydryl isocyanate, 8.35 g of N-ethylaminoacetaldehyde dimethyl-acetal and 50 ml of benzene is refluxed for 35 minutes. 1- (p-methoxyben- dimethyl acetal
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zhydryl) -3-ethyl-3- (formylmethyl) -urea crystallizes after addition of petroleum ether. After recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether (boiling at a temperature between 30 and 60 C), the product melts at 74-75 C.
Example 34
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l- p méthobenzhyâryJ. i-3-ethvl-2 - ira.dazolone.
A mixture of 14.88 g of the product of Example 33, 28 ml of ethanol and 40 ml of normal hydrochloric acid is refluxed for 1 hour. After cooling, 1- (p-methoxybenzhydryl) -3-ethyl-2-imidazolone crystallizes. It is filtered and is washed with water. After recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether, the product melts at 117-118 ° C.
Example 35
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1-benzh 1-3-et 1-acetal 1-methyl meth.
A mixture of 10.81 g of benzhydryl isocyanate, 6.9 g of N-ethyxaminoacetaldehyde dimethyl-aoetal and 30 ml of benzene is refluxed for 15 minutes. The product is 1-Benzhydryl-3-ethyl-3- (fonyInethyl) -Urea dimethyl acetal.
Example 36 1-Benzhydryl-3-ethyl-2-imidazolone. After removing the solvent in vacuum, 50 ml of alcohol and 50 ml
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of normal hydrochloric acid are added to the product of Example 35 and the mixture is heated on the water bath for 2 hours. After removing the solvents in vacuo, the resulting oily residue is extracted in a Soxhlet apparatus with petroleum ether (the boiling point of which is between 30 and 60 ° C.). Evaporation of the petroleum ether leaves a semi-crystallized residue of 1-benzhydryl-3-ethyl-2-imidazolone, which is recrystallized from petroleum ether (the boiling point of which is between 70 and 90 C).
Melting point 84-85 C after a second recrystallization from petroleum ether (the boiling point of which is between 70 and 900C).
Example 37
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1- (p.p'-dimethoxvbenzhvdrvl) -3- (formylmethvl) -urea diethvl-acetal.
A mixture of 2.69 g of p, p'-dimethoxybenzhydryl isocyanate, 1.33 g of aminoacetaldehyde diethylacetal and 15 ml of benzene is refluxed for 20 minutes. After cooling and adding 15 ml of petroleum ether (boiling point 30-60 C), the diethyl acetal
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1- (p, p'-dimethoxybenzhydryl) -3- (formylmethyl) -urea crystallizes. Melting point 138-139 C.
Example 38
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1-O, n'-dimethoxvbenzhvdr¯vl) -2-imidazolone.
A mixture of 2.81 g of the product of Example 37, 10 ml of ethanol and 7 ml of normal hydrochloric acid is refluxed for 30 minutes. After addition of 25 ml of water, 1- (p, p'-dimethoxybenzhydryl) -2-imidazolone precipitates. After recrystallization from ethyl acetate, the product melts at 199 ° C.
Example 39
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1-benzhydrvl-3-as.oet: 2-nidazolone.
A mixture of 12.7 g of 1-benzhjrdrfl-2-imidazolone and 180 ml of acetic anhydride is refluxed for 30 minutes. After evaporation of the excess acetic anhydride, the reaction product is dissolved.
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under in 75 ml of ethanol. The compound of i-benzhydryl-3-ce'l -2-imidazolone crystallizes after cooling in a bath of solid carbonic acid and acetone. It is washed with cold ethanol and petroleum ether. Melting point 130-131 C after recrystallization from 70 ml of ethanol.
Example 40
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.-Benzhvdryl-3 prrnaion¯l-2-.dazolone.
The propionyl compound is prepared in a manner analogous to that of Example 39, starting with 10 g of 1-benzhydryl-2-imidazolone and 100 ml of propionic anhydride. 1-Benzhydryl-3-propionyl-2-imidazolone crystallizes from ethanol. Melting point 98-99 C.
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