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rrggé-dî pour DrD..t1on de dérivée d'acide Mnd<Miau.
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ta présent invention a trait à un procédé pour il préparation d'aoide atxdxt3aindiu, d.... ester et leur...11 d'addition d'a01d.. Le* titit-fc pt i > férés sont ceux représentés par la formule générale
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dans laquelle R représente un groupement alcoyle,
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alcoyle halogène, dialoo,lam1noalo011e, un groupe ment portant un halogénure d'tooyiwtï'itlooy!.* ammonium, ou un groupe hétérocyclique contenant de l'azote.
Comme exemples de groupements alcyles, représentés
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par le symbole R de la formule générale 1 ci-donnue, on peut Citer les groupe$ alcoyles intérieurs, tels que méthyle, éthyle, proP11., butyle# @te. Comme exemples de groupes alcoyles halogénée, on peut mentionner les groupement% bromoêthyleg chlorométhyle# *tes Comme groupes d1ala011&81nO- alcoyleui on peut citer, par exemple, les groupements diméthyl- aminoéthyle, d1'tn,lam1n04th11e, etc. Le groupement d'halo* génure d"th11tr1m'th71UUlon1W1 HMd'uncKt'hegenMï't t'tr&&lo0rlaamontua.
Finalisent, les groupement! hétéro- cycliques contenant de l'axote, représentés par le symbole R de la formule générale I, sont par exemple les croup,. quinue-
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lidînyle, tropyle, h1drox1P1r1d,1., hydr M pipéridylop etc#
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Le procédé mentionné ci-dessus est caractérisé en oe qu'on soumet une pyridyl(3)-benzyl-étone à oxydation, par exemple avec du dioxyde de sélénium, traite le 1-phényl-2-(pyridyl-(3))- glyoxal, qui aient formé, avec d'alcali, estérifie, le cas échéant, l'acide a-[pyridyl-(3)]-mandélique et/ou transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition d'acide.
La pyridyl-(3)-benzyl-cétone, utilisée cornai substance de départ, est un composé connu. Afin de soumettre cette sub- stance à oxydation avec du dioxyde de sélénium, on la dissout avantageusement dans un solvant inerte approprié. L'acide acétique est un solvant préféré; d'autres solvants inertes, tels que le dioxane, donnent cependant des résultats entièrement satisfaisants. La quantité de solvant utilisé lors de l'oxy- dation, n'est pas particulièrement critique.
Toutefois, il est préférable d'utiliser environ 5-15 parties en poids de solvant par partie en poids de substance de départ. La Solution obtenue est versée dans un récipient de réaction approprié, puis on ajoute le dioxyde de sélénium. Lors de la mise en oeuvre du procédé en question, il est avantageux d'utiliser la pyridyl-(3)-benzyl-cétone et le dioxyde de sélénium en quantitésapproximativement équimolaires. Le cas échéant, on peut toutefois également utiliser un excès de dioxyde de sélénium. Ensuite, on chauffe le mélange de réaction avan- tageusement à environ la température de reflux. Tout en remuant constamment, on chauffe le mélange jusqu'à ce que l'oxydation soit terminée.
Ensuite, on élimine, par exemple par filtration, le sélénium formé,. Après avoir concentré la filtrat sous vide et distillé le résidu, on obtient le l-phényl-2-[pyridyl(3)]- glyoxal, qui constitue un composé nouveau. La recristallisation
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peut se faire dans de l'hexane ou dans un autre solvant appro- prié..
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L'acide #-[-P1r1dyl-(3)]-mand'liQu. désiré est ensuite obtenu par réarrangement de 1-phényl-2-(prridy, (3jg.rol au moyen d'alcalis. Ce réarrangement peut se faire de la
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manière décrite o1-apr'.. Le l'-phényl-2-tpyridyl"(3)]''glyoxal est dissous dans de l'alcali dilué, par exemple dans un hydre* xyde alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, et la solution obtenue est chauffée. Le mélange de réaction est avantageuse- ment chauffé à environ 90-95 , cette température étant mainte- nue jusqu'à la fin de la réaction. En général, le réarrange- ment désiré est terminé après une période de chauffage d'au moins environ 2 heures.
Le mélange est ensuite refroidi & la température ambiante, acidifié, par exemple avec un acide minéral concentré, tel que l'acide ohlorhydrique concentré, puis concentré sous vide. Après avoir séché le produit de manière usuelle, par exemple en remuant avec une solution d'alcool et de benzène, et éliminé ensuite le solvant, on extrait le résidu solide plusieurs fois avec un solvant appro- prié. Les alcools aliphatiques inférieurs monovalents, tels que l'éthanol, se sont révélés être des agents d'extraction excellents. Les extraits obtenus sont réunis et concentrés Jusqu'3 l'obtention d'un sirop; celui-ci est ensuite de nouveau dissous dans un solvant approprié. Le méthanol est le solvant préféré, mais on peut également utiliser d'autres alcools aliphatiques inférieurs monovalents.
Tout en remuant, on additionne ensuite la solution d'une base, telle que la triéthylamine. La cristallisation de l'acide a-[pyridyl-(3)]-
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mandélique peut être provoquée soit' par ensemencement, soit par grattage. Le cas échéant, l'acide obtenu peut être recristallisé dans de l'alcool, par exemple dans du méthanol, ou dans un mélange acide acétique/benzène.
L'acide [alpha]-[pyridyl-(3)]-mandélique obtenu sort de sub- stance de départ pour la préparation de ses esters. L'eatéri- fication peut se faire d'après les méthodes d'estérification usuelles. Les esters désirée peuvent être* préparés, par exemple, par la méthode de transestérification, qui est connue. Lors de la mise en oeuvre de cette méthode, on utilise de préfé- rence un catalyseur alcalin. Toutefois, on peut également préparer les esters de 1- acide [alpha]-(pyrdiyl(3))-manidélique, en faisant réagir un sel de cet acide avec un halogénure d'alcoyle ou un halogénure d'alcoyle aubatitué.
Afin d'illus- trer l'application de la méthode mentionnée, on peut citer la préparation de l'ester dialcoylaminoalocylique de l'acide [alpha]-pyridyl(3))-mandélique, qui se fait par réaction d'un sel sodique de cet acide avec un halogénure de dialcoylaminoalooyle, Lea'exemples ci-après Illustrent de manière détaillée le stade d'estérification.
Afin de préparer les sels d'addition d'acide des enter$ d'acide [alpha]([pyridyl(3)]-mandélique, on peut par exemple faire réagir l'un de ces esters avec un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, etc.,ou avec un acide organique, tel que l'acide acétique, citrique, oxalique, tartrique etc.
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Exemple1
On dissout 777 g (3,95 moles) de prydyl(3)-benzyl- cétone dans 8 litres d'acide acétique. On verse la solution obtenue dans un récipient de réaction muni d'un agitateur et d'un condenseur à reflux, puis ajoute 440 g (0,4 mole) de dioxyde de sélénium. En remuant constamment, on chauffe le mélange de réaction à reflux. Lorsque le mélange de réaction aura été maintenu à température de reflux pen- dant environ 15 minutes, un miroir se forme à la paroi du récipient de réaction, et un précipité noir commence à se déposer'. Ensuite, un gâteau dur est formé, et on cesse de chauffer et de remuer. On coupe ce gâteau en morceaux rela- tivement petits et recommence de chauffer et de remuer. Au bout d'environ 6 heures, la réaction est terminée.
On filtre la solution d'acide acétique, afin d'éliminer le sélénium présent. Le filtrat est séché à siccité sous vide et le résidu obtenu distille, un solide blanc se séparant dans la tète de distillation. On Isole le l-phényl-2-[pyridyl- (3)]-gylcyal tous forme J'une huile Jaune, qui passe à 145- 150 /1,0 mm. Après recristallisation dans de l'hexane, le pro- . duit fond à 55-57 .
651 g de l-phényl-2-[pyridyl-(3)]-glyoxal sont dissous dans 13 litres d'hydroxyde de sodium à 10% et chauffés pendant approximativement 2 heures à environ 90-95 .Ensuite, on re- froidit la solution à la température ambiante, et l'acidifie avec 3,2 litres d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est concentrée à siccité tous vide. On sèche le résidu
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toM4, en remuant avec 3 litres d'éthanol anhydre et 500 81 de benzène* Le produit est ensuite séché eneore une tot. à siccité nous vide. Le résidu solide ont extrait 3 fois avec de l'ëthanol ahtud ( 4 l1tr.a+ 4 litre#+ 2 litres). t4t $Xtr&ita réunis sont concentrés bous vide jusqu'à l'obtention d'un sirop épais, puis celui-ci ont dissous dans 3 litres do méthanoi.
Ensuite, on ajoute à la solution m4thanollque 312 g (430 ni) do triéthylamine. Lorsqu'on gratte la paroi du récipient l'acide a-pyr1dyl-(3))-mandé11Que ne ortatalliset Le produit fond A 157-1580 (déo)o En recristallisant une partie ae .6jLde dans du méthanol, et l'autre partie dans un mélange acide ne- tique/benzène, on obtient un produit fondant à 165-1660 Exemple 2
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22,0 g d'acide a-[pyridyl-(3)]'mandélique sont Nia * suspension dans 400 ml .de méthanol., On refroidit la suspen- sion au bain de glace, et ajoute lentement 35 ml d'acide sulfurique concentré.
Durant l'addition, on Maintient la suspension à une température inférieure à environ 20 . torique l'addition eat terminée, on chauffe le mélange pendant environ 2 heures à reflux, et concentre ensuite sous vide jusqu'à l'obtention d'un petit volume, tout en maintenant la température du bain au-dessous de 40 . Un résidu sirupeur se forme, que l'on verse dans un mélange de glace et d'eau.
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Le mélange aqueux est rendu légèrement alcalin avee de l'iMame* niaque froid, puis extrait avec du chloroforme. Apres avoir séché au moyen de sulfate de sodium, on séche la couche chloroformique sous vide à sicoeté. Le résidu est cristallisé
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dans un mélange benzene/hexane, de sorte qu'on obtient
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1*"9,d;i,(ilf3'idlt3i1 do teéthylw fendant à ;D.9100 2,4 g de méthoxyde de sodium sont d'abord dissous dans 250 ml de méthanol, puis on y ajoute 10,0 g (0,0¯3' wele) d'acide a [pyridyl-(3)]-mandélique. On chauffe ensuite le mélange jusqu'à ce que la quantité totale d'aolde a-tpyridyl- (3)t''!'andelique (nous forme de son sel sodique) soit dissoute.
On élimine le méthanol par distillation sous vide et met le résidu obtenu en suspension dans 250 ml d'iaopropanal,. On ajoute 6,0 g (0,0445 mole) de chlorure de -d1'th11am1no- éthyle à la suspension, puis on chauffe, tout en remuant, pendant environ 2 heures à reflux. Le solvant est de nouveau éliminé par distillation sous vide, et le résidu dissous dans du chloroforme. On lave la solution ohloroformique avec une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau, puis on sèche au moyen de sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant par distillation sous vide, on obtient un résidu, . que l'on dissout dans une solution de 50.ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 9N.
A la solution de chlor- hydrate, on ajoute d'abord 50 ml d'acétone, et ensuite 120 ml
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d'éther anhydre. Le dichlorhydrate d'a-tpyridyl-(3 -mandé- late de 0-diéthylamino-éthyle se cristalline. Le composé tond' z (déo. ). Après recristallisation dans un mélange aatanitr..ejthar, on obtient un produit fondant 1 1,8-l700 (déo.).
Exemple 4
En utilisant 1,0 g de sodium et 250 ml de toluène, on prépare un granulé de sodium. Après le refroidissement,
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on y ajoute 10,0 g d'a-IPYridYl-(3)1-mandélate de méthyle (préparé suivant les indications de l'exemple 2). Lorsque la réaction de l'ester (au groupement hydroxyle) avec le
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sodium est terminée,on ajoute 15,0 g de diéthysnüo6thana..
Le mélange est ensuite chauffé à ébullition. La substance plus volatile, présente dans le mélange de réaction, est éliminée par distillation lente à travers une colonne de 25 cm (munie de perles de verre) jusqu'à ce que la température du distillât atteigne 110 . On chauffe ensuite pendant encore 30 minutes à température de reflux. Lorsque le mélange de réaction est chaud, sa couleur est rouge-foncée cette colora* tion pâlit considérablement lors du refroidissement.
La solu- tion refroidie est diluée avec du benzène et lavée à fond avec de l'eau. Après séchage au moyen de sulfate de sodium, le solvant est éliminé sous vide, de sorte qu'on obtient une huile rouge-clair. On fait réagir ce résidu avec de l'acide
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chlorhydrique éthanolique, de sorte que le dichlor hydrate d'a-[pyridyl-(3)]-niftndél*te de -d1'thyl&mlnO.'th11. et forme. Ce composé se cristallise après l'addition d'acétone et d'éther, et fond à 168-1700 (déo.).
Exemple 5
On prépare une suspension de 1,0 g de sodium dans 250 ml de toluène, la refroidit à une température inférieure
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a la température ambiante, puis y ajoute 10,0 g d'a-[pyridyl- (3)1-mandélate de méthyle. Lorsque la réaction du sodium est entièrement terminée, on chauffe le mélange à environ 90 ,
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puis y ajoute 10,5 g de quinuelidinol. Ensuite, on chauffe le mélange à ébullition, et élimine par distillation à
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travers une colonne de 25 cm (munie de perles de verre) la fraction à point d'ébullition bas. Le mélange de réaction est refroidi Jusqu'à environ la température ambiante, puis filtrée.
Le filtrat est dilué avec du benzène et lavé à fond avec de l'eau. Après avoir séché au moyen de sulfate de sodium, on élimine le solvant par distillation nous-vide. On dissout le résidu obtenu dans 150 ml de benzène et 50 ml d'hexane, puis fait passer la solution obtenue A travers une colonne de 75,0 g d'oxyde d'aluminium. Après l'élimination du solvant, l'éluat est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle, de sorte
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qu'on obtient l'a- [pyridyl- (3)] -mandé late de quinuoUd1nol fondant à 158-162 . Après reoristallisation dans de l'acétate d'éthyle, le point de fusion monte à 169-171 .
Exemple
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Une suspension de 20 g d'acide a-p,1d11.(')]-.and'- lique dans 250 ml de 2..br(o.'thanol ont refroidie au bain de glace, puis on y ajoute lentement 20 ml d'acide sulfurique concentré. Durant l'addition de l'acide sulfurique, on main- tient la température du mélange de réaction au-dessous d'environ 100. Lorsque l'addition est terminée, le mélange de réaction est chauffé au bain de vapeur pendant environ 2 1/2 heures, puis il est refroidi. On élimine le bromoéthanol en excès par distillation sous vide, en maintenant la tempé- rature du bain au-dessous d'environ 50 . Le résidu visqueux obtenu est versé sur de la glace, neutralisé avec du carbonate de sodium et extrait avec du chloroforme.
La couche chloro- formique est séchéeau moyen de sulfate de sodium, et ensuite concentrée à siccité sous vide à une température inférieure à environ 30 .Apres avoir fait cristalliser le résidu
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huileux SIRI un mélange * 4t t d'éthyle/hexane, on obtient l'ester 0-b$184thylique de l'&01d. a-[p3fridyl-(3)3- Mmdéliq fondant à $76-78 .
Exempel 7
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Dans un autoclave, on dissout 40,0 g de l'ester J-b1"08O- éthylique de l'acide a.(P7l"id'l-(,B.liqUt [obtenu suivant l'exemple 61 dans un mélange de 225 ml de triétbylaatine &
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20% et d'toetone. On laisse reposer la solution obtenue pendant environ deux jours à la température ambiante. Il se forme un produit cristallisé, que l'on sépare par filtration. Après
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recristallisation du produit dans de llao'to.nitr11e, on obtient l'ester a [pyridyl-(3)]-mandélique du bromure de choline fondant à 193-194 .
@
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xewple,,#t Avec 2,3 g de sodium et 500 ml de toluène, on prépare un granulé de radium, auquel on ajoute 24,3 g d'a-ipyriclrî*I3)1 mandélate de méthyle. On remue le mélange à la température ambiantejusqu'à ce que la réaction du sodium soit presqu' entièrement terminée. On chauffe ensuite le mélange à environ
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70 , et y ajoute 15 1 de tropines Au bout d'environ 30 secondes, un précipité jaune se forme.
On augmente lentement la tempéra* ture,et élimine par distillation la fraction plus volatile.
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On ohauffe ensuite le mélange de réaction pendant environ 15 minutes à reflux, plue le laisse refroidir lentement à la température ambiante. On dilue le mélange avec du
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benabftt et* pru4....n\. gàveo dé lititue ta Îai1 lu 8814IRt orgénique est lavde avoo da âu aitedoo ÎâÏhis tu iôaï 8ult&t. de sodium# filtré et 14oh'. , 1100i,; B8M viâ8.
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Les calera de l'acide [alpha]-[pyridyl-(3)]-mandélique, ainsi que les sels d'addition d'acide de ces esters, ont des propriétés antispasmodiques excellentes, favorisées par la faiblesse, voire l'absence totale, d'action stimulatrice cen- trale, Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide,
adapté à l'administration per os ou parentérales Comme véhicule pharmaceutique$ on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les prépara* tions médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple dès agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsifioation.
Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composée-tampon, et être combinées avec d'autres substance$ thérapeutiquement utiles. Ces prépara- tiona sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
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mule-
De la Manière décrite ci-après, on prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants!
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4) a-tpyridyl''(3)]-aandélate de -d1'th11..1no.
éthyle (dichlorhydrate) 5 mg Lactose 48 mg Amidon de mile 40 mg
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Amidon de male pr'g'latin1" 5 mg Stéarate de calcium 2 mg poids total 100 mg
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b) aCpYid9'1(i?memdblxte de quinualidinoi 10 mg Lactose 45 mg Amidon de mais 38 mg
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Amidon de ma'ia prég'latin1s' 5 mg Stéarate de calcium 2 mg poids total 100 mg
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0) a-tpyridyl-(3))<nand<late de tropine 10 mg Lactose 45 mg Amidon de maie 38 mg
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Amidon de mais prégélatinied 5 mg stéarte de caclium 2 mg poids totals 100 mg
La substance active est mélangée avec le lactose , l'amidon de ma'is et l'amidon de mais prégélatinisé dans un mélangeur approprié.
La poudre est granulée avec de l'eau. La masse
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humide est broyée et les granules obtenus sont séchéa à 43 sur des plateaux recouverts de papier. On réduit les granules à la grandeur voulue et les mélange bien avec le stéarate de calcium. La masse uniforme est pressée en comprimés de 100 mg
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Exemple 10
De la Manière décrite ci-après, on prépare des capsules contenant les Ingrédients suivantes
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a) a-[pyridyl-(3)]-mandélate de 0-diéthylaminoéthyle (dichlorhydrate) 10 mg Lactose 165 mg Amidon de mâle 30 mg Talc 5 mg poids total 210 mg
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b) a-tpyridyl-(3)]-mandélate de qulnisolidlnol 25 mg Lactose 155 mg Amidon de mais 25 mg Talc @ 5 mg poids total 210 mg
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0) a-[pyridyl-(3)
>nandélate de tropine 25 mg
Lactose 155 mg
Amidon de mais 25 mg
Tala 5 mg poids total. 210 mg
Les ingrédients sont intimement mélangea et tamisé*.
Ensuite, on rené lange et met en capsules de gélatine dure no 4.
Exemple 11
Des suppositoires contenant les ingrédients suivants sont préparées de la manière décrite ci-après;
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par 100 g de mélange
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a) a-tpyridyl-(3)1-mandélate de 9-diéthyl- aminoéthyle (dichlorhydrate) 9,00 g Monostéarate de propylène-glycol 74,50 g Cire d'abeilles 1,50 g Vaseline 8,00 g Polysorbate 80 2,00 g
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Stéarate de polyoxyéthylène-(8) 5.00 g
100,00 g par suppositoire
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b) a-[pyridyl-(3)]-mandélate de quinuclidinol 0,025 g
Huile de coco hydrogénée 1,235 g
Cire de carnauba 0,040 g
1,300 g par 100 g de mélange @ c) a-[pyridyl-(3)]-mandélate de tropine 9,00 g
Monostéarate de propylène-glycol 74,
50 g
Cire d'abeilles 1,50 g
Vaseline 8,00 g
Polysorbate 80 2,00 g
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Stéarate de polyoxyéthy,bne- ( 8 ) 5,00 g 100,00 g On fond et mélange les substances auxiliaires dans un récipient approprié. Après avoir refroidi à 45-50 , on ajoute la substance active, mélange à fond et moule en suppositoires du poids voulu.
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Exemple ,42,
De la manière décrite ci-après, on prépare les formula- tions parentérales suivantes, contenant par ml:
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x) a,Cpyridyl,(3)jaandéldte de -d1'th;lam1no. éthyle (dichlorhydrate) 5,0 mg
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Hydroxyde de sodium à 10% q . a pH #9 Eau distillée q.s. ad 10 mi b) a- C pyridy.- (3 ) mandélats de quînuclidinol 10,0 38 Acide chlorhydrique dilué q.s. pH 4,0 Eau distillée q.s. ad 1,0 mi
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o i o- C pyridyi- ( 3 ?andi ,ute de tropine 10, 0 et
Acide chlorhydrique dilué q.s. pH 4,5
Eau distillée q.s.
ad 1,0 ml
La substance active est triturée avec une partie de l'eau distillée, puis solubilisée par l'addition lente d'hydroxyde de sodium à 10%,respectivement d'acide chlor- hydrique dilué, jusqu'à un pH de 3,0, respectivement de 4,0-4,5. Le volume final est alors obtenu par l'addition d'eau distillée. On filtre à travers une bougie de filtration et met en ampoules de la grandeur désirée, que l'on scelle et stérilise pendant 30 minutes à 115 .
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rrggé-dî for DrD..t1on of acid derivative Mnd <Miau.
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The present invention relates to a process for the preparation of atxdxt3aindiu aid, d .... ester and their addition of a01d. The * titit-fc pt i> fers are those represented by the general formula
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in which R represents an alkyl group,
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halogenated alkyl, dialoo, lam1noalo011e, a group bearing a tooyiwtï'itlooy! * ammonium halide, or a heterocyclic group containing nitrogen.
As examples of alkyl groups, shown
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by the symbol R of the general formula 1 given below, we can mention the interior alkyl groups, such as methyl, ethyl, proP11., butyl # @te. As examples of halogenated alkyl groups, mention may be made of% bromoethyl-chloromethyl groups. As d1ala011 & 81nO-alkyl groups, mention may be made, for example, of dimethylaminoethyl, d1'tn, lam1n04th11e, etc. groups. The th11tr1m'th71UUlon1W1 HMd'uncKt'hegenMï't t'tr && lo0rlaamontua halogenide group.
Finalize, the grouping! heterocyclics containing axot, represented by the symbol R of the general formula I, are for example croup ,. quinue-
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lidînyl, tropyle, h1drox1P1r1d, 1., hydr M piperidylop etc #
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The above-mentioned process is characterized in that a pyridyl (3) -benzyl-etone is subjected to oxidation, for example with selenium dioxide, treats 1-phenyl-2- (pyridyl- (3)) - glyoxal, which have formed, with alkali, optionally esterifies α- [pyridyl- (3)] - mandelic acid and / or optionally converts the product obtained into an acid addition salt.
Pyridyl- (3) -benzyl-ketone, used as the starting material, is a known compound. In order to subject this substance to oxidation with selenium dioxide, it is advantageously dissolved in a suitable inert solvent. Acetic acid is a preferred solvent; other inert solvents, such as dioxane, however, give entirely satisfactory results. The amount of solvent used in the oxidation is not particularly critical.
However, it is preferable to use about 5-15 parts by weight of solvent per part by weight of starting material. The resulting solution is poured into a suitable reaction vessel, and then selenium dioxide is added. When carrying out the process in question, it is advantageous to use pyridyl- (3) -benzyl-ketone and selenium dioxide in approximately equimolar amounts. If desired, however, an excess of selenium dioxide can also be used. Then, the reaction mixture is preferably heated to about reflux temperature. While stirring constantly, the mixture is heated until the oxidation is complete.
Then, the selenium formed is removed, for example by filtration. After having concentrated the filtrate in vacuo and distilled off the residue, 1-phenyl-2- [pyridyl (3)] - glyoxal is obtained, which constitutes a new compound. Recrystallization
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can be done in hexane or other suitable solvent.
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The acid # - [- P1r1dyl- (3)] - mand'liQu. desired is then obtained by rearrangement of 1-phenyl-2- (prridy, (3jg.rol by means of alkalis. This rearrangement can be done by
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as described o1-apr '.. 1'-phenyl-2-tpyridyl "(3)]" glyoxal is dissolved in dilute alkali, for example in an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide , and the resulting solution is heated. The reaction mixture is preferably heated to about 90-95, this temperature being maintained until the reaction is complete. In general, the desired rearrangement is completed after heating period of at least about 2 hours.
The mixture is then cooled to room temperature, acidified, for example with a concentrated mineral acid, such as concentrated hydrochloric acid, and then concentrated in vacuo. After the product has been dried in the usual manner, for example by stirring with a solution of alcohol and benzene, and then the solvent has been removed, the solid residue is extracted several times with a suitable solvent. Monovalent lower aliphatic alcohols, such as ethanol, have been found to be excellent extractants. The extracts obtained are combined and concentrated until a syrup is obtained; this is then dissolved again in a suitable solvent. Methanol is the preferred solvent, but other monovalent lower aliphatic alcohols can also be used.
While stirring, the solution of a base, such as triethylamine is then added. The crystallization of a- [pyridyl- (3)] - acid
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mandelic can be caused either by seeding or by scratching. Where appropriate, the acid obtained can be recrystallized from alcohol, for example from methanol, or from an acetic acid / benzene mixture.
The [alpha] - [pyridyl- (3)] - mandelic acid obtained is a starting material for the preparation of its esters. The esterification can be carried out according to the usual esterification methods. The desired esters can be prepared, for example, by the method of transesterification, which is known. In carrying out this method, an alkaline catalyst is preferably used. However, esters of 1-[alpha] - (pyrdiyl (3)) - manidelic acid can also be prepared by reacting a salt of this acid with an alkyl halide or an alcohol halide.
In order to illustrate the application of the aforementioned method, mention may be made of the preparation of the dialkyllaminoalocyl ester of [alpha] -pyridyl (3)) - mandelic acid, which is carried out by reaction of a sodium salt. of this acid with a dialkoylaminoalooyl halide, the following examples illustrate in detail the esterification stage.
In order to prepare the acid addition salts of the enter $ of [alpha] ([pyridyl (3)] - mandelic acid, one can for example react one of these esters with an inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, nitric acid, etc., or with an organic acid, such as acetic, citric, oxalic, tartaric acid etc.
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Example1
777 g (3.95 moles) of prydyl (3) -benzyl-ketone are dissolved in 8 liters of acetic acid. The resulting solution is poured into a reaction vessel fitted with a stirrer and a reflux condenser, then 440 g (0.4 mol) of selenium dioxide is added. With constant stirring, the reaction mixture is heated to reflux. When the reaction mixture has been maintained at reflux temperature for about 15 minutes, a mirror forms on the wall of the reaction vessel, and a black precipitate begins to settle. Then a hard cake is formed, and the heating and stirring is stopped. We cut this cake into relatively small pieces and start heating and stirring again. After about 6 hours the reaction is complete.
The acetic acid solution is filtered in order to remove the selenium present. The filtrate is dried to dryness under vacuum and the residue obtained distils off, a white solid separating out in the distillation head. 1-Phenyl-2- [pyridyl- (3)] -gylcyal is isolated all form a yellow oil, which increases to 145-150 / 1.0 mm. After recrystallization from hexane, pro-. fell to 55-57.
651 g of 1-phenyl-2- [pyridyl- (3)] - glyoxal is dissolved in 13 liters of 10% sodium hydroxide and heated for approximately 2 hours to approximately 90-95. Then, the mixture is cooled. solution at room temperature, and acidify it with 3.2 liters of concentrated hydrochloric acid. The acidic solution is concentrated to dryness all empty. The residue is dried
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toM4, stirring with 3 liters of anhydrous ethanol and 500 81 benzene * The product is then dried again a bit. in dryness we empty. The solid residue was extracted 3 times with high ethanol (4 liter a + 4 liter # + 2 liter). T4t $ Xtr & ita combined are concentrated in a vacuum until a thick syrup is obtained, then this syrup has been dissolved in 3 liters of methanol.
Then 312 g (430 µl) of triethylamine was added to the methanol solution. When the wall of the container is scratched the acid a-pyr1dyl- (3)) - mandé11Q que ne ortatalliset The product melts A 157-1580 (deo) o By recrystallizing a part ae .6jLde in methanol, and the other part in a nitic acid / benzene mixture, a product melting at 165-1660 is obtained. Example 2
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22.0 g of α- [pyridyl- (3)] 'mandelic acid are suspended in 400 ml of methanol. The suspension is cooled in an ice bath, and 35 ml of sulfuric acid are slowly added. concentrated.
During the addition, the suspension is maintained at a temperature below about 20. After addition is complete, the mixture is heated for about 2 hours at reflux, and then concentrated in vacuo until a small volume is obtained, while maintaining the temperature of the bath below 40. A syrupy residue forms, which is poured into a mixture of ice and water.
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The aqueous mixture is made slightly alkaline with cold ammonia, then extracted with chloroform. After having dried by means of sodium sulfate, the chloroform layer is dried under vacuum to dryness. The residue is crystallized
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in a benzene / hexane mixture, so that we obtain
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1 * "9, d; i, (ilf3'idlt3i1 do teethylw splitting at; D.9100 2.4 g of sodium methoxide are first dissolved in 250 ml of methanol, then 10.0 g (0 , 0¯3 'wele) of α-tpyridyl- (3)] - mandelic acid The mixture is then heated until the total amount of α-tpyridyl- (3) α-andelic aldehyde. (we form its sodium salt) is dissolved.
The methanol is removed by vacuum distillation and the residue obtained is suspended in 250 ml of iaopropanal. 6.0 g (0.0445 mole) of -d1'th11amine-ethyl chloride is added to the suspension, followed by heating, while stirring, for about 2 hours at reflux. The solvent is again removed by vacuum distillation, and the residue dissolved in chloroform. The chloroform solution is washed with dilute sodium carbonate solution and water, then dried with sodium sulfate. After removing the solvent by vacuum distillation, a residue is obtained. which is dissolved in a solution of 50 ml of ethanol and 5 ml of 9N ethanolic hydrochloric acid.
To the hydrochloride solution is first added 50 ml of acetone, and then 120 ml.
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anhydrous ether. The α-tpyridyl- (O-diethylamino-ethyl 3-mandelate) crystallizes. The compound has a yield of z (deo.). After recrystallization in a mixture of aatanitr..ejthar, a melting product 1 1 is obtained. , 8-l700 (deo.).
Example 4
Using 1.0 g of sodium and 250 ml of toluene, a sodium granule is prepared. After cooling,
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10.0 g of methyl α-IPYridYl- (3) 1-mandelate (prepared according to the indications of Example 2) are added thereto. When the reaction of the ester (at the hydroxyl group) with the
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sodium is complete, 15.0 g of diéthysnüo6thana are added.
The mixture is then heated to a boil. The more volatile substance, present in the reaction mixture, is removed by slow distillation through a 25 cm column (fitted with glass beads) until the temperature of the distillate reaches 110. Then heated for a further 30 minutes at reflux temperature. When the reaction mixture is hot, its color is deep red this color fades considerably on cooling.
The cooled solution is diluted with benzene and washed thoroughly with water. After drying with sodium sulphate, the solvent is removed in vacuo, so that a light red oil is obtained. This residue is reacted with acid
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ethanolic hydrochloric acid, so that the dichlorhydrate of a- [pyridyl- (3)] -d1'thyl & mlnO.'th11. and shape. This compound crystallizes after the addition of acetone and ether, and melts at 168-1700 (deo.).
Example 5
A suspension of 1.0 g of sodium in 250 ml of toluene is prepared, cooled to a lower temperature
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at room temperature, followed by addition of 10.0 g of methyl α- [pyridyl- (3) 1-mandelate. When the sodium reaction is completely complete, the mixture is heated to about 90,
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then add 10.5 g of quinuelidinol thereto. Then, the mixture is heated to boiling, and removed by distillation at
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the low boiling point fraction is passed through a 25 cm column (fitted with glass beads). The reaction mixture is cooled to about room temperature, then filtered.
The filtrate is diluted with benzene and washed thoroughly with water. After drying with sodium sulfate, the solvent is removed by vacuum distillation. The obtained residue is dissolved in 150 ml of benzene and 50 ml of hexane, then the resulting solution is passed through a column of 75.0 g of aluminum oxide. After removal of the solvent, the eluate is crystallized from ethyl acetate, so
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that obtained a- [pyridyl- (3)] -mandé late of quinuoUd1nol, melting at 158-162. After reoristallization in ethyl acetate, the melting point rises to 169-171.
Example
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A suspension of 20 g of ap, 1d11. (')] -. And'- lic acid in 250 ml of 2..br (o.'thanol was cooled in an ice bath, then 20 ml of alcohol was slowly added thereto. Concentrated sulfuric acid During the addition of the sulfuric acid, the temperature of the reaction mixture is maintained below about 100. When the addition is complete, the reaction mixture is heated in a steam bath. for about 2 1/2 hours, then it is cooled. The excess bromoethanol is removed by vacuum distillation, keeping the bath temperature below about 50. The viscous residue obtained is poured onto ice. , neutralized with sodium carbonate and extracted with chloroform.
The chloroform layer is dried with sodium sulfate medium, and then concentrated to dryness in vacuo at a temperature below about 30. After having crystallized the residue.
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oily SIRI a mixture of ethyl / hexane, the 0-b $ 184 ethyl ester of & 01d is obtained. a- [p3fridyl- (3) 3- Mmdéliq melting at $ 76-78.
Example 7
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In an autoclave, 40.0 g of the J-B1 "08O-ethyl ester of a. (P7l" id'l - (, B.liqUt [obtained according to Example 61) are dissolved in a mixture of 225 ml of trietbylaatine &
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20% and toetone. The resulting solution is left to stand for about two days at room temperature. A crystalline product forms, which is separated by filtration. After
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recrystallization of the product from llao'to.nitr11e, the α [pyridyl- (3)] - mandelic ester of choline bromide, melting point 193-194, is obtained.
@
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xewple ,, # t With 2.3 g of sodium and 500 ml of toluene, a radium granule is prepared, to which 24.3 g of α-ipyriclrî * I3) 1 methyl mandelate are added. The mixture is stirred at room temperature until the sodium reaction is almost complete. The mixture is then heated to approximately
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70, and add 15 L of tropines. After about 30 seconds, a yellow precipitate forms.
The temperature is slowly increased, and the more volatile fraction is distilled off.
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The reaction mixture is then heated for about 15 minutes at reflux, then allowed to cool slowly to room temperature. The mixture is diluted with
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benabftt and * pru4 .... n \. gàveo de lititue ta Îai1 lu 8814IRt orgenic is lavde avoo da âu aitedoo ÎâÏhis tu iôaï 8ult & t. of sodium # filtered and 14oh '. , 1100i ,; B8M viâ8.
Akr4ba rtOr18ta1111at1on de l '#. Tp, r1df1- (3) j..an4.1at. dt repihw in an august state mixture. of 4 ethyl / h x n # a product melting at 131-133 0a is obtained
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The calera of [alpha] - [pyridyl- (3)] - mandelic acid, as well as the acid addition salts of these esters, have excellent antispasmodic properties, favored by the weakness or even the total absence. , of central stimulatory action, The new substances of the invention can be transformed into medicinal preparations containing the active substance in admixture with a pharmaceutical vehicle which can be organic or inorganic, solid or liquid,
suitable for oral or parenteral administration As pharmaceutical vehicle, substances which do not react with the new compounds, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, can be used , gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, and other vehicles of use in medicinal preparations. These preparations can be in the form of tablets, dragees, suppositories, capsules or solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, the preparations may be sterilized and / or may contain auxiliary substances, for example preservatives, stabilizers, wetting or emulsification.
They can also contain osmotic pressure regulating salts or buffering compounds, and be combined with other therapeutically useful substances. These preparations are obtained by the usual methods, illustrated below.
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mule-
As described below, tablets are prepared containing the following ingredients!
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4) a-tpyridyl '' (3)] - aandelate of -d1'th11..1no.
ethyl (dihydrochloride) 5 mg Lactose 48 mg Mile starch 40 mg
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Male starch pr'g'latin1 "5 mg Calcium stearate 2 mg total weight 100 mg
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b) aCpYid9'1 (quinualidinol i? memdblxte 10 mg Lactose 45 mg Maize starch 38 mg
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Ma'ia starch preg'latin1s' 5 mg Calcium stearate 2 mg total weight 100 mg
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0) a-tpyridyl- (3)) <nand <tropine late 10 mg Lactose 45 mg Corn starch 38 mg
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Pregelatinized corn starch 5 mg caclium stearate 2 mg total weight 100 mg
The active substance is mixed with the lactose, corn starch and pregelatinized corn starch in a suitable mixer.
The powder is granulated with water. The mass
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wet is crushed and the granules obtained are dried at 43 on trays covered with paper. The granules are reduced to the desired size and mixed well with the calcium stearate. The uniform mass is pressed into tablets of 100 mg
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Example 10
As described below, capsules are prepared containing the following Ingredients
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a) a- [pyridyl- (3)] - 0-diethylaminoethyl mandelate (dihydrochloride) 10 mg Lactose 165 mg Male starch 30 mg Talc 5 mg total weight 210 mg
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b) a-tpyridyl- (3)] - qulnisolidlnol mandelate 25 mg Lactose 155 mg Corn starch 25 mg Talc @ 5 mg total weight 210 mg
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0) a- [pyridyl- (3)
> tropine nandelate 25 mg
Lactose 155 mg
Corn starch 25 mg
Tala 5 mg total weight. 210 mg
The ingredients are thoroughly mixed and sifted *.
Then, we mix it up and put in hard gelatin capsules No. 4.
Example 11
Suppositories containing the following ingredients are prepared as described below;
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per 100 g of mixture
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a) 9-Diethyl-aminoethyl a-tpyridyl- (3) 1-mandelate (dihydrochloride) 9.00 g Propylene glycol monostearate 74.50 g Beeswax 1.50 g Vaseline 8.00 g Polysorbate 80 2 , 00 g
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Polyoxyethylene- (8) stearate 5.00 g
100.00 g per suppository
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b) a- [pyridyl- (3)] - quinuclidinol mandelate 0.025 g
Hydrogenated coconut oil 1.235 g
Carnauba wax 0.040 g
1,300 g per 100 g of mixture @ c) a- [pyridyl- (3)] - tropine mandelate 9.00 g
Propylene glycol monostearate 74,
50 g
Beeswax 1.50 g
Vaseline 8.00 g
Polysorbate 80 2.00 g
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Polyoxyethyl stearate, bne- (8) 5.00 g 100.00 g The auxiliary substances are melted and mixed in a suitable vessel. After cooling to 45-50, add the active substance, mix thoroughly and mold into suppositories of the desired weight.
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Example, 42,
As described below, the following parenteral formulations are prepared, containing per ml:
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x) a, Cpyridyl, (3) jaandéldte de -d1'th; lam1no. ethyl (dihydrochloride) 5.0 mg
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10% sodium hydroxide q. a pH # 9 Distilled water q.s. ad 10 mi b) a- C pyridy.- (3) quinuclidinol mandelates 10.0 38 Dilute hydrochloric acid q.s. pH 4.0 Distilled water q.s. ad 1.0 mi
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o i o- C pyridyi- (3? andi, tropine ute 10, 0 and
Dilute hydrochloric acid q.s. pH 4.5
Distilled water q.s.
ad 1.0 ml
The active substance is triturated with part of distilled water, then solubilized by the slow addition of 10% sodium hydroxide, respectively of dilute hydrochloric acid, to a pH of 3.0, respectively. of 4.0-4.5. The final volume is then obtained by the addition of distilled water. It is filtered through a filter candle and put into ampoules of the desired size, which is sealed and sterilized for 30 minutes at 115.