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La présente invention est relative à la préparation de dérivés hété- rocycliques d'hydrazine et de sels de ces dérivés. Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce que l'on prépare des nouveaux composés de formule générale :
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dans laquelle R1désigne un radical alcoyle éventuellement substitué par des grou- pes hydroxyle, phényle, alcoyphényle, alooylphényle ou halogénophényle, ainsi que des sels de ces composés par des méthodes connues en soio
Le symbole R1,figurant dans la formule donnée plus haut désigne des radicaux alcoyle saturés à chaîne droite ou ramifiée, substitués ou non substitués, tels que, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, n-amyle, isoamyle, etc...
Comme substituants appropriés de ces radicaux alcoyle, on peut citer le groupe hydroxyle, le groupe:phényle, les groupes alcoxyphényle, tels que les groupes méthoxyphényle, éthoxyphényle, etcooo,les groupes alcoyl- phényle, tels que les groupes méthylphényle, isopropylphényle, etc.., et les grou- pes halogénophényle, tels que les groupes chlorophényle, bromophényle, etc..
On prépare les composés de formule I par exemple en faisant réagir de l'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxzolyl-(3)-carboxylique avec un composé carbony- lique de formule s
R2 - CO - R3 II dans laquelle R2 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle et R désigne un radical alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, phenyle, alcoxy- phényle, alcoylphényle ou halogénophényle ou un groupe phényle substitué par un groupe alcoxy ou alcoyle ou par un halogène;, et on réduit le composé obtenu ou on le condense avec un composé de formule :
Hal - R1 III dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut, ou bien on fait réagir un ester de l'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique avec une hydrazine substi- tuée de formule
NH - NH- R1 IV dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut, et on transforme le compo- sé obtenu en un sel.
La réaction d'un composé de l'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3) -carboxylique avec un composé carbonylique de formule II s'opère avantageusement dans un solvant organique inerte, tel que l'éthanolo Les hydrazones obtenues, dans ce cas, comme produits intermédiairespossèdent la formule générale suivanté :
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dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut. Ces hydrazones sont transformées par réduction en composés de formule I. La réduction s'effectue, de préférence, par traitement avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en solu-
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tion dans de l'éther ou avec du borohydrure de sodium ou de potassium dans de l'alcool aqueux.
Les composés obtenus de formule I peuvent être isolés du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi, par exemple par distillation du sol- vant, élimination de l'agent de réduction et distillation fractionnée.
La réaction de l'hydrazide d'acide avec un halogénure de formule III est exécutée;, de préférence;, en présence d'un solvant, tel que l'éthanol, et d'une base, telle que la pyridine, à des températures élevées.
Pour préparer les produits à partir d'un ester d'acide 5-méthyl-isoxa- zolyl-(3)-carboxylique et d'un dérivé d'hydrazine de formule IV, on utilise avan- tageusement des esters alcoyliques inférieurs et on opère en présence d'un sol- vanto
Les dérivés hétérocycliques d'hydrazine de formule I suivant l'inven- tion peuvent être transformés en leurs sels par traitement avec des acides inorga- niques et organiques.
On obtient des sels particulièrement appropriés, par exem- ple, avec des acides halogénohydriques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, avec d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, et avec des acides organiques, tels que l'acide tartrique l'acide citrique, l'acide camphosuofonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc.. Des sels préférés sont les hydrohalogénures, en particu- lier le chlorhydrate.
Les sels d'addition avec des acides sont avantageusement préparés au sein d'un solvant inerte par traitement du dérivé d'hydrazine avec un excès de l'acide appropriée
Les nouveaux composés suivant l'invention et leurs sels inhibent la manoaminoxydase; certains de ces composés se caractérisent par leur remarquable activité anti-dépressive et agissent comme agents d'augmentation du poids en cas de cachexie. Ils constituent, par conséquent, un enrichissement précieux de l'ar- senal des médicaments.
EXEMPLE 1.-
25 g d'acétonylacétone, 88 cc d'acide nitrique concentré et 187 cc d'eau sont mélangés l'un à l'autre et introduits dans un flacon à trois tubulures équipé d'un réfrigérant, de deux entonnoirs et d'un agitateur. Dans un des enton- noirs, on met 325 g d'acétonylacétone et, dans l'autre, un mélange de 1144 cc d'acide nitrique concentré et de 2440 cc d'eau. Par chauffage du récipient de réac- tion, l'oxydation est amorcée. Dès que la réaction commence à s'apaiser, on ajoute goutte à goutte de l'acétonylacétone à raison de 8 ce par minute et de l'acide ni- trique dilué à raison de 80 cc par minute. Après la fin de l'addition des réactifs, le mélange réactionnel est soigneusement agité pendant quelques minutes et le ré- cipient de réaction est chauffé modérément.
Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 30 minutes, après quoi il est refroidi à -15 C. Les cristaux incolores qui se séparent sont séparés par filtration, lavés à deux reprises avec des fractions de 250 cc d'eau glacée et séchée à 60 sur du pentoxyde de phosphoreo L'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique ainsi obtenu se ramollit à 173 C et fond à 175-176 C.
710 g d'acide 96% 7100 cc d'éthanol et 825 cc d'acide sulfurique à 45-60 C sont mélangés en agitait. La température s'é- lève alors à 60 C Le mélange est encore agité pendant 50 minutes et est ensui- te laissé au repos pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré à cc sous vide jusqu'à un volume de 3500 cc et la solution obtenue est versée sur 10 litres de glace pilée. Après addition de 1800 5-méthyl-isoazolyl-(3)-carboxylique, d'une solution à 28 % d'hydroxyde ammonique, la solution à présent légèrement alcaline est extraite à deux reprises avec des fractions de 2000 cc et à quatre reprises avec des fractions de 1000 cc d'éther. Les extraits éthérés combinés sont débarrassés du solvant sous pression faiblement réduite.
Le résidu est constitué par l'ester éthylique d'acide 5-mé- thyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique. Par distillation sous vide, on obtient l'ester pur bouillant à 115-117 C/13-14mm.
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733 g d'ester éhylique d'acide 5-méthylmisoxnl-(3)-oarboxylique sont ajoutés goutte à goutte à température ambiante à 875 g d'hydrate d 'hydrazbre à, 85 % La température du mnanga réactionnel s'élève alors jusqu'à 45-500Co La solution est encore agitée pendant 4 heuresaprès quoi elle est laissée au repos pendant 16 heures à 25 C. Le mélange réactionnel est filtré et la liqueur-mère est concentrée sous vide. Le précipité séparé par filtration et le résidu de la liqueur-mère sont réunis et dissous dans 1200 cc d'éthanol chaud. Par refroidissement, il se sépare de l'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sous forme de produit cristallin fondant à 142-143 C.
108 g d'acétaldéhyde sont ajoutés à une solution de 108 g d'hydrazide d'acide de 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique dans 1000 oc d'éthanol. La solu- tion se réchauffe pendant cette addition et est laissée au repos jusqu'au lende- main. Après cela, 50 g d'acétaldéhyde sont encore ajoutés et la solution de réac- tion est encore laissée au repos pendant 48 heures. Par refroidissement, on ob-
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tient des cristaux de la 1éthylidënem2m 5mméthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl- hy- drazine, qui fond à 159-1600C après recristallisation dans de l'éthanol.
62 g de ce produit sont ajoutés, par fractions, en l'espace de 2 heu- res à 15 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2000 ce d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures et laissé au repos à 25 C jusqu'au lendemain. L'hydrure de lithium et d'aluminium exédentaire est décomposé par addi- tion de 150 ce d'acétate d'éthyle et le complexe formé est dissocié à l'aide de 100 cc d'eau. Le résidu solide est séparé par filtration et la phase éthérée est séparée et concentrée jusqu'à obtention d'une huileo On traite par 50 cc de métha- nol et on décolore la solution obtenue par traitement avec du charbon. La 1-éthyl-
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2 5-méthyZ-3soxazolylm(3) earbony hydrazine qui cristallise rapidement fond à 80-81 C par recristallisation dans du méthanol.
0,5 g-de 1éthyl-2 5mmêthylisoxazolyl-(3carbonyl -hytl.razine sont dissous dans 15 cc d'éthanol. Cette solution est additionnée de 2 cc d'une solution d'acide bromhydrique dans de 1 éthanolo Par addition d'éther, on obtient lors
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du refroidissement du bromhydrate de 1éthylm2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony7,7 -hydrazine, qui fond à 147-149 C après recristallisation dans un mélange d'éthanoi et d'éther.
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0,5 g de 1-éthyl-2- /'"5-méthyl-isoxazolyl-(3)-oarbony]¯y-hydrazine sont dissous dans 15 cc d'éthanol, et la solution obtenue est additionnée de 2 cc d'acide phosphorique. Après addition d'éther, le mélange est refroidi, en sorte
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qu'il se sépare du phosphate de 1-éthyl-2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3-carbonyl -hydrazine sous forme d'un sirop.
0,5 g de 1-éthyl-2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonYl-7-hYdraZine sont dissous dans 15 cc d'éthanol et la solution obtenue est additionnée de 2 g d'acide tartrique. On ajoute ensuite de l'éther et on refroidit le mélange réac-
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tionnelo Il se sépare du tartrate de 1-êthyl-2 5-méthyl-ïsoxazolyl-(3)-carbony -hydrazine sous forme d'un précipité amorphe.
0,5 g de 1-éthyl-2- 5- méthyl-isoxazolyl(3)-carbony hydrazine sont dissous dans 15 ce d'éthanol et la solution obtenue est additionnée de 2 g d'acide ascorbique. Après addition d'éther, il se sépare, par refroidissement,
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de l'ascorbate de 1-êthyl2 5-méthylisoxazolyl(3)-car'bonyl'hydrazine sous forme d'un précipité amorphe.
EXEMPLE 2.-
Une solution de 100 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carboxylique dans 500 cc d'éthanol est additionnée de 100 g de propionaldéhyde, ce qui provoque un réchauffement de la solution. La solution réactionnelle est
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laissée au repos jusqu'au lendemain de la 1-propylidéne-2-±5-méthyl-isoxazolyl- (3)-oarbonyl7-hydrazine séparée est isolée par filtration et recristallisée dans de l'éthanol; P.F. 137-138 Co 86 g de 1-propylidène-2-5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony17.-hydrazine sont réduits à l'aide de 18 g d'hydrure de lithium et d'alu-
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minium, de la manière décri-ce dans l'exemple 1.
Le 1-propyl-2-±5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonykT -hydrazine obtenue fond à 48-5000 après recristallisation dans du méthanol 0,5 g de I-propyl-2= ì-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonylJ-hyàrazine sont dissous dans 15 cc d'éthanol et la solution obtenue est additionnée de 2 cc d'acide nitriqueo Après addition d'éther, il se sépare, par refroidissement, du
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nitrate de I-propyl-2- [5-méthyl-isoxazolyl-(3 )-carbonyV -hydrazine. Après re- cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce composé fond à 114-116 C.
EXEMPLE 3.-
150 gr d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sont dissous dans 1500cc d'acétone et la solution est chauffée pendant 30 minutes à 56 Co La solution est alors concentrée jusqu'à 500 cc et refroidie, de sorte
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qu'il se sépare de la 1-isopropylidène2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-earbony hy- drazine. Après recristallisation dans 500 cc d'acétone, ce composé fond à 106-1090C.
16 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium sont dissous dans 2500 g d'éther absolu. La solution est refroidie à 5 C et ensuite additionnée par frac-
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tions, en l'espace de 1 à 2 heures, de 72 g de 1-isoprDpylidène-2-C5-méthyl-iso- xazolyl-(3)-carbonyl hyârazine sèche. Lorsque l'addition est terminée, la solu- tion est encore agitée pendant 2 heures, puis laissée au repos jusqu'au lende- main. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est décomposé par addition de 250 cc d'acétate d'éthyle et le complexe formé est dissocié avec 150 cc d'eau.
Après deux heures d'agitation, le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures et filtré. Le gâteau de filtration est extrait avec un litre de benzène 'bouillant. La solution éthérée et la solution benzénique sont réunies et concentrées sous vide jusqu'à obtention d'une huile qui se solidifie par refroi-
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dissement.
La 1-isopropyl2- 5mmëthylisoxazolylm(3)m-car'bonyl-hydrazine est dé- colorée à l'aide de charbon actif et recristallisée à deux reprises dans du métha- nol ; P.F. : 85-87 C.
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543 g de la 1-3.sopropylidêne2 5-mêthylmisoxazolyl-(3)-carbonyl -hydrazine obtenue de la manière décrite dans le premier paragraphe du présent exemple sont ajoutés, en l'espace d'une heure, à un mélange de 114 g de borohydrure de sodium dans 3000 cc d'eau à 25 Ce Lors de ce mélange, la température de réaction s'élève jusqu'à 55 Co Lorsque l'addition est terminée, la suspension obtenue est agitée pendant 1/2 heure et additionnée de 100 ce d'acide acétique en vue de détruire l'excès de borohydrure de sodium.
La suspension est refroidie et filtrée, après quoi le résidu de filtration est recristallisé dans du méthanol,
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en sorte que l'on obtient de la 1-isopropyl25mméthyl0isoxazol 1(3)-carbony -hydrazine fondant à 85-87 Co
En employant du borohydrure de potassium au lieu de borohydrure de so- dium, on obtient le même produit.
EXEMPLE 4.-
100 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sont traités avec 100 g de butyraldéhyde dans 500 cc d'éthanol, ce qui produit un
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réchauffement. Par refroidissement, il se,sépare de la 1-butyliàéne-2-±3-méthylisoxazolyl-(3) carbonyl mhydrazine qui fond à 138-13900.après recristallisation dans du méthanol.
98 g de 1-butylidène 295mëthylmisoxazolyi(3)carbonyl hydrazine sont réduits avec 18,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution éthérée, comme décrit dans l'exemple 1. On obtient un gel, qui est extrait avec du benzène.
L'extrait benzénique est concentré, en sorte qu'on obtient de la 1-butyl-2 [5-mé-
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thyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl7-hydrazine sous forme de résidu amorphe. Le résidu est dissous dans de l'éthanol et est traité à l'aide d'acide chlorhydrique éthano- lique. Il se sépare du chlorhydrate de 1 butyl2m5-mêthylmisoxazolyl-(3)-carbo- nyl-hydrazine, qui est recristallisée dans de l'éthanol ; P.F. 155-15600.
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EXEMPLE 5.-
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70,5 g d'hydrazide de l'acide 5mêthyl-isoxazolyl(3)-carboxylique et 600 cc d'éthanol sont traités par 50 g de n-valéraldéhyde. Le produit de conden- sation, constitué par de la 1-n-amj-liàéne-2- f5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony- hydrazine, est séparé par filtration et recristallisé dans de l'éthanol; P.F.
114- $115 C.
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46 g de l-n-amylidène=2--5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyljr-hydrazine sont réduits avec 8,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution éthérée.
Le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans l'exemple 1. La base
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libre obtenue, à savoir la l-n=amyl=2-[5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony17-hydra- zine, forme une masse gommeuse non cristalline. Après addition d'acide chlorhydri- que éthanolique, on obtient du chlorhydrate de 1-n-amyl-2- f5-méthyl-isoxazolyl- (3)-carbonyl -hydrazine, qui fond à 155-157 C après recristallisation dans de l'éthanol.
EXEMPLE 6.-
50 g d'isovaléraldéhyde sont ajoutés à un mélange de 70,5 g d'hydrazi-
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de de l'acide 5-méthylisexazolyl(3)carboxylique et de 600 cc d'éthanol. Le produit de condensation, à savoir la 1-isoamylidène-2- Lr5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony-hydxazine9 est isolé et purifié comme dans l'exemple 1. Après recristallisation dans de l'éthanol, ce produit fond à 125-126 C.
71 g de l-isoamylidëne-2-/*5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony-hydrazi- ne sont réduits à l'aide de 13 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution éthérée comme dans l'exemple le La base libre obtenue, à savoir la 1-isoamyl-2-[
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5-mëthyl-isoxazolyl-(3)-car'bonyl -hydrazïne9 forme une masse gommeuse non cris- tallisée. Par addition d'acide chlorhydrique éthanolique, il se forme de chlorhy- drate de 1-3.soamyl-2-5-méthylisoxazolyl-(3)-carbonyl-hydrazine' qui fond à 185-186 après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 7.-
Une solution chauffée à 75 C de 720 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl- isoxazolyl-(3)-carboxylique dans 7000 cc d'éthanol est additionnée de 800 g de benzaldéhyde. La solution est agitée pendant 10 minutes, après quoi le produit de condensation commence à se séparer. Le mélange réactionnel est refroidi jus- qu'à 4 C et laissé au repos à cette température pendant 14 heures. Le précipi- té est séparé par filtration et le gâteau de filtration est lavé à deux reprises
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chaque fois avec 250 ce d'éthanol glacé. La 1 benzylidëne-2- 5-méthyl-isoxazolyl (3) -carbony17-hydrazine obtenue fond à 199-200 C après recristallisation dans l'éthanol.
115 g de 1-benzylidène-2-Z-5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl7-hydrazîne sont ajoutés, par fractions, en l'espace d'une heure à un mélange de 1895 g d'hy- drure de lithium et d'aluminium et de 5000 cc d'éther absolu. Le mélange réaction- nel est agité pendant 4 heures et laissé au repos jusqu'au lendemain. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est décomposé par addition d'acétate d'éthyle et le complexe formé est dissocié à l'aide de 120 cc d'eau. Le précipité solide est séparé par filtration et la phase éthérée est concentrée jusqu'à 500 cc. On ajoute alors 200 cc de benzène et on concentre finalement jusqu'à siccité.
La
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1-benzyl-2-±-5-mêthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl7 -hydrazine est recristallisé dans du méthanol ; P.F. 105-106 Ce 28 g de la 1 benzylidène2- 5-mêthylisoxazolyly(3)-carbony hydra- zine obtenue dans le premier paragraphe de cet exemple sont dissous dans 1700 cc de méthanol et 300 cc d'eau et la solution est additionnée, en l'espace de 15 mi- nutes, de 28 g de borohydrure de potassium, ce qui provoque un réchauffement jus- qu'à environ 45-500C. La solution est alors agitée pendant 1 heure. Pendant ce temps, il se forme par refroidissment progressif un précipité. Le borohydrure de potassium en excès est alors décomposé par addition de 75 cc d'acide acétique glacial.
Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à siccité et le résidu est ex-
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trait à trois reprises avec chaque fois9 300 cc d'éther chaud. Le résidu est fina- lement encore extrait avec 200 cc de benzène bouillant. Les extraits réunis sont concentrés jusqu'à siccité et cristallisés dans du méthanol. Le produit brut ainsi obtenu est dissous, en vue de sa purification, dans 100 cc d'éthanol et additionné de 20 cc d'acide chlorhydrique éthanolique ION. Après addition de 500 ce d'éther,
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il se sépare du chlorhydrate de 1-benzyl-2- ["5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonylJ -hydrazine, qui est séparé par filtration et est lavé avec 100 ce d'éther. Le chlorhydrate est alors dissous dans 100 ce d'eau à 60 C et la solution séparée des impuretés par filtration et refroidie.
On ajoute ensuite 10 ce d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et on agite pendant 10 minutes. La base libre
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obtenue séparée par filtration est la 1-benzyl2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbo- ny1'-hydrazine, qui est recristallisée dans 50 cc de méthanol ; P.F.; 106-106,5 C.
40 t de 1-benzyl-2-f5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbphylf -hydrazine sont dissous dans 400 cc d'éthanol bouillant. A cette solution, on ajoute 15 cc d'une solution éthanolique 10 N d'acide chlorhydrique. Par refroidissement, il se sépare
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du chlorhydrate de 1-benzyl-2-5-méthyl-isoxazoly.-(3)-carbony hydrazine fondant à 179-181 C.
0,5 g de 1-benzyl-2 5-méthyl-ssoxazolyl-(3)-carbonyhydrazine sont dissous dans 15 ce d'éthanol. A cette solution on ajoute 2 g d'acide oxalique. A- près addition d'éther on refroidit, ce qui provoque la cristallisation d'oxalate
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de 1-benzyl-2- -méthyl-isoxazolyl-(3,-ea,rbony-h.ydrazine. Cet oxalate est re- cristallisé dans de l'éthanol et de l'éther. P.F. 154-15600.
0,5 g de 1-benzyl-2- -méthyl-isoxazoZyl-(3)carbonyl -hydraz3.ne sont dissous dans 15 ce d'éthanol. A cette solution on ajoute 2 oc d'acide phosphorique. On ajoute de l'éther et on refroidit, en sorte qu'il se forme du phos-
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phate de 1-benzyl-2- -5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony17-hydrazine sous forme d'une masse sirupeuse ne cristallisant pas.
0,5 g de I-benzyl-2-L5-méthyl-isOxazolyl-(3)-carbony1! -hydrazine sont dissous dans 15 oc d'éthanol. A cette solution on ajoute 2 g d'acide ascorbique. On ajoute de l'éther et on refroidit, en sorte que l'on obtient un préci-
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pité amorphe d'ascorbate de l-benzyl-2-/'5-méthyl-isoxazolyl-(3)- aarbonyµ -hydra- zine.
EXEMPLE 8.-
100 g d'anisaldéhyde et loo g d'hydrazide de l'acide 5-méthyl-isoxa- zolyl-(3)-carboxylique sont mis en réaction dans 800 cc d'étanol, comme décrit
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dans l'exemple la La 1-p-méthoxy-benzylidène-2- Z3-méthyl-isoxazolyl-(3)-ca.Tbo- nyl7-hydrazine fond à 187.-188 C après recristallisation dans l'éthanol.
130 g de 1-p-méthoxy benzylidène-2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl,7 -hydrazine sont réduits avec 18 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, comme décril dans l'exemple 1. La 1-p-méthoxy-benzyl-2-5-méthyl-isoxazolyl-(3)-- carbony7=hy- drazine fond à 88-89 C après recristallisation dans du méthanol.
La base libre obtenue est dissoute dans de l'éthanol et traitée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On ajoute de l'éther, ce qui provoque la
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cristallisation de chlorhydrate de l-pmêthoxybenzyl2m5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbonyl -hydrazine, qui après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 166-167 C en se décomposant.
EXEMPLE 9.-
70,5 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique dis- sous dans 800 cc d'éthanol sont traités par 71 g d'o-chloro-benzaldéhyde de la
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manière décrite dans l'exemple 1. La 1-o-chlorobenzyliàéne-2- fi-méthyl-isoxazolyl. (3)-carbony-hydrazine fon à 172-1730C après recristallisation dans de l'éthanol.
158 g de 1-o-chlorobenzylidène-2- 5-méthylisoxaaolyl-(3)-carbonyJ- hydrazine sont réduits à l'aide de 23 g d'hydure de lithium et d'aluminium dans de l'éther, comme décrit dans l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éthanol,
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la 1o-chlorombenzyl-2m -mêth.yl-.soxazolyl-(3)-carbony -hydrazine obtenue fond à 100-101 C.
EXEMPLE 10.-
70 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sont traités avec 100 g de phénylacétaldéhyde dans 500 ce d'éthanol, comme décrit dans l'exemple 1. Après recristallisation dans de l'éthanol, la 1-phénéthylidène
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-2-LC5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonylj! -hydrazine fond à 157-158 C.
83 g de 1-phénéthylidène -2 5-méthyl-isoxazolyl(3)-carbonyl-hydra- zine sont hydrogénés avec 13 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5000-ce d'éther, comme décrit dans l'exemple 1. La base libre obtenue, constituée par la
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I-phénéthyl-2-LS-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony17 -hydrazine, est un produit amor- phe ne cristallisant pas. Cette base est dissoute dans de l'éthanol et additionné d'acide chlorhydrique éthanolique. Par refroidissement, il se sépare du chlorhy-
EMI8.4
drate de 1-phénéthyl-2- µ-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony-hyàrazine, qui est re- cristallisé dans de l'éthanol chaud; P.F.; 187-189 C (décomposition).
En employant de la phénylacétone au lieu de phénylacétaldéhyde, on
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obtient, de manière analogue, de la 1-( a-méthyl-phénéthylidène)-2- C5-méthyl- isoxazolyl-(3)-carbonyll -hydrazine fondant à 126-1270C qui par réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium se transforme en 1-(a-méthyl-phénétyl)-2- méthyl-isoxazolyl-(3)carbonyl -hydra2ine; P.F. 86-87 C.
EXEMPLE 11.-
48 g d'hydrazide de 5-méthyl-isoxazolyl-(3)carboxylique sont traités, dans 500 cc d'éthanol, avec 50 g de p-isopropylbenzaldéhyde à 25 C, comme décrit
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dans l'exemple 1. La 1-p-isopropylbenzylidène-2-Z-5-méthyl-isozazolyl-(3)-caxbo- ny17 -hydrazine obtenue est recristallisée dans de l'éthanol; P.F. : 170-1720.
65 g de 1-p-isopropyl'benzyl.dène-2- 5 méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony7 -hydrazine sont réduits dans 5000 ce d'éther à l'aide de 9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, comme décrit dans l'exemple 1. La 1-p-3.sopropylbanzyl-2- -méth.yl- isoxazolyl-(3)-carbony -hydrazine fond à 107-10800 après recristallisation dans du méthanol.
EXEMPLE 12.-
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200 cc d'éthanol, 15 cc de pyridine, 14e7 g d'hydrazide d'acide 5- méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique et 12,7 g de chlorure de benzyle sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures. Les solvants sont ensuite éliminés sous vide et le résidu huileux est lavé avec de l'eau froide. L'émulsion formée est extraite une fois avec de l'éther, puis alcalinisée à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et extraite à deux reprises avec de l'éther.
Les extractions sont effectuées chaque fois avec 300 cc d'éther. Les extraits éthérés réunis sont concentrés jusqu'à obtenir un résidu huileux et le concen- trat est traité avec 500 cc d'acide chlorhydrique en solution éthanolique 10N.
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Par addition de 500 cc d'éther, il se sépare du chlorhydrate de l-benzyl-2-/5-mé- thyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl hydrazine sous forme d'un précipité blanc. Ce pré- cipité est séparé par filtration, mis en suspension dans de l'eau et traité, en agitant avec 25 cc d'ammoniac aqueux. Le précipité obtenu est alors séparé par filtration et dissous dans 50 cc de méthanol, après quoi la solution est décolorée par addition de charbon actif, concentrée jusqu'à 20 cc et refroidie dans un bain
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d'acide carbonique acétonique. Après ensemencement avec de la 1-benzyl-2-µ-méthyl- isoxazolyl-(3)-carbonyl-hydrazine9 il cristallise un produit de même composition, qui fond à 102-104 C après recristallisation dans de l'éthanol.
EXEMPLE 13.-
Une solution de 32 g d'ester éthylique de l'acide 5-méthyl-isoxazolyl- (3)-carboxylique dans 200 ce d'isopropanol est traitée à l'aide de 9 g de méthyl- hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé, en agitant, pendant une heure à 60 C, après quoi la matière non transformée est chassée par distillation sous vide.
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Par addition d'éthanol, il se sépare des cristaux de 1-méthyl-2-/$5-méthyl-isoxa- zolyl-(3carbonylhydraz:ïne fondant à 93-94"C.
EXEMPLE 14.-
Dans un récipient à trois tubulures équipé d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit d'abord 394 g d'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-
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isoxazolyl-(3)-carboxyliqueg puis 410 g de benzylhydrazine. Le mélange est chauf- fé à 60 Co La température est alors progressivement élevée jusqu'à 100 C en l'es- pace de 25 minutes. La solution de réaction est agitée pendant 4 heures, en sorte qu'il se produit une cristallisation. Après repos jusqu'au lendemain, le précipi- té solide est séparé et dissous dans 1200 cc de méthanol bouillant. La solution méthanolique est refroidie à -10 C et le précipité formé est séparé par filtra- tion et lavé à trois reprises chaque fois avec 100 ce de méthanol froid.
La 1-ben-
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zyl-2- 5mêthyl-isoxazolyl(3carbony nydrazine brute formée est dissoute dans 1500 cc d'éthanol bouillant et la solution est additionnée lentement, en agi- tant et en refroidissant, de 400 cc d'acide chlorhydrique en solution éthanolique 10N. La bouillie obtenue est diluée avec 4000 cc d'éther, la suspension est fil- trée et le résidu est lavé à trois reprises avec 200 cc d'éther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est alors repris avec 250 cc d'une solution concentrée d'hydroxyde ammonique. A des fins de refroidissement, on ajoute 500 g de glace pilée. Le mé- lange réactionnel est alors filtré et le résidu est lavé à deux reprises avec 200 cc d'eau et dissous dans 1500 ce de méthanol.
La solution chaude est filtrée sous pression normale et refroidie jusqu'à 1500- Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés à deux reprises avec 500 cc de méthanol froid et séchés à
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l'air jusqu'au lendemain. La 1 benzyl2--méthyl-3soxazolyl-(3-oarbony hydra- zine ainsi obtenue fond à 105-10700.
EXEMPLE 15.-
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De la (3-hydroxy-éthylhydrazine à 80 est purifiée par fractionnement, la fraction obtenue à 155-160 C/30 mm étant utilisée dans la suite. 40 g de ce composé sont chauffés sous reflux avec 78 g d'ester éthylique d'acide 5-méthyl-i- soxazolyl-(3)-carboxylique et 100 cc d'isopropanol. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à un petit volume et repris avec de l'éther. En laissant au repos à 4 C, il se sépare quelques cristaux. Ces cristaux sont utilisés pour ensemencer une solution du résidu huileux dans un mélange d'alcool et d'éther. La 1-(2-hydro-
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xyéthyl2 -méthyl-isoxazolyZ-(3,-carbony hydrazine cristalline fond à 119- 120 C après une recristallisation dans de l'ethanol et après deux recristallisations dans de l'eau chaude.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation de dérivés hétérocycliques de l'hydrazine de formule générale :
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dans laquelle R1 désigne un radical alcoyle éventuellement substitué par un grou- pe hydroxyle, phényle, alcoxyphényle, alcoylphényle ou halogénophényle, de même que leurs sels, caractérisé en ce qu'on les prépare de manière connue en soi.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of heterocyclic hydrazine derivatives and of salts of these derivatives. The process according to the invention is characterized in that new compounds of general formula are prepared:
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in which R1 denotes an alkyl radical optionally substituted by hydroxyl, phenyl, alkylphenyl, alooylphenyl or halophenyl groups, as well as salts of these compounds by methods known in soio
The symbol R1, appearing in the formula given above denotes saturated alkyl radicals with a straight or branched chain, substituted or unsubstituted, such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-amyl radicals , isoamyl, etc ...
As suitable substituents of these alkyl radicals, there may be mentioned hydroxyl group, phenyl group, alkoxyphenyl groups, such as methoxyphenyl, ethoxyphenyl, etcooo, alkylphenyl groups, such as methylphenyl, isopropylphenyl, etc. ., and halophenyl groups, such as chlorophenyl, bromophenyl, etc.
Compounds of formula I are prepared, for example, by reacting 5-methyl-isoxzolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide with a carbonyl compound of formula s
R2 - CO - R3 II in which R2 denotes hydrogen or an alkyl radical and R denotes an alkyl radical optionally substituted by a hydroxyl, phenyl, alkoxyphenyl, alkylphenyl or halophenyl group or a phenyl group substituted by an alkoxy group or alkyl or with a halogen ;, and the compound obtained is reduced or condensed with a compound of formula:
Hal - R1 III in which R1 has the meaning given above, or an ester of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid is reacted with a substituted hydrazine of formula
NH - NH - R1 IV in which R1 has the meaning given above, and the resulting compound is converted into a salt.
The reaction of a compound of the hydrazide of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid with a carbonyl compound of formula II is advantageously carried out in an inert organic solvent, such as ethanol. The hydrazones obtained, in this case, as intermediate products have the following general formula:
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in which R2 and R3 have the meanings indicated above. These hydrazones are converted by reduction to compounds of formula I. The reduction is preferably carried out by treatment with lithium aluminum hydride in solution.
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tion in ether or with sodium or potassium borohydride in aqueous alcohol.
The obtained compounds of formula I can be isolated from the reaction mixture by methods known per se, for example by distillation of the solvent, removal of the reducing agent and fractional distillation.
The reaction of the acid hydrazide with a halide of formula III is carried out ;, preferably ;, in the presence of a solvent, such as ethanol, and a base, such as pyridine, at temperatures high.
To prepare the products from a 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid ester and a hydrazine derivative of formula IV, lower alkyl esters are advantageously used and the procedure is in the presence of a solvent
The heterocyclic hydrazine derivatives of formula I according to the invention can be converted into their salts by treatment with inorganic and organic acids.
Particularly suitable salts are obtained, for example, with hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, with other mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and with organic acids, such as tartaric acid, citric acid, camphosuofonic acid, ethanesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid , mandelic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, in particular the hydrochloride.
The addition salts with acids are advantageously prepared in an inert solvent by treating the hydrazine derivative with an excess of the appropriate acid.
The new compounds according to the invention and their salts inhibit manoaminoxidase; some of these compounds are characterized by their remarkable anti-depressive activity and act as weight-increasing agents in cachexia. They therefore constitute a valuable addition to the arsenal of drugs.
EXAMPLE 1.-
25 g of acetonylacetone, 88 cc of concentrated nitric acid and 187 cc of water are mixed together and introduced into a three-tube flask equipped with a condenser, two funnels and a stirrer . In one funnel, 325 g of acetonylacetone are placed, and in the other a mixture of 1144 cc of concentrated nitric acid and 2440 cc of water. By heating the reaction vessel, the oxidation is initiated. As soon as the reaction begins to subside, acetonylacetone is added dropwise at the rate of 8 cc per minute and dilute nitric acid at the rate of 80 cc per minute. After the end of the addition of the reagents, the reaction mixture is stirred thoroughly for a few minutes and the reaction vessel is warmed moderately.
The reaction mixture is then heated to boiling under reflux for 30 minutes, after which it is cooled to -15 C. The colorless crystals which separate are separated by filtration, washed twice with 250 cc fractions of water. ice-cold and dried at 60 over phosphorus pentoxide The 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid thus obtained softens at 173 C and melts at 175-176 C.
710 g of 96% acid 7100 cc of ethanol and 825 cc of sulfuric acid at 45-60 C are mixed with stirring. The temperature then rises to 60 ° C. The mixture is further stirred for 50 minutes and is then left to stand for 24 hours. The reaction mixture is concentrated at cc under vacuum to a volume of 3500 cc and the solution obtained is poured onto 10 liters of crushed ice. After addition of 1800 5-methyl-isoazolyl- (3) -carboxylic, 28% ammonium hydroxide solution, the now slightly alkaline solution is extracted twice with 2000 cc fractions and four times with fractions of 1000 cc of ether. The combined ethereal extracts are freed from solvent under slightly reduced pressure.
The residue is 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid ethyl ester. By vacuum distillation, the pure ester boiling at 115-117 C / 13-14mm is obtained.
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733 g of 5-methylmisoxnl- (3) -oarboxylic acid ethyl ester are added dropwise at room temperature to 875 g of hydrazbre hydrate at .85% The temperature of the reaction mnanga then rises to at 45-500Co The solution is further stirred for 4 hours after which it is left to stand for 16 hours at 25 ° C. The reaction mixture is filtered and the mother liquor is concentrated in vacuo. The precipitate separated by filtration and the residue of the mother liquor are combined and dissolved in 1200 cc of hot ethanol. On cooling, it separates from 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide as a crystalline product melting at 142-143 C.
108 g of acetaldehyde are added to a solution of 108 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide in 1000 oc of ethanol. The solution warms up during this addition and is left to stand until the next day. After that, another 50 g of acetaldehyde is added and the reaction solution is further left to stand for 48 hours. By cooling, we obtain
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holds crystals of 1ethylidënem2m 5mmethyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl- hy- drazine, which melts at 159-1600C after recrystallization from ethanol.
62 g of this product are added in portions over 2 hours to 15 g of lithium aluminum hydride in 2000 cc of anhydrous ether. The reaction mixture is stirred for 4 hours and left to stand at 25 ° C. overnight. The excess lithium aluminum hydride is decomposed by the addition of 150 cc of ethyl acetate and the complex formed is dissociated with 100 cc of water. The solid residue is separated by filtration and the ethereal phase is separated and concentrated until an oil is obtained. It is treated with 50 cc of methanol and the solution obtained is decolorized by treatment with charcoal. 1-ethyl-
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2 5-methyZ-3soxazolylm (3) earbony hydrazine which crystallizes rapidly melts at 80-81 C by recrystallization from methanol.
0.5 g-of 1ethyl-2 5mmêthylisoxazolyl- (3carbonyl -hytl.razine are dissolved in 15 cc of ethanol. This solution is added to 2 cc of a solution of hydrobromic acid in 1 ethanol By addition of ether , we get then
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cooling the 1ethylm2-5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbony7,7 -hydrazine hydrobromide, which melts at 147-149 C after recrystallization from a mixture of ethanol and ether.
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0.5 g of 1-ethyl-2- / '"5-methyl-isoxazolyl- (3) -oarbony] ¯y-hydrazine are dissolved in 15 cc of ethanol, and the solution obtained is added with 2 cc of phosphoric acid After addition of ether, the mixture is cooled, so
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that it separates from 1-ethyl-2- 5-methyl-isoxazolyl- (3-carbonyl-hydrazine phosphate in the form of a syrup.
0.5 g of 1-ethyl-2- 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonYl-7-hYdraZine are dissolved in 15 cc of ethanol and the solution obtained is added with 2 g of tartaric acid. Ether is then added and the reaction mixture is cooled.
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It separates from 1-ethyl-2 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbony -hydrazine tartrate as an amorphous precipitate.
0.5 g of 1-ethyl-2- 5-methyl-isoxazolyl (3) -carbony hydrazine are dissolved in 15 cc of ethanol and the resulting solution is added with 2 g of ascorbic acid. After addition of ether, it separates, on cooling,
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1-Ethyl2 5-methylisoxazolyl (3) -car'bonyl'hydrazine ascorbate as an amorphous precipitate.
EXAMPLE 2.-
A solution of 100 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) - carboxylic acid hydrazide in 500 cc of ethanol is added with 100 g of propionaldehyde, which causes the solution to heat up. The reaction solution is
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left to stand overnight, the separated 1-propylidene-2- ± 5-methyl-isoxazolyl- (3) -oarbonyl7-hydrazine is isolated by filtration and recrystallized from ethanol; M.p. 137-138 Co 86 g of 1-propylidene-2-5-methyl-isoxazolyl- (3) - carbony17.-hydrazine are reduced with 18 g of lithium aluminum hydride.
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minimum, as described in Example 1.
The 1-propyl-2- ± 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonykT -hydrazine obtained melts at 48-5000 after recrystallization in methanol 0.5 g of I-propyl-2 = ì-methyl-isoxazolyl- ( 3) -carbonylJ-hyàrazine are dissolved in 15 cc of ethanol and the solution obtained is added with 2 cc of nitric acid. After addition of ether, it separates, on cooling, from the
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I-propyl-2- [5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyV -hydrazine nitrate. After recrystallization from a mixture of ethanol and ether, this compound melts at 114-116 ° C.
EXAMPLE 3.-
150 gr of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide are dissolved in 1500 cc of acetone and the solution is heated for 30 minutes at 56 Co The solution is then concentrated to 500 cc and cooled, so
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that it separates from 1-isopropylidene2-5-methyl-isoxazolyl- (3) -earbony hy- drazine. After recrystallization from 500 cc of acetone, this compound melts at 106-1090C.
16 g of lithium aluminum hydride are dissolved in 2500 g of absolute ether. The solution is cooled to 5 ° C. and then added by frac-
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72 g of dry 1-isoprDpylidene-2-C5-methyl-iso-xazolyl- (3) -carbonyl hyârazine within 1 to 2 hours. When the addition is complete, the solution is stirred for another 2 hours, then left to stand until the next day. The excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding 250 cc of ethyl acetate and the complex formed is dissociated with 150 cc of water.
After two hours of stirring, the mixture is heated to boiling under reflux for 2 hours and filtered. The filter cake is extracted with one liter of boiling benzene. The ethereal solution and the benzene solution are combined and concentrated in vacuo until an oil is obtained which solidifies on cooling.
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dement.
1-isopropyl2- 5mmethylisoxazolylm (3) m-car'bonyl-hydrazine is stained with the aid of activated carbon and recrystallized twice from methanol; P.F.: 85-87 C.
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543 g of 1-3.sopropylidene2 5-methylmisoxazolyl- (3) -carbonyl-hydrazine obtained as described in the first paragraph of this example are added, over the course of one hour, to a mixture of 114 g of sodium borohydride in 3000 cc of water at 25 Ce During this mixing, the reaction temperature rises to 55 Co. When the addition is complete, the suspension obtained is stirred for 1/2 hour and added with 100 cc of acetic acid to destroy excess sodium borohydride.
The suspension is cooled and filtered, after which the filter residue is recrystallized from methanol,
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so that 1-isopropyl25mmethyl0isoxazol 1 (3) -carbony -hydrazine is obtained, melting at 85-87 Co
By using potassium borohydride instead of sodium borohydride, the same product is obtained.
EXAMPLE 4.-
100 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide are treated with 100 g of butyraldehyde in 500 cc of ethanol, which produces a
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Warming. On cooling, it separates from 1-butylien-2- ± 3-methylisoxazolyl- (3) carbonyl mhydrazine which melts at 138-13900. after recrystallization from methanol.
98 g of 1-butylidene 295mëthylmisoxazolyi (3) carbonyl hydrazine are reduced with 18.5 g of lithium aluminum hydride in ethereal solution, as described in Example 1. A gel is obtained, which is extracted with benzene.
The benzene extract is concentrated so that 1-butyl-2 [5-me-
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thyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl7-hydrazine as an amorphous residue. The residue is dissolved in ethanol and is treated with ethanol hydrochloric acid. It separates from 1 butyl2m5-methylmisoxazolyl- (3) -carbonyl-hydrazine hydrochloride, which is recrystallized from ethanol; P.F. 155-15600.
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EXAMPLE 5.-
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70.5 g of 5-methyl-isoxazolyl (3) -carboxylic acid hydrazide and 600 cc of ethanol are treated with 50 g of n-valeraldehyde. The condensation product, consisting of 1-n-amj-liaine-2-f5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbony-hydrazine, is separated by filtration and recrystallized from ethanol; P.F.
114- $ 115 C.
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46 g of 1-n-amylidene = 2--5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyljr-hydrazine are reduced with 8.5 g of lithium aluminum hydride in ethereal solution.
The reaction mixture is worked up as described in Example 1. The base
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The resulting free 1-n = amyl = 2- [5-methyl-isoxazolyl- (3) - carbony17-hydrazine, forms a non-crystalline gummy mass. After addition of ethanolic hydrochloric acid, 1-n-amyl-2-f5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl -hydrazine hydrochloride is obtained, which melts at 155-157 C after recrystallization from ethanol.
EXAMPLE 6.-
50 g of isovaleraldehyde are added to a mixture of 70.5 g of hydrazi-
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of 5-methylisexazolyl (3) carboxylic acid and 600 cc of ethanol. The condensation product, namely 1-isoamylidene-2- Lr5-methyl-isoxazolyl- (3) - carbony-hydxazine9 is isolated and purified as in Example 1. After recrystallization from ethanol, this product melts at 125-126 C.
71 g of 1-isoamylidene-2 - / * 5-methyl-isoxazolyl- (3) - carbony-hydrazine are reduced with 13 g of lithium aluminum hydride in ethereal solution as in 1 for example The free base obtained, namely 1-isoamyl-2- [
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5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl -hydrazine9 forms an uncrystallized gummy mass. On addition of ethanolic hydrochloric acid, 1-3.soamyl-2-5-methylisoxazolyl- (3) -carbonyl-hydrazine hydrochloride is formed, which melts at 185-186 after recrystallization from ethanol.
EXAMPLE 7.-
A solution heated to 75 ° C. of 720 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide in 7000 cc of ethanol is added with 800 g of benzaldehyde. The solution is stirred for 10 minutes, after which the condensation product begins to separate. The reaction mixture is cooled to 4 ° C. and left to stand at this temperature for 14 hours. The precipitate is filtered off and the filter cake is washed twice.
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each time with 250 cc of ice-cold ethanol. The 1 benzylidene-2- 5-methyl-isoxazolyl (3) -carbony17-hydrazine obtained melts at 199-200 ° C. after recrystallization from ethanol.
115 g of 1-benzylidene-2-Z-5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl7-hydrazine are added, in fractions, over the course of one hour to a mixture of 1895 g of hydrogen chloride. lithium and aluminum and 5000 cc of absolute ether. The reaction mixture is stirred for 4 hours and left to stand overnight. The excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding ethyl acetate and the complex formed is dissociated using 120 cc of water. The solid precipitate is separated by filtration and the ethereal phase is concentrated to 500 cc. Then 200 cc of benzene are added and the mixture is finally concentrated to dryness.
The
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1-benzyl-2- ± -5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl7 -hydrazine is recrystallized from methanol; PF 105-106 This 28 g of 1 benzylidene2- 5-methylisoxazolyly (3) -carbony hydrazine obtained in the first paragraph of this example are dissolved in 1700 cc of methanol and 300 cc of water and the solution is added, within 15 minutes, 28 g of potassium borohydride, which warms to about 45-500C. The solution is then stirred for 1 hour. During this time, a precipitate forms by gradual cooling. The excess potassium borohydride is then decomposed by adding 75 cc of glacial acetic acid.
The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is extracted.
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milk three times with 9300 cc of hot ether each time. The residue is finally further extracted with 200 cc of boiling benzene. The combined extracts are concentrated to dryness and crystallized from methanol. The crude product thus obtained is dissolved, with a view to its purification, in 100 cc of ethanol and added with 20 cc of ethanolic hydrochloric acid ION. After adding 500 cc of ether,
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it separates from 1-benzyl-2- ["5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonylJ -hydrazine hydrochloride, which is filtered off and washed with 100 cc of ether. The hydrochloride is then dissolved in 100 cc of ether. this water at 60 C and the solution separated from the impurities by filtration and cooled.
Then 10 cc of concentrated ammonium hydroxide solution was added and stirred for 10 minutes. The free base
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obtained separated by filtration is 1-benzyl2- 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl'-hydrazine, which is recrystallized from 50 cc of methanol; P.F .; 106-106.5 C.
40 t of 1-benzyl-2-f5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbphylf -hydrazine are dissolved in 400 cc of boiling ethanol. To this solution was added 15 cc of a 10 N ethanolic solution of hydrochloric acid. By cooling, it separates
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1-Benzyl-2-5-methyl-isoxazoly .- (3) -carbony hydrazine hydrochloride, mp 179-181 C.
0.5 g of 1-benzyl-2 5-methyl-ssoxazolyl- (3) -carbonyhydrazine are dissolved in 15 cc of ethanol. To this solution is added 2 g of oxalic acid. After addition of ether it is cooled, which causes crystallization of oxalate
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of 1-Benzyl-2- -methyl-isoxazolyl- (3, -ea, rbony-h.ydrazine. This oxalate is recrystallized from ethanol and ether. m.p. 154-15600.
0.5 g of 1-benzyl-2- -methyl-isoxazoZyl- (3) carbonyl -hydraz3.ne are dissolved in 15 cc of ethanol. To this solution is added 2% of phosphoric acid. Ether is added and cooled, so that phos-
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1-Benzyl-2- -5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbony17-hydrazine phate in the form of a syrupy mass which does not crystallize.
0.5 g of I-benzyl-2-L5-methyl-isOxazolyl- (3) -carbony1! -hydrazine are dissolved in 15% of ethanol. To this solution is added 2 g of ascorbic acid. Ether is added and the mixture is cooled, so that a precision is obtained.
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1-Benzyl-2 - / '5-methyl-isoxazolyl- (3) - aarbonyµ -hydrazine amorphous fraction.
EXAMPLE 8.-
100 g of anisaldehyde and 100 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide are reacted in 800 cc of etanol, as described.
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in the example 1-p-methoxy-benzylidene-2-Z3-methyl-isoxazolyl- (3) -ca.Tbo-nyl7-hydrazine melts at 187. -188 C after recrystallization from ethanol.
130 g of 1-p-methoxy benzylidene-2- 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl, 7 -hydrazine are reduced with 18 g of lithium aluminum hydride, as described in Example 1. 1-p-methoxy-benzyl-2-5-methyl-isoxazolyl- (3) - carbony7 = hydrazine melts at 88-89 C after recrystallization from methanol.
The free base obtained is dissolved in ethanol and treated with ethanolic hydrochloric acid. Ether is added, which causes the
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crystallization of 1-pmêthoxybenzyl2m5-methyl-isoxazolyl- (3) - carbonyl -hydrazine hydrochloride, which after recrystallization from a mixture of ethanol and ether melts at 166-167 C while decomposing.
EXAMPLE 9.-
70.5 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide dissolved in 800 cc of ethanol are treated with 71 g of o-chloro-benzaldehyde from the
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manner described in Example 1. 1-o-chlorobenzylien-2-fi-methyl-isoxazolyl. (3) -carbony-hydrazine fon at 172-1730C after recrystallization from ethanol.
158 g of 1-o-chlorobenzylidene-2- 5-methylisoxaaolyl- (3) -carbonyJ- hydrazine are reduced with 23 g of lithium aluminum hydide in ether, as described in l Example 1. After recrystallization from ethanol,
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the 1o-chlorombenzyl-2m -mêth.yl-.soxazolyl- (3) -carbony -hydrazine obtained melts at 100-101 C.
EXAMPLE 10.-
70 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide are treated with 100 g of phenylacetaldehyde in 500 cc of ethanol, as described in Example 1. After recrystallization from ethanol, the 1-phenethylidene
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-2-LC5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonylj! -hydrazine melts at 157-158 C.
83 g of 1-phenethylidene -2 5-methyl-isoxazolyl (3) -carbonyl-hydrazine are hydrogenated with 13 g of lithium aluminum hydride in 5000-cc of ether, as described in example 1. The free base obtained, constituted by the
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I-phenethyl-2-LS-methyl-isoxazolyl- (3) -carbony17 -hydrazine, is an amorphous product which does not crystallize. This base is dissolved in ethanol and added with ethanolic hydrochloric acid. On cooling, it separates from the chlorhy-
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1-phenethyl-2- µ-methyl-isoxazolyl- (3) -carbony-hyàrazine drate, which is recrystallized from hot ethanol; P.F .; 187-189 C (decomposition).
By using phenylacetone instead of phenylacetaldehyde, we
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obtains, in an analogous manner, 1- (a-methyl-phenethylidene) -2- C5-methyl- isoxazolyl- (3) -carbonyll -hydrazine melting at 126-1270C which by reduction with lithium hydride and d aluminum turns into 1- (a-methyl-phenethyl) -2-methyl-isoxazolyl- (3) carbonyl -hydra2ine; P.F. 86-87 C.
EXAMPLE 11.-
48 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) carboxylic hydrazide are treated, in 500 cc of ethanol, with 50 g of p-isopropylbenzaldehyde at 25 C, as described
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in Example 1. The 1-p-isopropylbenzylidene-2-Z-5-methyl-isozazolyl- (3) -caxbo-ny17 -hydrazine obtained is recrystallized from ethanol; P.F.: 170-1720.
65 g of 1-p-isopropyl'benzyl.dene-2- 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbony7 -hydrazine are reduced in 5000 cc of ether using 9 g of lithium hydride and aluminum, as described in Example 1. 1-p-3.sopropylbanzyl-2- -meth.yl-isoxazolyl- (3) -carbony -hydrazine melts at 107-10800 after recrystallization from methanol.
EXAMPLE 12.-
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200 cc of ethanol, 15 cc of pyridine, 14e7 g of 5- methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid hydrazide and 12.7 g of benzyl chloride are heated to boiling under reflux for 2 hours . The solvents are then removed in vacuo and the oily residue is washed with cold water. The emulsion formed is extracted once with ether, then basified with a concentrated solution of ammonium hydroxide and extracted twice with ether.
The extractions are carried out each time with 300 cc of ether. The combined ethereal extracts are concentrated until an oily residue is obtained and the concentrate is treated with 500 cc of hydrochloric acid in 10N ethanolic solution.
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On addition of 500 cc of ether, it separates from 1-benzyl-2- / 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl hydrazine hydrochloride in the form of a white precipitate. This precipitate is filtered off, suspended in water and treated, stirring with 25 cc of aqueous ammonia. The precipitate obtained is then separated by filtration and dissolved in 50 cc of methanol, after which the solution is decolorized by the addition of activated carbon, concentrated to 20 cc and cooled in a bath.
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acetonic carbonic acid. After inoculation with 1-benzyl-2-µ-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonyl-hydrazine9, a product of the same composition crystallizes, which melts at 102-104 C after recrystallization in ethanol.
EXAMPLE 13.-
A solution of 32 g of 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carboxylic acid ethyl ester in 200 cc of isopropanol is treated with 9 g of methyl hydrazine. The reaction mixture is heated, with stirring, for one hour at 60 ° C., after which the unconverted material is removed by vacuum distillation.
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On addition of ethanol, crystals of 1-methyl-2 - / $ 5-methyl-isoxazolyl- (3carbonylhydraz: ene, melting point 93-94 ° C) are separated.
EXAMPLE 14.-
In a three-necked vessel equipped with a stirrer and a thermometer, 394 g of 5-methyl acid methyl ester are first introduced.
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isoxazolyl- (3) -carboxyliqueg then 410 g of benzylhydrazine. The mixture is heated to 60 ° C. The temperature is then gradually raised to 100 ° C. over the course of 25 minutes. The reaction solution is stirred for 4 hours, whereby crystallization occurs. After standing overnight, the solid precipitate is separated and dissolved in 1200 cc of boiling methanol. The methanolic solution is cooled to -10 ° C. and the precipitate formed is separated by filtration and washed three times each time with 100 cc of cold methanol.
The 1-ben-
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2-zyl-5-methyl-isoxazolyl (crude 3carbony nydrazine formed is dissolved in 1500 cc of boiling ethanol and the solution is slowly added, with stirring and cooling, 400 cc of hydrochloric acid in 10N ethanolic solution. obtained is diluted with 4000 cc of ether, the suspension is filtered and the residue is washed three times with 200 cc of ether The hydrochloride thus obtained is then taken up in 250 cc of a concentrated solution of ammonium hydroxide. For cooling, 500 g of crushed ice are added, the reaction mixture is then filtered and the residue is washed twice with 200 cc of water and dissolved in 1500 cc of methanol.
The hot solution is filtered under normal pressure and cooled to 1500. The crystals which separate are filtered, washed twice with 500 cc of cold methanol and dried at
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air until the next day. The 1 benzyl2 - methyl-3soxazolyl- (3-oarbony hydrazine thus obtained melts at 105-10700.
EXAMPLE 15.-
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(3-hydroxy-ethylhydrazine at 80 is purified by fractionation, the fraction obtained at 155-160 C / 30 mm being used in the following. 40 g of this compound are heated under reflux with 78 g of ethyl ester of 5-methyl-i-soxazolyl- (3) -carboxylic acid and 100 cc of isopropanol The reaction mixture is concentrated to a small volume and taken up in ether. Allowing it to stand at 4 ° C. separates a few crystals. These crystals are used to seed a solution of the oily residue in a mixture of alcohol and ether. 1- (2-hydro-
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Crystalline xyethyl2 -methyl-isoxazolyZ- (3, -carbony hydrazine melts at 119-120 C after recrystallization from ethanol and after two recrystallizations from hot water.
CLAIMS.
1.- Process for preparing heterocyclic derivatives of hydrazine of general formula:
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in which R1 denotes an alkyl radical optionally substituted with a hydroxyl, phenyl, alkoxyphenyl, alkylphenyl or halophenyl group, as well as their salts, characterized in that they are prepared in a manner known per se.
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