Procédé pour la préparation d'un amino ester
L'invention a pour objet un procédé de prépa- ration d'esters contenant des résidus alcooliques dihydro-imidazolyle et tétrahydropyrimidyle substitués.
Les composés, obtenus par le procédé selon l'in- vention, ont la formule :
EMI1.1
dans laquelle n est le nombre entier 2 ou 3 et dans laquelle au moins une des positions 1, 4, 5 et 6 dans le résidu hétérocyclique est substituée par groupement alcoyle, R étant un groupement aryle ne contenant pas de substituants réactifs dans les conditions de la réaction, R'étant de l'hydrogène ou un groupement hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R"étant un groupement alcoyle infé- rieur, cycloalcoyle ou aryle, Ces composés, au cours d'essais pharmacologiques aussi bien par les essais
Magnus que par les essais Shay avec des rats, font preuve d'une activité remarquable et donnent de meilleurs résultats que ceux obtenus avec certains produits que l'on trouve dans le commerce.
Apparemment, l'introduction de la partie dihydro-imidazolyle ou tétrahydropyrimidyle substituée par un alcoyle inférieur, est suffisante pour modifier les caractéristiques pharmacologiques d'une manière très avantageuse. De ce fait, les composés obtenus sont utiles comme agents antispasmodiques et antisécrétoires.
Le procédé selon l'invention pour obtenir ces composés est caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2-halométhyl-tétrahydropyrimidine ou une 2-halo méthyl-dihydro-imidazole correspondante avec un acide correspondant. De préférence, la réaction est effectuée en présence d'iodure de potassium. L'ha- logène de la matière initiale peut être de l'iode ou du brome, mais à cause de la facilité de préparation et de l'aisance avec laquelle on peut se le procurer, on préfère utiliser le chlore.
Comme composés représentatifs des tétrahydropyrimidines et des dihydroimidazoles substituées par au moins un groupe alcoyle, on peut citer, par exemple, les 1, 4, 5 ou 6-méthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, butyl tertiaire-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl-, 1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidines ainsi que les 1, 4 ou 5 méthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl, isobutyl-, pentyl-, hexyl-, 4, 5-dihydro-imidazoles.
Comme acides représentatifs, qui conviennent, on peut citer par exemple l'acide benzylique, l'acide a-phényl-a-cyclo pentylacétique, l'acide a-phényl-a-cyclohexylhydroxy- acétique, l'acide a-naphtyl-a-phénylacétique, l'acide dinaphtylacétique, l'acide diphénylacétique, l'acide dinaphtylhydroxyacétique, l'acide a-phénalcaproique, l'acide a-phényl-a-hydroxycaproique, l'acide a-phé- nyl-a-méthoxyacétique, l'acide a-naphtyl-a-propoxybutyrique, c'est-à-dire des acides dans lesquels R de la formule ci-dessus peut être un groupement phényle, tolyle, naphtyle, halonaphtyle, xényle, etc.,
R' pouvant être un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, alors que R", quand il s'agit d'un radical aryle, peut être un groupement tolyle, phényle, naphtyle, halonaphtyle, xényle, hy droxynaphtyle. Quand il s'agit d'un radical alcoyle, R"peut être par exemple un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle. Quand il s'agit d'un radical cycloalcoyle, R"peut être un groupement cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Il peut y avoir des substituants non fonctionnels sur le noyau et les groupements alcoyles, du moment que les substituants n'affectent pas, d'une manière nuisible, l'effet pharmacologique de la molécule finale.
La réaction a lieu de préférence en présence d'iodure de potassium, agissant comme déclencheur de réaction et comme catalyseur, et généralement en présence d'un solvant. Parmi les solvants représen- tatifs qui conviennent, on peut citer, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le propanol, le butanol, l'acétone. Le contact entre les réactifs et l'iodure de potassium est généralement suffisant pour déclencher la réaction. Des températures supérieures à 500 sont préférées, en vue de diminuer la durée de la réaction. Quand des températures de l'ordre des températures de reflux sont utilisées, la réaction peut généralement être terminée entre 4 et 10 heures.
Quand la réaction est terminée, le mélange de réaction est filtré pour enlever les matières solides formées dans celui-ci ou de l'éther peut être ajouté pour précipiter les matières solides. Celles-ci sont un sel d'addition d'acide correspondant à l'halogène de la matière initiale utilisée et elles peuvent être séparées par filtration, centrifugation ou décantation et être recristallisée hors d'un solvant approprié.
La séparation de l'ester libre peut être obtenue, de la manière décrite plus loin, par sa mise en contact, en présence d'un solvant, avec une matière quaternisante. Des halogénures et/ou sulfates d'alcoyles inférieurs, qui conviennent, sont par exemple le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, l'iodure de propyle, le sulfate de diméthyle, l'iodure d'hexyle, etc. La réaction a généralement lieu en présence d'un solvant dans lequel les deux réactifs sont solubles et dans lequel le produit est insoluble. Des solvants convenant à cet effet sont, par exemple, l'iso- propanol, le propanol, l'éthanol, le chloroforme, etc.
La séparation et l'obtention du produit peuvent se faire de la manière usuelle.
Les esters libres peuvent être préparés en dissolvant un sel d'addition d'acide approprié dans un solvant approprié, en neutralisant ce solvant avec une matière alcaline telle, par exemple, que l'hy- droxyde de sodium ou de potassium, etc., et en extrayant le mélange obtenu avec de l'éther au cas où l'ester libre ne précipite pas. L'éther est ensuite enlevé, ce qui laisse subsister un ester libre qui est normalement un liquide à point d'ébullition élevé ou une matière solide à point de fusion bas.
Les sels d'addition d'acide, tels par exemple que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, l'acétate, le nitrate, le sulfate, le lactate, le citrate, le phosphate, le bitartrate, etc., peuvent être aisément préparés en mettant en contact une solution dans un solvant de l'ester libre avec une solution dans un solvant d'un réactif formateur de sel approprié.
Après la mise en contact, le sel précipite normalement si un choix convenable des solvants a été fait ou le solvant peut être enlevé par distillation pour laisser subsister le sel d'addition d'acide.
Les produits de départ peuvent être préparés de la manière suivante : Préparation I de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-
4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
A une solution agitée de 8, 8 g (0, 1 mole) de 1, 3-diaminobutane dans 150ml d'éthanol maintenue à une température de 0 à 50, on ajoute 15, 8 g (0, 1 mole) de chlorhydrate du chlorimidoacétate d'éthyle pendant une période de 20 minutes.
Après agitation du mélange à 0-5"pendant deux heures, il est acidifié à cette température par l'addition de chlorure d'hydrogène éthanolique. Le mélange est chauffé jusqu'à la température ambiante et est filtré pour enlever 4, 3 g de chlorure d'ammonium solide.
Le filtrat est concentré jusqu'à environ 40 ml, il est filtré et réfrigéré. La matière solide, qui se sépare, est isolée, lavée avec de l'acétone et séchée, on obtient 7, 4 g (40 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6tétrahydropyrimidine qui fond à 158-160 . Un échantillon pour l'analyse, fondant à 173-174 , est obtenu en libérant la base, en convertissant la base en son sel chlorhydrate et en recristallisant le sel hors d'un mélange alcool-éther. La liqueur-mère est concentrée jusqu'à former une huile (8 g) partiellement solidifiée jusqu'à former une boue, est suffisamment pure, pouvant être utilisée pour des estérifications subséquentes.
L'analyse du C6HlCIN2. HCI donne, par calcul, N =15, 30. On trouve N =15, 15.
Préparation 11 de la 2-chlorométhyl-
4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
Une solution de 6, 5 g (0, 034 mole) du chlorhydrate correspondant (Préparation I) dans 15 ml d'eau est rendue alcaline avec 15 ml d'hydroxyde de sodium à 40 % et le mélange est soigneusement extrait avec de l'éther. La solution dans l'éther est séchée sur du sulfate de calcium anhydre et l'éther est enlevé. On obtient ainsi 5 g de 2-chlorométhyl-4- méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine sous la forme d'une huile jaune et claire.
Préparation III du S-methylaminopropionitrile
Une solution de 53 g (1 mole) d'acrylonitrile dans 75 ml d'éthanol est ajoutée, goutte à goutte, à une solution agitée de 43 g (1, 3 mole) de méthyl- amine, dans 500 ml d'éthanol, maintenue à 0-10 .
La solution homogène est agitée, à 10-20 , pendant t une heure, après quoi on la laisse à la température ambiante pendant trois heures. La solution est fractionnée et la fraction est recueillie ; cette fraction bout à 81-820 sous une pression absolue de 20mm de Hg. Le rendement est de 64 g (76 % du rendement théorique) de p-méthylaminopropionitrile. Le point d'ébullition de 101-104 sous une pression absolue de 49 mm de Hg est indiqué dans le-J.
Am. Chem. Soc. 68, 1217 (1946).
Préparation IV du chlorhydrate
de N-méthyl-1, 3-diaminopropane
Une solution de 40g (0, 48 mole) de p-méthyl-
aminopropionitrile dans 100 ml d'éther sec est ajou
tée, goutte à goutte, pendant une période de deux
heures à un mélange agité de 27, 4g (0, 72 mole)
d'hydrure de lithium aluminium dans 1500 ml d'éther sec à la température ambiante. Le mélange
est agité à la température ambiante pendant 18 heures, après quoi on le refroidit. On ajoute une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium à 40 % pour que les sels inorganiques soient convertis en un préci- pité blanc.
L'éther est séparé par décantation d'avec le précipité et celui-ci est extrait avec de l'éther frais. L'acidification des solutions dans l'éther mélangées avec un excès de chlorure d'hydrogène éthérifié provoque la précipitation de 46 g (58 % du rendement théorique) de chlorhydrate de N-méthyl-
1, 3-diaminopropane qui est une matière solide cris tallisée fondant à 189-191 après recristallisation hors d'un mélange méthanol-éther.
L'analyse du C : HlaN.). 2HC1 donne, par calculs,
N 17, 39. On trouve N= 17, 16.
Le point d'ébullition de la base libre anhydre est indiqué comme étant 138-141 dans le J. Am. Chem.
Soc. 68, 1217 (1946).
Préparation V du chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-
1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
Dans une solution agitée de 30 g (0, 34 mole) de N-méthyl-1, 3-diaminopropane dans 300ml d'étha- nol, maintenue à 0, 10o, on ajoute 47 g (0, 34 mole) de chlorhydrate de glycolimidate d'éthyle pendant une période de 2 heures. Le mélange est agité à la température d'un bain de glace, pendant deux heures et, ensuite, à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est ensuite distillé sous vide pour enlever la plus grande partie de l'ammoniac, il est acidifié avec du chlorure d'hydrogène éthanoli- que et filtré.
Le filtrat est concentré jusqu'à un petit volume, filtré et dilué avec de l'éther pour précipiter le produit cristallisé. Une deuxième récolte est obtenue à partir de la liqueur-mère par une dilution supplémentaire avec de l'éther. On obtient ainsi 34 g (60 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-1-méthyl-1, 4, 4, 5-tétrahydroxy- pyrimidine fondant à 144-149 . Une cristallisation répétée hors d'alcool-éther élève le point de fusion à 164-1650.
Préparation VI du chlorhydrate de 2-chlorométhyl
1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
On ajoute 3 g de chlorhydrate de 2-hydroxy méthyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine, par petites portions, à 10ml de chlorure de thionyle contenant une goutte de pyridine, à la température ambiante. Les matières solides sont dissoutes presque immédiatement et la solution est chauffée à 45-50 pendant une heure, après quoi elle est distillée sous vide à l'aide d'un bain à 500. L'huile résiduelle est dissoute dans l'isopropanol, la solution est traitée au charbon de bois, elle est filtrée et le filtrat est distillé sous vide à environ 500 pour en séparer le solvant.
Le résidu, qui est le chlorhydrate de 2-chlorométhyl
l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine, est une huile claire de couleur ambre pâle et est utilisée comme telle.
Préparation Vll
de l'acide a-cyclopentylphénylglycolique
Un réactif Grignard, préparé à l'aide de 4, 8 g (0, 2 mole) de magnésium, de 29, 8 g (0, 2 mole) de bromure de cyclopentyle et 150 ml d'éther, est agité à 0-50 et traité, goutte à goutte, avec une solution de 13 g (0, 09 mole) d'acide benzoyl formique dans 125 ml de benzène. Après que le mélange a été agité pendant une heure supplémentaire à la température du bain de glace, on le laisse à la tempé- rature ambiante jusqu'au lendemain. De l'acide chlorhydrique dilué est ajouté et le mélange est agité jusqu'à ce que deux couches claires soient obtenues.
La couche d'éther est séparée et l'éther est enlevé.
Le résidu est dissous dans une solution diluée de carbonate de sodium. La solution est filtrée et aci difiée afin qu'on obtienne la précipitation de l'acide solide qui est recristallisé hors d'acide acétique. On obtient ainsi 5, 1 g (27 % du rendement théorique) d'acide a-cyclopentylphénylglycolique qui fond à 148-1490. L'analyse donne, par calcul : neutr. équiv.
215, 3. On trouve : neutr. équiv. 123, 5.
Préparation VIII du chlorhydrate
de 2-hydroxyméthyl4-méthylimidazoline
Une solution agitÚe de 44,0g (0,5 mole) de 1,2-diaminopropane dans 500ml d'Úthanol est refroidie à 0-5o et traitée, par portions, pendant une période de 15 minutes avec 69, 8 g (0, 5 mole) de chlorhydrate de glycolimidate d'éthyle. Le mélange est agité à 0, 10o pendant deux heures, à la tempé- rature ambiante pendant une heure et est ensuite distillé sous vide à une température basse pour enlever la plus grande partie de l'ammoniac qui s'est formé au cours de la réaction. Le mélange est ensuite acidifié avec du chlorure d'hydrogène alcoolique, il est chauffé et filtré pour enlever la matière insoluble.
Le filtrat est distillé sous vide pour donner 59 g (78 % du rendement théorique) d'un résidu huileux, le chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-4-méthyl- imidazoline. Cette huile résiste à la cristallisation et est utilisée telle quelle pour un traitement subsé- quent.
Préparation IX du chlorhydrate
de 2-chlorométhyl-4-méthylimidazoline
A une solution refroidie de 59 g (0, 39 mole) de chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-4-méthylimidazo- line dans 150ml de chloroforme on ajoute, lentement et en secouant, 70 ml (0, 94 mole) de chlorure de thionyle. Après que le mélange a été soumis à un reflux pendant 5 heures, le solvant est enlevé par distillation sous vide et l'huile résiduelle est dissoute dans de l'éthanol. La solution est traitée avec du charbon de bois, elle est filtrée, diluée avec de l'éther et laissée au repos à la température ambiante.
Après quatre jours, les matières solides sont isolées et une deuxième récolte de cristaux est obtenue par une dilution supplémentaire de la liqueur-mère avec de l'éther. On obtient ainsi 16, 5 g (25 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl- 4-méthylimidazoline qui fond à 148-149 après recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther.
L'analyse du CgHgNg. HC1 donne, par calcul,
N =16, 57 et on trouve N= 16, 41.
Les exemples illustrent le procédé selon l'invention.
Exemple 1
Préparation du chlorhydrate de a-cyclohexylphényl-
glycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle.
Un mélange de 3, 5 g (0, 015 mole) d'acide a- cyclohexylphénylglycolique, de 2, 2 g (0, 015 mole) de 2-chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyri- midine, de 0, 3 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 50ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant quatre heures pendant lequel le chlorhydrate solide de l'ester est séparé.
Le mélange est refroidi, filtré et les matières solides (4, 6 g) sont recristallisées hors de 100 ml d'ethanol. On obtient ainsi 3, 0 g (53 % du rendement théorique) de chlorhydrate du a-cyclohexylphénalglycolate de 4-méthyl- 1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle, qui fond à 244-2450 avec décomposition.
L'analyse du GoH28N2Css. HC1 donne, par calcul, N = 7, 36. On trouve N = 7, 33.
Exemple II
Préparation du chlorhydrate de a-cyclohexylphéslyl-
acétate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimi- dylméthyle.
EMI4.1
Une solution de 6, 3 g (0, 034 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-$méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro- pyrimidine dans 50ml d'isopropanol est neutralisée par l'addition de 16 ml d'éthylate de sodium alcoolique 2, 13 fois normal, après quoi le chlorure de sodium est séparé sous la forme d'une matière solide finement divisée. A ce mélange on ajoute une solution de 7, 5 g (0, 034 mole) d'acide a-cyclohexylphé- nylacétique dans 50 ml d'isopropanol et le mélange est filtré.
De l'iodure de potassium pulvérulent (0, 3 g) est ajouté, la solution est soumise à un reflux pendant six heures et est filtrée en étant chaude. La matière solide (7, 9 g) qui s'est séparée de la solution refroidie est recristallisée hors d'éthanol. On obtient ainsi 6, 3 g (51 % du rendement théorique) de chlorhydrate de a-cyclohexylphénylacétate de 4-méthyl- 1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 235-2360 avec décomposition.
L'analyse du C2oH38N2Os. HC1 donne, par calcul,
N = 7, 68. On trouve N = 7, 52.
Exemple III
Preparation du chlorhydrate du a-n-butylphenyl-
glycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri midylméthyle.
Un mélange de 6, 2g (0, 03 mole) d'acide a-nbutylphénylglycolique, de 4, 4 g (0, 03 mole) de 2 chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine, de 0, 2 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 100ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant 6 heures. La solution chaude est filtrée et concentrée jusqu'à avoir un tiers de son volume initial et elle est refroidie. La matière solide, qui se sépare, est isolée et la liqueur-mère est diluée avec de l'éther en vue d'obtenir une deuxième récolte de matière solide.
Les matières solides brutes sont mélangées (environ 2, 5 g) et purifiées par recristallisation hors de l'isopropanol. On obtient ainsi un gramme de chlorhydrate de a-n-butylphénylglycolate de 4-mé thyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 199-2000.
L'analyse du Cl8H2, ; N2OS. HC1 donne, par calcul, N=7, 90 et on trouve N= 7, 90.
Exemple IV
Preparation du chlorlaydrate du a-cyclohexylphenyl-
glycolate de 4-méthyl-4, 5-dihydro-2-imidazolyl
méthyle.
Un mélange de 2, 1 g (0, 009 mole) d'acide acyclohexylphénylglycolique, de 1, 52 g (0, 009 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthylimidazo- line, de 0, 9 g (0, 009 mole) de triéthylamine, de 0, 1 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 50 ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant 6 heures.
La solution est diluée avec de l'éther et la matière solide, qui est le chlorhydrate de triéthylamine, est séparée par filtration. Le filtrat est distillé sous vide et donne un résidu huileux qui est repris dans l'eau, la solution étant rendue alcaline et extraite avec l'éther. L'acidification de la solution dans l'éther avec du chlorure d'hydrogène éthérifié provoque la précipitation d'une huile qui se solidifie.
Elle est recristallisée hors d'un mélange isopropanol-éther pour donner 0, 4 g de chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 4-méthyl-4, 5-dihydro-2-imidazo lylméthyle qui fond à 166-167 . L'analyse du CtgHS6N203 * HCl donne, par calcul, N = 7, 64 et on trouve N = 7, 70.
Préparation du chlorhydrate du benzilate de 1-mé thyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle.
EMI5.1
Une solution de 2, 5g (0, 0135 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétra hydropyrimidine dans 25ml d'isopropanol est neutralisée avec 19 ml (0, 0135 mole) d'éthylate de sodium éthanolique 0, 715 normal et est mélangée avec une solution de 3, 5 g (0, 015 mole) d'acide benzylique dans 25 ml d'isopropanol. On filtre le mélange, on ajoute 0, 3 g d'iodure de potassium pulvérulent et on soumet le mélange à un reflux jusqu'au lendemain (14 heures).
La solution chaude est filtrée et les matières solides qui se séparent du filtrat refroidi sont isolées et recristallisées hors d'un mélange mé thanol-éther. On obtient ainsi 1, 9 g de chlorhydrate du benzylate de l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle qui fond à 219-220 avec décompo- sition.
, 2N20, 3. HCI donne, par calcul,
N = 7, 48. On trouve N = 7, 47.
Exemple VI
Preparation du bromhydrate du a-cyclohexylphéayl-
glycolate de 1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri midylméthyle.
EMI5.2
Méthode 1.-Une suspension aqueuse de 10 g (0, 028 mole) de chlorhydrate du a-cyclohexylphényl- glycolate de 1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyhméthyle est rendue alcaline avec de l'hydroxyde de sodium dilué et l'ester libéré est extrait avec de l'éther.
L'extrait dans l'éther est évaporé jusqu'à former une huile qui est dissoute dans 75 ml de chloroforme et filtrée. On ajoute 20 ml de bromure de méthyle et on chauffe la solution, contenue dans une bouteille autoclave, à 50-100 pendant 2 heures. L'enlèvement du solvant laisse subsister une matière solide huileuse qui est triturée sous l'éther jusqu'à ce qu'on obtienne une matière granuleuse solide qui pèse 6, 5 g (60 % du rendement théorique) et fond à 209-2100 après recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther.
L'analyse du CBoH28N203. HBr donne, par calcul,
N = 6, 59 et on trouve N = 6, 67.
Méthode 2.-On rend alcaline une suspension de 0, 5 g de chlorhydrate de a-cyclohexylphénylglyco- late de 1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl- méthyle avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait la base d'ester libérée avec de l'éther. La solution dans l'éther est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et traitée avec du bromure d'hydrogène gazeux. La matière solide, qui se sépare, est recristallisée hors d'isopropanol. On obtient ainsi 0, 3 g d'un produit fondant à 211-2120 avec décomposition.
Le point de fusion mixte avec le produit obtenu par la méthode 1 est 210 avec décomposition. Le point de fusion peut varier avec la vitesse du chauffage.
L'analyse du CzoH28N2O3. HBr donne, par calcul, N = 6, 59. On trouve N = 6, 54.
Une comparaison des courbes d'adsorption dans l'ultraviolet montre que les produits obtenus par les méthodes 1 et 2 sont des composés identiques.
Exemple VII Prparation du chlorhydrate du a-cyclohexylphényl
glycolate de l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri midylméthyle.
EMI5.3
Une solution de 1, 8 g (0, 01 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro- pyrimidine dans 5 ml d'eau est rendue alcaline avec 5 ml de NaOH à 50 % et est extraite avec l'éther.
La solution dans l'éther, qui contient le chlorure basique, est séchée sur du sulfate de calcium et ajoutée à une solution de 2, 3 g (0, 01 mole) d'acide a-cyclohexylphénylglycolique dans 75 ml d'isopropa nol. La solution est distillée pour enlever l'éther et on ajoute 0, 1 g d'iodure de potassium pulvérulent à la solution résiduelle dans l'isopropanol qui est ensuite soumise à un reflux pendant 6 heures. La matière solide, qui s'est séparée, est redissoute par l'addition de 20 ml d'éthanol et la solution est traitée avec du charbon de bois, concentrée et refroidie.
La matière solide qui est séparée, c'est-à-dire le chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 1 méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle, pèse 1, 4 g et fond à 228-2290 avec décomposition après recristallisation hors d'éthanol.
L'analyse du CzoH28N203. HC1 donne, par calcul, N = 7, 36. On trouve N = 7, 14.
On peut préparer le bromhydrate du a-cyclo hexylphénylacétate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétrahy dro-2-pyrimidylméthyle à partir du chlorhydrate du a-cyclohexylphénylacétate. de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétra hydro-2-pyrimidylméthyle de la manière suivante : 3, 6 g (0, 001 mole) d'une suspension de chlorhydrate contenue dans un entonnoir séparateur est recouverte d'éther et rendue alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le mélange est secoué jus qu'à ce qu'on obtienne deux couches claires, la couche d'éther étant distillée sous une pression réduite jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu huileux.
On dissout l'huile dans 50 ml d'isopropanol, on ajoute 10 ml (0, 18 mole) du bromure de méthyle et on chauffe la solution homogène, contenue dans une bouteille autoclave, à 60 pendant trois heures et demie. Le solvant est enlevé presque complètement par distillation et la solution résiduelle est soigneusement diluée avec de l'éther pour précipiter 2, 2 g (50 % du rendement théorique) d'une matière cristallisée blanche qui est le bromhydrate du a-cyclohexylphénylacétate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2- pyrimidylméthyle qui fond à 161-1630 après recristallisation hors d'un mélange isopropanol-éther.
L'analyse du C2lH30N2Oa. HBr donne, par calcul, N = 6, 62. On trouve N = 6, 52.
On peut préparer le bromhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle à partir du chlorhydrate du phénylglycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2- pyrirnidylméthyle de la manière suivante : on met en suspension dans l'eau 4, 5 g (0, 012 mole) du chlorhydrate dans un entonnoir séparateur. On ajoute une couche d'éther et on rend le mélange alcalin avec de l'hydroxyde de sodium dilué. Le mélange est agité jusqu'à ce qu'on obtienne deux couches claires.
La couche d'éther est lavée avec de l'eau et distillée, sous une pression réduite, jusqu'à former une huile.
L'huile est dissoute dans 50 ml d'isopropanol, après quoi on ajoute 10ml (0, 18 mole) de bromure de méthyle et on maintient la solution, contenue dans une bouteille autoclave, à 24-45o pendant quatre jours pendant lesquels une matière solide se sépare.
Cette matière solide est isolée et lavée soigneusement avec de l'isopropanol et ensuite avec de l'éther.
On obtient ainsi 1, 1 g de bromhydrate de a-cyclohexylphénylglycolate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétra hydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 201-204". Le point de fusion est abaissé plutôt qu'amélioré par recristallisation hors de mélange alcool-éther. L'analyse du CH30NnO3. HBr donne, par calcul, N = 6, 38. On trouve N = 6, 15.
Exemple VIII
Préparation du chlorhydrate du a-cyclopentylphényl-
glycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle.
EMI6.1
Une solution de 2, 7 g (0, 015 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro- pyrimidine dans 25 ml d'isopropanol est neutralisée avec 6, 7 ml (0, 015 mole) d'éthylate de sodium éthanolique 2, 23 fois normal et est filtrée dans une solution de 3, 3 g (0, 015 mole) d'acide a-cyclopentylphénylglycolique dans 50 ml d'isopropanol. Environ 0, 1 g d'iodure de potassium en poudre est ajouté et la solution est soumise à un reflux pendant 1/2 heure.
La matière solide, qui se sépare pendant cette période, est purifiée par recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther. On obtient ainsi 1, 4 g du chlorhydrate du a-cyclopentylphénylglycolate de 4 méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyl qui fond à 239-240D avec décomposition.
L'analyse du HCI donne, par calcul, N = 7, 64. On trouve N = 7, 39.
Exemple IX
D'une manière analogue à celle des exemples précédents, on prépare le chlorhydrate du a-cyclopentylphénylglycolate de 4-méthyl-4, 5-dihydro-2-imi dazolméthyle à l'état de paillettes blanches avec un
P. F. = 192-193 , ce produit étant soluble jusqu'à un degré d'environ 10 % dans l'eau à 200 et l'analyse donnant, par calcul, N = 7, 94 alors qu'on trouve
N = 7, 81 ;
le chlorhydrate du a-cyclohexylphényl- glycolate de l-éthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl- méthyle à l'état de paillettes blanches, ce produit fondant à 202-203o avec décomposition et étant soluble, à un degré d'environ 2 % dans l'eau à 200, l'analyse donnant, par calcul, N = 7, 10 alors qu'on trouve N = 6, 93 ;
le chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 1-butyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle à l'état d'aiguilles blanches, ce produit fondant à 175-176 et étant soluble à un degré d'environ 20 % dans l'eau à 20 et l'analyse donnant, par calcul, N = 6, 62 alors qu'on trouve N = 6, 44 ;
et le chlorhydrate du a-cyclopentylphényl- glycolate de l-éthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl- méthyle, à l'état de paillettes blanches, ce produit fondant à 177-178 avec décomposition légère et étant soluble, à un degré d'environ 20 % dans l'eau à 20", l'analyse donnant, par calcul, N = 7, 36 alors qu'on trouve N = 7, 32.
Exemple X
D'une manière analogue à celle des exemples précédents, on peut préparer, à partir de produits intermédiaires appropriés, les produits suivants : le citrate du a-bis-tolylcaproate de 4-hexyl-4, 5-dihydro 2-imidazolylméthyle ; le lactate du a-hydroxy-a-bis naphtylacétate de 1-heptyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylméthyle ; le phosphate du bis- (parahydroxyphényl)- acétate de 4-propyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylmé- thyle ; le bitartrate du a-phényl-a-cycloheptylbuty- rate de 6-pentyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle ; le picrate du a-propoxybisnaphtylacétate de 5-propyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylméthyl, etc.
Exemple XI
Préparation du chlorhydrate du a-cyclopentyl-a-phé-
nylglycolate de 1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2 pyrimidylméthyle.
EMI7.1
Une solution de 2, 5 g (0, 0135 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine dans 25 ml d'isopropanol est neutralisée avec 19 ml de méthylate de sodium 0, 715 fois normal dans du méthanol. Le mélange est filtré dans une solution de 3, 0 g d'acide a-cyclopentyl-aphénylglycolique dissous dans 35 ml d'isopropanol.
On ajoute 0, 1 g d'iodure de potassium à la solution claire. Après avoir soumis le mélange à un reflux pendant 5 heures, on le filtre pendant qu'il est chaud. Après refroidissement de la solution claire obtenue, on sépare la matière solide formée et on la recristallise hors d'un mélange isopropanol-méthanol (4 : 1). On obtient ainsi 1, 5 g de chlorhydrate de a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 217 21 80.
L'analyse du Cl9H261\120,. HCl donne, par calcul, N = 7, 64. On trouve N = 7, 52.
Process for the preparation of an amino ester
The subject of the invention is a process for the preparation of esters containing alcoholic substituted dihydroimidazolyl and tetrahydropyrimidyl residues.
The compounds obtained by the process according to the invention have the formula:
EMI1.1
in which n is the integer 2 or 3 and in which at least one of positions 1, 4, 5 and 6 in the heterocyclic residue is substituted by an alkyl group, R being an aryl group not containing reactive substituents under the conditions of the reaction, R 'being hydrogen or a hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy group and R "being a lower alkyl, cycloalkyl or aryl group, These compounds, in the course of pharmacological tests as well as by the tests
Magnus than by the Shay tests with rats, show remarkable activity and give better results than those obtained with certain products which are commercially available.
Apparently, the introduction of the dihydroimidazolyl or tetrahydropyrimidyl part substituted by a lower alkyl is sufficient to modify the pharmacological characteristics in a very advantageous manner. Therefore, the compounds obtained are useful as antispasmodic and antisecretory agents.
The process according to the invention for obtaining these compounds is characterized in that a 2-halomethyl-tetrahydropyrimidine or a 2-halo methyl-dihydro-imidazole is reacted with a corresponding acid. Preferably, the reaction is carried out in the presence of potassium iodide. The halogen of the starting material can be iodine or bromine, but because of the ease of preparation and the ease with which it can be obtained, it is preferred to use chlorine.
As compounds representative of tetrahydropyrimidines and dihydroimidazoles substituted with at least one alkyl group, there may be mentioned, for example, the 1, 4, 5 or 6-methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tertiary butyl-. , isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl-, 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidines as well as 1, 4 or 5 methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl, isobutyl-, pentyl-, hexyl-, 4, 5-dihydro-imidazoles.
Representative acids which are suitable include, for example, benzylic acid, α-phenyl-α-cyclopentylacetic acid, α-phenyl-α-cyclohexylhydroxy-acetic acid, α-naphthyl-α -phenylacetic acid, dinaphthylacetic acid, diphenylacetic acid, dinaphthylhydroxyacetic acid, α-phenalcaproic acid, α-phenyl-α-hydroxycaproic acid, α-phenyl-α-methoxyacetic acid, l α-naphthyl-α-propoxybutyric acid, that is to say acids in which R of the above formula can be a phenyl, tolyl, naphthyl, halonaphthyl, xenyl, etc. group,
R 'may be a methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group, while R ", when it is an aryl radical, may be a tolyl, phenyl, naphthyl, halonaphthyl, xenyl, hy droxynaphthyl group When it is an alkyl radical, R "can be, for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl or isobutyl group. When it is a cycloalkyl radical, R "can be a cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
There may be non-functional substituents on the ring and the alkyl groups, as long as the substituents do not adversely affect the pharmacological effect of the final molecule.
The reaction preferably takes place in the presence of potassium iodide, acting as a reaction initiator and as a catalyst, and generally in the presence of a solvent. Among the representative solvents which are suitable, there may be mentioned, for example, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol and acetone. Contact between the reagents and potassium iodide is usually sufficient to initiate the reaction. Temperatures above 500 are preferred, in order to decrease the reaction time. When temperatures on the order of reflux temperatures are used, the reaction can generally be completed between 4 and 10 hours.
When the reaction is complete, the reaction mixture is filtered to remove the solids formed therein or ether can be added to precipitate the solids. These are an acid addition salt corresponding to the halogen of the starting material used and they can be separated by filtration, centrifugation or decantation and be recrystallized from a suitable solvent.
The separation of the free ester can be obtained, as described later, by bringing it into contact, in the presence of a solvent, with a quaternizing material. Suitable lower alkyl halides and / or sulfates are, for example, methyl bromide, ethyl chloride, propyl iodide, dimethyl sulfate, hexyl iodide, etc. The reaction generally takes place in the presence of a solvent in which the two reactants are soluble and in which the product is insoluble. Solvents suitable for this purpose are, for example, isopropanol, propanol, ethanol, chloroform, etc.
The separation and the obtaining of the product can be carried out in the usual manner.
The free esters can be prepared by dissolving a suitable acid addition salt in a suitable solvent, neutralizing this solvent with an alkaline material such as, for example, sodium or potassium hydroxide, etc., and extracting the resulting mixture with ether in case the free ester does not precipitate. The ether is then removed, leaving a free ester which is normally a high boiling liquid or a low melting solid.
Acid addition salts, such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydrochloride, acetate, nitrate, sulfate, lactate, citrate, phosphate, bitartrate, etc., can be readily prepared by contacting a solvent solution of the free ester with a solvent solution of a suitable salt-forming reagent.
After contacting, the salt will normally precipitate if a proper choice of solvents has been made or the solvent can be removed by distillation to leave the acid addition salt.
The starting materials can be prepared as follows: Preparation I of 2-chloromethyl- hydrochloride
4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine
To a stirred solution of 8.8 g (0.1 mole) of 1, 3-diaminobutane in 150 ml of ethanol maintained at a temperature of 0 to 50 is added 15.8 g (0.1 mole) of hydrochloride of Ethyl chlorimidoacetate for a period of 20 minutes.
After stirring the mixture at 0-5 "for two hours, it is acidified at this temperature by the addition of ethanolic hydrogen chloride. The mixture is warmed to room temperature and is filtered to remove 4.3 g of solid ammonium chloride.
The filtrate is concentrated to about 40 ml, it is filtered and refrigerated. The solid material, which separates, is isolated, washed with acetone and dried, to give 7.4 g (40% of the theoretical yield) of 2-chloromethyl-4-methyl-1, 4, 5 hydrochloride, 6tetrahydropyrimidine which melts at 158-160. A sample for analysis, melting at 173-174, is obtained by releasing the base, converting the base to its hydrochloride salt and recrystallizing the salt from an alcohol-ether mixture. The mother liquor is concentrated to form an oil (8 g) partially solidified to form a slurry, is sufficiently pure, which can be used for subsequent esterifications.
Analysis of C6HlCIN2. HCl gives, by calculation, N = 15, 30. We find N = 15, 15.
Preparation 11 of 2-chloromethyl-
4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine
A solution of 6.5 g (0.034 mol) of the corresponding hydrochloride (Preparation I) in 15 ml of water is made alkaline with 15 ml of 40% sodium hydroxide and the mixture is carefully extracted with ether. The ether solution is dried over anhydrous calcium sulfate and the ether is removed. In this way 5 g of 2-chloromethyl-4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine are obtained in the form of a yellow and clear oil.
Preparation III of S-methylaminopropionitrile
A solution of 53 g (1 mole) of acrylonitrile in 75 ml of ethanol is added, dropwise, to a stirred solution of 43 g (1, 3 mole) of methylamine, in 500 ml of ethanol, maintained at 0-10.
The homogeneous solution is stirred, at 10-20, for t one hour, after which it is left at room temperature for three hours. The solution is fractionated and the fraction is collected; this fraction boils at 81-820 under an absolute pressure of 20 mm Hg. The yield is 64 g (76% of the theoretical yield) of p-methylaminopropionitrile. The boiling point of 101-104 under an absolute pressure of 49 mm Hg is shown in the-J.
Am. Chem. Soc. 68, 1217 (1946).
Preparation IV of hydrochloride
of N-methyl-1,3-diaminopropane
A solution of 40g (0.48 mol) of p-methyl-
aminopropionitrile in 100 ml of dry ether is added
drip, for a period of two
hours at a stirred mixture of 27.4g (0.72 mol)
of lithium aluminum hydride in 1500 ml of dry ether at room temperature. The mixture
is stirred at room temperature for 18 hours, after which it is cooled. A sufficient amount of 40% sodium hydroxide is added so that the inorganic salts are converted to a white precipitate.
The ether is separated by decantation from the precipitate and the latter is extracted with fresh ether. Acidification of the ether solutions mixed with an excess of etherified hydrogen chloride causes the precipitation of 46 g (58% of the theoretical yield) of N-methyl hydrochloride.
1, 3-diaminopropane which is a crystallized solid material melting at 189-191 after recrystallization from a methanol-ether mixture.
Analysis of C: HlaN.). 2HC1 gives, by calculations,
N 17, 39. We find N = 17, 16.
The boiling point of the anhydrous free base is reported as 138-141 in J. Am. Chem.
Soc. 68, 1217 (1946).
Preparation V of 2-hydroxymethyl- hydrochloride
1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine
In a stirred solution of 30 g (0.34 mol) of N-methyl-1, 3-diaminopropane in 300 ml of ethanol, maintained at 0.10 °, 47 g (0.34 mol) of hydrochloride are added. ethyl glycolimidate for a period of 2 hours. The mixture is stirred at the temperature of an ice bath for two hours and then at room temperature for 2 hours. The mixture is then vacuum distilled to remove most of the ammonia, it is acidified with ethanolic hydrogen chloride and filtered.
The filtrate is concentrated to a small volume, filtered and diluted with ether to precipitate the crystalline product. A second crop is obtained from the mother liquor by further dilution with ether. 34 g (60% of the theoretical yield) of 2-hydroxymethyl-1-methyl-1, 4, 4, 5-tetrahydroxy-pyrimidine hydrochloride is thus obtained, melting at 144-149. Repeated crystallization from alcohol-ether raises the melting point to 164-1650.
Preparation VI of 2-chloromethyl hydrochloride
1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine
3 g of 2-hydroxy methyl-1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine hydrochloride is added, in small portions, to 10 ml of thionyl chloride containing a drop of pyridine, at room temperature. The solids are dissolved almost immediately, and the solution is heated at 45-50 for an hour, after which it is vacuum distilled using a 500 bath. The residual oil is dissolved in isopropanol, the solution is treated with charcoal, it is filtered and the filtrate is vacuum distilled to about 500 to separate the solvent.
The residue, which is 2-chloromethyl hydrochloride
1-Methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine, is a clear pale amber oil and is used as such.
Preparation Vll
a-cyclopentylphenylglycolic acid
A Grignard reagent, prepared using 4.8 g (0.2 mole) of magnesium, 29.8 g (0.2 mole) of cyclopentyl bromide and 150 ml of ether, is stirred at 0- 50 and treated, dropwise, with a solution of 13 g (0.09 mol) of benzoyl formic acid in 125 ml of benzene. After the mixture has been stirred for an additional hour at ice bath temperature, it is left at room temperature overnight. Dilute hydrochloric acid is added and the mixture is stirred until two clear coats are obtained.
The ether layer is separated and the ether is removed.
The residue is dissolved in dilute sodium carbonate solution. The solution is filtered and acidified so that the solid acid precipitates which is recrystallized from acetic acid. In this way 5.1 g (27% of the theoretical yield) of α-cyclopentylphenylglycolic acid is obtained, which melts at 148-1490. The analysis gives, by calculation: neutr. equiv.
215, 3. We find: neutr. equiv. 123, 5.
Preparation VIII of the hydrochloride
2-hydroxymethyl4-methylimidazoline
A stirred solution of 44.0g (0.5 mol) of 1,2-diaminopropane in 500ml of ethanol is cooled to 0-5o and treated, in portions, for a period of 15 minutes with 69.8 g (0, 5 mole) of ethyl glycolimidate hydrochloride. The mixture is stirred at 0.10 ° for two hours, at room temperature for one hour and then vacuum distilled at low temperature to remove most of the ammonia which has formed during the process. reaction. The mixture is then acidified with alcoholic hydrogen chloride, it is heated and filtered to remove insoluble matter.
The filtrate is distilled in vacuo to give 59 g (78% of the theoretical yield) of an oily residue, 2-hydroxymethyl-4-methyl-imidazoline hydrochloride. This oil resists crystallization and is used as is for further processing.
Preparation IX of the hydrochloride
2-chloromethyl-4-methylimidazoline
To a cooled solution of 59 g (0.39 mol) of 2-hydroxymethyl-4-methylimidazoline hydrochloride in 150 ml of chloroform is added, slowly and with shaking, 70 ml (0.94 mol) of thionyl chloride. After the mixture has been refluxed for 5 hours, the solvent is removed by vacuum distillation and the residual oil is dissolved in ethanol. The solution is treated with charcoal, it is filtered, diluted with ether and left to stand at room temperature.
After four days, the solids are isolated and a second crop of crystals is obtained by further dilution of the mother liquor with ether. In this way 16.5 g (25% of the theoretical yield) of 2-chloromethyl-4-methylimidazoline hydrochloride are obtained, which melts at 148-149 after recrystallization from an ethanol-ether mixture.
Analysis of CgHgNg. HC1 gives, by calculation,
N = 16, 57 and we find N = 16, 41.
The examples illustrate the process according to the invention.
Example 1
Preparation of a-cyclohexylphenyl- hydrochloride
4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyri-midylmethyl glycolate.
A mixture of 3.5 g (0.015 mole) of a-cyclohexylphenylglycolic acid, 2.2 g (0.015 mole) of 2-chloromethyl-4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyri- midine, 0.3 g of powdered potassium iodide and 50 ml of isopropanol is subjected to reflux for four hours during which the solid hydrochloride of the ester is separated.
The mixture is cooled, filtered and the solids (4.6 g) are recrystallized from 100 ml of ethanol. There is thus obtained 3.0 g (53% of the theoretical yield) of hydrochloride of 4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl α-cyclohexylphenalglycolate, which melts at 244-2450 with decomposition.
Analysis of GoH28N2Css. HC1 gives, by calculation, N = 7, 36. We find N = 7, 33.
Example II
Preparation of a-cyclohexylpheslyl- hydrochloride
4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl acetate.
EMI4.1
A solution of 6.3 g (0.034 mol) of 2-chloromethyl- $ methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-pyrimidine hydrochloride in 50 ml of isopropanol is neutralized by the addition of 16 ml of 2.13 times normal alcoholic sodium ethoxide, after which the sodium chloride is separated as a finely divided solid. To this mixture is added a solution of 7.5 g (0.034 mol) of α-cyclohexylphenylacetic acid in 50 ml of isopropanol and the mixture is filtered.
Powdered potassium iodide (0.3 g) is added, the solution is refluxed for six hours and is filtered while hot. The solid material (7.9 g) which separated from the cooled solution is recrystallized from ethanol. There is thus obtained 6.3 g (51% of the theoretical yield) of 4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl α-cyclohexylphenylacetate hydrochloride, which melts at 235-2360 with decomposition.
Analysis of C2oH38N2Os. HC1 gives, by calculation,
N = 7.68. We find N = 7.52.
Example III
Preparation of a-n-butylphenyl- hydrochloride
4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyri midylmethyl glycolate.
A mixture of 6.2g (0.03 mole) of α-nbutylphenylglycolic acid, 4.4 g (0.03 mole) of 2 chloromethyl-4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine, 0 , 2 g of pulverulent potassium iodide and 100 ml of isopropanol is subjected to reflux for 6 hours. The hot solution is filtered and concentrated until it has a third of its initial volume and it is cooled. The solid material, which separates, is isolated and the mother liquor is diluted with ether to obtain a second crop of solid material.
The crude solids are mixed (about 2.5 g) and purified by recrystallization from isopropanol. There is thus obtained one gram of 4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl α-n-butylphenylglycolate hydrochloride which melts at 199-2000.
Analysis of Cl8H2; N2OS. HC1 gives, by calculation, N = 7.90 and we find N = 7.90.
Example IV
Preparation of a-cyclohexylphenyl- chlorlaydrate
4-methyl-4, 5-dihydro-2-imidazolyl glycolate
methyl.
A mixture of 2.1 g (0.009 mole) of acyclohexylphenylglycolic acid, 1.52 g (0.009 mole) of 2-chloromethyl-4-methylimidazoline hydrochloride, 0.9 g (0, 009 mol) of triethylamine, 0.1 g of pulverulent potassium iodide and 50 ml of isopropanol is subjected to reflux for 6 hours.
The solution is diluted with ether and the solid material, which is triethylamine hydrochloride, is separated by filtration. The filtrate is distilled under vacuum and gives an oily residue which is taken up in water, the solution being made alkaline and extracted with ether. Acidification of the ether solution with etherified hydrogen chloride causes precipitation of an oil which solidifies.
It is recrystallized from an isopropanol-ether mixture to give 0.4 g of 4-methyl-4, 5-dihydro-2-imidazo lylmethyl α-cyclohexylphenylglycolate hydrochloride which melts at 166-167. Analysis of CtgHS6N2O3 * HCl gives, by calculation, N = 7.64 and N = 7.70 is found.
Preparation of 1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl benzilate hydrochloride.
EMI5.1
A solution of 2.5g (0, 0135 mole) of 2-chloromethyl-1-methyl-1, 4, 5, 6-tetra hydropyrimidine hydrochloride in 25 ml of isopropanol is neutralized with 19 ml (0, 0135 mole) d 0.715 normal ethanolic sodium ethoxide and is mixed with a solution of 3.5 g (0.015 mole) of benzylic acid in 25 ml of isopropanol. The mixture is filtered, 0.3 g of powdered potassium iodide is added and the mixture is refluxed overnight (14 hours).
The hot solution is filtered and the solids which separate from the cooled filtrate are isolated and recrystallized from a methanol-ether mixture. In this way 1.9 g of 1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyridimidylmethyl benzylate hydrochloride is obtained, which melts at 219-220 with decomposition.
, 2N20, 3.HCI gives, by calculation,
N = 7, 48. We find N = 7, 47.
Example VI
Preparation of a-cyclohexylphéayl- hydrobromide
1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyri midylmethyl glycolate.
EMI5.2
Method 1.-An aqueous suspension of 10 g (0.028 mole) of 1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyhmethyl α-cyclohexylphenyl-glycolate hydrochloride is made alkaline with dilute sodium hydroxide and the released ester is extracted with ether.
The extract in ether is evaporated to form an oil which is dissolved in 75 ml of chloroform and filtered. 20 ml of methyl bromide are added and the solution, contained in an autoclave bottle, is heated at 50-100 for 2 hours. Removal of the solvent leaves an oily solid which is triturated under ether until a solid granular material is obtained which weighs 6.5 g (60% of theoretical yield) and melts to 209-2100 afterwards. recrystallization from an ethanol-ether mixture.
Analysis of CBoH28N203. HBr gives, by calculation,
N = 6.59 and we find N = 6.67.
Method 2.- A suspension of 0.5 g of 1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl-methyl α-cyclohexylphenylglyco- late hydrochloride is made alkaline with sodium hydroxide and the liberated ester base is extracted with ether. The ether solution is dried over anhydrous potassium carbonate and treated with hydrogen bromide gas. The solid material, which separates, is recrystallized from isopropanol. There is thus obtained 0.3 g of a product melting at 211-2120 with decomposition.
The mixed melting point with the product obtained by method 1 is 210 with decomposition. The melting point can vary with the rate of heating.
Analysis of CzoH28N2O3. HBr gives, by calculation, N = 6.59. We find N = 6.54.
A comparison of the adsorption curves in the ultraviolet shows that the products obtained by methods 1 and 2 are identical compounds.
Example VII Preparation of α-cyclohexylphenyl hydrochloride
1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyri midylmethyl glycolate.
EMI5.3
A solution of 1.8 g (0.01 mole) of 2-chloromethyl-1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-pyrimidine hydrochloride in 5 ml of water is made alkaline with 5 ml of NaOH at 50% and is extracted with ether.
The ether solution, which contains the basic chloride, is dried over calcium sulfate and added to a solution of 2.3 g (0.01 mole) of α-cyclohexylphenylglycolic acid in 75 ml of isopropanol. The solution is distilled to remove the ether and 0.1 g of powdered potassium iodide is added to the residual solution in isopropanol which is then subjected to reflux for 6 hours. The solid material, which has separated, is redissolved by the addition of 20 ml of ethanol and the solution is treated with charcoal, concentrated and cooled.
The solid which is separated, i.e. 1 methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl α-cyclohexylphenyl hydrochloride hydrochloride, weighs 1.4 g and melts at 228-2290 with decomposition after recrystallization from ethanol.
Analysis of CzoH28N203. HC1 gives, by calculation, N = 7, 36. We find N = 7, 14.
1, 4-dimethyl-1, 4, 5, 6-tetrahy dro-2-pyrimidylmethyl α-cyclohexylphenylacetate hydrobromide can be prepared from α-cyclohexylphenylacetate hydrochloride. of 4-methyl-1, 4, 5, 6-tetra hydro-2-pyrimidylmethyl in the following manner: 3, 6 g (0, 001 mol) of a suspension of hydrochloride contained in a separating funnel is covered with ether and made alkaline with sodium hydroxide solution. The mixture is shaken until two clear layers are obtained, the ether layer being distilled under reduced pressure until an oily residue is obtained.
The oil was dissolved in 50 ml of isopropanol, 10 ml (0.18 moles) of the methyl bromide was added and the homogeneous solution, contained in an autoclaved bottle, was heated at 60 for three and a half hours. The solvent is removed almost completely by distillation and the residual solution is carefully diluted with ether to precipitate 2.2 g (50% of theoretical yield) of a white crystalline material which is the hydrobromide of α-cyclohexylphenylacetate of 1, 4-dimethyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl which melts at 161-1630 after recrystallization from an isopropanol-ether mixture.
Analysis of C21H30N2Oa. HBr gives, by calculation, N = 6, 62. We find N = 6, 52.
1, 4-dimethyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl a-cyclohexylphenylglycolate hydrobromide can be prepared from 4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro- phenylglycolate hydrochloride. 2-pyrirnidylmethyl in the following manner: 4.5 g (0, 012 mol) of the hydrochloride are suspended in water in a separating funnel. Add a layer of ether and make the mixture alkaline with dilute sodium hydroxide. The mixture is stirred until two clear coats are obtained.
The ether layer is washed with water and distilled, under reduced pressure, until an oil is formed.
The oil is dissolved in 50 ml of isopropanol, after which 10 ml (0.18 mole) of methyl bromide is added and the solution is kept, contained in an autoclaved bottle, at 24-45o for four days during which time a material solid separates.
This solid material is isolated and washed thoroughly with isopropanol and then with ether.
There is thus obtained 1.1 g of α-cyclohexylphenylglycolate 1, 4-dimethyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl hydrobromide which melts at 201-204 ". The melting point is lowered rather than 'improved by recrystallization from an alcohol-ether mixture Analysis of CH30NnO3 HBr gives, by calculation, N = 6.38. N = 6.15 is found.
Example VIII
Preparation of a-cyclopentylphenyl- hydrochloride
4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyri-midylmethyl glycolate.
EMI6.1
A solution of 2.7 g (0.015 mole) of 2-chloromethyl-4-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-pyrimidine hydrochloride in 25 ml of isopropanol is neutralized with 6.7 ml (0 , 015 mol) of 2.23 times normal ethanolic sodium ethoxide and is filtered through a solution of 3.3 g (0.015 mol) of a-cyclopentylphenylglycolic acid in 50 ml of isopropanol. About 0.1 g of powdered potassium iodide is added and the solution is refluxed for 1/2 hour.
The solid material, which separates during this period, is purified by recrystallization from an ethanol-ether mixture. 1.4 g of hydrochloride of 4 methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl α-cyclopentylphenylglycolate is thus obtained, which melts at 239-240D with decomposition.
Analysis of the HCl gives, by calculation, N = 7.64. We find N = 7.39.
Example IX
In a manner analogous to that of the preceding examples, the hydrochloride of 4-methyl-4, 5-dihydro-2-imi-dazolmethyl a-cyclopentylphenylglycolate is prepared in the form of white flakes with a
P. F. = 192-193, this product being soluble to a degree of about 10% in water at 200 and the analysis giving, by calculation, N = 7, 94 whereas we find
N = 7.81;
1-ethyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl-methyl a-cyclohexylphenyl-glycolate hydrochloride in the form of white flakes, this product melting at 202-203o with decomposition and being soluble at a degree of about 2% in water at 200, analysis giving, by calculation, N = 7, 10 whereas we find N = 6, 93;
1-Butyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyri-midylmethyl a-cyclohexylphenylglycolate hydrochloride as white needles, this product melting at 175-176 and being soluble to a degree of about 20% in water at 20 and the analysis giving, by calculation, N = 6, 62 whereas we find N = 6, 44;
and 1-ethyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl-methyl a-cyclopentylphenyl-glycolate hydrochloride, in the form of white flakes, this product melting at 177-178 with slight decomposition and being soluble, to a degree of about 20% in water at 20 ", the analysis giving, by calculation, N = 7.36 whereas N = 7.32 is found.
Example X
In a manner analogous to that of the preceding examples, the following products can be prepared from suitable intermediates: 4-hexyl-4, 5-dihydro 2-imidazolylmethyl α-bis-tolylcaproate citrate; 1-heptyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylmethyl α-hydroxy-α-bis naphthylacetate lactate; 4-propyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylmethyl-bis- (parahydroxyphenyl) -acetate; 6-pentyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl α-phenyl-α-cycloheptylbuty rate bitartrate; 5-propyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylmethyl α-propoxybisnaphthylacetate picrate, etc.
Example XI
Preparation of a-cyclopentyl-a-phé hydrochloride
1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2 pyrimidylmethyl nylglycolate.
EMI7.1
A solution of 2.5 g (0, 0135 mol) of 2-chloromethyl-1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine hydrochloride in 25 ml of isopropanol is neutralized with 19 ml of sodium methylate 0, 715 times normal in methanol. The mixture is filtered through a solution of 3.0 g of α-cyclopentyl-aphenylglycolic acid dissolved in 35 ml of isopropanol.
0.1 g of potassium iodide is added to the clear solution. After subjecting the mixture to reflux for 5 hours, it is filtered while hot. After cooling the clear solution obtained, the solid material formed is separated and recrystallized from an isopropanol-methanol mixture (4: 1). In this way 1.5 g of 1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidylmethyl α-cyclopentyl-α-phenylglycolate hydrochloride is obtained, which melts at 217 2180.
Analysis of Cl9H261 \ 120 ,. HCl gives, by calculation, N = 7.64. We find N = 7.52.