BE895586A - Nouveaux derives de l'indoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Description

  Nouveaux dérivés de l'indoline, leur préparation et leur utilisation comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de l'indoline possédant de précieuses propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, l'utilisation de ces composés comme médicaments et

  
les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés.

  
Plus particulièrement, la présente invention concerne les 3,3-dialkyl- ou 3,3-alkylène-indolines non substituées-en position 1 et 2_et substituées

  
en position 4 ou 6 par un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou substituées en position 5 ou 7 par un groupe hydroxy éthérifié, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

  
Il convient de noter que dans le cas des 3,3-alkylène-indolines de l'invention, le reste alkylène complète un cycle cycloalkyle avec l'atome de carbone situé en position 3 du squelette de l'indoline. De tels cycles cycl oal kyl e peuvent conteni r 3 atomes de carbone cycliques ou plus, par exemple de 3 à 6 atomes de carbone cycliques.Cependant, selon la présente

  
 <EMI ID=1.1> 

  
le reste alkylène complète un cycle cyclopropyle avec l'atome de carbone situé en position 3 du squelette de l'indoline, par exemple un reste 3,3-éthylène, sont généralement moins préférées.

  
Les restes alkyle et alkylène situés en position 3 du squelette de l'indoline peuvent être linéaires ou ramifiés.

  
Le noyau benzénique des indolines de l'invention peut, le cas échéant, porter d'autres substituants, en particulier des substituants alkyle.

  
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne les indolines de formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
R, et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
un nombre de 2 à 5,

  
R3 représente <EMI ID=5.1>  position 4 ou 6 , ou bien <EMI ID=6.1>  7, et

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ces composés,

  
sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.

  
Dans les composés de formule I, on préfère les significations : suivantes, prises.isolement ou en combinaison :

  
1) R, et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de

  
l'autre, un groupe alkyle en Cl-C3 ou forment ensemble un groupe -(CH2)n- où n signifie un nombre de 3 à 5. Plus préféra-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
pendamment l'un de l'autre, un groupe

  
 <EMI ID=10.1> 

  
et R2 signifient tous les deux un groupe méthyle.

  
<2>) R3 signifie <EMI ID=11.1>  en particulier un groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, plus spécialement un groupe éthoxy, en position 4 ou 6, ou bien <EMI ID=12.1>  un groupe éthoxy, en position 5 ou 7.

  
3) R. signifie l'hydrogène.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ou 6.

  
Un groupe de composés selon la présente invention comprend les indolines de formule I, telles

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
de sel d'addition d'acide. Un autre groupe de composés selon la présente invention comprend les indolines

  
de formule I, telles que définies ci-dessus, où R3

  
 <EMI ID=16.1> 

  
tion 6, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
dans la 'formule 1 représentent des groupes alkyle différents, les indolines de l'invention peuvent exister aussi bien sous forme de racémiques que sous des formes optiquement actives. La présente invention n'est pas limitée à une forme particulière et comprend aussi bien les formes isomères individuelles des composés que leurs mélanges.

  
La présente invention comprend les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables des indolines de l'invention ayant un groupe hydroxy en position 4 ou 6, par exemple les

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Par l'expression "ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable", on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques et qui fournissent des acides eux-mêmes physiologiquement acceptables, c'est-à-dire qui ne sont pas toxiques aux doses auxquelles les composés sont administrés. De tels esters sont ceux qui dérivent d'acidesmono-carboxyliques ou di-carboxyliques,en particulier d'acidescarboxyliquescontenant de 2 à 5 atomes de carbone.

  
Conformément au procédé de l'invention, pour

  
 <EMI ID=19.1> 

  
définies précédemment, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de

  
ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, on réduit les 3,3-dialkyl- ou 3,3alkylène-2-oxo-indolines correspondantes, sous forme libre ou sous forme protégée à l'azote, et, lorsque les

  
 <EMI ID=20.1> 

  
jeu sont sous forme protégée à. l'azote, on élimine le groupe protecteur situé sur l'atome d'azote, et,

  
 <EMI ID=21.1>   <EMI ID=22.1> 

  
et/ou on acyle les 3,3-dialkyl- ou 3,3-alkylène-indolines obtenues comportant un groupe hydroxy en position 4

  
ou 6, avec un acide approprié, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysableset physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus,sous forme de base libre

  
ou d'un sel d'addition d'acide.

  
Plus spécifiquement, la présente invention concerne également un procédé de préparation des indolines de formule I telles que définies précédemment,

  
ou les esters physiologiquement hydrolysableset physiologiquement accepta blés de ces composés, sous forme

  
de base libre ou de sel d'addition d'acide, procédé selon lequel on réduit des 2-oxo-indolines de formule

  

 <EMI ID=23.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=24.1> 

  
la formule 1 et Z signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur,

  
et on élimine le groupe protecteur dans

  
les indolines ainsi obtenues où Z signifie un groupe protecteur, le cas échéant, on soumet les

  
 <EMI ID=25.1> 

  
un groupe alcoxy en Cl-C6 à une trans-alkylation avec protection temporaire de 1\!atome d'azote,

  
 <EMI ID=26.1>  

  
 <EMI ID=27.1> 

  
soumet les indolines de formule I ainsi obtenues

  
où R3 signifie un groupe alcoxy en Cl-C6 en position 4 ou 6 à une scission du groupe éther, ce qui donne

  
 <EMI ID=28.1> 

  
groupe hydroxy, et/ou on acyle les indolines de

  
 <EMI ID=29.1> 

  
hydroxy en position 4 ou 6, avec protection temporaire de l'atome d'azote, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus,sous forme de

  
base libre ou de sel d'addition d'acide.

  
Le procédé ci-dessus peut être effectué selon les procédés connus. C'est ainsi que la réduction, par exemple la réduction des 2-oxo-indolines de formule II , peut être effectuée au moyen de l'un quelconque des agents réducteurs habituellement utilisés pour la transformation d'un groupe amide en groupe amino. Les agents réducteurs particulièrement appropriés comprennent les hydrures de métaux, tels que

  
 <EMI ID=30.1> 

  
de façon appropriée en présence d'un solvant ou diluant inerte tel que le tétrahydrofuranne.

  
Les produits de départ de formule II_sont des composés nouveaux et font également partie de la présente invention.

  
Lorsque Z dans la formule II signifie un groupe protecteur qui n'est pas éliminé au cours de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
avec protection temporaire de l'atome d'azote, on obtient des intermédiaires de formule III 
 <EMI ID=33.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=34.1> 

  
la formule I, R5 signifie un groupe hydroxy ou alcoxy

  
 <EMI ID=35.1> 

  
composés sont également nouveaux et font partie

  
de la présente invention.

  
Les groupes protecteurs appropriés pour la réduction, par exemple Z dans la formule II, comprennent par exemple le groupe benzyle. Les groupes protecteurs appropriés pour la trans-alkylation ou l'acylation des indolines obtenues initialement,

  
par exemple de formule I, comprennent, pour la trans-alkylation, les groupes acyle, en particulier le groupe acétyle et, pour la trans-alkylation ou l'acylation, le groupe benzyle. L'élimination des groupes protecteurs peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse ou hydrogénolyse. L'hydrolyse peut être effectuée en milieu acide ou alcalin, de préférence dans un solvant aqueux alcoolique tel qu'un mélange d'eau et de méthanol ou d'eau et d'éthanol, et au reflux. L'hydrogénolyse, par exemple des groupes benzyle, est effectuée avantageusement en utilisant un catalyseur au palladium sur charbon en présence d'un solvant

  
ou diluant inerte tel que le méthanol, à une température comprise par exemple entre 20 et 60[deg.] sous pression normale ou sous pression élevée, avec passage d'hydrogène.

  
La scission du groupe éther des composés

  
 <EMI ID=36.1> 

  
en position 4 ou 6 peut également être effectuée selon les méthodes connues, par exemple en présence d'un tri-halogénure de -.bore, de préférence BBr3,

  
ou d'acide bromhydrique. Pour la facilité de la réaction, la scission du groupe éther est effectuée de préférence en utilisant des composés de formule 1 ou R3 signifie un groupe méthoxy en position 4 ou 6.

  
L'acylation, par exemple des indolines de formule I où R3 signifie un groupe hydroxy, en vue d'obtenir des esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables,peut également être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec un halogénure d'acide ou

  
un anhydride d'acide approprié, de préférence en présence d'un agent accepteur d'acides ou d'un agent de condensation appropriés,avec protection temporaire de l'atome d'azote, par exemple protection de l'atome d'azote avant l'acylation suivie de l'élimination du groupe protecteur à l'azote après l'acylation.

  
La trans-alkylation, par exemple des indo-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
par la scission des groupes éther.comme décrit précédemment suivie d'une alkylation , par exemple par réaction avec-un halogénure d'alkyle approprié en présence d'un agent accepteur d'acides.La trans-alkylation peut également être effectuée avec protection temporaire de l'atome d'azote, par exemple protection de l'atome d'azote avant la scission du groupe éther suivie de l'élimination du groupe protecteur à l'azote après l'alkylation. Comme cela

  
a été indiqué, la trans-alkylation peut être effectuée

  
 <EMI ID=39.1> 

  
un groupe alcoxy en Cl-C6 en position 4, 5, 6 ou 7, en passant par les intermédiaires de formule III où

  
 <EMI ID=40.1> 

  
ou 7 aussi bien qu'en position 4 ou 6.

  
Les indolines de formule I et leurs esters peuvent être isolés sous forme de base libre ou

  
de sel d'addition d'acide . Les bases libres obtenues peuvent être transformées, selon les méthodes connues, en sels d'addition d'acides et vice versa. Les

  
acides appropriés pour la formation de sels comprennent les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique

  
ou l'acide bromhydrique,et les acides organiques tels que l'acide maléique.

  
Les isomères optiquement actifs des indolines selon l'invention, par exemple des indolines de formule 1 où R, et R2 sont différents, peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple en partant de produits de départ optiquement actifs ou par dédoublement des racémiques.

  
Les produits de départ de formule II

  
où R3 signifie un groupe alcoxy en Cl-C6, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant. Dans ce schéma

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
alkyle en Cl-C3, R&#65533; signifie un groupe alcoxy en 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
groupes protecteurs, Z" signifiant de préférence

  
 <EMI ID=44.1> 

  
acyle .spécialement acétyle, et "Hal" signifie un halogène, spécialement le chlore ou le brome. 

  

 <EMI ID=45.1> 
 

Les différentes étapes réactionnelles

  
a) à k) peuvent être effectuées selon les méthodes connues dans la littérature pour la synthèse des oxrndoles , ou comme décrit ci-après dans les exemples. Ces étapes réactionnelles mettent en jeu <EMI ID=46.1>  hydrogénation catalytique cet- chauffage , (g') et
(g") acylation, (h) cyclisation photochimique,

  
(i) di-alkylation, y compris l'introduction des restes alkylène représentés par R et R2 ensemble,

  
(j) mono-alkylation et (k) élimination des groupes protecteurs, par exemple par hydrolyse ou hydrogénolyse. La synthèse par l'intermédiaire de l'étape (h) est effectuée avantageusement selon la méthode décrite dans Heterocycles 8, 251 (1977).

  
Lorsqu'on désire préparer des composés de formule IIA ou IIB où R, et R2 sont différents, on effectuera la synthèse de préférence en passant

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
peuvent être obtenus à partir des composés de formule IIA ou IIB correspondants où R- est en position 4 ou 6, par scission du groupe éther,par exemple selon les méthodes décrites précédemment pour la préparation des composés de formule I. Les composés de formule IIA où R. est remplacé par un groupe hydroxy, peuvent être transformés en composés correspondants de formule 113 en procédant de manière

  
 <EMI ID=50.1>  en position 4 ou 6, la scission des groupes éther

  
 <EMI ID=51.1> 

  
(f") pour donner, après l'étape (g') / (g") et (i) /
(j), les produits intermédiaires de formule IV

  

 <EMI ID=52.1> 


  
dans laquelle le groupe acyloxy est en position 4 eu

  
6. Ces composés peuvent ensuite être hydrolysés de manière à obtenir les analogues 4 ou 6-hydroxylés des composés de formule IIB. Les composés de formule IV sont également nouveaux et font partie également de la présente invention.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
un groupe méthoxy, les composés de formule IIA et IIB

  
 <EMI ID=54.1> 

  
parés de préférence en passant par l'intermédiaire

  
 <EMI ID=55.1> 

  
trans-éthérification comme décrit précédemment.

  
On peut également utiliser d'autres synthèses exindoliques connues en plus de celles indiquées dans le shéma réactionnel précédent. Comme autres synthèses appropriées, on peut citer celles décrites

  
 <EMI ID=56.1> 

  
(1977) et J. Am Chem. Soc. 96, 5508-5512 (1974).

  
Les produits de départ nécessaires pour la préparation d'autres 3,3-dialkyl- ou 3,3 -alkylèneindolines selon la présente invention, peuvent être préparés de manière analogue aux procédés décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule II.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les parties sont indiquées en poids et les températures sont données en degrés Celsius,

Exemple 1

  
a) 3,3-diméthyl-5-méthoxy-indoline

  
A une suspension de 16,8 g de LiAlH. dans
560 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -5[deg.], sous agitation et sous atmosphère d'azote, 11,8 ml d'acide sulfurique à 100% dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter à la même température et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 40 minutes et à 0[deg.], une solution de 28,0 g de 3,3-diméthyl-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
furanne. Après avoir agité pendant encore 18 heures à la température ambiante, on ajoute une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et on sépare par filtration le précipité obtenu. On évapore ensuite le filtrat et on dissout le résidu dans une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le méthanol.

  
Après concentration et recristallisation dans l'éthanol,on obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate; il fond à 169-170[deg.].

  
Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante : <EMI ID=58.1> 

  
acétique. Après évaporation, on secoue'le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et du chlorure de 'méthylène, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on l'évapore. Après recristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le composé du titre ;

  
il fond à 139-140[deg.].

  
 <EMI ID=59.1> 

  
A une solution de 6,35 ml d'isopropylamine dans 45 ml de tétrahydrofuranne et de 7,9 ml d'hexaméthylphosphotriamide, on ajoute à 0[deg.], sous agitation et sous atmosphère d'azote, 19,3 ml d'une solution 2,34 molaire de butyllithium dans le..cyclohexane. On agite le mélange pendant encore
30 minutes à 0[deg.], on le refroidit à -78[deg.] et on ajoute ensuite 3,0 g du produit obtenu sous b) dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant encore une heure à -78[deg.], on ajoute

  
2 ml d'iodure de méthyle et, sous agitation continue,on laisse la température du mélange réac-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
linise le mélange réactionnel par addition de

  
 <EMI ID=61.1> 

  
température ambiante. On évapore sous.vide les fractions de solvants volatils et on extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique sous vide pour éliminer l'hexaméthylphosphotriamide et on recristallise

  
le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 146-147[deg.]. On obtient des quantités supplémentaires de produit en chromatographiant les liqueurs mères sur 30 parties de gel de silice avec, comme éluant, un mélange 99:1 de chlorure de méthylène et de méthanol.

Exemple 2

  
a) 3,3-diméthyl-5-isopropoxy-indoline

  
Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante : <EMI ID=63.1> 

  
Le produit est obtenu à partir de la 5-isopropoxy-indoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1b); le produit est récupéré sous forme d'une huile.

  
 <EMI ID=64.1>  départ)

  
Le produit est obtenu à partir du produit;

  
obtenu sous b), en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lc); F = 134-135[deg.].

  
Le produit de départ peut être également préparé à partir du produit de l'exemple 1 selon le procédé suivant: <EMI ID=65.1> 

  
Pendant 2 heures, on chauffe au reflux 25,9 g de 3,3-diméthyl-5-méthoxy-indoline-2-one et 125 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48% . Après refroidissement, on ajuste le pH à 8 par addition de NaOH

  
et de Na2C03 aqueux et on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. Le composé du titre est obtenu après évaporation delà'phase organique et

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Pendant 24 heures, on chauffe au reflux 5,0 g du produit obtenu sous d), 23,4 g de K2C03 et 169 ml d'iodure d&#65533;isopropyle dans 150 ml d'acétone. On filtre ensuite le mélange réactionnel obtenu, on l'évapore et on chromatographie le résidu d'évaporation sur 20 parties de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 99:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient le composé du titre; il fond à 134-135[deg.].

Exemple 3

  
a) 3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline

  
Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 178-179[deg.] après sublimation à 120[deg.] sous 0,005 mm Hg.

  
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=67.1> 

  
Le produit est obtenu à partir de la 5-éthoxyindoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1b); F = 101-103[deg.].

  
 <EMI ID=68.1>  départ)

  
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple le) en partant du produit préparé sous b). On obtient ainsi le composé du titre;

  
F = 162-163[deg.].

  
Le produit de départ peut également être préparé à partir du produit de l'exemple 2d) en procédant de manière analogue au procédé de:l'exemple 2e).

Exemple 4

  
a) 5-méthoxy-3,3,7-triméthyl-indoline

  
Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple la).Le chlorhydrate est récupéré sous forme d'une poudre amorphe.

  
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=69.1> 

  
A une suspension de 2,47 g de tert.-butylate de potassium dans 12 ml d'oxalate de diéthyle, on ajoute à la température ambiante, tout en agitant, 2,0 g de 4-méthoxy-2,6-diméthyl-nitrobenzène dissous dans 4 ml d'oxalate de diéthyle. On continue d'agiter pendant 15. heures, on combine le mélange réactionnel avec de l'eau, on acidifie avec de l'acide acétique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave

  
 <EMI ID=70.1> 

  
sulfate de magnésium et on l'évapore. On agite le résidu pendant 2 heures à la température ambiante

  
 <EMI ID=71.1> 

  
On acidifie la phase aqueuse et on l'extrait avec

  
du chlorure de méthylène, ce qui donne le composé du titre ; il fond à 150-151[deg.].

  
 <EMI ID=72.1> 

  
A 62,6 g du produit obtenu à l'étape b)

  
et 11,8 g de NaOH dans 700 ml d'eau, on ajoute sous agitation à 20-25[deg.] 335 ml d'une solution aqueuse

  
à 6% d'eau oxygénée. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la température ambiante. Après acidification avec de..l'acide chlorhydrique dilué, le composé du titre cristallise par refroidissement avec de la glace ; F = 146-148[deg.].

  
 <EMI ID=73.1> 

  
Le produit de l'étape c) est hydrogéné en utilisant, comme catalyseur, du palladium à 10% sur charbons, en l'espace de 48 heures sous pression normale et avec chauffage dans le tétrahydrofuranne et reflux dans le dioxanne pendant 15 heures. Le composé du titre est isolé du mélange réactionnel

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Le composé du titre est obtenu à partir du produit de l'étape d) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb); F =
116-117[deg.].

  
 <EMI ID=75.1>  départ)

  
Le composé du titre est obtenu à partir du produit de l'étape e) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple le);

  
F = 179-180[deg.].

Exemple 5

  
a) 5-éthoxy-3,3,7-triméthyl-indoline

  
Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 166-167[deg.].

  
Le produit de départ peut être préparé comme suit :

  
 <EMI ID=76.1> 

  
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2d), en partant du produit de l'exemple 4f). On obtient ainsi le composé du titre;

  
F = 209-210[deg.].

  
 <EMI ID=77.1>  départ

  
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple le) en partant du produit de l'étape b)ci-dessus.On obtient ainsi le composé du titre;

  
F = 158-159[deg.].

Exemple 6

  
 <EMI ID=78.1> 

  
Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la); le bromhydrate fond à 154-155[deg.].

  
Le produit de départ peut être préparé comme suit : <EMI ID=79.1> 

  
Pendant 2 heures, on chauffe au reflux

  
67,9 g de 6-hydroxy-indoline-2-one et 670 ml d'anhydride acétique. On évapore le mélange réactionnel ainsi obtenu, on reprend le résidu à deux reprises dans du toluène, on évapore et on recristallise

  
le produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther..diéthylique. On obtient ainsi le composé du titre; F = 150-152[deg.].

  
 <EMI ID=80.1> 

  
A une solution de 127 ml de di-isopropylamine dans 450 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0[deg.], sous agitation et sous atmosphère d'azote, 369 ml d'une solution 2;34 molaire de butyl-lithium dans du cyclohexane. On agite le mélange obtenu pendant encore 30 minutes à 0[deg.], on le refroidit à -78[deg.],

  
et on ajoute goutte à goutte 41,9 g du produit obtenu à l'étape b) dissous dans 600 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 1 heure à-78[deg.], on ajoute 55,8 ml d'iodure de méthylè.à la même température. Tout en agitant, on laisse la température du mélange réactionnel remonter à la température ambiante, on alcalinise le mélange par addition d'une solution aqueuse 2N de NaOH et on agite encore pendant 15 heures à la température ambiante. 

  
Les solvants organiques facilement volatils sont éliminés par évaporation sous vide. On obtient le composé du titre après extraction avec de l'acétate d'éthyle, évaporation de la phase organique sous vide et recristallisation du produit dans un mélange de'méthanol et d'éther diéthylique. Il fond à 232-234[deg.].

  
 <EMI ID=81.1> 
-départ)

  
Pendant 24 heures , on chauffe au reflux 8,3 g du produit obtenu à l'étape c), 38,8 g de K2C03

  
 <EMI ID=82.1> 

  
On filtre le mélange réactionnel ainsi obtenu, on l'évapore et on reprend le résidu d'évaporation-dans de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la concentre et on la dilue avec de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le composé du titre; F = 175-176[deg.].

Exemple 7

  
3,3-diméthyl-6-hydroxy-indoline

  
Le composé du titre est. obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) en partant

  
du produit de l'exemple 6c). Le chlorhydrate fond à
214-216[deg.].

Exemple 8

  
a) 3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline

  
Pendant 15 heures, on chauffe au reflux 2,0 g de 1-acétyl-3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline avec 10 ml d'éthanol à 95% et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Par refroidissement et concentration du mélange réactionnel, le composé du titre cristallise sous forme de chlorhydrate fondant

  
à 178-179[deg.], après sublimation à 120[deg.] sous 0,005 mm Hg. 

  
Le produit de départ peut être préparé comme suit : <EMI ID=83.1> 

  
On chauffe au reflux , pendant 4 -heures,
13,3 g de 3,3-diméthyl-5-méthoxy-indoline [.'obtenue à l'exemple la)],100 ml d'acide acétique et 35 ml d'anhydride acétique. Après évaporation, on reprend le résidu dans une solution aqueuse de carbonate

  
de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre; F = 88-89[deg.].

  
 <EMI ID=84.1> 

  
A une solution de 9,77 g du produit obtenu sous b) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation et à -70[deg.] 98 ml d'une solution

  
 <EMI ID=85.1> 

  
reposer le mélange réactionnel pendant 2 heures à

  
la température ambiante et on le verse dans de l'eau.

  
On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On combine les phases organiques et on évapore la solution globale, ce

  
qui donne le composé du titre : Il fond à 169-170[deg.] après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
départ)

  
Tout en agitant, on chauffe pendant 15 heures au reflux 6,0 g du produit obtenu sous c), 12,2 g

  
de carbonate de potassium et 7,0 ml d'iodure d'éthyle dans 150 ml d'acétone. Après addition de 7,0 ml supplémentairesd'iodure d'éthyle, on chauffe au reflux pendant encore 5 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le filtre et on évapore le filtrat. On filtre le résidu sur 10 parties de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre; il fond à 103-104[deg.].

Exemple 9

  
a) 3,3-diméthyl-5-isopropoxy-indoline

  
On obtient le composé du titre en procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 8a). Le chlorhydrate fond à 210-213[deg.].

  
..Le' produit de départ est obtenu comme suit : <EMI ID=87.1> 

  
Le produit est obtenu en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8d) et en utilisant , comme produit de départ, le composé

  
de l'exemple 8c). Le produit obtenu fond à 86-87[deg.].

Exemple 10

  
 <EMI ID=88.1> 

  
Le composé du titre est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple la).

  
Le chlorhydrate fond à 170-172[deg.].

  
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=89.1> 

  
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2e), en utilisant, comme produit de départ, le composé de l'exemple 6c). Le produit obtenu fond à 119-120[deg.].

Exemple 11

  
 <EMI ID=90.1> 

  
Le composé du titre est préparé en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple la).

  
Le chlorhydrate fond à 125-126[deg.]. 

  
Le produit de départ peut être préparé comme suit: <EMI ID=91.1> 

  
amine en présence de trichlorure d'aluminium.

  
F = 200-210[deg.].

  
 <EMI ID=92.1>  départ )

  
Le produit est obtenu à partir du composé obtenu sous b) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2e). F = 168-170[deg.].

Exemple 12

  
 <EMI ID=93.1> 

  
Le composé du titre est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrites l'exemple la),

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Le chlorhydrate fond à 201[deg.].

  
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=95.1> 

  
Le produit est obtenu à partir de la 7-méthoxyindoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb). F = 88[deg.].

  
 <EMI ID=96.1> 

  
A partir du produit obtenu sous b), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite l'exemple lb). F = 134[deg.].

  
 <EMI ID=97.1> 

  
A partir du produit obtenu sous c), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2d). F = 215[deg.].

  
 <EMI ID=98.1>  départ ) A partir du produit obtenu sous d), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2e).

  
F = 126[deg.].

Exemple 13 .

  
a) 3,3-diméthyl-4-éthoxy-indoline

  
Le composé du:titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 240-242[deg.].

  
Le produit de départ peut être préparé comme suit : <EMI ID=99.1> 

  
A partir de la 4-hydroxy-indoline-2-one, on obtient le composé du.titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6b).

  
F = 150-151[deg.].

  
 <EMI ID=100.1> 

  
A partir du produit obtenu sous b), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6c).

  
F = 220-222[deg.].

  
 <EMI ID=101.1>  départ )

  
A partir du produit obtenu sous c), on obtient le composé du,titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6d) .

  
F = 144-146[deg.].

  
Les 3,3-dialkyl- et 3,3-alkylène-indolines

  
de la présente invention, en particulier les indolines de formule I telles que définies précédemment, ainsi

  
que leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces indolines et esters , se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments. En particulier, ces composés exercent une action analgésique comme il ressort par exemple de l'essai de douleur de l'arthrite expérimentale chez le rat, basé sur la méthode de A.W. Pircio et coll., décritedans Eur. J. Pharmacol., 31,207-215
(1975), après administration des composés par voie orale à des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg,

  
et de l'essai de Randall-Selitto sur la patte arrière inflammée du rat, décrit dans Arch. Int. Pharmacodyn.
61, 409-419 (1957), après administration des composés par voie orale à des doses-comprises entre 20 et

  
200 mg/kg.

  
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques,par exemple pour le traitement de la douleur. Pour cette indication,

  
ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 100 et 500 mg , administrée avantageu-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
par jour,ou sous une forme à libération retardée.

  
Les doses unitaires appropriées, par exemple pour l'administration par voie orale, contiennent entre environ 25 et environ 250 mg de substance active

  
sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable , en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

  
L'invention comprend donc également les

  
 <EMI ID=103.1> 

  
définies précédemment, en particulier les indolines de formule I spécifiées précédemment, ou leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable , pour l'utilisation comme médicaments, par exemple pour l'utilisation comme analgésiques.

  
L'invention comprend également les médicaments contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide .

  
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutique  appropriéescontenant, outre la substance active,

  
les diluants et véhicules acceptables du point de

  
vue pharmaceutique. De telles compositions font également partie de l'invention.

  
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques habituelles, par exemple par mélange

  
avec des diluants,des véhicules ou autres excipients habituels, pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions pharmaceutiques peuvent se présenter

  
sous les formes habituelles, par exemple.sous forme

  
de solutions ou de comprimés.

Claims (17)

REVENDICATIONS

1.- Les 3,3-dialkyl- ou 3,3-alkylène-indolines non substituées en position 1 et 2 et substituées en position 4 ou 6 par un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou substitées en position 5 ou 7 par un groupe hydroxy éthérifié, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de

ces composés,

sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide .

2.- Les indolines de formule I <EMI ID=104.1>

dans laquelle <EMI ID=105.1>

un nombre de 2 à 5,

R3 représente <EMI ID=106.1>

position 4 ou 6 , ou bien b) un groupe alcoxy en Cl-C6 en position 5 ou 7, et

R4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle

<EMI ID=107.1>

ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ces composés,

sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.

3.- Une indoline selon la revendication-2,

<EMI ID=108.1>

en Cl-C6 en position 5.

4-ou 6 à une scission du groupe éther, ce qui donne les indolines correspondantes où R3 signifie un groupe hydroxy, et/ou on acyle les indolines de

<EMI ID=120.1>

hydroxy en position 4 ou 6, avec protection temporaire de l'atome d'azote, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus sous forme de

base libre ou d'un sel d'addition d'acide.

4.- Une indoline selon la revendication 2,

<EMI ID=109.1>

ou alcoxy en Cl-C6 en position 6.

5.- Un dérivé de l'indoline, caractérisé

en ce qu'il est choisi parmi la 3,3-diméthyl-5-méthoxyindoline, la 3,3-diméthyl-5-isopropoxyindoline,

la 5-méthoxy-3,3,7-triméthyl-indoline, et la 5-éthoxy3,3,7-triméthyl-indoline, sous forme de base libre ou

<EMI ID=110.1>

6.- Un dérivé de l'indoline, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3,3-diméthyl-6-isopropoxyindoline, la 6-éthoxy-3,3,5-triméthyl-indoline, la 3,3-diméthyl-7-éthoxy-indoline, et la 3,3-diméthyl4-éthoxy-indoline, sous forme de base libre ou d'un

sel d'addition d'acide.

7.- La 3,3-diméthyl-5- éthoxy-indoline,sous forme de base libre ou d'unsel d'addition d'acide.

8.- La 3,3-diméthyl-6-éthoxy-indoline,sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.

9.- La 3,3-diméthyl-6-hydroxy-indoline,sous

<EMI ID=111.1>

10.- Procédé.de préparation des indolines spécifiées à la revendication 1, ou des esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on

<EMI ID=112.1>

correspondantes, sous forme libre ou sous forme protégée à l'azote, et. lorsque les 3,3-dialkyl- ou

<EMI ID=113.1> forme protégée à l'azote, on élimine le; groupe; protecteur situé sur t'atome d'azote, et, le cas échéant,

<EMI ID=114.1>

obtenues en une autre 3,3-dialkyl- ou 3,3-alkylèneindoline telle que définie à la revendication 1 , et/ou

<EMI ID=115.1>

obtenues comportant un groupe hydroxy en position 4 ou 6, avec un acide approprié, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, et

on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus

sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.

11.- Procédé de préparation des indolines

de formule I telles que spécifiées à la revendication 2, ou des esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés , sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on: réduit des2-oxo-indolines de formule II

<EMI ID=116.1>

dans laquelle

<EMI ID=117.1>

revendication 2 et Z signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur,

et on élimine le groupe protecteur dans

les indolines ainsi obtenues où Z signifie un groupe protecteur, le cas échéant, on soumet les

-indemnes de formule 1 ainsi obtenues où R3 signifie <EMI ID=118.1>

avec protection temporaire de 1''atome d'azote, ce qui donne des indolines de formule 1 où R signifie un autre groupe alcoxy en Cl-C6, ou on soumet les indolines de formule I ainsi obtenues

<EMI ID=119.1>

12.- Une indoline ou un ester tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments.

13.- Une indoline ou un ester tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme analgésiques.

14.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une:indoline ou un ester tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

15.- Une composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient une indoline ou un ester tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptables.

16.- Un composé de formule

<EMI ID=121.1>

<EMI ID=122.1>

données à la revendication 2,et

i) chaque substituant X signifie l'hydrogène, Y

<EMI ID=123.1>

et Z signifie un groupe protecteur, ou

ii) les deux substituants X représentent ensemble

un groupe oxo, Y a la signification donnée

<EMI ID=124.1>

l'hydrogène ou un groupe protecteur, ou

iii) les deux substituants X représentent ensemble

un groupe oxo, Y signifie un groupe acyloxy en position 4 ou 6, et Z signifie un groupe acyle.

17.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.