JPS58134076A - ３，３―ジアルキルインドリン誘導体と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換インドリン誘導体とその製法および用途、
更に詳しくは有用な薬理学的性質を有する新規３．３−
ジアルキル−および３，３−アルキレン−インドリン誘
導体とその製法および該誘導体を含有せしめた薬理学的
組成物ならびに該誘導体の薬剤としての使用方法に関す
る。

本発明は、特に１位および２位に置換基を有することな
く４位または６位に要すればエーテル化されたヒドロキ
シ置換基を有−するかもしくは５位または７位に呈−チ
ル化されたヒドロキシ置換基を有する３、３−ジアルキ
ル−あるいは３，３−アルキレン−インドリン類、また
はその生理学的に加水分解されかつ生理学的に許容され
るエステル類の遊離塩基型化合物またはこれらの薬理学
的に許容される酸付加塩型化合物を提供することができ
る。

本発明の３，３−アルキレン−インドリン類の場合、そ
のアルキレン部分は３位の炭素原子と共にシクロアルキ
ル環を形成し得ることは評価されるべきことである。こ
のシクロアルキル環は環形成原子として３個ないしそれ
以上、たとえは３〜６個の炭素原子を含有するととがて
きる。しかし本発明によれば、そのアルキレン部分が３
位の炭素原子と共にシクロプロピル環（たとえば３．３
−エチレン）を形成する３、３−アルキレン−インドリ
ン類は一般に優先性が少ない。

３位のアルキルおよびアルキレン部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝状であってよい。

本発明のインドリン類中のベンゼン環は、必要に応じて
更に置換基（特にアルキル）を有していでもよい。

好ましい実施態様において、本発明は式：〔式中、ｋ□
およびに２はそれぞれ個別に６０〜３アルキル、もしく
はに□とＲ２（ｙ）双方を合して−（ＣＨ２）ｎ−（こ
こにｎは２〜５；）１、小 Ｒ３は（ａ）４位もしくは６位の、ヒドロキシまたはＣ
０〜６アルコキシ、あるいは（ｂ）５位もしくは７位の
Ｃ１〜６アルコキシ、 ｋは水素または６１〜３アルキルを表わす６〕。

で示されるインドリン類、またはその生理学的に加水分
解されかつ生理学的に許容されるエステル類などの遊離
塩基型化合物もしくはこれらの酸付加塩型化合物を提供
することができる。

化合物〔■〕において次の個々の意義またはその組合わ
せにより衣わぎれる４１合物が好ましい：（１）Ｒ１と
Ｒ２がそれぞれ個別に０１〜３アルキルまたはに１とに
２を合して−［ＣＨ２）ｎ−（ここにｎは３〜５］、よ
り好ましくはに□とＲ２がそれぞれ個別にＣ１〜３アル
キル、最も好ましくはＲ１とＲ２の双方がメチル、 （２１Ｒａが（ａｌヒドロキシまたはＣ１〜３アルコキ
シ（特にヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ、更に特
定すれば４位もしくは６位のエトキシ）、または（ｂ）
　ｃｍ〜３アルコキシ（特に５位もしくは７位のエトキ
シ）、　　　　１ ・　：、。

（３）Ｒ４が水素、 である化合物。Ｒ３は５位もしくは６位に存在するのが
最も好ましい。

本発明化合物は、Ｒ３が５位のＣ□〜６アルコキシであ
るインドリン類〔■〕の遊離塩基型または酸付加塩型か
ら成る１群の化合物、および−が６位のヒドロキシまた
は６１〜６−アルコキシであるインドリン類［Ｉ］の遊
離塩基型または酸付加塩型から成る他の１群の化合物を
包含する。

本発明のインドリン類のうち、たとえばちともが異なる
アルキ！しである場合、この化合物ＣＩ］はその双方が
ラセミ型ならびに光学活性型として存在することができ
る。本発明がかかる個々の異性体型化合物の双方および
その混合物を包含するものと理解されるべきである。

本発明は、４位もしくは６位にヒドロキシ基を有するイ
ンドリン類（たとえば−がヒドロキシである化合物〔■
〕）の生理学的に加水分解されかつ生理学的に許容され
るエステル体を包含する。

生理学的に加水分解されかつ生理学的に許容されるエス
テルは、生理学的条件下に加水分解されて自体生理学的
に許容される〔すなわち所望の投与量で非毒性である）
酸を形成するようなエステル類を意味する。このような
エステル類はモノカルボン酸またはジカルボン酸、特に
炭素数２〜５を有するカルボン酸とのエステル類を包含
する。

加うるに本発明は、以下に述べる製造法を提供すること
ができる。すなわち、３，３−ジアルキル−または３，
３−アルキレン−２−オキソ−インドリンの遊離型もし
くはそのＮ−保護型化合物を還元し、使用する３、３−
ジアルキル−または３．３−アルキレン−２−オキソ−
インドリンがＮ−保護型化合物である場合にそのＮ−保
護基を脱離せしめ、必要に応じて３，３−ジアルキル−
または３．３−アルキレン−インドリン生成物を前記の
ような他の３，３−ジアルキル−または３．３−アルキ
レン−インドリンへの変換反応および／または４位もし
くは６位にヒドロキシ基を有する３、３−ジアルキル−
または３，３−アルキレン−インドリン生成物を適当な
酸でアシル化してその生理学的に加水分解されかつ生理
学的に許容されるエステルを得る反応に付し、インドリ
ンまたは仝ステルの遊離塩基型もしくは酸付加塩型生成
物を回収することから成る対応する前記３，３−ジアル
キル−または３．３−アルキレン−インドリン類もしく
はその生理学的に加水分解されかつ生理学的に許容され
るエステル類の遊離型および酸付加塩型化合物の製造法
を提供することができる。

上記製造法の特定の実施態様として、本発明は〔式中、
Ｋ□、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義６Ｚは水素
または保護基を表わす。〕 で示される２−オキソ−インドリンを還元し、Ｚが保護
基であるインドリン生成物を脱保護し、必要に応じてＲ
３が６１〜６アルコキシであるインドリン生成物〔Ｉ〕
のＮ−原子を暫時保護しながらトランス−アルキル化し
てに３が他の６１．６アルコキシであるインドリン生成
物ＣＩ］を得るか、もしくはに３が（４位もしくは６位
における〕Ｃ□〜６アルコキシであるインドリン生成物
ＣＩ）をエーテル開裂に付して−がヒドロキシである対
応するインドリンを製造しおよび／またはＲ３か（４位
もしくは６位における）ヒドロキシであるインドリン生
成物〔■〕のＮ−原子を暫時保護しなからアシル化して
生理学的に加水分解されかつ生理学的に許容されるエス
テルを生成せしめ、このインドリンまたはエステル生成
物の遊離塩基型または酸付加塩型化合物を回収すること
から成る前記インドリン類ＣＩ）またはその生理学的に
加水分解されかつ生理学的に許容されるエステル類の遊
離塩基型および酸付加塩型化合物の製造法を提供するこ
とができる。

上記反応はこの技術分野で知られた方法に従って進行さ
せることができる。上記還元たとえば２−オキソ−イン
ドリン類〔■〕の還元はアミド基をアミノ基に変換する
ために通常使用される還元剤のいずれかを用いて進行さ
せることができる。

特に適当な還元剤は□″、水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素および水素化アルミニウムのよう゛な水
素化金属（水素化物を含む）である。テトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒または希釈剤の存在下に適切に還
元を行なうことができる。

前記出発物質ＣＩ）は新規であって、本発明の一部を構
成する。

式〔■〕中のＺが保護基である場合およびこの基が反応
階段で保持されている場合、または最初に得られたイン
ドリン類ＣＩ）のＮ−原子を暫時保護しなからアシル化
もしくはトランス−アルキル化する場合、式： 〔式中、ｋ□、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義。Ｒ５は
ヒドロキシまたは０１〜６アルコキシ、２′は保護基を
表わす。〕 で示される中間体が得られる。この化合物〔口１〕も新
規であって本発明の一部を構成する。

還元工程で存在せしめるための式［１１中の２として表
わされる適当な保護基はたとえばべ〉ジルを包含する。

たとえば最初に得られるインドリン類〔工〕をトランス
−アルキル化またはアシル化する場合に存在させるため
の適当な保護基はアシル基、特にアセチル基（トランス
−アルキル化の場合）およびベンジル基（トランス−ア
ルキル化とアシル化の場合）である。脱保護処理はこの
技術分野で知られた方法、たとえば加水分解または水素
添加分解により行なうことができる。加水分解は酸また
はアルカリ媒体中、好ましくは水／メタノールもしくは
水／エタノールのような水性／アルコール性溶媒中、還
流下に行なうことができる。水素添加分解たとえばベン
ジル基の水素添加分解は、メタノールのような不活性溶
媒または希釈剤の存在下、パラジウム／炭素触媒を用い
、常圧ないし加圧下に２０〜６０℃で水素を通して適切
に行なうことができる。

またＲ３が４位もしくは６位のＣ１，６アルコキシであ
る化合物［Ｉ）のエーテル開裂は標準的方法、たとえば
三ハロゲン化ホウ素（好ましくは三臭化ホウ素）または
臭化水素の存在下に行なうことができる。反応を容易に
するため、エーテル開裂はＲ３が４−または６−メトキ
シである化合物〔■〕を用いて行なうのが好ましい。

またアシル化、たとえばに３がヒドロキシであるインド
リン類［１１をアシル化して生理学的に加水分解されか
つ生理学的に許容されるエステル類を得る反応は、公知
方法たとえば好ましくは適当な結合剤または縮合剤の存
在下、Ｎ−原子を暫時保護しながら、たとえばアシル化
前にＮ−原子を保護しながら適当な酸ハライドもしくは
酸無水物と反応させ、このアシル化に続いてＮ−保護基
を脱離させることにより、進行させることができる。

トランス−アルキル化、たどえば−がＣ０〜６アルコキ
シであるインドリン類ＣＩ）のトランス−アルキル化は
、たとえば前記のようにエーテル開裂させ、次いで酸結
合剤の存在下に適当なノ１０ゲン化アルキルと反応させ
てア□ルキル化することにより行なうことができる。１
〃Ｎ−原子を暫時保護しなから（たとえばエーテル開裂
の前にＮ−原子を保護しながら）トランス−アルキル化
を台ない、このアルキル化に続いてＮ−保護基を脱離さ
せることができる。Ｒ３が４．５．６または７位の９〜
６アルコキシであるインドリン類を用い、Ｒ５がヒドロ
キシとして５位もしくは７位、なら６′に４位もしくは
６位に存在することもある中間体〔■１〕を経由して前
記トランス−アルキル化を行なうことができる。

インドリン生成物ＣＩ、１およびそのエステル類は、こ
れを遊離塩基または酸付加塩型として回収することがで
き、得られた遊離塩基を酸付加塩に変換してもよく、ま
たその逆の変換もできる。薬理学的使用のために適当な
酸付加塩は、鉱酸（たとえば塩酸または臭化水素酸）お
よび有機酸（たとえばマレイン酸）との薬理学的に許容
される酸付加塩の双方を包含する。

□ 本発明の光学活性を有するインドリン異性体（たとえば
に□とに２カ傭なる基であるインドリン類副、。

〔Ｉ〕）は、この技術分野で知られた方法、たとえば通
常のラセミ体分割方法または光学活性を有する出発物質
の使用により得ることができる。

Ｒ３がＣ１〜６アルコキシである出発物質〔■〕は吹奏
に示す反応工程図に従って製造することができる。図の
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式ＣＩ）の記載と同意義
。ＲＩは００〜３アルキル；Ｒ≦はＣ０〜６アルコキシ
（好ましくはメトキシ）：ｌ′、Ｚ″およびＺ　は保護
基（好ましくはＺ“はベンジル、ｌ″′はアシル（特に
アセチル）　）　：　Ｈａノはハロゲン（特にクロロま
たはブロモ〕を表わす。

種々の反応工程（ａｌ〜（ｋ）は、オキシインドール合
成で知られた方法により、または後記実施例に従って行
なうことができ、また次に示す基本的方法を包含する：
（ａｌＯ−アルキル化、（ｂｌカリウム【−ブトキシド
の存在下、シュウ酸ジエチルとの反応、（Ｃ）アルカリ
加水分解、（ｄ）過酸化水素、（ｅｌモノアルキル化、
（〆）および（〆１接触的水素化および加熱、（給およ
び（ｇ′１アシル化、（１１）光化学的閉環、ｔｉ＋ジ
アルキル化（Ｒ１とＲ２が合して形成されるアルキレン
部分の導入を含む。）、（ｊ）モノアルキル化、（ｋｌ
脱保護（たとえば加水分解または水素添加分解）。

工程（ｈ）の合成はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ第８巻２
５１　（１９７７年）に記載の方法により行なうので好
都合である。

ｋｏとに２が異なる基である化合物［ＩＩＡ］またはＣ
ｎＢ：］が入用な場合、その好ましい合成法は工程ｔｅ
）、（６および（ｉｌによる方法である。

、Ｒ３が４位または６位のヒドロキシである出発物質Ｃ
ＩＤは、−′が４位または６位に存在する対応する化合
物［ＩＩＡ）もしくはＣＩＩＢ）を、たとえば化合物Ｃ
Ｉ）に関する前記のような方法に従ってエーテル開裂さ
せることにより、該化合物ＣＩＩＡ）もしくは［ＩｎＢ
〕から製造することができる。幅がヒドロキシで置換さ
れた化合物ＣＩＩＡ：］は、これを反に従ってエーテル
開裂させ、次いで工程＜ｉ＋　／　＜ｔｌおよび（ｉ）
／（ｊ）に従って、不一 で示される中間体を製し、次いでこれを加水分解するこ
とによっても、化合物ＣＵＢ］の４−もしくは６−ヒド
ロキシ類似体を得ることができる。化合部〔ｒｖ、）は
新規であって、また本発明の一部を構成する− 幅がメトキシであるのが好ましいので、幅がＣ２〜６ア
ルコキシである化合物［ＩＩＡ］およヒ〔ＩＩＢ〕は、
幅がメトキシである類似体を用いて前記のようなトラン
ス−エーテル化により製造するのが好ましい。

前記反応工程図に示した方法に加うるに、他のハ Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、第４．．２巻１３４０頁（１９７
７年）；オヨびＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　ＳＯｃ、第
９６巻５５０８〜５５１２頁（ｌ９７４年）に記載され
ている。

本発明における上記以外の３，３−ジアルキルまたは３
，３−アルキレン−インドリン類の製造に必要な出発物
質は、前記化合物［１１）の製造に関する同様の方法に
より製造することができる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する（実施例中、部とあるは重量部を表わ
す。ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＨＭ　Ｐ　Ｔ−ヘキ
サメチルリン酸トリアミド）。

実施例１ （ａｌ　３．３−ジメチル−５−メトキシ−インドリン
の製造ニー 窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム１６．８ｇ
とＴＨＦ５６０ｒｎｌの懸濁液に１００％硫酸１１゜８
ｒｎｌのＴＨＦ　２５０ｍ／溶液を、攪拌しながら一５
℃で添加する。この温度で攪拌を続け、３，３−ジメチ
ル−５−メトキシ−インドリン−２−オン２８゜０ｆＩ
のＴＨＦ２５０−溶液を０℃で４０分間に渡って流加す
る。室温で更に１８時間攪拌後、水性飽和硫酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液を加え、生成した沈殿を戸別する。Ｐ液を蒸
発させて残渣をメタノール性２Ｎ塩酸に溶解する。これ
を濃縮し、エタノールから再結晶後、塩酸塩として標記
化合物を得た。融点１６９〜１７０℃。

上記製造法のための出発物質はこれを次のように製造す
る。

（ｂ）　１−アセチル−５−メトキシ−インドール−２
−オンの製造ニー 無水酢酸１２０Ｏｒｎｌ中、５−メトキシ−インドリン
−２−オン１２０．０ｆ！を４時間加熱還流する、これ
を蒸発させた後、残渣を水性炭酸水素ナトリウム／塩化
メチレンと共に振盪し、有機層を分離して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させ、エーテルから再結晶して標記
化合物を得る。融点１３９〜１４０℃。

（Ｃ１３，３−ジメチル−５−メトキシ−インドリン−
２−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン６．３５−のＴＨ
Ｆ　４５　ｒｒＬｌ−ＨＭＰＴ　７．９　ｍｌ　／ｇ液
に、シクロヘキサン中ブチルリチウム２．３４モル溶液
１９．３ｒｎｌを、０℃で攪拌しながら添加する。混合
物を０℃て更に３０分間攪拌し、−７８℃に冷やし１次
いで上記（ｂｌの生成物３．０７のＴＨＦ２０−溶液を
加える。

−７８℃で更に１時間攪拌後、ヨウ化メチル２．０−を
加えて混合物を連続攪拌しながら室温に昇温するのを許
容する。混合物に２Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを加えてア
ルカリ性とし、室温で更に１５時間攪拌する。容易に揮
発する溶媒成分を減圧下に蒸発させ、得られた混合物を
酢酸エチルで抽出する。

有機層を減圧下に蒸発させて（ＨＭＰＴを除き）、残渣
をエチルエーテル／石油エーテルから再結晶し、標記化
合物を得る。融点１４６〜１４７℃。

シリカゲル３０部上、母液をクロマトグラフィーに付し
、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９９：１）
を用いて該母液から更に生成物を得る。

実施例２ （ａｌ　３．３−ジメチル−５−インプロポキシ−イン
ドリンの製造ニー 前記実施例１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合
物を得た。塩酸塩の融点２１０〜２１２℃。

必要な出発物質はこれを次のように製造する。

（ｂ）１−アセチル−５−インプロポキシ−インドリン
−２−オンの製造ニー ５−インプロポキシ−インドリン−２−オンを実施例１
（ｂ）項と同様に処理して標記化合物を得る。

油状物として回収する。

（Ｃ）　３．３−ジメチル−５−インプロポキシ−イン
ドリン−２−オン（出発物質）の製造ニー上記（ｂｌ項
の生成物を実施例１（ｃ）項と同様に処理して標記化合
物を得る。融点１３４〜１３５℃。

この出発物質は実施例１項の生成物から以下の方法によ
っても得ることができる。

（ｄｌ　３．３−ジメチル−５−ヒドロキシ−インドリ
ン−２−オンの製造ニー ３．３−ジメチル−５−メトキシ−インドリン−２−オ
ン２５．９２と沓′性り８％臭化水素１２５ｍ１を２時
間加熱還流する。、冷浸、水酸化ナトリウムと炭酸すｌ
−ＩＪウム水溶液を加えてｐｌ−ｆ　８に調節し、この
溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を蒸発させ、メタ
ノール／エチルエーテルがら再結１、標記化合物を得る
。融点２５４〜２５５℃。

（ｅｌ　３．３−ジメチル−５−インプロポキシ−イン
ドリン−２−オンの製造ニー アセトン１５ｏｒｎｌ中、上記Ｃｄ１項の生成物５．０
ｙ−１炭酸カリウム２３．４Ｆおよびヨウ化イソプロピ
ル１６９ｒｎｌを２４時間加熱還流し、この反応混合物
を濾過して蒸発させ、シリカゲル２０部上、塩化メチレ
ン／メタノール（９９：１）を溶離剤とするクロマトグ
ラフィーに付し、最後に塩化メチレン／ヘキサンから再
結晶して標記化合物を得る。融点１３４〜１３５℃。

実施例３ （ａｌ　３．３−ジメチル−５−エトキシ−インドリン
の製造ニー 前記実施例１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合
物を得た。塩酸塩の融点１７８〜１７９℃、１２０℃１
０．００５Ｗｎで昇華。

所望の出発物質はこれを次のように製造する。

（ｂｌ　１−アセチル−５−エトキシ−インドリン−２
−オンの製造ニー ５−エトキシ−インドリン−２−オンを実施例１（ｂ）
項と同様に処理して標記化合物を得る。融点１０１〜１
０３℃ （Ｃ１３，３−ジメチル−５−エトキシ−インドリン−
２−オン（出発物質〕の製造ニー 上記（ｂｌ項の生成物を実施例１（Ｃ）と同様に処理し
て標記化合物を得る。融点１６２〜１６３℃。

この出発物質は実施例２（ｄ）項の生成物から実施例２
（ｅ）項と同様に処理により得ることができる。

実施例４ （ａ）５−メトキシ−３，３，７−ドリメチルーインド
リンの製造ニー 前記実施例１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合
物を得た。その塩酸塩を無定形粉末として回収する。

所望の出発物質はこれを以下のように製造する。

（ｂｌ３−（５−メトキシ−３−メチル−２−ニトロフ
ェニル）−２−オキソ−プロピオン酸の製造ニ　− カリウム【−ブトキシド２．４７９とシュウ酸ジエチル
１２−の懸濁液に、４−メトキシ−２，６−ジメチル−
ニトロベンゼン２．０７のシュウ酸ジエチル４−溶液を
、室温で攪拌しながら添加する。

１５時間攪拌し、混合物を水と合して酢酸で酸性にし、
塩化メチレンで抽出する。有機層を炭酸ナトリウムで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる。残渣をエチ
ルエーテル５０ｍ／およびＩＮ水酸化すｌ−ＩＪウム５
０−と共に室温で２時間攪拌する。水層を酸性にし、塩
化メチレンで抽出して標記化合物を得る。融点１５０〜
１５１℃。

（Ｃ）　５−メトキシ−３−メチル−２−ニトロフェニ
ル酢酸の製造ニー 上記（ｂｌ項の生成物６２．６Ｆと水酸化ナトリウムｉ
１．Ｅｌの水７０〇−溶液に、６％過酸化水素水３３５
ｍ１を、２０〜２５℃で攪拌しながら添加する。混合物
を室温で更に２時間攪拌する。希塩酸で酸性にした後、
水冷して標記化合物を結晶化する。融点１４６〜１４８
℃。

（ｄ）　５−メトキシ−７−メチル−インドリン−２−
オンの製造ニー ＴＨＦ中、触媒として１０％パラジウム／炭素を用いて
上記（Ｃ）項の生成物を常圧で加熱しながら４８時間に
渡って水素化し、ジオキサン中で１５時間還流する。反
応系から標記化合物を回収し、メタノール／塩化メチレ
ンから再結晶する。融点２１７〜２１８℃。

（ｅ）１−アセチル−５−メトキシ−７−メチル−イン
ドリン−２−オンの製造ニー 上記（ｄ１項の生成物を実施例１（ｂ）項と同様に処理
して標記化合物を得る。融点１１６〜１１７℃。

（ｆ）５−メトキシ−３，３，７−トリメチル−インド
リンー２−オン（出発物質）の製造ニー上記（２１項の
生成物を実施例１　ｆＣ１項と同様に処理して該生成物
から標記化合物を得る。融点１７９〜１８０℃。

実施例５ （ａ）５−エトギ：シー３，３．７−ドリメチルーイン
ドリンの製造ニー 前記実施例１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合
物を得た。塩酸塩の融点１６６〜１６７℃。

必要な出発物質はこれを次のように製造する。

（ｂ）５−ヒドロキシ−３，３，７−１−ジメチル−イ
ンドリン−２−オンの製造ニー 前記実施例４（ｆ）項の生成物を実施例２（ｄ）項と同
様に処理して標記化合物を得る。融点２０９〜２１０℃
。

（Ｃ）５−エトキシ−３，３，７−）ジメチル−インド
リン−２−オン（出発物質）の製造ニー上記ｆｂ１項の
生成物を実施例１（ｅ）と同様に処理して標記化合物を
得る。融点１５８〜１５９℃。

実施例６ （ａｌ　３．３−ジメチル−６−ニトキシーインドリン
の製造ニー 実施例１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合物を
得た。塩酸塩としての融点１５４〜１５５℃。

必要な出発物質はこれを以下のように製造する。

（ｂｌ　１−アセチル−６−アセチルオキシ−インドリ
ン−２−オンの製造ニー ６−ヒドロキシ−インドリンー２−オン６７．９７と無
水酢酸６７０ｍ１を２時間加熱還流する。この反応混合
物を蒸発させ、残渣をトルエンに２回吸収されて蒸発さ
せ、塩化メチレン−エーテルから再結晶して標記化合物
を得る。融点１５０〜１５２℃。

（Ｃ１３，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−インドリン
ー２−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン１２７ｍ１のＴ）
ｉＦ４５０−溶液に、シクロヘキサン中ブチルリチウム
２．３４モル溶液３６９ｍ１を、０℃で攪拌しながら加
える。この混合物を０℃で更に３０分間攪拌し、−７８
℃に冷却した後、上記（ｂｌ項の生成物４１．９７のＴ
ＨＦ６００ｍ／溶液を流加する。

−７８℃で１時間攪拌後、同一温度でヨウ化メチル５５
．８−を加える。混合物を攪拌しながらその温度が室温
に上昇するのを許容し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて
アルカリ性とし、室温で更に１５時間攪拌する。減圧下
、容易に揮発する有機溶媒を蒸発させる。酢酸エチルで
抽出し、減圧下に有機層を蒸発させ、メタノール／エチ
ルエーテルから再結晶して標記化合物を得る。融点２３
２〜２３４℃。

（ｄ）　３．３−ジメチル−６−ニドキシ−インドリン
ー２−オン（出発物質）の製造ニー アセトン３０〇−中、上記（Ｃ１項の生成物８．３ｖ、
炭酸カリウム３８．８９およびヨウ化エチル２２゜７−
を２４時間加熱還流する。この反応混合物を濾過し、蒸
発させて残渣を酢酸エチルに溶解する。これを水で２回
振盪し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、エチルエー
テルで希釈した後、標記化合物を得る。融点１７５〜１
７６℃ 実施例７　“ ３．３−ジメチル−６−ヒトロキシーインドリンの製造
ニー 前記実施例６（Ｃ）の生成物を実施例１（ａ）と同様に
処理して標記化合物を得た。塩酸塩としての融点２１４
〜２１６℃。

実施例８　　　　　　　　　・、び：・（ａｌ　３．３
−ジメチル−５−エトキシ−インドリンの製造ニー １−アセチル−３，３−ジメチル−５−エトキシ−イン
ドリン２．Ｏｇを、９５％エタノール１〇−および濃塩
酸１０ｍ１と共に１５時間加熱還流する。これを冷やし
て反応媒体を濃縮し、塩酸塩として標記化合物を結晶化
した。融点１７８〜１７９℃、１２０℃１０．００５ｍ
ｍで昇華。

出発物質はこれを次のように製造する。

（ｂ）１−アセチル−３，３−ジメチル−５−メトキシ
−インドリンの製造ニー ３．３−ジメチル−５−メトキシ−インドリン（実施例
１（ａ）参照）１３．３Ｓ’、酢酸１００ｍ／および無
水酢酸３５−を４時間加熱還流する。これを蒸発させた
後、残渣を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、塩化メチレ
ンで抽出する。エチルエーテル／石油エーテルから再結
晶して標記化合物を得る。

融点８８〜８９℃。

（Ｃ）１−アセチル−３，３−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−インドリンの製ｊ・□造ニー 上記ｆｂ１項の生成物９．７７Ｐの塩化メチレン１゜０
ｒｎｌ溶液に、臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１へ）
９８ｍ／を、−７０℃で攪拌しながら添加する。反応混
合物を室温で２時間放置し、水に注ぐ。

有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機
層を合して蒸発させ、メタノール／エチルエーテルから
再結晶した後、標記化合物を得る。

融点１６９〜１７０℃。

（ｄ）１−アセチル−３，３−ジメチル−５−エトキシ
−インドリン（出発物質）の製造ニーアセトン１５〇−
中、上記ＴＣ）の生成物６．Ｏｆ。

炭酸カリウム１２．２ｙおよびヨウ化エチル７、０　ｍ
／を攪拌しながら１５時間加熱還流する。更にヨウ化エ
チル７．０−を加えて５時間還流した後、反応混合物を
冷やし、濾過してｐ液を蒸発させる。残渣をシリカゲル
１０部上で濾過し、溶離剤として塩化メチレンを用いて
溶離し、エチルエーテル／石油エーテルから再結晶して
標記化合物を得る。

融点１０３〜１０４℃。

実施例９ （ａｌ　３．３−ジメチル−５−インプロポキシ−イン
ドリンの製造ニー 前記実施例８（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合
物を得た。塩酸塩の融点２１０〜２１３℃。

必要な出発物質はこれを次のように製造する。

（ｂ）１−アセチル−３，３−ジメチル−５−イソプロ
ポキシ−インドリンの製造−一 前記実施例８（Ｃ）項の生成物を実施例８（ｄ）項と同
様に処理して標記化合物を得る。融点８６〜８７℃。

実施例１０ （ａｌ　３．３−ジメチル−６−インプロビルオキシー
インドリンの製造ニー 前記実施例１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合
物を得た。塩酸塩としての融点１７０−１７２℃。

必要な出発物質はこれを以下のように製造する。

（ｂｌ　３．３−ジメチル−６−インプロビルオキシー
インドリンー２−オンの製造ニー 前記実施例６（Ｃ）項の生成物を実施例２（ｅ）項と同
様に処理して標記化合物を得る。融点１１９〜１２０℃
。

実施例１１ （ａ）６−ニトキシー３．３．５−１リメチルーインド
リンの製造ニー 前記実施例１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合
物を得た。塩酸塩の融点１２５〜１２６℃。

必要な出発物質はこれを次のように製造する。

（ｂ）６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−イン
ドリン−２−オンの製造ニー Ｎ−α−プロモーイソブチリル−（３−ヒドロキシ−４
−メチルフェニル）アミンを塩化アルミニウムの存在下
に閉環して標記化合物を得る。融点２００〜２１０℃。

（Ｃ）６−ニトキシー３，３．５−）リフチル−インド
リン−２−オン（出発物質）の製造ニー上記（ｂ１項の
生成物を実施例２（ｅ）と同様に処理して標記化合物を
得る。融点１６８＝１７０℃。

実施例１２ （ａｉ　３．３−ジメチル−７：−エトキシーインドリ
ン・の製造ニー 還元剤として水素化ホウ素（Ｂ２Ｈ６）を用い、実施例
１（ａ）項と同様の処理を行なって標記化合物を得た。

塩酸塩としての融点２０１℃。

必要な出発物質はこれを次のように製造する。

（ｂ）１−アセチル−７−メトキシ−インドリンー２−
オンの製造ニー ７−メトキシ−インドリンー２−オンを実施例１（ｂ）
と同様に処理して標記化合物を得る。融点８８℃。

（Ｃ１３，３−ジメチル−７−メトキシ−インドリンー
２−オンの製造ニー 上記ｆｂ１項の生成物を実施例１（ｂ）項と同様に処理
して標記化合物を得る。融点１３４℃。

（ｄｌ　３．３−ジメチル−７−ヒドロキシ−インドリ
ンー２−オンの製造ニー 上記（Ｃ１項の生成物を実施例２（ｄ）項と同様に処理
して標記化合物を得る。融点２１５℃。

ｔｅｌ　３．３−ジメチル−７−ニドキシ−インドリン
ー２−オン（出御。物質）の製造ニー 上記ｆｄｉ項の生成物を実施例２（ｅ）と同様に処理し
て標記化合物゛を得る。融点１２６℃。

実施例１３ （ａｌ　３．　ａ−ジメチル−４−エトキシ−インドリ
ンの製造ニー 前記実施例１　（ａ）項と同様の処理を行なって標記化
合物を得た。塩酸塩の融点２４０〜２４２℃。

必要な出発物質はこれを次のように製造する、（ｂ）１
−アセチル−４−アセチルオキシ−インドリン−２−オ
ンの製造ニー ４−ヒドロキシ−インドリン−２−オンを実施例６（ｂ
）と同様に処理して標記化合物を得る。融点１５０〜１
５１℃。

（Ｃ）　３．３−ジメチル−４−ヒドロキシ−インドリ
ン−２−オンの製造ニー 上記ｆｂ１項の生成物を実施例６（Ｃ）と同様に処理し
て標記化合物を得る。融点２２０〜２２２℃。

（ｄｉ　３．３−ジメチル−４−エトキシ−インドリン
−２−オン（出発物質）の製造ニー 上記ｔｃ＋項の生成物を実施例６（ｄ）と同様に処理し
て標記化合物を得る。融点１４４〜１４６℃。

本発明の３，３−ジアルキル−および３，３−アルキレ
ン−インドリン類、特に前記インドリン類〔■〕ならび
にその生理学的に加水分解されかつ生理学的に許容され
るエステル類およびこれらインドリン類とエステル類の
薬理学的に許容される酸付加塩は、有用な薬理活性、特
にたとえば次のような活性で示される鎮痛活性を有する
：Ａ、３〜５０■／Ｍの経口投与量におけるラットの関
節痛試験（Ａ、Ｗ、　Ｐｉｒｃｉｏら：　Ｆ、ｕｒ、　
Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３１巻２０７〜２１５頁（１９
７５年）に記載の方法）で示される活性。

Ｂ、２０〜２００Ｔｎｇ／Ｑ’の経口投与量における炎
症を起こしたラット後足上のＲａｎｄａ１ノーＳｅｔ　
ｉｔｔ。

試験（Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、
第６１巻４０９〜４１９頁（１９５７年）に記載の方法
）で示される活性。

それ放水発明のインドリン類、そのエステル類および塩
類は、たとえば疼痛の処置のための鎮痛剤としての用途
か指摘される。この用途のため示される１日当り投与量
は約１００〜５００■であって、これを１日当り２〜４
回に分けるかもしくは放出持続型として投与するのが好
都合である。

たとえば経口的投与のために適当な投与剤型は本発明の
インドリン類またはエステル類の遊離塩基もしくはその
薬理学的に許容される酸付加塩約２５〜２５０ｒＩ１ｇ
を薬理学的に許容される希釈剤あるいは担体と共に含有
せしめる。

以上に説明したように本発明により提供される化合物、
治療方法および薬理的組成物を列挙弁すれば次のとおり
である。

ｆｉｌｌ記３，３−ジアルキル−または３，３−アルキ
レンインドリン類、特にインドリン類〔■〕もしくはそ
の生理学的に加水分解されかつ生理学的に許容されるエ
ステル類の遊離塩基あるいはこれらの薬剤たとえば鎮痛
剤として使用するための薬理学的に許容される酸付加塩
類。

（１１）上記（１）に示されるインドリン類またはエス
テル類の遊離塩基もしくはその薬理学的に許容される酸
付加塩の鎮痛有効量を、１舘痛処置する必要のある患者
に投与することから成る処置する必要のある患者の疼痛
を処置〔たとえば軽減〕する方法。

（曲上記（１）に示されるインドリン類またはそのエス
テルの遊離塩基もしくはこれらの薬理学的に許容される
酸付加塩を薬理学的に許容される希釈剤あるいは担体と
共に含有せしめて成る薬理組成物。

上記第（ｉｉｌ）項に述べた薬理学的組成物はガレン医
術（ｇａｌｅｎｉｃ　ａｒりで知られた常套の方法によ
り製造することができる。゛適当なガレン術用投与薬剤
型は、たとえば錠剤および液体薬剤を特徴する特許出願
人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人弁理士青
山　葆　　外１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．１位および２位に置換基がなく４位または６位に要
   すればエーテル化されたヒドロキシ置換基を有するかも
   しくは５位または７位にエーテル化されたヒドロキシ置
   換基を有する３、３−ジアルキル−あるいは３．３−ア
   ルキレン−インドリン類、またはその生理学的に加水分
   解されかつ生理学的に許容されるエステル類またはこれ
   らのインドリン類もしくはエステル類の薬理学的に許容
   される酸付加塩類。 ２６式： 〔式中、ｋ□およびＲ２はそれぞれ個別にＣ０〜３アル
   キル、もしくはに０とに２の双方を合して−（ＣＨ２）
   ｎ−（ここにｎは２〜５〕、 ｋ３は（ａ）４位もしくは６位のヒドロキシまたはＣ０
   〜６アルコキシ、あるいは（ｂ）５位もしくは７位のＣ
   １〜６アルコキシ、 Ｒ４は水素またはＣ□〜３アルキルを表わす。〕で示さ
   れるインドリン類、またはその生理学的に加水分解され
   かつ生理学的に許容されるエステル類またはこれらのイ
   ンドリン類もしくはエステル類の薬理学的に許容される
   酸付加塩類である特許請求の範囲第１項記載のインドリ
   ン類。 ３、３．３−ジメチル−５−エトキシ−インドリンまた
   はその薬理学的に許容される酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項記載のインドリン類。 ４、３．３−ジメチル−６−ニトキシーインドリンまた
   はその薬理学的に許容される酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項記載のインドリン類。 ５、３．３−ジメチル−５−メトキシ−インドリン、３
   ，３−ジメチル−５−イソプロピルオキシ−インドリン
   、５−メトキシ−３，３，７−）リンチルーインドリン
   、５−エトキシ−３，３，７−’Ｉ−リメチル−インド
   リン、３，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−インドリン
   、３，３−ジメチル−６−インプロビルオキシーインド
   リン、６−ニトキシー３．３．５−トリメチル−インド
   リン、３，３−ジメチル−７−ニトキシーインドリン％
   ３．３−ジメチル−４−エトキシ−インドリンおよびこ
   れらの薬理学的に許容される酸付加塩類から選ばれる特
   許請求の範囲第１項記載のインドリン類。 ６、第１項記載のインドリン類またはエステル類または
   その薬理学的に許容される酸付加塩類を、薬理学的に許
   容される希釈剤もしくは担体と共に含有せしめた薬理学
   的組成物。 〔式中、ｋ□、　Ｒ２およびＲ４は第２項の記載と同意
   義、および （１）Ｘはそれぞれ水素、ＹはヒドロキシまたはＣ□〜
   ６アルコキシ、Ｚは保護基、 （ｉｉｌＸはその双方を合してオキソ（−〇）、Ｙは第
   ２項記載のに３と同意義、Ｚは水素または保護基、もし
   くは （ｉ＋ｌｌ　Ｘはその双方を合してオキソ（−〇）、■
   は４位もしくは６位のアシルオキシ、Ｚはアシルを表わ
   す。〕 で示される化合物。 ８、３．３−ジメチル−５−メトキシ−インドリン−２
   −オン、３．３−ジメチル−５−インプロポキシ−イン
   ドリン−２−オン、３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ
   −インドリン−２−オン、３，３−ジメチル−５−エト
   キシ−インドリン−２−オン、５−メトキシ−３，３，
   ７−トリメチル−インドリンー２−オン、５−ヒドロキ
   シ−３，３，７−）リメチ、１ニ ル−インドリン−２−オン、５−エトキシ−３，３゜７
   −１−’Ｊｌア７．′−イア　Ｆ　ＩＪ　７−２−オフ
   、１−ア１１′ セチル−３，３−ジメチル−５−メトキシ−インドリン
   、１−アセチル＝３，３−ジメチルー５−ヒドロキシ−
   インドリン、１−アセチル−３，３−ジメチル−５−エ
   トキシ−インドリン％１−アセチル−３，３−ジメチル
   −５−インプロポキシ−インドリン、３．３−ジメチル
   −６−ヒドロキシ−インドリンー２−オン、３，３−ジ
   メチル−６−ニドキシ−インドリンー２−オン、３，３
   −ジメチル−６−インプロビルオキシーインドリンー２
   −オン、６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチ、ルー
   インドリン−２−オン、６−ニトキシー３，３．５−ト
   リメチル−インドリン−２−オン、３，３−ジメチル−
   １−メトキシ−インドリン−２−オン、３．３−ジメチ
   ル−７−ヒドロキシ−インドリンー２−オン、３゜３−
   ジメチル−７−ニドキシ−インドリンー２−オン、３，
   ３−ジメチル−４−ヒドロキシ−インドリン−２−オン
   、３，３−ジメチル−４−エトキーシーインドリン−２
   −オンおよび１−アセチル−４−アセチルオキシ−イン
   ドリン−２−オンから選ばれる特許請求の範囲第７項記
   載の化合物。