JP2585341B2

JP2585341B2 - アルキルメラトニン類

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Publication number: JP2585341B2
Application number: JP63023632A
Authority: JP
Inventors: マイケル・エドワード・フラーフ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1987-02-02
Filing date: 1988-02-01
Publication date: 1997-02-26
Anticipated expiration: 2012-02-26
Also published as: EP0281242B1; PT86619B; DK44688A; HU199789B; PT86619A; ZA88498B; EP0281242A1; PH25095A; CA1299174C; DE3873562T2; GR3005737T3; ATE79373T1; CN1017426B; AU605235B2; JPS63196563A; NZ223293A; DK44688D0; KR960004859B1; CN88100478A; IL85189A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、有用な薬理活性を有しているインドリル誘
導体、該化合物製造用の中間体、および該化合物の製造
方法に関する。

従来技術式：で示されるメラトニンは、体系的にはＮ−［２−（５−
メトキシ−３−インドリル）エチル］アセトアミドと命
名される。この化合物の慣用名には、Ｎ−アセチル−５
−メトキシトリプタミンおよびＮ−アセチル−Ｏ−メチ
ルセロトニンが含まれる。松果腺ホルモンであるメラト
ニンは排卵抑制活性を有している。チュー、ワートマン
およびアクセルロッド［Chu,Wortman and Axelrod,Endo
crinology，75,238（1964）］は、メラトニンを用いて
ラットおよびマウスの排卵および発情周期の発情期の両
方を抑制した。

数種の置換メラトニンが調製されていた。フラウ等
［Flaugh etal.,J.Med.Chem.，22,63（1979）］は６−
クロロおよび６−フルオロメラトニンを調製した。これ
らの化合物は排卵遮断活性の増加を示した。また、α−
メチル−６−クロロメラトニンも調製されたが、α−メ
チル置換は、メラトニンそれ自身と比較したとき、排卵
遮断活性を全く増加させないことがわかった。

フローン等［Frohn etal.,Life Sci.，27,2043（198
0）］は、Ｎ−アセチル5,6−ジメトキシトリプタミンお
よび長鎖アルキルのＮ−アシル誘導体を調製した。フロ
ーン等はメラトニン類似体の構造と活性の関係を議論し
ており、アセチルとプロピオニルまたはブチリルとの交
換および６−位のハロゲン化だけが有益であると結論づ
けている。その他を変えることはすべて活性を減少させ
ると記載されている。α−メチル−６−クロロメラトニ
ンは不活性であると記載されている。

β−アルキルメラトニン類は従来技術では開示されて
いない。α−メチル化が活性を破壊するというフローン
の教示に鑑みると、β−アルキル化によって活性な排卵
抑制剤が得られるとは予想されないであろう。

本発明はよれば、式（Ｉ）：［式中、R¹はＨ、C₁−C₄アルキル、またはC₁−C₄アルコ
キシ； R²はC₁−C₄アルキル； R³はH; R⁴はＨ、ハロアセチル、C₁−C₅アルカノイル、ベンゾ
イル、またはハロゲンあるいはC₁−C₄アルキルで置換さ
れたベンゾイル； R⁵およびR⁶はそれぞれＨまたはハロゲン；そして R⁷はＨまたはC₁−C₄アルキルである］で示される化合物が提供される。

また、本発明は、上記式で示される化合物を、薬学的
に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医薬製
剤、ならびに式（Ｉ）で示される化合物を投与すること
からなる雌の哺乳動物または鳥類の排卵を抑制するため
の方法を提供するものである。

さらに、本発明の範囲内に含まれるものは式：［式中、R²、R⁵、R⁶、およびR⁷は上記定義に同じ;R³は
ＨまたはCOOH;そしてＱは −CH₂−COO（C₁−C₃アルキル）、 −CH₂CONHNH₂、 −CH₂CON₃、および −CH₂NH₂である；ただし、R³がCOOHであるときはＱは
−CH₂NH₂でなければならない］で示される中間体である。

好ましい本発明化合物は、R¹がC₁−C₄アルキル、R²が
C₁−C₄アルキル、R³およびR⁴がＨ、R⁵およびR⁶がそれぞ
れＨまたはハロゲン、そしてR⁷がC₁−C₄アルキルである
化合物である。特に好ましい化合物は、R¹、R³およびR⁴
が上記好ましい化合物について定義したものに同じであ
り、R²がメチルまたはエチル、R⁵およびR⁶がそれぞれ
Ｈ、ＦまたはCl、そしてR⁷がメチルである化合物であ
る。最も好ましい本発明化合物は、β−メチル−6,7−
ジクロロメラトニン、β−メチル−６−クロロメラトニ
ン、およびβ−メチル−メラトニンである。

上記および本明細書全体を通して用いられる種々の用
語を以下に定義する。

「ハロゲン」なる絶句は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、およびヨードを指す。

「C₁−C₄アルキル」なる語句は、炭素原子数１〜４の
直鎖および分岐鎖脂肪族基を指し、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、およびtert−ブチルが含まれる。

「C₁−C₄アルコキシ」なる語句には、炭素原子数１〜
４の直鎖および分岐鎖脂肪族エーテル基、たとえばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−
ブトキシが含まれる。

「ハロアセチル」なる語句は、クロロアセチル、ブロ
モアセチル、フルオロアセチル、およびヨードアセチル
を指す。

「C₁−C₅アルカノイル」なる語句には、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、α−メチルプロピオ
ニル、バレリル、α−メチルブチリル、β−メチルブチ
リル、およびピバロイルが含まれる。好ましいC₁−C₅ア
ルカノイル基はアセチルおよびピバロイルであり、最も
好ましくはアセチルである。

「ハロゲンで置換されたベンゾイル」なる語句は、モ
ノ−およびジ−ハロゲン化ベンゾイル基と定義する。具
体的なモノ−ハロゲン化ベンゾイル基は、クロロベンゾ
イル、ブロモベンゾイル、フルオロベンゾイル、および
ヨードベンゾイルである。好ましいモノ−ハロゲン化ベ
ンゾイル基は４−ハロゲン化ベンゾイルであり、好まし
いハロゲンはクロロである。

通常含まれるジ−ハロゲン化ベンゾイル基は、両ハロ
ゲンが同一であるもの、および好ましくはハロゲンが２
−および４−位に位置しているものである。代表的なジ
−ハロゲン化ベンゾイル基には、2,4−ジクロロベンゾ
イル、2,4−ジブロモベンゾイル、2,4−ジフルオロベン
ゾイル、および2,4−ジヨードベンゾイルが含まれる。
2,4−ジクロロベンゾイルが好ましい。

「C₁−C₄アルキルで置換されたベンゾイル」なる語句
は、C₁−C₄アルキルベンゾイル、C₁−C₄ジアルキルベン
ゾイル、およびC₁−C₄トリアルキルベンゾイル基、特に
メチルベンゾイル、ジメチルベンゾイル、およびトリメ
チルベンゾイルを意味する。２−メチルベンゾイル、2,
6−ジメチルベンゾイル、2,4,6−トリメチルベンゾイル
などが好ましい。

本発明の化合物は、通常の試薬および方法を用いるい
くつかの方法のいずれかによって製造することができ
る。代表的な本発明化合物の製造方法はβ−アルキルト
リプタミンをアシル化することからなる。このβ−アル
キルトリプタミンはインドールから製造される。全体の
反応式を以下に示す。

上記反応式中、R²、R⁵、R⁶、およびR⁷のすべては上に
記した意味であり、Ｘは式:R¹CO₂H（式中、R¹は上記定
義に同じ）で示されるカルボン酸の活性形である。

上記方法においては、５−アルコキシインドール（所
望により、Ｃ−６および／またはＣ−７がモノまたはジ
ハロゲン化されている）を、プロリンの存在下、C₁−C₄
アルキルアルデヒド（R²CHO）およびメルドラム酸（Mel
drum′s acid;2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジ
オキサン）と反応させて付加体Ｉを得る。低級アルコー
ル中、銅粉およびピリジンと反応させることによってこ
の付加体を分解し、対応するβ−アルキルインドールプ
ロピオン酸のエステルを得る。

このエステルをヒドラジンと反応させてヒドラジドを
得ることができ、これを亜硝酸でアジドに変換する。こ
のアジドをクルチウス（Curtius）条件下で分解し、ラ
クタム（１−オキソ−４−アルキル−６−アルコキシ−
7,8−所望によりモノまたはジ−ハロゲン化されている
−9H−1,2,3,4−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］インド
ール）を得る。このラクタム環を塩基との反応によって
開環してアミノ酸、２−アルキル−２−（２−カルボキ
シ−３−インドリル）エチルアミンを得る。この後者を
脱カルボキシ化して２−アルキル−２−（３−インドリ
ル）エチルアミンを得、これを、式:R¹CO₂H（式中、R¹
は上記定義に同じ）で示されるカルボン酸の活性形でア
シル化して本発明のβ−アルキルメラトニンを得る。

式:R¹CO₂Hで示されるカルボン酸の適当な活性形に
は、たとえば酢酸無水物などのカルボン酸の無水物また
は混合無水物が含まれる。また、ハロゲン化水素受容体
の存在下、２−アルキル−２−（３−インドリル）エチ
ルアミンと酸ハライド形のカルボン酸（たとえば、塩化
アセチル、臭化プロパノイル、フッ化ホルミルなど）、
クロロギ酸低級アルキル形のカルボン酸（たとえば、ク
ロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなど）またはエステ
ル形のカルボン酸（たとえば、ギ酸メチル、プロピオン
酸エチツなど）とを反応させることによってもアシル化
を行うことができる。用いることができるハロゲン化水
素受容体には、３級アミン（たとえば、ピリジン、トリ
エチルアミンなど）、アルキレンオキシド（たとえば、
プロピレンオキシドなど）、尿素および置換尿素（たと
えば、Ｎ−メチル尿素など）、および無機塩基（たとえ
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、亜硫酸ナトリウムなど）が含まれる。

アシル化反応は適当な不活性溶媒、たとえばベンゼ
ン、トルエンなどの有機溶媒中で行うのが好ましい。こ
の反応は、約０〜75℃、より好ましくは約20〜40℃の温
度で行うと、実質的に約１〜48時間後に完結する。

本発明のβ−アルキルメラトニンを製造するための別
法（６および／または７−ハロゲン化誘導体の製造に特
に有用である）は、次に挙げる反応式に従ってフェニル
ヒドラゾン誘導体の環化が関与するものである。

上記反応式中、R²、R⁵、R⁶、およびR⁷は上記に同じで
ある。

上記方法においては、フェノールをヒドロキシ基のパ
ラ位でニトロ化して４−ニトロフェノールを得る。この
４−ニトロフェノールをメチル化して４−ニトロアルコ
キシベンゼンを得、これを還元して４−アミノ誘導体を
得る。常法によりこのアミンから製造したジアゾニウム
フッ化ホウ素塩を３−アセチル−２−ピペリドンと反応
させてフェニルヒドラゾンを得る。このヒドラゾンをギ
酸とともに加熱して１−オキソ−６−メトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−9H−ピリド［3,4−ｂ］インドールを
得る。このインドールを、反応式Ｉで説明したと同じ順
序で反応させて最終生成物のメラトニンを得る。

ジアゾニウム塩を製造することは混合物を製造するこ
とにならないので、上記の合成方法によって明確な構造
のハロゲン化されたメラトニンが得られることはわかる
であろう。さらに、ジアゾニウム塩と反応させるために
用いる中間体、５−アルキル−３−アセチル−２−ピペ
リドンは既知の化合物であり、プロナー等［Ploner et
al.,Chem Ber，100,1675（1967）］が既に開示している
方法によって製造することができる。

また、本発明は、種々の置換基が１−位の窒素原子に
結合した化合物をも提供するものである。R⁴が水素では
ない本発明の化合物は、反応式Ｉのβ−アルキルメラト
ニン最終生成物から製造される。後者化合物を適当なア
シル化剤で処理することによって製造する。通常は側鎖
Ｎ−アシル化化合物を、少なくとも等モル量の式:R⁴Xで
示されるアシルハライドと反応させる（式中、R⁴は水素
以外の上記定義のいずれかの基を表し、ＸはCl、Br、Ｉ
などである）。この反応は、不活性溶媒中、中程度のモ
ル過剰量（約10％）の強塩基（たとえば、水素化ナトリ
ウムなど）の存在下、約10〜50℃の温度で、変換するの
に十分な時間行われる。

本発明のβ−アルキルメラトニン類は不斉中心、すな
わちアミド窒素原子のβ位のアルキル基結合の炭素原子
を有している。従って、本発明の化合物はラセミ体を生
成する２種類の光学的対掌体として存在する。本発明は
このようなラセミ体およびエナンチオマーのすべてを含
むものである。

ラセミ体の２−アルキル−２−（３−インドリル）エ
チルアミンを分割することによって、ラセミ体を構成す
る個々の立体異性体を光学的に活性な形で製造すること
ができる。この分割は、光学的に活性な酸とでアミドを
生成させ、２種類のジアステレオマー形を分離し、そし
てアミド基を加水分解して、分離したｄおよびｌの１級
アミン［このアミンは、（R¹CO）₂Oまたは等価なアシル
化剤と反応させることによってそれぞれメラトニンまた
はメラトニン類似体に変換することができる］を得るこ
とによって行うことができる。好ましい分割剤はモッシ
ャー酸（Mosher′s acid）、α−トリフルオロメチル
α−メトキシフェニル酢酸である。

別法では、ｌ−メントールまたはプレゴンなどの光学
的に活性なジテルペンを用いてβ−メチルメラトニン類
（R²はメチルである）の光学的対掌体を製造することが
できる。この方法では、以下の反応式３に従って、ｌ−
メントールまたはプレゴンを光学的に活性な５−メチル
−３−エトキシカルボニル−２−ピペリドンに変換し、
これを反応式２の５−アルキル−３−アセチル−２−ピ
ペリドン化合物と同様の方法で反応させて同じフェニル
ヒドラゾン中間体（しかし、光学的に活性である）を得
る。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらは本発明を限定しようとするものではない。

、施例１ β−メチルメラトニンの調製アセトニトリル（120ml）中、５−メトキシインドー
ル（17.9g、0.12モル）、メルドラム酸（17.5g、0.12モ
ル）、およびアセトアルデヒド（5.34g、0.12モル）の
冷溶液（15℃）に、１−プロリン（0.11g）を加えた。
この反応混合物を冷却し、最初の発熱反応で温度が25℃
を越えるのを防止した。この混合物を室温で５時間攪拌
した。真空下でアセトニトリルを除去し、約０℃で一晩
冷却すると、残った泡黄色の油状物が結晶化した。この
結晶生成物を石油エーテルで洗浄し、乾燥した。付加体
の収量は定量的であり、融点は99℃であった。

元素分析値（C₁₇H₁₉NO₅として）ＣＨＮ理論値： 64.34；6.04；4.41 実測値： 64.21；6.14；4.22 エタノール（39ml）およびピリジン（110ml）の混合
物に数分間窒素を通し、溶解している空気を除いた。こ
の混合物に、上記の付加体（38.5g、0.12モル）、次い
で銅粉（0.76g）を加えた。この混合物を窒素下で16時
間還流した。冷却した後、混合物を「ハイフロ・スーパ
ー・セル（Hyflo Super Cel）」で濾過した。溶媒を直
ちに濾液から蒸発させた。残留油状物をジエチルエーテ
ルに溶解し、このエーテル溶液を1N HCl、次いで20％塩
化アンモニウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水Na
₂SO₄で乾燥した。ジエチルエーテルを蒸発させて得られ
た粗製の生成物を、３％MeOHを含むCHCl₃を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけた。琥珀色の油状物で
ある精製産物（23.3g）を、３−（５−メトキシ−1H−
インドール−３−イル）ペンタン酸エチルエステルと同
定した（収率74％）。

元素分析値（C₁₅H₁₉NO₅として）ＣＨＮ理論値： 68.94；7.33；5.36 実測値： 69.18；7.36；5.27 上記エステル（22.3g、0.086モル）とヒドラジン水和
物（16.6ml）の混合物を窒素下で還流した。3.5時間
後、過剰のヒドラジン水和物を真空下で除去した。放置
すると２−メチル−２−（５−メトキシ−３−インドリ
ル）プロピオンヒドラジドが結晶化した。この濾過ケー
キをエーテルで洗浄し、無色のヒドラジドを得た（収量
16.5g、収率78％）。この試料は酢酸エチルから再結晶
すると117℃で溶解した。

元素分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂として）ＣＨＮ理論値： 63.14；6.93； 16.99 実測値： 62.96；6.66； 17.15 水（11ml）中の亜硝酸ナトリウム（6.21g、0.09モ
ル）の溶液を徐々に加えながら、上記ヒドラジド（16.5
g、0.067モル）、酢酸（100ml）、水（200ml）、および
氷（200g）の混合物をかき混ぜた。得られたアシルアジ
ドを直ちに冷ジエチルエーテル中に抽出した。この抽出
物を冷却したまま、NaHCO₃水溶液、次いで塩水で洗浄し
た。この溶液をNa₂SO₄で乾燥し、エーテルを真空下で蒸
発させ、そして残ったアシルアジドを冷トルエン（200m
l）中に取った。次いで、この溶液を、83℃の油浴中、
窒素下で機械的に攪拌されている別のトルエン（200m
l）に徐々に加えた。このトルエンを加えた後、15分間
攪拌を続けた。この反応混合物を約50℃まで冷却し、乾
燥HClガスを数秒間この溶液に通した。次いで、この混
合物を半分量になるまで濃縮し、得られた不溶性の生成
物を濾過して集めた。この濾過ケーキをジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥して、１−オキソ−４−メチル−６−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド［3,4−
ｂ］インドールを得た（5.79g、収率38％；融点220
℃）。

元素分析値（C₁₃H₁₄N₂O₂として）ＣＨＮ理論値： 67.81；6.13； 12.17 実測値： 67.54；5.97； 12.37 エタノール（85ml）、水（60ml）、およびKOH（8.5
g）からなる溶液中の上記テトラヒドロピリドインドー
ル（5.79g、0.025モル）の懸濁液を窒素下で24時間還流
した。冷却した後、エタノールを真空下で蒸発させた。
1N塩酸を用いて溶液のpHを6.0まで下げながら、残った
水溶液を約０℃まで冷却した。沈澱したアミノ酸を集
め、加熱することなく真空下で乾燥した。粗製の生成物
５メトキシ−３−（１−アミノ−２−プロピル）インド
ール−２−カルボン酸の収量は実質的に定量的であっ
た。

5Mメタンスルホン酸（150ml）中、窒素下で47分間還
流することによって、上記の粗製アミノ酸を直ちに脱カ
ルボキシル化した。冷却した後、5M NaOH水溶液を加え
てこの溶液を塩基性にした。この脱カルボキシル化産物
をエーテル中に抽出した。このエーテル抽出液をNa₂SO₄
で乾燥した。エーテルを蒸発させるとゴム状固体の粗製
のトリプタミン（3.92g）が得られた。この粗製物質を
少量の冷トルエンで洗浄すると、精製された５−メトキ
シ−３−（１−アミノ−２−プロピル）インドールから
なる結晶性の生成物（2.48g、収率48％）が得られた。

トルエン（18ml）およびピリジン（4.5ml）中の上記
トリプタミン（2.48g、0.012モル）の溶液を無水酢酸
（2.5ml）で処理した。この混合物を４時間攪拌した。
溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をCH₂Cl₂中に
取り、残っている無水酢酸を分解するため、この混合物
をNaHCO₃水溶液といっしょにして数時間攪拌した。次い
で、CH₂Cl₂溶液をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。
この粗製の生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、無色のガラス状
物質として純粋なβ−メチルメラトニンを得た（2.54
g、収率85％）。

元素分析値（C₁₄H₁₈N₂O₂として）ＣＨＮ理論値： 68.27；7.37； 11.37 実測値： 68.07；7.50； 11.17 実施例２ β−エチルメラトニンの調製実施例１の方法に従って、５−メトキシインドール、
プロピオンアルデヒド、およびメルドラム酸を縮合し
た。この反応は幾分緩慢であったので、50％過剰のプロ
ピオンアルデヒドを用い、一晩反応を行った。泡黄色、
半固体の付加体の収量は定量的であった。

元素分析値（C₁₈H₂₁NO₅として）ＣＨＮ理論値： 65.24；6.59；4.23 実測値： 65.46；6.58；3.99 実施例１の方法に従い、ピリジンおよび銅粉の存在
下、この付加体をエタノールで加溶媒分解した。前の場
合に比べると、脱カルボキシル化は幾分遅かった。従っ
て、混合物を19時間還流した後、過剰のエタノールを留
去し、次いで115℃でさらに6.5時間還流することによっ
て、反応を完結させる必要があった。２％EtOAcを含む
トルエンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィー後のエステル、すなわち３−（５−メトキシ−1H
−インドール−３−イル）ペンタン酸エチルエステルの
収率は60％であった。

元素分析値（C₁₆H₂₁NO₃として）ＣＨＮ理論値： 69.79；7.69；5.09 実測値： 69.53；7.40；5.01 前記のようにして、上記で調製したエステルをヒドラ
ジン水和物中で還流した。反応の完結には6.5時間要し
た。酢酸エチルから再結晶した後の２−エチル−２−
（５−メトキシ−３−インドリル）プロピオンヒドラジ
ドの収率は45％であった（融点101〜103℃）。

元素分析値（C₁₄H₁₉N₃O₂として）ＣＨＮ理論値： 64.35；7.33； 16.08 実測値： 64.20；7.53； 15.88 実施例１の方法に従って、対応するヒドラジドをアシ
ルアジドに変換し、このアジドを熱転位させ、そしてラ
クタム、１−オキソ−４−エチル−６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド［3,4−ｂ］インドール
に環化した。最終生成物を濃縮反応混合物から結晶化さ
せる代わりに、トルエンを完全に蒸発させて粗製のラク
タムからなる残留物を得た（収率75％）。分析用にこの
ラクタムの試料をアセトン／水から再結晶した。

元素分析値（C₁₄H₁₆N₂O₂として）ＣＨＮ理論値： 68.83；6.60； 11.47 実測値： 68.68；6.74； 11.37 前記実施例１に記載したようにしてラクタムの加水分
解を行った。粗製の２−カルボキシ−３−（１−アミノ
−２−ブチル）−５−メトキシインドールの収率は96％
であった。上述のように、さらに精製することなく脱カ
ルボキシル化した（実施例１の方法と唯一異なるところ
は、3Mメタンスルホン酸を用いたことである）。反応の
完結には数時間を要した。トルプタミン、３−（１−ア
ミノ−２−ブチル）−５−メトキシインドールの収率は
36％であった。β−メチル化合物について実施例１に記
載したような精製をさらに行うことなく、油状物質であ
るこの粗製の生成物を直接アセチル化した。こうして調
製した生成物、β−エチルメラトニンは、シリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた後は無色のガラス状物質であ
った。

元素分析値（C₁₅H₂₀N₂O₂として）ＣＨＮ理論値： 69.20；7.74； 10.76 実測値： 69.25；7.99； 10.59 実施例３ β−メチル６−クロロメラトニンの調製実施例１の方法に従って、５−メトキシ−６−クロロ
インドール（10.0g、0.055モル）、アセトアルデヒド
（3.1ml、2.44g、0.055モル）、およびメルドラム酸
（7.94g、0.055モル）のアセトニトリル（90ml）溶液を
48時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、こうして調製
した付加体を温トルエンに溶解し、直ちに冷却すること
によって再結晶した。わずかにピンク色の結晶として付
加体が得られた（融点145℃、収量16.5g、収率85％）。
生成物の元素分析値はやや高い炭素％を示した。しか
し、NMRスペクトルは、生成物が純粋であり、目的物の
構造を有していることを示した。

元素分析値（C₁₇H₁₈NO₅Clとして）ＣＨＮ Cl 理論値： 58.04；5.16；3.98； 10.08 実測値： 59.34；5.15；3.84； 9.69 実施例１の方法により、エタノール、ピリジン、およ
び銅粉を用いて付加体（11.0g、31.3mモル）の加溶媒分
解および脱カルボキシル化を行った。10％EtOAc/90％ト
ルエンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた
後の３−（５−メトキシ−６−クロロ−1H−インドール
−３−イル）ペンタン酸エチルエステル（淡黄色の油状
物質）の収量は8.68g（94％）であった。

元素分析値（C₁₅H₁₈NO₃Clとして）ＣＨＮ Cl 理論値： 60.91；6.13；4.74； 11.99 実測値： 60.67；5.86；4.93； 11.73 上記エチルエステル（8.68g、29.3mモル）およびヒド
ラジン水和物（6ml）の混合物を、空冷コンデンサーを
備えたフラスコ中、窒素下で140℃に加熱した。6.5時間
後に過剰のヒドラジン水和物を真空下で除去した。この
ようにして調製した２−メチル−２−（５−メトキシ−
６−クロロ−３−インドリル）−プロピオンヒドラジド
を酢酸エチルから再結晶した。収量7.13g（86％）、融
点154〜155℃。

元素分析値（C₁₃H₁₆N₃O₂Clとして）ＣＨＮ Cl 理論値： 55.42；5.72； 14.91； 12.58 実測値： 55.14；5.51； 14.49； 12.78 実施例１の方法に従って、上に記したヒドラジド（7.
13g、25mモル）を対応するアシルアジドに変換し、この
アジドをトルエン中、80℃で熱分解および転位させ、そ
してこの転位生成物をHClで環化した。明褐色の粗製ラ
クタム、１−オキソ−４−メチル−６−メトキシ−７−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド［3,4−
ｂ］インドールの収量は4.77g（72％）であった。

元素分析値（C₁₃H₁₃N₂O₂Clとして）ＣＨＮ理論値： 58.99；4.95； 10.58 実測値： 59.45；4.77； 10.72 この粗製のラクタム（4.77g、18mモル）を、実施例１
記載のようにしてエタノール性KOH水溶液で加水分解し
た。粗製のアミノ酸、２−カルボキシ−３−（１−アミ
ノ−２−プロピル）−５−メトキシ−６−クロロインド
ールの収量は3.98g（78％）であった。実施例１の方法
を用い、3M HCl（100ml）中で一晩還流することによっ
て、この粗製の生成物（3.0g、10.6mモル）を脱カルボ
キシル化した。この酸性溶液を活性炭で脱色し、次いで
5M NaOHで塩基性にした。アミンをジエチルエーテルで
抽出した。このエーテル抽出物をNa₂SO₄で乾燥した後、
真空下でジエチルエーテルを除去すると、残留物として
結晶化したトリプタミン、３−（１−アミノ−２−プロ
ピル）−５−メトキシ−６−クロロインドールが得られ
た（融点133〜４℃）。トルエン／ヘキサンから再結晶
した後の収量は1.62g（64％）であった。

元素分析値（C₁₂H₁₅N₂OClとして）ＣＨＮ Cl 理論値： 60.38；6.33； 11.74； 14.85 実測値： 60.11；6.05； 11.93； 15.06 トルエン（10ml）およびピリジン（2.5ml）中の上記
トルプタミン（1.51g、6.3mモル）の溶液を無水酢酸
（1.5ml）で処理した。この反応混合物を室温で３時間
放置した後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を
酢酸エチルに溶解し、NaHCO₃水溶液、および塩水で洗浄
した。この酢酸エチル溶液をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を蒸
発除去した。残留油状物をトルエン／ヘキサンから結晶
化して６−クロロ−β−メチルメラトニンを得た（融点
133〜５℃、収量1.09g、収率61％）。

元素分析値（C₁₄H₁₇N₂O₂Clとして）ＣＨＮ Cl 理論値： 59.89；6.10；9.98； 12.63 実測値： 60.03；6.22；9.75； 12.92 実施例４ β−メチル−6,7−ジクロロメラトニンの調
製窒素吹き込み管および攪拌棒を備えた１の３つ口丸
底フラスコ中の、新鮮に蒸留した三フッ化ホウ素エーテ
ラート（13.2ml）の塩化メチレン（125ml）溶液（０℃
以下に冷却）に、４−アミノ−2,3−ジクロロアニソー
ル（13.7g）と塩化メチレン（65ml）を加えた。激しく
攪拌しながら20分間かけて添加を行った。次いで、この
反応混合物に、亜硝酸ｔ−ブチル（10.6ml）と塩化メチ
レン（65ml）の溶液を30分間かけて滴下した。滴下が終
了した後、この反応混合物を攪拌しながら約40分間、約
０℃以下に保った。次いで、ペンタン（375ml）を加え
て上記反応液中に生成した2,3−ジクロロ−４−メトキ
シベンゼンジアゾニウムフルオロボレートを不溶化し
た。この希釈反応混合物をさらに１時間攪拌し、次いで
濾過した。ジアゾニウム塩からなる濾過ケーキを真空下
で乾燥し、白色粉末を得た。融点153〜154℃（分解）。

水（38ml）および酢酸（46ml）中の2,3−ジクロロ−
４−メトキシベンゼンジアゾニウムフルオロボレート
（2.81g、9.67mモル）の溶液に、３−アセチル−５−メ
チル−２−ピペリドン（1.50g、9.67mモル）を加えた。
約１分以内に３−［２−（2,3−ジクロロ−４−メトキ
シ）フェニルヒドラゾノ］−５−メチル−２−ピペリ
ドンが分離し始めた。20分間攪拌した後、水（21ml）を
加えた。さらに１時間攪拌を続けた。次いで、この反応
混合物を数時間冷却し、濾過して３−（置換フェニルヒ
ドラゾノ）−５−メチル−２−ピペリドンを集めた；融
点211〜214℃、収量2.87g（94％）。

元素分析値（C₁₃H₁₅N₃O₂Cl₂として）ＣＨＮ理論値： 49.38；4.78； 13.29 実測値： 49.56；4.90； 13.20 ヒドラゾノピペリドン（2.87g、9.08mモル）および85
％ギ酸（90ml）の混合物を約100℃で１時間加熱した。
この熱溶液を水（18ml）でゆっくりと希釈すると、反応
液中に生成した１−オキソ−４−メチル−６−メトキシ
−7,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド
［3,4−ｂ］インドールが分離し始めた。この反応混合
物を数時間冷却した後、生成物を濾過して集め、、エタ
ノールから再結晶した。無色結晶の生成物の収量は1.85
g（68％）であった。

元素分析値（C₁₃H₁₂N₂O₂Cl₂として）ＣＨＮ理論値： 52.19；4.04；9.36 実測値： 52.32；4.15；9.19 実施例２の方法に従って、１−オキソ−４−メチル−
６−メトキシ−7,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−9H−ピリド［3,4−ｂ］インドール（1.85g、6.18mモ
ル）をアルコール性KOH水溶液で加水分解した。このよ
うにして得られた粗製のアミノ酸、２−カルボキシ−３
−（１−アミノ−２−プロピル）−５−メトキシ−6,7
−ジクロロインドールの収量は定量的であった。実施例
２の方法を用い、さらに精製することなくこのアミノ酸
を48時間、3M塩酸で脱カルボキシル化し、３−（１−ア
ミノ−２−プロピル）−５−メトキシ−6,7−ジクロロ
インドールを得た。

この加水分解溶液を冷却し、次いで1N NaOHを加えて
塩基性にした。この溶液を冷却した後、生成物を濾過し
て集め、次いで乾燥した。濾過ケーキを冷CH₂Cl₂で洗浄
した。このようにして調製した３−（１−アミノ−２−
プロピル）−５−メトキシ−6,7−ジクロロインドール
はわずかに褐色の固体であった；収量1.05g（収率62
％）。

元素分析値（C₁₂H₁₄N₂OCl₂として）ＣＨＮ理論値： 52.76；5.17； 10.26 実測値： 52.52；5.36； 9.97 実施例２記載のようにして、無水酢酸によるトリプタ
ミン（1.05g、3.84mモル）のアセチル化を行った。こう
して調製したβ−メチル−6,7−ジクロロメラトニンを
エーテル中で温浸することによって精製した。無色生成
物の収量は0.80g（66％）であった。

元素分析値（C₁₄H₁₆N₂O₂Cl₂として）ＣＨＮ Cl 理論値： 53.35；5.12；8.89； 22.50 実測値： 53.09；5.15；9.06； 22.51 実施例５Ｒ−（−）およびＳ−（＋）３−エトキシカ
ルボニル−５−メチル−２−ピペリドンの調製反応温度が30℃を越えないような速度で、35％硫酸
（1032g）中の三酸化クロム（220g、2.2モル）の溶液を
加えながら、（ｌ）−メントール（156g、１モル）と35
％硫酸（1032g）の混合物を機械的に攪拌した。30℃で
3.5時間攪拌を続けた。この反応混合物をジエチルエー
テルで繰り返し抽出した。エーテル抽出物を合わせ、濃
縮し、次いで1M NaOH水溶液で抽出した。この抽出水溶
液を12N塩酸で酸性化し、次いでジエチルエーテルで数
回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、
そしてNa₂SO₄で乾燥した。ジエチルエーテルを蒸発させ
た後、上記の酸化で生成したＳ−（＋）−3,7−ジメチ
ル−６−オキソオクタン酸からなる残留物を蒸留した。
再蒸留［沸点（0.05mmHg）＝104℃］したケト酸の収量
は74g（40％）であった。

［α］²⁵＝＋7.8゜（ｃ＝10、MeOH）元素分析値（C₁₀H₁₈O₃として）ＣＨ理論値： 64.49；9.74 実測値： 64.41；9.48 無水トリフルオロ酢酸（100ml、149g、0.71モル）と
塩化メチレン（100ml）の混合物に90％過酸化水素（16.
4ml、0.60モル）をゆっくり加えることによって調製し
たパーオキシトリフルオロ酢酸の溶液を、Ｓ−（＋）−
3,7−ジメチル−６−オキソオクタン酸（74g、0.40モ
ル）、塩化メチレン（400ml）、およびリン酸水素二ナ
トリウム（102g、0.72モル）の混合物に徐々に加えた。
この反応混合物を室温（24℃）で48時間攪拌し、始めに
水で、次いで塩水で徹底的に洗浄した。Na₂SO₄で乾燥し
た後、溶媒を蒸発させ、残った液体を蒸留してＳ−
（＋）−３−メチル−５−イソプロポキシカルボニルペ
ンタン酸64.2g（収率79％）を得た；沸点（0.05mmHg）
＝101〜107℃。

［α］²⁵＝＋6.4゜（ｃ＝10、MeOH）元素分析値（C₁₀H₁₈O₄として）ＣＨ理論値： 59.39；8.97 実測値： 59.23；8.69 無水の2Mエタノール性ナトリウムエトキシド（250m
l）中の上記イソプロピルエステル（50g、0.25モル）の
溶液を40℃で３時間攪拌した。冷却した溶液を氷と過剰
の2M塩酸の混合物中に投入し、次いでジエチルエーテル
で抽出した。このエーテル抽出物を塩水で洗浄し、次い
で乾燥した。エーテルを蒸発させ、残った液体を蒸留し
た。Ｓ−（＋）−３−メチル−５−エトキシカルボニル
ペンタン酸の収量は33.2g（71％）であった；沸点（0.0
3mmHg）＝100℃。

［α］²⁵＝＋6.6゜（ｃ＝10、MeOH）元素分析値（C₉H₁₆O₄として）ＣＨ理論値： 57.43；6.57 実測値： 57.46；8.28 500mlの３つ口フラスコ中で、ナトリウム（13.1g、0.
57g原子）を無水エタノール（100ml）に溶解することに
よってナトリウムエトキシドを調製した。過剰のエタノ
ールの大部分を真空下で除去した。次いで、エチルカー
ボネート（260ml）および「アドゲン（Adogen）464」
（9.0g:相転移触媒）を加えた。このフラスコには機械
的な攪拌機、250mlの滴下ロート（等圧にするサイド・
アームを有していない）、およびジャケット付きの21cm
ウィドマー・カラム（Widmer column）を装着した。こ
のフラスコを油浴で160℃に加熱すると、エタノールの
残りが留去され、エチルカーボネートがウィドマー・カ
ラムを経て極めてゆっくり蒸留されるようになった。16
0℃で加熱しながら、エチルカーボネート（100ml）中の
Ｓ−（＋）−３−メチル−５−エトキシカルボニルペン
タン酸（26.8g、0.14モル）を１時間かかって加えた。
さらに１時間加熱すると、エタノールの蒸留が終わり、
エチルカーボネートが蒸留される温度が125〜６℃に達
した。この混合物を冷却し、Ｓ−（＋）−３−メチル−
５−ビス（エトキシカルボニル）ペンタン酸のナトリウ
ム塩を集め、少量のTHFで素早く洗浄した。次いで、こ
の塩を氷と過剰の2M HClの混合物に加え、ジエチルエー
テルで抽出した。エーテル抽出液を塩水で洗浄し、Na₂S
O₄で乾燥した。ジエチルエーテルを蒸発させ、残留物
を、溶離液として塩化メチレン、次いで塩化メチレン中
の１％メタノールを用いる、ウォーターズ「プレプ50
0」（Waters“Prep 500"）シリカゲルカラムのHPLCクロ
マトグラフィーにかけた。Ｓ−（＋）−３−メチル−５
−ビス（エトキシカルボニル）ペンタン酸を含む分画
（TLCで測定して）を集め、この集めた分画から溶媒を
回収してＳ−（＋）−３−メチル−５−ビス（エトキシ
カルボニル）ペンタン酸を得た。

Ｓ−（＋）−３−メチル−５−ビス（エトキシカルボ
ニル）ペンタン酸（4.31g、16.6mモル）のエタノール
（50ml）溶液を１当量のエタノール性ナトリウムエトキ
シドで処理した。エタノールを真空下で除去し、残った
塩を完全に乾燥した。この塩を冷ベンゼン懸濁させ、オ
キサリルクロリド（1.44ml、2.10g、16.5mモル）で処理
した。最初の早い反応が終わった後、溶液を濾過し、ベ
ンゼンを真空下で蒸発させた。生成した酸クロリドを少
量のアセトンに溶解し、温度が10〜15℃に保たれる速度
でアジ化ナトリウム（1.19g、17mモル）の水（6ml）溶
液に加えた。１時間後にＳ−（＋）−３−メチル−５−
ビス（エトキシカルボニル）ペンタノイルアジドをベン
ゼン中に抽出した。この抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒
を真空下で除去した。この残留物を少量のジオキサン
（〜0.5ml）で溶液にし、140℃に加熱したベンジルアル
コール（5ml）に滴下した。さらに30分間加熱した後、
過剰のベンジルアルコールを真空下で除去すると、ベン
ジルＮ−Ｓ−（＋）−［２−メチル−４−ビス（エトキ
シカルボニル）］ブチルカルバメート2.9g（収率48％）
が残った。この物質の少量をシリカゲルクロマトグラフ
ィーでさらに精製した。

［α］²⁵＝＋９゜（ｃ＝10、MeOH）元素分析値（C₁₉H₂₇NO₆として）ＣＨＮ理論値： 62.45；7.45；3.83 実測値： 62.26；7.51；3.72 上記カルバメート（2.7g、7.4mモル）のエタノール
（200ml）溶液を10％Pd/C（0.5g）で水素化した。水素
の取込みが終わったら、触媒を濾過して除き、濾液を室
温（24℃）で48時間放置した。溶媒を蒸発させた後、残
ったラクタム、Ｓ−（＋）−３−エトキシカルボニル−
５−メチル−２−ピペリドンをジエチルエーテルから結
晶化して1.10g（収率80％）の結晶を得た：融点93〜94
℃。

［α］²⁵＝＋36.7゜（ｃ＝10、MeOH）元素分析値（C₉H₁₅NO₃として）ＣＨＮ理論値： 58.35；8.16；7.56 実測値： 58.23；7.68；7.60 同様に、35％硫酸（687g）に懸濁させた粗製の（−）
−メトンおよび（＋）−イソメントン［156g、１モル；
（＋）−プレゴンをPd/C上で水素化して得た］の混合物
を、三酸化クロム（146g、1.46モル）の35％硫酸（687
g）溶液と反応させることによって、Ｒ−（−）−３−
エトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリドンを調
製した。反応温度が30℃を越えない速度で三酸化クロム
の溶液を加えた。攪拌をさらに3.5時間続けた後、生成
したＲ−（−）−3,7−ジメチル−６−オキソオクタン
酸をジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出物
を濃縮し、1M NaOH水溶液で抽出した。抽出水溶液を12N
塩酸で酸性化し、次いでジエチルエーテルで抽出した。
エーテル抽出物を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、エー
テルを真空下で除去した。残留物を蒸留してＲ−（−）
−3,7−ジメチル−６−オキソオクタン酸を得た［74.7g
（収率40％）；沸点（0.05mmHg）＝110℃］。この生成
物は、逆符号の旋光を示すことを除くと（ｌ）−メント
ールの酸化によって得られたものと同一であった。

このＲ−（−）ケト酸を（Ｓ）−（＋）異性体につい
て上に記したすべての工程にかけ、（Ｒ）−（−）−３
−エトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリドンを
得た。この異性体は、偏光の旋回符号を除くとすべての
点で（Ｓ）−（＋）産物と同一であった。

実施例６Ｓ−（−）−β−メチルメラトニンおよびＲ
−（＋）−β−メチルメラトニンの調製実施例４の方法に従って、（Ｒ）−（−）−３−エト
キシカルボニル−５−メチル−２−ピペリドン（2.50
g、13.5mモル）および0.75M NaOH（40ml）の混合物を室
温（24℃）で20時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。
3M塩酸でpHを約3.5まで下げ、ｐ−アニシルジアゾニウ
ムテトラフルオロボレート（3.00g、13.5mモル；実施例
４記載の方法によってｐ−アニソールから調製した）を
少量づつ加えた。この反応混合物を一晩約０℃に冷却し
た。粗製の生成物を濾過して集め、冷水で洗浄し、次い
で乾燥した。粗製のヒドラゾン、Ｒ−（−）−３−（ｐ
−メトキシフェニルヒドラゾノ）−５−メチル−２−ピ
ペリドン（融点201℃）の収量は2.50g（収率75％）であ
った。少量のヒドラゾンを、溶離液として酢酸エチルを
用いる短いシリカゲルカラムにかけてさらに精製した。

［α］²⁵＝−82゜（ｃ＝9.5、MeOH）元素分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂として）ＣＨＮ理論値： 63.14；6.92； 16.99 実測値： 62.97；6.80； 16.88 ヒドラゾン（2.30g、9.3mモル）と85％ギ酸（17ml）
の混合物を85〜90℃で３時間加熱した。次いで、結晶化
が始まるまで水を滴下した。この結晶化混合物を一晩冷
却した。粗製の生成物を濾過して集め、水で洗浄し、次
いで乾燥した。粗製のＳ−（−）−ラクタム、Ｓ−
（−）１−オキソ−４−メチル−６−メトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−9H−ピリド［3,4−ｂ］インドール
（融点215℃）の収量は1.41g（66％）であった。少量を
アセトン／水の混合溶媒から再結晶した。この生成物
は、前記実施例１記載のラセミ物質とスペクトル的に同
一であった。

［α］²⁵＝−６゜（ｃ＝５、MeOH）元素分析値（C₁₃H₁₄N₂O₂として）ＣＨＮ理論値： 67.81；6.13； 12.17 実測値： 67.51；5.99； 11.94 Ｓ−（−）−ラクタムのＳ−（−）−β−メチルメラ
トニンへの変換は、ラセミ体の調製についての実施例１
の記載のようにして行った。最終生成物のＳ−（−）−
β−メチルメラトニンはラセミ体とスペクトル的に同一
であった。

［α］²⁵＝−5.6゜（ｃ＝５、MeOH）（Ｒ）−（＋）−β−メチルメラトニンは上記のよう
にして（Ｓ）−（＋）−３−エトキシカルボニル−５−
メチル−２−ピペリドンから合成した。この化合物は上
記（Ｓ）−（−）物質とスペクトル的に同一であった
が、逆符号の旋光を示した。

実施例７Ｓ−（−）−β−メチル−６−クロロメラト
ニンおよびＲ−（＋）−β−メチル−６−クロロメラト
ニンの調製３−クロロ−４−メトキシニトロベンゼン（4.0g、21
mモル）のトルエン（200ml）溶液を５％白金／アルミナ
（0.4g）で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液から
溶媒を蒸発させた。得られた粗製の３−クロロアニシジ
ンをジエチルエーテル溶液とし、エーテル性のHClで処
理して塩酸塩を得、これを集めて乾燥した：収量2.48g
（収率61％）。

4M HCl（7ml）中の３−クロロアニシジン・塩酸塩
（2.40g、12.4mモル）の混合物を、０℃において水（5m
l）中の亜硝酸ナトリウム（0.86g、12.5mモル）で処理
した。０℃で１時間攪拌した後、この溶液を濾過し、氷
冷した水（8ml）中のフッ化ホウ素ナトリウム（2.6g、2
4mモル）の溶液に濾液を徐々に加えた。０℃で１時間攪
拌した後、塩を集め、冷５％フッ化ホウ素ナトリウム溶
液、冷メタノール、およびエーテルで順次洗浄した。こ
のようにして調製し、乾燥した３−クロロ−４−メトキ
シベンゼンジアゾニウムフルオロボレートの収量は2.
2g（収率69％）であった。

（Ｒ）−（−）−３−エトキシカルボニル−５−メチ
ル−２−ピペリドン（2.03g、11.0mモル）と0.75M NaOH
（30ml）の混合物を室温（24℃）で一晩攪拌した。この
溶液を０℃まで冷却し、pHを3M塩酸で3.5まで下げた。
ジアゾニウム塩（2.8g、10.9mモル）を少量づつ加え、
この反応混合物を約０℃で一晩冷却した。生成した
（Ｒ）−（−）−３−（３−クロロ−４−メトキシ）フ
ェニルヒドラゾノ−５−メチル−２−ピペリドンを集
め、水で洗浄し、乾燥した：収量2.30g（収率75％）；
融点205℃。その少量を、溶離液として酢酸エチルを用
いる短いシリカゲルカラムのクロマトグラフィーでさら
に精製した。

［α］²⁵＝−58゜（ｃ＝10、MeOH）元素分析値（C₁₃H₁₆N₃O₂Clとして）ＣＨＮ Cl 理論値： 55.42；5.72； 14.91； 12.58 実測値： 55.79；5.78； 14.72； 12.69 Ｒ−（−）ヒドラゾン（2.20g、7.8mモル）と90％ギ
酸（20ml）の混合物を85℃で３時間加熱し、次いで等容
量の水でゆっくりと希釈した。この混合物を一晩冷却し
た。黒っぽい沈澱を集め、水で洗浄し、次いでアセトン
／水から再結晶してＳ−（−）−１−オキソ−４−メチ
ル−６−メトキシ−７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−9H−ピリド［3,4−ｂ］インドール1.20g（収率60
％）を得た：融点248℃。

［α］²⁵＝−12.2゜（ｃ＝10、MeOH）元素分析値（C₁₃H₁₃N₂O₂Clとして）ＣＨＮ Cl 理論値： 58.99；4.95； 10.58； 13.39 実測値： 59.16；4.88； 10.80； 13.15 上に記載の実施例３のようにして、Ｓ−（−）−ラク
タムのＳ−（−）−６−クロロ−β−メチルメラトニン
への変換を行った。生成したＳ−（−）−β−メチル−
６−クロロメラトニンはスペクトル的にはラセミ体と同
一であるが、次の旋光度を示した：［α］²⁵＝−13.2゜（ｃ＝10、MeOH）前記と同様にして、（Ｓ）−（＋）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メチル−２−ピペリドンから（Ｒ）−
（＋）−６−クロロ−β−メチルメラトニンを合成し
た。この立体異性体は、旋光の符号を除いて（Ｓ）−
（−）物質と同一であった。

本発明の化合物は排卵抑制剤となる。排卵抑制活性の
強さを以下のプロトコールに従って測定した。

規則正しいそれぞれ４日間の発情周期を有する雌成体
ラットを用いる。この発情周期は、２日間の発情間期、
それに続く１日の前発情期、次いで１日の発情期からな
る。毎日の膣スミアを記録し、少なくとも２回連続した
４日間の発情周期を示したラットを選んだ。前発情期の
午後に、下垂体腺が血液中に黄体形成ホルモン（LH）を
放出する。このLHは卵巣に達し、ここで排卵を誘発し、
発情期の日の卵管に卵が存在することになる。

前発情期の日の正午に、被験化合物を非対照ラットに
経口投与した。その翌日（発情期）に、対照および非対
照の両ラットを犠牲にし、それぞれのラットから卵管を
取り出し、卵の存在を顕微鏡で調べた。排卵している対
照ラットの数に対する、排卵している非対照ラットの数
の50％減少は、この化合物が排卵の遮断において活性で
あることを示すものであり、また排卵の抑制に必要な最
小有効量を示すものである。

以下に挙げる第１表は、上記の方法でβ−メチルメラ
トニン類のいくつかを試験したときに得られる結果を示
すものである。比較のため第１表にメラトニンをも加え
た。左欄は化合物名であり、右欄は最小有効抑制量（ラ
ット体重1kgあたりのmg）である。

また、β−アルキル誘導体は、従来のモノ−ハロゲン
化誘導体またはα−メチル誘導体より長い無排卵作用を
有している。すなわち、前発情期の日の正午の１〜２時
間前投与することができ、それでもなお排卵抑制剤とし
て作用する。

本発明の化合物を、雌の哺乳動物および鳥類の排卵抑
制の避妊剤として用いることができる。この化合物の経
口活性は、望ましくない哺乳動物種（その生息数が）の
避妊およびその数のコントロールを行う上で特に有用と
なる。たとえば、本発明の化合物を餌および／または誘
引剤と組み合わせて配合し、望ましくない齧歯類および
その他の小動物（コヨーテ、キツネ、ジャッカル、野生
のイヌ等のイヌ科動物；およびムクドリ、カモメ、ハゴ
ロモガラス、ハト等の鳥類を含む）が近づきやすい餌場
に置き、多すぎる数を著しく減少させることができる。
また、これらを用い、飛行場の滑走路周辺の鳥類および
動物の生息数を減少させることによって飛行の危険を減
少させることができる。さらに、これらを用いて、望ま
しくない鳥類および動物の数を減少させて病気の広がり
を少なくし、その予防の助けとすることができるし、ま
た農村および都市の両地域の資産への害を減少させるこ
とができる。

有効量の本発明化合物を投与すると、排卵を抑制し、
従って鳥類および哺乳動物の受胎を阻害するであろう。
通常、１日あたりの投与量は、投与対象の体重1kgあた
り約0.02〜20mgである。好ましい１日あたりの投与量
は、投与対象の体重1kgあたり約１〜8mgである。

本発明の化合物をそのまま投与することもできるし、
またコンパウンド化および製剤化して経口または非経口
投与用の単位投与形の医薬調製物とすることもできる。
組成物は、各投与形が約５〜500mg、より普通には約25
〜300mgの活性成分を含む、単位投与形に製剤化される
のが好ましい。コンパウンド化または製剤化する際に
は、薬学的に許容しうる担体または希釈剤である有機ま
たは無機固体および／または液体を用いることができ
る。このような担体の適当なものは当分野では周知であ
ろう。経口用の組成物は、錠剤、粉末顆粒、カプセル、
懸濁液、溶液などであってよい。また、本発明の組成物
を、当分野でよく知られている方法を用いて、対象に投
与した後、早い、持続した、または遅延した活性成分の
放出が得られるように製剤化してもよい。

以下に製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらはいかなる意味においても本発明を限定しよ
うとするものではない。

製剤例１硬ゼラチンカプセル以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製するこ
とができる。

量（mg/カプセル） β-メチル-６-クロロメラトニン 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460mg 上記成分を混合し、460mg量で硬ゼラチンカプセルに
充填する。

製剤例２錠剤以下の成分を用いて錠剤を調製する。

量（mg/錠） β-メチル-6,7-ジクロロメラトニン 125 微結晶セルロース 200 溶融二酸化ケイ素５ステアリン酸２合計 332mg 各成分を混合し、圧縮してそれぞれ332mgの錠剤を得
る。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：［式中、R¹はＨ、C₁−C₄アルキル、またはC₁−C₄アルコ
キシ； R²はC₁−C₄アルキル； R³はH; R⁴はＨ、ハロアセチル、C₁−C₅アルカノイル、ベンゾイ
ル、またはハロゲンあるいはC₁−C₄アルキルで置換され
たベンゾイル； R⁵およびR⁶はそれぞれＨまたはハロゲン；そして R⁷はＨまたはC₁−C₄アルキルである］で示される化合物。
【請求項２】R⁴がＨ、ハロアセチル、C₁−C₅アルカノイ
ル、ベンゾイル、またはハロゲンあるいはメチルで置換
されたベンゾイルである請求項（１）記載の化合物。
【請求項３】R¹がC₁−C₄アルキル； R²がC₁−C₄アルキル； R³およびR⁴がH; R⁵およびR⁶がそれぞれＨまたはハロゲン；そして R⁷がC₁−C₄アルキルである請求項（２）記載の化合物。
【請求項４】R¹がC₁−C₄アルキル； R²がメチルまたはエチル； R³およびR⁴がH; R⁵およびR⁶がそれぞれＨ、ＦまたはCl;そして R⁷がメチルである請求項（３）記載の化合物。
【請求項５】式：で示されるβ−メチル−6,7−ジクロロメラトニン。
【請求項６】式：で示されるβ−メチル−メラトニン。
【請求項７】式：で示されるβ−メチル−６−クロロメラトニン。
【請求項８】活性成分として請求項（１）〜（７）のい
ずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を、その薬学
的に許容しうる担体または希釈剤の１またはそれ以上と
ともに含有する哺乳動物または鳥類の排卵抑制用医薬製
剤。
【請求項９】ａ）式（II）：で示される中間体アミンをアシル化して、R⁴が水素であ
る式（Ｉ）の化合物を得るか、またはｂ）強塩基の存在下、R⁴が水素である式（Ｉ）の化合物
を、R⁴がハロアセチル、C₁−C₅アルカノイル、ベンゾイ
ル、またはハロゲンあるいはC₁−C₄アルキルで置換され
たベンゾイルであり、Ｘがハロゲンである式:R⁴Xで示さ
れるハロゲン化アシルと反応させて、R⁴が水素以外であ
る式（Ｉ）の化合物を得ることからなる、請求項（１）
〜（７）のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物
の製造方法。
【請求項１０】請求項（９）記載の方法で製造した式
（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】式：［式中、R²、R⁵、R⁶、およびR⁷は上記定義に同じ;R³は
ＨまたはCOOH;そしてＱは −CH₂−COO（C₁−C₃アルキル）、 −CH₂CONHNH₂、 −CH₂CON₃、および −CH₂NH₂である；ただし、R³がCOOHであるときはＱは−
CH₂NH₂でなければならない］で示される化合物。