KR960004859B1 - 알킬멜라토닌 - Google Patents

알킬멜라토닌 Download PDF

Info

Publication number
KR960004859B1
KR960004859B1 KR1019880000874A KR880000874A KR960004859B1 KR 960004859 B1 KR960004859 B1 KR 960004859B1 KR 1019880000874 A KR1019880000874 A KR 1019880000874A KR 880000874 A KR880000874 A KR 880000874A KR 960004859 B1 KR960004859 B1 KR 960004859B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
methyl
halo
Prior art date
Application number
KR1019880000874A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880009926A (ko
Inventor
에드워드 플라우 마이클
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 컴퍼니
매리 앤 터커
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 컴퍼니, 매리 앤 터커 filed Critical 일라이 릴리 앤드 컴퍼니
Publication of KR880009926A publication Critical patent/KR880009926A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960004859B1 publication Critical patent/KR960004859B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

알킬멜라토닌
본 발명은 유용한 배란억제 활성을 갖는 하기 일반식(Ⅰ)의 인돌릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R6은 수소, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고; R2는 C1-C4알킬이며; R3는 수소이고;R4는 수소, 할로아세틸,C1-C5알카노일, 벤조일; 또는 할로 또는 C1-C4알킬로 치환된 벤조일이며; R5및 R6은 개별적으로 수소 또는 할로이고; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물 및, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유류 또는 조류 암컷의 배란을 억제하는 약제학적 방법을 제공한다.
하기구조
Figure kpo00002
의 멜라토닌(melatonin)은 분류상 N-[2-(5-메톡시-3-인돌릴)-에틸]아세트아미드로 명명된다. 이 회합물의 통칭은 N-아세틸-5-메톡시트립트아민 및 N-아세틸-0-메틸-세로토닌이다. 송과선 호르몬인 멜라토닌은 배란 억제활성이 있다. 문헌[참조:Chu, Wortman and Axelrod, Endocrinology, 75, 238 (1964)]에는 래트 및 마우스에 있어서 발정주기의 발정기 및 배란 둘다를 멜라토닌을 사용하여 억제한다는 것이 기술되어 있다.
여러가지 치환된 멜라토닌이 이미 제조되었다. 문헌[참조:Flaugh et al., J. Med. Chem., 22, 63 (1979)]은 6-클로로 및 6-플루오로멜라토닌의 제조에 대해 기술하고 있다. 이러한 화합물은 배란 저지 활성을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한 α-메틸-6-클로로멜라토닌도 제조되었지만, α-메틸치환체는 멜라토닌 자체와 비교할 경우, 배란저지 활성을 증가시키지 않는 것으로 밝혀졌다.
문헌[참조:Frohn et al., Life Sci., 27, 2043(1980)]은 N-아세틸 5,6-디메록시트립트아민 및 알킬장쇄 N-아실유도체의 제조에 대해 기술하고 있다. Frohn 등은 멜라토닌 동족체의 구조-활성 관계를 논의 한 후, 프로피오닐 또는 부티릴에 대한 아세틸의 교환 및 6-위치에서의 할로겐화 반응만이 바람직하다고 결론지었다. 기타 모든 변화는 활성을 저하시킨다. α-메틸-6-클로로멜라토닌은 불활성이다.
β-알킬멜라토닌은 선행기술에 기술되어 있지 않다. α-메틸화반응이 활성을 저하시킨다는 Frohn의 이론의 관점에서 볼 경우, β-알킬화 반응은 활성 배란 억제제를 생성할 것으로 기대할 수 없었다.
또한 본 발명의 범위내에서는 일반식(Ⅲ)의 중간체가 고려될 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, R2,R5,R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고: R3은 수소 또는 COOH이며; Q는
Figure kpo00004
Figure kpo00005
및 -CH2NH2인데; 단 R3가 COOH일 경우, Q는 -CH2NH2이어야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 C1-C4알킬이고, R2가 C1-C4알킬이며, R3및 R4가 수소이고, R5및 R6이 각각 수소 또는 할로이며, R7이 C1-C4알킬인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 C1-C4알킬이고, R2가 메틸 또는 에틸이며 R3및 R4가 수소이고, R5및 R6이 각각 수소, 불소 또는 염소이며, R7이 메틸인 화합물이다. 본 발명의 범위내에 포함되는 가장 바람직한 화합물은 β-메틸-6,7-티클로로멜라토닌, β-메틸-6-클로로멜라토닌 및 β-메틸멜라토닌이다.
하기 정의는 상기 사용된 각종 용어에 관한 것으로서, 본 명세서 전체에 걸쳐 적용된다.
"할로'란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"C1-C4알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함하는, 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 지방족 래디칼을 의미한다.
"C1-C4알콕시"란 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시와 같은 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 지방족 에테르 래디칼을 의미한다.
"할로아세틸"이란 용어는 클로로아세틸, 브로모아세틸, 플루오로아세틸 및 요오도아세틸을 의미한다.
"C1-C5알카노일"이란 용어는 프로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, α-메틸프로피오닐, 발레릴, α-메틸부티릴, β-메틸부티릴 및 피발로일을 의미한다. 바람직한 C1-C5알카노일 그룹은 아세틸 및 피발로일이고, 가장 바람직하게는 아세틸이다.
"할로 치환된 벤조일"이란 용어는 모노-및 디-할로 베조일 그룹을 의미한다. 특히, 모노-할로 벤조일그룹은 클로로벤조일, 브로모벤조일, 플루오로벤조일 및 요오도벤조일이다. 바람직하게는, 모노-할로 벤조일 그룹은 4-할로벤조일이고, 바람직한 할로 치환체은 클로로이다.
일반적으로 포함되는 디-할로 벤조일 그룹은 2개의 할로 치환체가 동일한 화합물이고, 바람직하게는 할로 치환제가 2- 및 4-위치에 있는 화합물이다. 대표적인 디-할로 벤조일 그룹은 2,4-디클로로벤조일, 2,4-디브로모벤조일, 2,4-디클로로벤조 및 2,4-디요오도벤조이이다. 바람직한 그룹은 2,4-디클로로벤조일이다.
"C1-C4알킬 치환된 벤조일"이란 용어는 C1-C4알칼벤조일. C1-C4디알킬벤조일 및 C1-C4트리알킬벤조일 그룹, 특히, 메틸벤조일, 디메틸벤조일 및 트리메틸벤조일을 의미한다. 바람직한 그룹은 2-메틸벤조일, 2,6-디메틸벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일 등이다.
본 발명의 화합물 통상적 반응물 및 방법을 사용하여 여러가지 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 방법은 β-알킬 트립트아민의 아실화 반응을 포함한다. β-알킬 트립트아민은 인돌로부터 제조한다. 전체 반응도식을 하기에 나타낸다.
[반응도 식 Ⅰ]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, R2,R5,R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고; X는 일반식 R1CO2H(여기에서, R1은 상기 정의한 바와 같다)의 카복실산의 활성형이다.
상기 제조과정에서, C-6 및/또는 C-7에서 모노 또는 디할로겐화될 수 있는 5-알콕시 인돌을 프롤린존재하에 C1-C4알킬알데히드(R2CHO) 및 멜드럼산(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산)과 반응시켜 부가물(Ⅰ)을 수득한다. 이 부가물을 저급 알콜 중에서 Cu 분말 및 피리딘과 반응시킴으로써 분해하여, 상응하는 β-알킬 인돌 프로피온산의 에스테르를 수득한다.
에스테르를 히드라진과 반응시켜 히드라지드를 수득하고, 이를 질산을 사용하여 아지드로 전환시킨다. 아지드를 커티어스(Curtius) 조건하에 분해시켜 락탐(1-옥소 -4-알킬 -6-알콕시 -7,8-모노 또는디할로겐화될 수 있는 -9H-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]인물)을 수득한다. 락탐환을 염기와 반응시킴으로써 개환시켜 2-알킬 -2-(2-카복시-3-인돌릴)에틸아민, 아미노산을 수득한다. 전자의 생성물을 탈카복실화시켜 2-알킬 -2-(3-인돌릴)에틸아민을 수득하고, 이를 일반식 R1CO2H(여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 카복실산의 활성형으로 아실화시켜 본 발명의 β-알킬 멜라토닌을 수득한다.
적합한 일반식 R1CO2H의 카복실산의 활성형에는 예를 들어, 아세트산 무수물등과 같은 카복실산의 무수물 또는 혼합된 무수물이 포함된다. 또한 아실화반응은 카복실산을 이의 산할라이드 형태, 예를 들면 아세틸 클로라이드, 프로파노일 브로마이드, 포르밀 플루오라이드 등; 이의 저급 알킬 클로로포르메이트, 예를 들면 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 등; 또는 이의 에스테르 형태, 예를 들면 메틸 포르메이트, 에틸프로피오네이트 등으로, 할로겐화 수소 수용체의 존재하에서 2-알킬-2-(3-인돌릴)에틸아민과 반응시켜 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 할로겐화 수소 수용체에는 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 3급아민; 프로필렌 옥사이드 등과 같은 알킬렌 옥사이드; N-메틸우레아 등과 같은 우레아 및 치환된 우레아; 및 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중아황산나트륨 등과 같은 무기 염기가 포함된다.
아실화 반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매, 예를 들어, 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 등)중에서 수행한다. 반응은 약 0 내지 약 75℃에서, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 40℃에서 수행할 경우, 약 1내지 약 48시간 후 거의 완결된다. 본 발명의 β-알킬멜라토닌을 제조하는 다른 방법, 특히 6- 및/또는 7-할로 유도체를 제조하기 위해 유용한 방법은 하기 반응도식에 따른 페닐 히드라존 유도체의 폐환반응을 포함한다.
[반응 도식 Ⅱ]
Figure kpo00008
상기식에서, R2,R5,R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
상기 제조과정에서, 페놀을 하이드록시 그룹에 대해 파라 위치에서 질화시켜 4-니트로페놀을생성시킨다. 4-니트로페놀을 메틸화시켜 4-니트로 알콕시 벤젠을 생성시키고, 생성물을 환원시켜 4-아미노 유도체를 수득한다. 아민으로부터 표준 제조방법에 의해 제조된 디아조늄 플루오로보레이트염을 3-아세틸 -2-피페리돈과 반응시켜페닐히드라존을 수득한다. 히드라존을 포름산과 함께 가열하여 1-옥소-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌을 수득한다. 인돌을 반응도식 Ⅰ에 기술된 것과 동일한 일련의 반응에 의해 최종 생성물 멜라토닌으로 반응시킨다.
디아조늄 염을 제조할 경우, 혼합물을 생성시키지 않으므로, 상기 합성방법은 뚜렷한 구조의 할로겐화된 멜라토닌을 생성시킨다고 본다. 또한, 디아조늄 염과의 반응에 사용되는 중간체인 5-알킬-3-아세틸 -2-피페리돈은 문헌[참조: Ploner et al. Chem Ber, 100, 1675 (1967)]에 기술된 선행기술방법에 의해 제조할 수 있는 공지된 화합물이다.
본 발명은 또한 각종 지환체가 1-위체 질소원자에 부착된 화합물을 제공한다. R4가 수소가 아닌 본 발명의 화합물은 반응도식 Ⅰ의 β-알킬 멜라토닌 최종생성물로부터 제조된다. 이들은 적합한 아실화제로 β-알킬 멜라토닌을 처리함으로써 제조된다. 대표적으로 측쇄 N-아실화된 화합물을 일반식 R4X(여기에서, R4는 수소를 제외하고는 상기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬, 요오드 등이다,)의 아실할라이드 적어도 동몰량과 반응시킨다. 반응은 불활성 용매증 적당한 몰과량(약 10%)의 강염기(예를 들면, 수소화나트륨) 존재하에 약 10내지 약 50℃에서 전환이 완결되기에 충분한 시간 동안 수행한다.
본 발명의 β-알킬 멜라토닌은 아미드 질소원자에 대해 베타 위치에 알킬 그룹을 포함하는, 통칭 비대칭 중심 탄소원자를 갖는다, 따라서 본 발명의 화합물은 라세미체를 형성시키는 2가지 거울상 이성체로서 존재한다. 본 발명은 라세미체 및 에난티오머 모두를 포함한다.
라세미체르 구성하는 각각의 입체이성체는 라세미 2-알킬-2-(3-인돌릴)에틸아민을 분할시킴으로써 광학 활성형태로 제조할 수 있다. 이 분할은 광학 활성산으로 아미드를 형성기키고, 2개의 부분입체이성체로 분리시킨 다음 아미드 그룹을 가수분해시켜 분리된 d및 1급 아민을 수득하고, 이들 각각을 (R1CO)2O 또는 등가의 아실화제와 반응시켜 멜라토닌 또는 멜라토닌 유사체로 전환시킴으로써 수행한다. 바람직한 분할제는 모셔(Mosher)산, 즉 α-트리플루오로메틸 α-메톡시페닐아세트산이다.
또는, ℓ-멘톨 또는 플레곤과 같은 광학 활성 디테르펜을 사용하여 β-메틸멜라토닌(R2는 메틸이다)거울상 이성체를 제조할 수 있다. 이 방법에서 ℓ-멘톨 또는 플레곤은 하기 반응도식 Ⅲ에 따라서, 반응도식 Ⅱ의 5-알킬-3-아세틸-2-피레리돈 화합물과 동일한 방법으로 반응하여 동일한(그러나 광학 활성인) 페닐 히드라존 중간체를 생성시키는 광학활성 5-메틸-3-에톡시커보닐-2-피페리돈으로 전환된다.
[반응도식 Ⅲ]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
본 발명을 다음 구체적인 실시예로 예시하는데, 이는 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
β-메틸멜라토닌의 제조
아세토니트릴 120ml중의 5-메톡시인돌 17.9%(0.12몰), 멜드럼산 17.5g(0.12몰) 및 아세트알데히드 5.34g(0.12몰)의 냉(15℃)액에 1-프롤린 0.11g을 가한다. 반응 혼합물을 냉각하여 최초 발열반응의 온도가 25℃를 넘지 않도록 한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 잔류 담황색 오일을 약 0℃에서 철야 냉각할 경우, 결정화된다. 결정성 생성물을 석유 에테르로 세척하고 건조시킨다. 융점 99℃의 부가물은 정량적으로 수득된다.
C17H19NO5에 대한 원소분석
이론치 : C, 64.34; H, 6.04; N, 4.41
실측치 : C, 64.21; H, 6.14; N, 4.22.
질소증기를 에탄올 39ml와 피리딘 110ml의 혼합물에 수분간 통과기켜 용해된 공기를 제거한다. 이 혼합물에 상기 부가물 38.5g(0.12몰)을 가한 후, Cu분말 0.76g을 가한다. 혼합물을 질소하에 16시간 동안 환류시킨다. 냉각후 혼합물을 "하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel)"을 통해 여과시킨다. 용매를 즉시 여과물로부터 증발시킨다. 잔류 오일을 에틸에테르에 용해시키고 에테르성 용액을 1N염산으로 세턱한 후, 20% 염화 암모늄 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 디에틸 에테르 증발시 수득된 조생성물을 클로로포름 중 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 23.3g의 호박유인 정제생성물은 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일) 펜타노산 에틸 에스테르이다(수율: 74%).
C15H19NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36
실측치 : C, 69.18; H, 7.36; N, 5.27.
상기 에스테르 22.3g(0.086몰)과 히드라진 수화물 16.6ml의 혼합물을 질소하에 환류시킨다. 3시간 30분후, 과량의 히드라진 수화물을 진공하에 제거한다. 2-메틸-2-(5-메톡시-3-인돌릴)프로피온히드라지드를 방치하여 결정화 시킨다. 여과 케이크를 에테르로 세척하여 무색 히드라지드 16.5g(수율:78%)을 수득한다. 이 시료를 에틸아세테이트로부터 재결정새킨 후, 117℃에서 용융시킨다.
C13H17N3O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 63.14; H, 6.93; N, 16.99
실측치 : C, 62.96; H, 6.66; N, 17.15.
상기 히드라지드 16.5g(0.067몰), 아세트산 100ml, 물 200ml 및 얼음 200g의 혼합물을 물 11ml중의 아질산나륨 6.21g(0.09몰)의 용액을 서서히 가하면서 교반한다. 생성된 아실아지드를 즉시 냉 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 증탄산나트륨 수용액으로 세척하여 냉각시킨 후, 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 에테르를 진공중에서 증발시킨다. 잔류 아실아지드를 냉-톨루엔 200ml에 용해시킨다. 그후, 이 용액을 질소하 오일욕중 83℃에서 기계적으로 교반하는 추가의 톨루엔 200ml에 천천히 가한다. 톨루엔을 가한 후, 15분간 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 약 50℃로 냉각시킨다. 무수 HCI가스 증기를 수초간 용액에 통과시킨다. 그후, 혼합물을 이의 1/2용적으로 농축시키고, 불용성 생성물을 여과하여 모은다. 여과 케이크를 디에틸엘테르로 세척 및 건조시켜 융점 220℃의 1-옥소-4-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4,-b] 인돌 5.79g(수율: 38%)을 수득한다.
C13H14N2O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 67.81; H, 6.13; N, 12.17
실측치 : C, 67.54; H, 5.97; N, 12.37.
에탄올 85ml, 물 60ml 및 수산화칼륨 8.5g의 용액중 상기 테트라하이드로피리도인돌 5.79g(0.025몰)의 현탁액을 질소하에 24시간동안 환류시킨다. 냉각후, 에탄올을 진공하에 증발시킨다. 잔류 수용액의 pH를 1N염산을 사용하여 6.0으로 저하시켜, 약 0℃로 냉각시킨다. 침전된 아미노산을 모으고, 진공하에 가열하지 않으면서 건조시킨다. 조생성물 5-메톡시-3-(1-아미노-2-프로필)인돌-2-카복실산은 기본적으로 정량적으로 수득된다.
상기 조아미노산을 즉시 5M 메탄설폰산 150ml중 질소하에 47분간 환류시켜 탈카복실화시킨다. 냉각후, 5M 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 용액을 염기성으로 만든다. 탈카복실화된 생성물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 에테르를 증발시켜 점성 고체로서 조트립트아민 3.92g을 수득한다. 조생성물을 냉 톨루엔 소량으로 세척하여, 5-메톡시-3-(1-아미노-2-프로필)인들을 함유하는 결정성 생성물 2.48g(수율: 48%)을 수득한다.
톨루엔 18ml 및 피리딘 4.5ml 중 상기 트립트아민 2.48g(0.012몰)의 용액을 아세트산 무수물 2.5ml로 처리한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 잔류 아세트산 무수물을 분해하기 위해 혼합물을 중탄산나트륨 수용액과 수시간 동안 교반한다. 그후, 메틸렌 클로라이드 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 조생성물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜, 무색 유리로서 순수한 β-메틸멜라토닌 2.54g(수율; 85%)을 수득한다.
C14H18N2O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 68.27; H, 7.37; N, 11.37
실측치 : C, 68.07; H, 7.50; N, 11.17.
[실시예 2]
β-에틸멜라토닌의 제조
실시예 1의 방법에 따라서, 5-메톡시인들, 프로피온알데히드 및 멜드럼산을 농축시킨다. 반응은 약간 더 느리므로, 프로피온알데히드 50%과량을 사용하고, 반응을 철야 진행시킨다. 담황색 반고체인 부가물은 정량적으로 수득된다.
C18H21NO5에 대한 원소분석
이론치 : C, 65.24; H, 6.59; N, 4.23
실측치 : C, 65.46; H, 6.58; N, 3.99.
실시예 1의 방법에 따라서, 부가물을 피리딘 및 Cu 분말의 존재하에 에탄올로 용해시킨다. 탈카복실화는 상기 반응보다 약간 더 빠르므로, 혼합물을 19시간 동안 환류시킨 후, 과량의 에탄올을 비등시켜 제거한후, 다시 6시간 30분동안 115℃에서 환류시킴으로써 반응을 완결시켜야 한다. 용출제로서 톨루엔중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜, 수득된 3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)펜타노산 에틸에스테르의 수율은 60%이다.
C16H21NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 69.79; H, 7.69; N, 5.09
실측치 : C, 69.53; H, 7.40; N, 5.01.
상기 제조된 에스테르를 상기 히드라진 수화물중에서 이미 기술한 바와 같이 환류시킨다. 6시간 30분후 반응이 완결된다. 에틸 아세테이트로 부터 재결정시킨 후, 융점 101 내지 103℃의 2-에틸-2-(5-메톡시-3-인돌릴)프로피온히드라지드를 45℃ 수율로 수득한다.
C14H19N3O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 64.35; H, 7.33; N, 16.08
실측치 : C, 64.20; H, 7.53; N, 15.88.
실시예 1의 방법에 따라서, 상용하는 히드라지드를 아실아지드로 전환시키고, 이 아지드를 열분해 전위시킨 다음 폐환시켜 락탐 1-옥소-4-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌을 수득한다. 조락탐을 함유하는 잔류물이 있는 경우, 최종 생성물을 농축된 반응 혼합물로부터 결정시키지않고, 톨루엔을 완전히 증발시킨다; 수율=75% 분석하기 위해 락탐시료를 악세톤/물로부터 재결정화시킨다.
C14H19N2O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 68.83; E, 6.60; N, 11.47
실측치 : C, 68.68; E, 6.74; N, 11.37.
상기 실시예 1에 기술된 방법으로 락탐을 가수분해한다. 조 2-카복시-3-(1-아미노-2-부틸)-5-메톡시인돌의 수율은 96%이다. 상기와 같이, 더 정제하지 않고 탈카복실화시킨다(3M 메탄설폰산을 사용하는 실시예 1에서의 방법과 다른 점). 수시간 후 반응이 완결된다. 트립트아민인 3-(1-아미노-2-부틸)-5-메톡시인들의 수율은 36%이다. 오일은 조생성물을, β-메틸 화합물을 제조하기 위해 실시예 1에 기술된 방법으로 더 정제하지 않고 바로 아세틸화시킨다. 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한 후 제조된 β-에틸 멜라토닌은 무색 유리이다.
C15H20N2O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 69.20; E, 7.74; N, 10.76
실측치 : C, 69.25; E, 7.99; N, 10.59.
[실시예 3]
β-메틸-6-클로로멜라토닌의 제조
실시예의 1의 방법에 따라서, 아세토니트릴 90중 5-메톡시-6-클로로인돌 10.0g(0.055몰), 아세트알데히드 3.1ml(2.44g, 0.055몰) 및 멜드럼산 7.94g(0.055몰)의 용액을 48시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 부가물을, 따뜻한 톨루엔에 용해시키고 즉시 냉각시킴으로써 재결정화시킨다. 융점 145℃의 연분홍색 결정으로서 부가율 16.5g(수율: 85%)을 수득한다. 생성물의 원소를 분석하면 탄소가 약간 높은 %로 나타난다. 그러나, NMR 스펙트럼은 생성물이 순수하고 지정 구조를 지닌다는 것을 나타낸다.
C17H18NO5Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 58.04; H, 5.16; N, 3.98 Cl, 10.08
실측치 : C, 59.34; H, 5.15; N, 3.84 Cl, 9.69.
에탄올, 피리딘 및 Cu분말을 사용하여 부가물(11.0g; 31.3밀리몰)을 실시예 1의 방법에 의해 가용매분해 및 탈카복실화시킨다. 10% 에틸 아세테이트/90% 톨루엔을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜, 담황색 오일로서 3-(5-메톡시-6-클로로-1H-인돌-3-일)펜타노산 에틸에스테르 8.68g(수율: 94%)을 수득한다.
C15H18NO3Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 60.91; H, 6.13; N, 4.74 Cl, 11.99
실측치 : C, 60.67; H, 5.86; N, 4.93 Cl, 11.73.
상기 에틸에스테르 8.68g(29.3밀리몰) 및 히드라진 수화물 6ml의 혼합물을 140℃질소하에 공냉식 냉가기가 부착된 플라스크 중에 가열한다. 6시간 30분후, 과량의 히드라진 수화물을 진공하에 제거한다. 이렇게 제조된 2-메틸-2-(5-메톡시-6-클로로-3-인돌릴)-프로피온히드라지드를 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜, 7.13g(수율: 86%)을 수득한다.
융점 : 154 내지 155℃
C13H16N3O2Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 55.42; H, 5.72; N, 14.91 Cl, 12.58
실측치 : C, 55.14; H, 5.51; N, 14.49 Cl, 12.78.
실시예 1의 방법에 따라서, 상기 히드라지드 (7.13g, 25밀리몰)을 상응하는 아실아지드로 전환시키고, 이 아지드를 톨루엔중 80℃에서 열분해 전위시킨 후, 전위 생성물을 염산으로 폐환시킨다. 융점 249 내지 252℃의 담갈색 조락탐인 1-옥소-4-메틸-6-메톡시-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌 4.77g(수율: 72%)을 수득한다.
C13H13N2O2Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 58.99; H, 4.95; N, 10.58
실측치 : C, 59.45; H, 4.77; N, 10.72.
조락탐(4.77g, 18밀리몰)을 에탄올성 수산화칼륨 수용액을 사용하여 실시예 1에 기술한 방법에 따라서 가수분해한다. 조아미노산 2-카복시-3-(1-아미노-2-프로필)-5-메톡시-6-클로로인돌 3.98g(수율: 78%)을 수득한다. 실시예 1의 방법을 이용하여 조생성물 (3.0g; 10.6밀리몰)을 3M 염산 100ml중에서 철야환류시킴으로써 탈카복실화시킨다. 산성 용액을 활성탄으로 탈색시킨후, 5M 수산화나트륨으로 염기성화시킨다. 아민을 디에틸에테르로 추출한다. 황산 나트륨 상에서 에테르 추출물을 건조시킨 후,디에틀에테르를 진공 중에서 제거하여, 잔류물로서 융점 133 내지 134℃의 결정성 트립트아민인 3-(1-아미노-2-프로필)-5-메톡시-6-클로로인들을 분리한다. 톨루엔/헥사으로부터 재결정화시킨 후, 1.62g(수율: 64%)을 수득한다.
C12H15N2OCl에 대한 원소분석
이론치 : C, 60.38; H, 6.33; N, 11.74 Cl, 14.85
실측치 : C, 60.11; H, 6.05; N, 11.93 Cl, 15.06.
톨루엔 10ml 및 피리딘 2.5ml 중 상기 트립트아민 1.51g(6.3밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물 1.5ml로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨수용액 및 염수로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔휴 오일을 톨루엔/헥산으로부터 결정화기켜, 융점 133 내지 135℃의 6-클로로-β-메틸멜라토닌 1.09(수율: 61%)을 수득한다.
C14H17N2Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 59.89; H, 6.10; N, 9.98 Cl, 12.63
실측치 : C, 60.03; H, 6.22; N, 9.75 Cl, 12.92.
[실시예 4]
β-메틸 ㅡ6,7-디클로로멜라토닌의 제조
질소 유입관 및 교반기가 장착된 1ℓ들이 -3구환저 플라스크 속에 든 메틸렌 클로라이드 125ml중의 금방 증류시킨 보론 트리플루오라이드 13.2ml의 냉각액(0℃미만)에 4-아미노 -2,3-디클로로아니솔 13.7g 및 메틸렌 클로라이드 65ml 를 가한다. 격렬하게 교반하면서 20분에 걸쳐 가한다. 그후, 3급-부틸 아질산염 10.6ml 및 메틸렌 클로라이드 65ml의 용액을 30분에 걸쳐서 반응혼합물에 적가한다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 약 40분간 교반하면서 약 0℃미만으로 유지시킨다. 그후, 펜탄 375ml를 가하여 상기 반응에서 생성된 2,3-디클로로-4-메톡시벤젠디아조늄 플루오로보레이트를 탈가용매화시킨다. 희석된 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 교반시킨후, 여과한다. 디아조늄염을 함유하는 여과 케이크를 전공 중에서 건조시켜 융점 153 내지 154℃의 백색분말을 수득한다(분해).
물 38ml 및 아세트산 46ml 중 2,3-디클로로-4 -메톡시벤젠디아조늄 플루오로보레이트 2.81g(9.67밀리몰)의 용액에 3-아세틸-5-메틸-2-피페리돈 1.50g(9.67밀리몰)을 가한다. 약 1분내에 3-[2-(2,3-디클로로-4-메톡시)페닐 히드라조노]-5-메틸 -2-피페리돈은 분리되기 시작한다. 20분간 교반후, 물 21ml를 가한다. 교반을 추가로 1시간 동안 계속한다. 그후, 반응 혼합물을 수시간 동안 냉각시키고, 여과하여 3-(치환된 페닐 하드라조노)-5-메틸- 2-피페리돈 2.87g(수율: 94%)을 수득한다.
융점 : 211 내지 214℃
C13H15N3O2Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 49.38; H, 4.78; N, 13.29
실측치 : C, 49.56; H, 4.90; N, 13.20.
히드라조노피페리돈 2.87g(9.08밀리몰)과 85% 프롬산 90ml의 혼합물을 약 100℃에서 1시간동안 가열한다. 뜨거운 용액을 1-옥소-4-메틸-6-메톡시-7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌의 분리반응이 시작되는 시점에서 물 18ml로 서서히 희석시킨다. 반응 혼합물을 수시간동안 냉각시킨후, 생성물을 여과하여 모으고, 에탄올로부터 재결정화시킨다. 무색 결정성 생성물 1.85g(수율: 68%)을 수득한다.
C13H12N2O2Cl2에 대한 원소분석
이론치 : C, 52.19; H, 4.04; N, 9.36
실측치 : C, 52.32; H, 4.15; N, 9.19.
실시예 2의 방법에 따라서, 1-옥소-4-메틸-6-메톡시-7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피라도[3,4-b]인돌 1.85g(6.18밀리몰)을 알콜성 수산화칼륨 수용액으로 가수분해한다. 이렇게 생성된 조아미노산, 2-카복시-3-(1-아미노-2-프로필)-5-메톡시-6,7-디클로로인돌을 정량적이다. 아미노산을 더 정제하지 않고, 3M염산을 48시간동안 실시예 2의 방법을 이용하여 탈카복실화시켜 3-(1-아미노 -2-프로필)-5-메톡시-6,7-티클로로인돌을 수득한다. 가수분해된 용액을 냉각시킨후, 1N 수산화나트륨을 가하여 염기성으로 만든다. 용액을 냉각시킨후, 생성물을 여과하여 모으고 건조시킨다. 여과 케이크를 냉메틸렌클로라이드로 세척한다. 이렇게 제조된 3-(1-아미노-2-프로필)-5-메톡시 -6,7-디클로로인돌 1.05g(수율: 62%)은 담갈색 고체이다.
C12H14N2OCl2에 대한 원소분석
이론치 : C, 52.76; H, 5.17; N, 10.26
실측치 : C, 52.52; H, 5.36; N, 9.97.
실시예 2에 기술된 방법에 따라서 트립트아민 1.05g(3.84밀리몰)을 아세트산 무수물로 아세틸화시킨다. 이렇게 제조된 β-메틸-6,7-디클로로멜라토닌을 에테르에 침지시킴으로써 정제한다. 무색 생성물의 산출량은 0.80g(수율: 66%)이다.
C14H16N2O2Cl2에 대한 원소분석
이론치 : C, 53.35; H, 5.12; N, 8.89 Cl, 22.50
실측치 : C, 53.09; H, 5.15; N, 9.06 Cl, 22.51.
[실시예 5]
R-(-) 및 S-(+) 3-에톡시가보닐-5-메틸 -2-피페리돈의 제조
35%황산 1032g 중 삼산화크롬 220g(2.2몰)의 용액을 반응 온도가 30℃를 넘지 않을 정도의 속도로 가하면서, (ℓ)-멘톨 156g(1몰)과 35%황산 1032g의 혼합물을 기계적으로 교반한다. 교반을 30℃에서 3시간 30분동안 계속한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 반복해서 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 농축시킨 후, 1M 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 수성 추출물을 12N염산으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 수회 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 염수로 세척한후, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 디에틸에테르를 증발시틴후, 상기 산화반응에 의해 생성된 3-(+)-3,7-디메틸-6-옥소옥타노산을 포함하는 잔류물을 증류시킨다. 재증류된 케토산의 산출량은 74g(수율: 40%)이다.
비점(0.05mmHg):104℃
고유광회전도[α]25= +7.8°(C=10, 메탄올)
C10H18N2O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 64.49; H, 9.74
실측치 : C, 64.41; H, 9.48.
90% 과산화수소 16.4ml(0.60몰)를 트리플루오로 아세트산 무수물 100ml(149g, 0.71몰) 및 메틸렌 클로라이드 100ml의 혼합물에 천천히 가하여 제조한 퍼옥시트리플루오로아세트산 용액을, S-(+)-3,7-디메틸-6-옥소옥타노산 74g(0.04몰), 메틸렌클로라이드 400ml 및 인산수소이나트륨 102g(0.72몰)의 혼합물에 천천히 가한다. 이 반응 혼합물을 실온(24℃)에서 48시간동안 교반한 후, 계속해서 물 및 염수로 충분히 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류액체를 증류시켜, S-(+)-3-메틸-5-이소프로폭시카보닐펜타노산 64.2g(수율: 79%)을 수득한다.
비점 (0.05mmHg): 101 내지 107℃
고유광회전도[α]25= +6.4°(C=10, 메탄올)
C10H18O4에 대한 원소분석
이론치 : C, 59.39; H, 8.97
실측치 : C, 59.23; H, 8.69.
무수 2M 에탄올성 나트륨에톡사이드 250ml 중 상기 이소프로필 에스테르 50g(0.25몰)의 용액을 40℃에서 3시간동안 교반한다. 냉가액을 얼음 및 과량의 2M 염산의 혼합물에 붓고, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨다. 에테르를 증발시키고, 액체 잔류물을 증류시킨다. S-(+)-3-메틸-5-에톡시카보닐펜타노산 33.2g(수유: 71%)을 수득한다.
비점(0.03mmHg): 100℃
고유광회전도[α]25= +6.6° (C =10, 메탄올)
C9H16O4에 대한 원소분석
이론치 : C, 57.43; H, 6.57
실측치 : C, 57.46; H, 8.28.
나트륨 13.1g(0.57g-분자)을 무수 에탄올 100ml중에 용해시킴으로써, 나트륨에톡사이드를 500ml들이 -3구 플라스크에서 제조한다. 과량의 에탄올 대부분은 진공하에 제거된다, 그후, 에틸카보네이트 260ml 및 "아도겐(Adogen) 464" (상전이 촉매) 9.0g을 가한다. 플라스크에 기계 교반기를, 250ml들이 적하깔때기[압력 평형 사이드 암(side arm)이 없음] 및 자켓된 21cm 위드머(Widmer) 컬럼을 장착시킨다. 플라스크를 160℃ 오일욕중에서 가열하면, 에탄올은 증류 제거되고, 에틸카보네이트는 위드머 컬럼을 통해 매우 천천히 증류되기 시작한다. 160℃에서 가열하면서 에틸카보이네이트 100ml 중 S-(+)-3-메틸-5-에톡시카보닐펜타노산 26.8g(0.14몰)을 1시간에 걸쳐서 가한다. 추가로 1시간동안 가열후, 에탄올 증류를 멈추면 증류 에틸카보네이트의 온도는 125 내지 126℃에 도달한다. 혼합물을 냉각시키고, S-(+)-3-메틸-5-비스(에톡시-카보닐)펜타노산의 나트륨염을 모아서 즉시 THF 소량으로 세척한다. 그후, 염을 얼음 및 과량의 2M 염산의 혼합물에 가하고, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 디에틸에테르를 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 메틸렌틀로라이드 및 이어서 메틸렌 클로라이드중 1% 메탄올을 사용하여 Waters "Prep 500" 실리카겔 컬럼상에서 HPLC 크로마토그래피 한다. TLC로 분석된 S-(+)-3-메틸-5-비스(에톡시카보닐)펜타노산을 함유하는 분획을 모으고, 모아진 분획으로부터 용매를 회수하여, S-(+)-3-메틸-5-비스(에톡시카보닐)판테노산을 수득한다.
에탄올 500ml 중 S-(+)-3-메틸-5-비스(에톡시카보닐)펜티노산 4.31g(16.6밀리몰)의 용액올 에탄올성 나트륨에톡사이드 1당량으로 처리한다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류염을 완전 건조시킨다. 이 염을 냉 벤젠에 현탁시키고, 옥살릴클로라이드 1.44ml(2.10g, 16.5밀리몰)로 처리한다. 최초의 급속반응이 멈춘후, 용액을 여과하고 벤젠을 진공하에 증발시킨다. 생성된 산 클로라이드를 소량의 아세톤에 용해시키고, 물 6ml중 나트륨아지드 1.19g(17밀리몰)의 용액에 온도가 10 내지 15℃에서 유지되는 속도로 가한다. 1시간후, S-(+)-3-메틸-5-비스(에토시카보닐)펜타노일아지드를 벤젠으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 소량의 디옥산(0.5ml)과 함께 용액에 넣고, 140℃로 가열시킨 벤질알콜 5ml에 적가한다. 추가로 30분간 가열후, 과량의 벤질알콜을 진공하에 제거하여, 벤질 N-S-(+)-[2-메틸-4-비스(에톡시카보닐)]부틸카바이메이트 2.9g(수율: 48%)을 수득한다. 이 물질의 시료소량을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 더 정제시킨다.
고유광회전도 [α]25=+9°(C=10, 메탄올)
C19N27NO6대한 원소분석
이론치 : C, 62.45; H, 7.45; N, 3.83
실측치 : C, 62.26; H, 7.51; N, 3.72.
에탄올 200ml중 상기 카바메이트 (2.7g, 7.4밀리몰)의 용액을 10% 팔라듐/탄소 0.5g상에서 수소화시킨다. 수소 흡수가 멈추면 측매를 여과하여 제거하고, 여과물을 실온(24℃)에서 48시간동안 방치한다. 용매를 증발시킨후, 잔휴락탐 S-(+)-3-에톡시카보닐-5-메틸-2-피페리돈을 디에틸에테르로부터 결정화시켜, 결정성 물질 1.10g(수율: 80%)을 수득한다.
융점 : 93 내지 94℃
고유광회전도[α]25=+36.7° (C=10, 메탄올)
C9H15NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 58.35; H, 8.16; N, 7.56
실측치 : C, 58.23; H, 7.68; N, 7.60.
35% 황산 687g중에 현탁된 조(-)-메톤 및 (+)-이소멘톤 (팔라듐/탄소상에서 (+)-플레곤의 수소화 반응에 의해 수득된다) 156g(1몰)의 혼합물과 35%황산 687g중 삼산화크롬 146g(1.46몰)의 용액을 반응시켜, 유사한 방법으로 R-(-)-3-에톡시카보닐-5-메틸-2-피페리돈을 제조한다. 삼산화크롬 용액을 반응 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 가한다. 추가로 3시간 30분동안 교반을 계속한 후, 생성물 R-(-)-3,7-디메틸-6-옥소-옥타노산을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 농축시키고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 수성 추출물을 12N염산으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨후, 진공하에 에테르를 제거한다. 잔류물을 증류시켜 비점 (0.05mmHg) 110℃의 R-(-)-3,7-디메틸-6-옥소 옥타노산 74.7g(수율: 40℃)을 수득한다. 이 생성물은 회전부호가 반대인 것을 제외하면 (ℓ)-멘톨의 산화에 의해 수득되는 화합물과 동일하다.
(S)-(+)-이성체에 대한 상기 모든 단계를 (R)-(-)케토산에 수행하여 (R)-(-)-3-에톡시카보닐-5-메틸-2-피페리돈을 수득한다. 이 이성체는 평면판 편광의 회전부호를 제외하면 모든 점에서 (S)-(+)생성물과 동일하다.
[실시예 6]
S(-)-β-메틸멜라토닌 및 R-(+)-β-메틸멜라토닌의 제조
실시예 4의 방법에 따라서, (R)-(-)-3-에톡시카보닐-5-메틸-2-피페리돈 2.50g(13.5밀리몰) 및 0.75M 수산화나트륨 40ml의 혼합물을 실온(24℃)에서 20시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨다. pH를 3M염산을 사용하여 약 3.5로 저하시키고, p-아니실디아조늄 테트라 플루오로보레이트 (실시예 4에 기술된 방법에 의해 p-아니슬로부터 제조한다) 3.00g(13.5밀리몰)를 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 약 0℃로철야 냉각시킨다. 조 생성물을 여과하여 모으고, 냉수로 세척후 건조시킨다. 융점 201℃의 조 히드라존 R -(-)-3-(p-메톡시-페닐히드라조노)-5-메틸-2-피페리든 2.50g(수율: 75%)을 수득한다. 히드라존 시료 소량을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼으로 통과시켜 더 정제한다.
고유광회전도 [α]25=-82°(C =9,5, 메탄올)
C13H17N3O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 63.14; H, 6.92; N, 16.99
실측치 : C, 62.97; H, 6.80; N, 16.88.
히드라존 2.30g(9.3밀리몰) 및 85%포름산 17ml의 혼합물을 85 내지 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 그후 결정화가 시작될 때까지 물을 적가한다. 결정화 혼합물을 냉각시킨 후 철야 냉각시킨다. 조생성물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 후, 건조시킨다. 융점 215℃의 조 S-(-)-락탐, S(-)1-옥소-4-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피라도[3,4-b]인돌 1.41g (수율: 66%)을 수득한다. 시료 소량을 아세톤/물 용매 혼합물로부터 재결정화시킨다. 이 생성물은 상기 실시에 1에 기술된 라세미체와 분광학적으로 동일하다; 고유 광회전도[α]25=-6°(C+5, 메탄올)
C13H14N2O2에 대한 원소분석
이론치 : C, 67.81; H, 6.13; N, 12.17
실측치 : C, 67.51; H, 5.99; N, 11.94.
라세미체를 제조하기 위해 실시예 1에 기술된 방법에 따라 (S)-(-)-락탐을 (S)-(-)-β-메틸멜라토닌으로 전환시킨다. 최종 생성물 (S)-(-)-β-메틸멜라토닌은 라세미체와 분광학적으로 동일하다; 고유 광회전도 도[α]25=-5.6°(C=5, 메탄올)
(R)-(+)-β-메틸멜라토닌은 상기 기술한 바와 같이 (S)-(+)-3-에톡시카보닐-5-메틸-2-피페리돈으로부터 합성한다. 이는 고유 광회전도의 부호가 반대인 것을 제외하면 상기 (S)-(-)물질과 분광학적으로 동일하다.
[실시예 7]
S-(-)-β-메틸-6-클로로멜라토닌 및 R-(+)-β-메틸-6-클로로멜라토닌의 제조
톨루엔 200ml 중 3-클로로-4-메톡시니트로벤젠 4.0g(21밀리몰)의 용액을 알루미늄상의 5% 백금 0.4g상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 여과물로부터 증발시킨다. 제조된 조 3-클로로아니시딘을 디에틸에테르 중 용액에 넣고, 에테르성 염산으로 처리하여 염산염을 생성시킨 다음 이를 모아, 건조시킨다; 2.48g(수율: 61%).
4M염산 7ml 중 3-클로로-아니시딘 염산염 2.40g(12.4밀리몰)의 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한후, 용액을 여과하고, 여과물을 물 8ml중 나트룸 플루오로보레이트 2.6g(24밀몰)의 빙냉 용액에 천천히 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염을 모아서 연속적으로 5% 나트룸플루오로보레이트 냉액, 냉메탄올 및 에테르로 세척한다. 이렇게 제조된 건조 3-클로로-4-메톡시벤젠 디아조늄 플루오로보레이트의 중량은 2.2g(수율:69%)이다.
(R)-(-)-3-에톡시카보닐-5-메틸-2-피페리돈 2.03g(11.0밀리몰) 및 0.75M 수산화나트륨 30ml의 혼합물을 실온(24℃)에서 철야 교반한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3M염산을 사용하여 pH를 3.5로 저하시킨다. 디아조늄염 (2.8g, 10.9밀리몰)을 소량씩 가하고, 반응 혼합물을 약 0℃로 철야 냉각시킨다. 생성물, R-(-)-3-(3-클로로-4-메톡시)페닐히드라조노-5-메틸-2-피페리돈을 모아서 물로 세척 및 건조시켜 2.30g(수율: 75%)을 수득한다(융점:205℃). 시료 소량을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼 상에서 크로바토그래피하여 더 정제한다.
고유광회전도[α]25=-58°(C=10, 메탄올)
C13H16N3O2Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 55.42; H, 5.72; N, 14.91; Cl, 12.58
실측치 : C, 55.79; H, 5/78' N, 14.72; Cl, 12.69.
R-(-) 히드라존 2.20g(7.8몰) 및 90% 포름산 20ml의 혼합물을 85℃에서 3시간동안 가열한 후, 등용적의 물로 서서히 희석시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후, 철야 냉각시킨다. 암색 침전물을 모으고 물로 세척한후, 아세톤/물로부터 재결정화시켜 융점 248℃의 S-(-)-1-옥소-4-메틸-6-메톡시-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌 1.20g(수율: 60%)을 수득한다.
고유 광회전도[α]25=-12.2°(C=10, 메탄올)
C13H13N2O2Cl에 대한 원소분석
이론치 : C, 58.99; H, 4.95; N, 10.58; Cl,13.39
실측치 : C, 59.16; H, 4.88; N, 10.80; Cl,13.15.
상기 실시에 3에 기술된 방법에 따라 (S)-(-)-락탐을 (S)-(-)-6-클로로-β-메틸멜라토닌으로 전환시킨다. 생성물, S-(-)-β-메틸-6-클로로멜라토닌은 고유 광회전도[α]25=-13.2°(C=10, 메탄올)인 것을 제외하면 라세미제와 분광학적으로 동일하다.
(R)-(+)-6-클로로-β-메틸멜라토닌은 상기와 동일한 방법으로 (S)-(+)-3-에톡시카보닐-5-메틸-2-피페리돈으로부터 합성한다. 입체이성체는 고유회전도의 부호를 제외하면 (S)-(-)물질과 동일하다.
본 발명의 화합물은 배란억제제이다. 배란억제 활성도는 하기 프로토콜(protocol)에 따라 측정하다. 각각 규칙적 발정 주기가 4일인 성숙한 암컷 래트를 사용한다. 발정 주기는 발정 정지기 2일, 발정전기1일 및 발정기 1일로 구성된다. 매일 질내용 도포(vaginal smears)를 기록하고, 최소한 2회 연속 4일 발정주기를 보인후의 래트를 선택한다. 발정 전기 오후에 황체 호로문(LH)은 뇌하수체선에 의해 혈액으로 방출된다. LH는 난소로 진입하여 배란을 유도하여, 발정기에 난관에 난이 형성된다.
발정전기 정오에 시험 화합물을 비-처리 래트에 경구투여한다. 처리 및 비-처리 래트를 이튿날 (발정기)치사시킨다. 난관을 각 래트로부터 재거회수하여, 난자의 존재를 현미경으로 검사한다. 배란 처리 래트수에 대한 배란 비-처리 래트수의 50% 감소는 이 화합물이 배란 저지 활성이 있음을 나타내고, 배란을 억제하기 위해 필요한 최소 유효용량을 설정한다.
하기 표1은 β-메틸 멜라토닌을 상기 방법으로 시험하여 얻은 결과를 기술한 것이다. 표 1에서 메라토닌은 비교 목적으로 포함되어 있다. 왼쪽 줄은 화합물명을, 오른쪽 줄은 래트 체중kg당 최소 유효 억제 용량(mg)을 나타낸다.
[표 1]
래트체중 kg당
Figure kpo00011
* 이 용량에서 처리 래트에 대해 비-처리 래트의 40%를 차단시킴.
β-알킬 유도체는 또한 이 분야의 α-메틸 유도체 또는 모노-할로 유도체보다 더 긴 무배란 효과가 있다. 따라서 이 화합물을 발정전기 정오의 1 또는 2시간 전에 투여되어 계속 배란 억제제로서 작용할 수 있다.
배란 억제제인 본 발명의 화합물은 포유류 및 조류 암컷의 피임제로서 사용될 수 있다. 이의 경구활성은 불필요한(현재 수에 있어서)포유류 종의 피임 및 종족수 조절에 특히 유용하다. 예를들어, 본 발명의 화합물을 먹이 및/또는 유인제와 혼합하여 제형화하여, 원치않는 설치류, 및 코요테(coyotes), 여우, 자칼 및 들개와 같은 개과; 및 찌르레기, 갈매기 개똥지빠귀, 비둘기 등과 같은 조류를 포함하는 다른 작은 동물의 과잉 종족수를 감소시키기 위해 먹이 장소 가까이 놓는다. 이들은 또한 공항 가까이의 활주로에 있는 조류및 동물의 수를 감소시킴으로써, 비행 위험을 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 이들은 또한 질병의 만연을 예방하기 위해서, 원치않은 조류 및 동물 집단수를 감소시키기 위해 도시 및 지방 모두에서의 재산 파괴를 저하시키기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유효량을 투여할 경우, 조류 및 포유류의 배란 및 임신을 억제한다. 일반적 1일 용량은 수용체 체중 kg당 약 0.02mg 내지 약 20mg이다. 바람직한 1일 용량은 수용체 체중 kg당 약 1mg 내지 약 8mg이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서 투여하거나 경구 또는 비경구 투여하기 위해 단위용량 형태의 약제학적 제제로 합성 및 제형화시킬 수 있다. 바람직하게는 조성물은 각 용량이 약 5내지 약 500mg, 더 일반적으로는 약 25 내지 약 300mg의 활성성분을 함유하는 단위용량형태로 제형화된다. 합성 또는 제형화에 있어서, 약제학적으로 허용될 수 있는 유기 또는 무기 고체 및/또는 액체 담체 또는 희석제를 사용할 수 있다. 적합한 담체는 당해 분야의 통상 전문가에게 공지되어 있다. 경구 조성물은 정제, 분말 입제, 갭슐제, 현탁제, 용제 등의 형태로 제조한다. 본 발명의 조성물은 또한 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 환자에게 투여한 후에 활성성분을 신속하게, 지속적으로 또는 서서히 방출시키도록 제형화시킬 수 있다.
하기 제형예들은 예시일 뿐이고, 어떤식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[제형화 실시예 1]
경질 젤라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조한다;
Figure kpo00012
상기 성분을 혼합하여 460mg 양의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
[제형화 실시예 2]
하기 성분을 사용하에 정제를 제조한다;
Figure kpo00013
성분을 혼합하고 압착시켜 1정당 332mg의 정제를 제조한다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 수소, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고: R2는 C1-C4알킬이며: R3는 수소이고: R4는 수소,할로아세틸, C1-C5알카노일 또는 벤조일이거나, 할로 또는 C1-C4알킬로 치환된 벤조일이며: R5및 R6은 개별적으로 수소 또는 할로이고: R7은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R4가 수소, 할로아세틸, C1-C5알카노일 또는 벤조일이거나, 할로 또는 메틸로 치환된 벤조일인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1이 C1-C4알킬이고: R2가 C1-C4알킬이며: R3및 R4가 수소이고: R5및 R6이 각각 개별적으로 수소 또는 할로이고: R7이 C1-C4알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 C1-C4알킬이고, R2는 메틸 또는 에틸이며: R3및 R4가 수소이고, R5및 R6이 각각 개별적으로 수소, 불소 또는 염소이며: R7이 메틸인 화합물.
  5. 하기 구조식의 화합물인 β-메틸-6,7-디클로로멜라토닌.
    Figure kpo00015
  6. 하기 구조식의 화합물인 β-메틸멜라토닌
    Figure kpo00016
  7. 하기 구조식의 화합물인 β-메틸-6-클로로멜라토닌.
    Figure kpo00017
  8. 활성성분으로서 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 배란 억제제로서 유용한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 수소, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고: R2는 C1-C4알킬이며: R3는 수소이고; R4가 수소, 할로아세틸, C1-C5알카노일 또는 벤조일이거나, 할로 또는 C1-C4알킬로 치환된 벤조일이며; R5및 R6은 개별적으로 수소 또는 할로이고: R7은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  9. 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체 아민을 아실화시킴을 특징으로하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R1은 수소, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고: R2는 C1-C4알킬이며: R3는 수소이고; R4가 수소, 할로아세틸, C1-C5알카노일 또는 벤조일이거나, 할로 또는 C1-C4알킬로 치환된 벤조일이며; R5및 R6은 개별적으로 수소 또는 할로이고: R7은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  10. 제9항에 따른 방법에 의해 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R4가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 강염기 존재하에 일반식 R4X(여기에서, R4는 할로아세틸, C1-C5알카노일 또는 벤조일이거나, 할로 또는 C1-C4알킬로 치환된 벤조일이고, X는 할로이다)의 아실할라이드와 반응시켜 R4가 수소가아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
KR1019880000874A 1987-02-02 1988-02-01 알킬멜라토닌 KR960004859B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1025987A 1987-02-02 1987-02-02
US10,259 1987-02-02
US010259 1987-02-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880009926A KR880009926A (ko) 1988-10-05
KR960004859B1 true KR960004859B1 (ko) 1996-04-16

Family

ID=21744889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880000874A KR960004859B1 (ko) 1987-02-02 1988-02-01 알킬멜라토닌

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0281242B1 (ko)
JP (1) JP2585341B2 (ko)
KR (1) KR960004859B1 (ko)
CN (1) CN1017426B (ko)
AT (1) ATE79373T1 (ko)
AU (1) AU605235B2 (ko)
CA (1) CA1299174C (ko)
DE (1) DE3873562T2 (ko)
DK (2) DK168434B1 (ko)
ES (1) ES2042726T3 (ko)
GR (1) GR3005737T3 (ko)
HU (1) HU199789B (ko)
IE (1) IE61511B1 (ko)
IL (1) IL85189A (ko)
NZ (1) NZ223293A (ko)
PH (1) PH25095A (ko)
PT (1) PT86619B (ko)
SU (1) SU1553011A3 (ko)
ZA (1) ZA88498B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2439743A (en) * 1945-10-30 1948-04-13 Samuel M Mcewen Subsoiler and aerator
GR1001395B (el) * 1987-03-23 1993-10-29 Michael Cohen Συν?έσεις και μέ?οδοι προς πραγματοποίηση αντισύλληψης.
NZ233697A (en) * 1989-05-17 1996-12-20 Applied Med Res Ltd Contraceptive composition comprising a melatonin analogue and a progestogen and/or an estrogen
AU644367B2 (en) * 1989-05-17 1993-12-09 Applied Medical Research Ltd Use of melatonin derivatives for effecting contraception
IT1243782B (it) * 1990-08-06 1994-06-28 Maria Francesca Devoto Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
AU2008242983B2 (en) * 2007-04-16 2013-07-11 Abbvie Inc. 7-substituted indole Mcl-1 inhibitors
WO2014010603A1 (ja) 2012-07-10 2014-01-16 アステラス製薬株式会社 腹圧性尿失禁又は混合型尿失禁の治療又は予防用医薬組成物、及び該医薬組成物に含有される化合物のスクリーニング方法
CN104496882A (zh) * 2014-11-29 2015-04-08 湖北金赛药业有限公司 一种褪黑素的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE43725B1 (en) * 1975-10-29 1981-05-06 Lilly Co Eli N-/2-(5-methoxy-6-halo-indol-3-yl)ethyl/-amides,methods for their preparation and their use
US4614807A (en) * 1984-10-04 1986-09-30 Eli Lilly And Company 6,7-dihalomelatonins

Also Published As

Publication number Publication date
IL85189A0 (en) 1988-07-31
CA1299174C (en) 1992-04-21
ATE79373T1 (de) 1992-08-15
ES2042726T3 (es) 1993-12-16
NZ223293A (en) 1990-02-26
IL85189A (en) 1992-06-21
DK168434B1 (da) 1994-03-28
PT86619A (pt) 1988-02-01
ZA88498B (en) 1989-10-25
CN1017426B (zh) 1992-07-15
EP0281242B1 (en) 1992-08-12
DE3873562D1 (de) 1992-09-17
HUT46662A (en) 1988-11-28
AU1097988A (en) 1988-08-04
DE3873562T2 (de) 1993-03-04
IE880266L (en) 1988-08-02
SU1553011A3 (ru) 1990-03-23
GR3005737T3 (ko) 1993-06-07
DK44688D0 (da) 1988-01-29
KR880009926A (ko) 1988-10-05
PH25095A (en) 1991-02-19
PT86619B (pt) 1991-12-31
HU199789B (en) 1990-03-28
JPS63196563A (ja) 1988-08-15
DK44688A (da) 1988-08-03
AU605235B2 (en) 1991-01-10
IE61511B1 (en) 1994-11-16
EP0281242A1 (en) 1988-09-07
CN88100478A (zh) 1988-08-17
JP2585341B2 (ja) 1997-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2091369C1 (ru) Соединения и фармацевтическая композиция
US4859692A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
US4614807A (en) 6,7-dihalomelatonins
US4997845A (en) β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors
CZ404191A3 (en) Indole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
KR960004859B1 (ko) 알킬멜라토닌
US4087444A (en) Amides as ovulation inhibitors
FR2645152A1 (fr) 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
KR900004385B1 (ko) 카복사미드 유도체 및 그의 제조방법
CH652394A5 (fr) Derives indoliques, leur preparation et medicaments les renfermant.
CH667454A5 (fr) Derives d'indoles.
NZ233929A (en) Diphenylsulphide derivatives and pharmaceutical compositions
FR2621588A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol 3-one, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0021857B1 (fr) Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant
FR2763334A1 (fr) Derives anthraniliques
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
FR2560196A1 (fr) Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CA1072087A (en) Amides as ovulation inhibitors
CA1265805A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du 4- phenylpropyl indole
EP0402232A1 (fr) Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
US5268381A (en) Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity
GB2126230A (en) Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof
GB2023590A (en) 3-amino-2-(5-fluoro and 5- methoxy-1H-indol-3-yl) Propanoic Acid Derivatives and Their Preparation and Use
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
FI81796C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en 1,3-disubstituerad 2-oxindolfoerening som fungerar som ett analgetiskt och anti-inflammatoriskt aemne.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080331

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee