PT86619B - Processo para a preparacao de alquilmelatoninas - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ALQUILMELATONINAS

-21 2 , em que R é H, alquilo C,-C. ou alcoxi C,-C. ; R e alquilo

4 L ** 14 ^Cl^-C4' ^R ® ^H' ^R ® ^H- haloacetilo, alcanoilo ^cj_~^C5 - benzoilo ou benzoilo substituido com halo ou alquilo C,-C.; R^

7 , ¹ .

e R são individualmente H ou halo; e R e H ou alquilo processo de preparação consiste, por exemplo, em se acilar um composto de fórmula (II)

f

-ÕH-CH2-NH2 (II) de modo a obter-se um composto de fórmula (I) em que R^ é hidrogénio.

Este invento refere-se a derivados de indolilo contendo actividade farmacológica valiosa e a processos e intermediários para a preparação destes compostos .

Ά. melatonina, representada pela estrutura abaixo referida,

CHsO.

r β α

-----·—CH2—CHs^-f JH—CO—CHs sa

é designada sistematicamente por N-/~2-(5-metoxi-3-indolil)etil7acetamida. Os nomes triviais para o composto incluem a N-acetil-5-metoxitriptamina e a N-acetil-O-metil-serotonina. A melatonina, uma hormona de glandula pineal tem actividade inibidora de ovulação. Ch. Wortman e Axelrod, Endocrinology, 75 . 238 (1964 ) inibiram quer a fase estrosa do ciclo estroso e ovulação em ratazanas e ratos com melatonina.

Têm sido preparadas várias melatoninas substituidas. Flaugh e colab., J.Med. Chem., 22, 63 (1979) prepararam a 6-cloro e 6-fluoromelatonina. Estes compostos mostraram actividade de bloqueamento de ovulação aumentada. Também foi preparada a o< -metil-6-cloromelatonina, mas descobriu-se que a substituição 0(-metilo não tem actividade de bloqueamento de ovulação aumentada, quando comparado com a própria melatonina.

Frohn e colab., Life Sei.,27, 2043 (1980) prepararam a N-acetil 5,6-dimetoxitriptamina e derivados N-acilo de cadeia alquilo mais comprida. Frohn e colab.. discutem as relações estrutura-actividade de análogos de melatonina, e concluem que apenas trocam de acetilo para propionilo ou butirilo e a halogenação na posição-6 são I benéficos. Todas as outras variações são referidas como dimi nuindo a actividade. Foi estabelecido que a ©(»-metil-6-cloro melatonina era inactivo.

As p-alquilmelatoninas não são descritas no domínio anterior. Atendendo aos ensinamentos de Frohn que a -metilação destrói a actividade não seria de esperar a p-alquilação produzir inibidores de ovulação activa.

De acordo com o presente activo são providenciados compostos da fórmula (I):

s β α ’

Η—ΟΗε—NH-CO—R (I) em que , 2 R e H. alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^; ^{R e} alquilo C^-C₄; R³ é H;

R e H. haloacetilo. alcanoilo C.-C_r. benzoilo ou benzoilo la j- r substituído com halo ou alquilo C^-C^; ^R° ^{e R}° são individualmente H ou halo; e ,

R e H ou alquilo

-50 invento providencia também formulações farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula anterior juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, assim como um método farmacêutico para inibição de ovulação num mamífero fêmea ou passaro compre endendo a administração de um composto de fórmula (I).

Também contemplado dentro do âmbito deste invento são os intermediários da fórmula em que

R²

_D5 B ~

R , R e R sao como atrás definidos; R é H ou

COOH; e

Q é

• / \ Ί Ϊ X(CH3.	)s '	-CH2-000(^-03 alkyl),
0	0
II	II
-ch2 cnhnh2,	-ch2cn3,	and -CH2NH2;

com a condição de que quando R é COOH Q deve ser -CH_?NH₀. z

I

-6Os compostos preferidos do x 2 z que R e alquilo C.-C., R e alquilo R° e R são individualmente H ou halo,

Os compostos especialmente preferir!, R⁸ e R^ são como definidos para 2 5 6 é metilo ou etilo, R e R são 7

F, ou Cl e R é metilo. Os compostos invento são aqueles em

4~

C,-C . , R e R sao H, _4' e R é alquilo ^c1~^c4· dos são aqueles em que os compostos preferidos e R individualmente H, mais preferidos abrangidos dentro deste invento são a ^3-metil -6,7-dicloromelatonina , a |3-metil-6-cloromelatonina e a p-metilmelatonina.

As definições que se seguem referem-se aos vários termos usados anteriormente e através da descoberta.

termo halo refere-se a fluoro . cloro. bromo e iodo.

termo alquilo refere-se aos radicais alifáticos de cadeia principal e ramificada de 1-4 átomos de carbono incluindo metilo. etilo, propilo. isopropilo. n-butilo, isobutilo . butilo secundário e butilo terciário.

termo alcoxi C₁-C₄ inclui os radicais de éter alifáticos de cadeia principal e ramificada de 1-4 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi-secundário e butoxi-terciário.

termo haloacetilo refere-se a cloroacetilo , bromoacetilo, fluoroacetilo e iodoacetilo.

termo alcanoílo C^-Cg inclui formilo, acetilo, propionilo, butirilo , -metilpropionilo , valerilo, -metilbutirilo, β-metilbutirilo e pivaloí_ lo. Os grupos alcanoílo Cj-Cg preferidos são acetilo e pivaloílo e mais preferencialmente, acetilo.

termo benzoílo substituido com halo define os grupos mono- e di-halobenzoíloOs grupos mono- halo benzoílo específicos são clorobenzoílo, bromobenzoíb , fluorobenzoílo e iodobenzoílo. De preferência, o grupo mono-halo benzoílo é um 4-halo benzoílo e o substituinte halo preferido é cloro.

Os grupos di-halo benzoílo incluídos geralmente são aqueles em que os dois substituintes halo são iguais e, de preferência são aqueles em que os substituintes halo são localizados nas posições 2- e 4-. Os grupos di-halo benzoílo típicos incluem 2.4-diclorobenzoílo.

2,4-dibromobenzoílo. 2.4-difluorobenzoílo e 2.4-diiodobenzoílo. 0 grupo preferido é 2.4-diclorobenzoilo.

termo benzoílo substituido com alquilo C^-C^ contempla os grupos alquil (C^-C^ )benzoilo, dialquil(C^-C^)benzoílo e o grupo trialquil(C^-C^)benzoílo, em especial metilbenzoílo, dimetilbenzoilo e trimetilbenzoílo. Os grupos preferidos são 2-metilbenzoílo, 2,6-dimetilbenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo e semelhantes.

Os compostos deste invento podem ser preparados de acordo com gualquer dos vários processos utilizando reagentes e processos vulgares. Um processo típico para a preparação dos compostos do invento compreende a acilação de uma p-alquil triptamina. As p-alquil triptaminas são preparadas a partir de indoles. 0 esquema global é apresentado em seguida.

Esquema Reaccional I

X

acé bico acido ^HN02 aquecimento HCI ₇

RO-»e

D^e_d

R —*7

V e / l⁵ base

---->

f

-e-CH-CHz-NHs jt

COOH

CH-CHs

4h +------base :0

5 6 7 em que todos R , R . R e R têm os seus significados anteriores e X é uma forma activada de um ácido carboxílico da fórmula R^CO^H. em que R¹ é como atrás definido.

No processo anterior, faz-se reagir um 5-alcoxi indole, toleravelmente mono ou dihalogez 2 nado em C-6 e/ou C-7, com um alquilaldeido C^-C^ÍR CHO) e um ácido de Meldrum (2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxano) na presença de prolina para dar o aducto I. 0 aducto é decomposto por reacção de cobre em pó e piridina num álcool inferior para dar o éster correspondente de um ácido p-alquil indole propiónico.

Pode-se fazer reagir o éster com hidrazina para dar a hidrazida, que é convertida numa azida com ácido nitroso. A azida é decomposta sob condições de curtius para dar uma lactama (l-oxo-4-alquil-6-alcoxi-7,8-toleravelmente mono ou di-halogenado-9H-l,2,3.4-tetrahidropirido-/23,4-b7indole ).

anel da lactama é aberto por reacção com uma base para dar o aminoácido , uma 2-alquil-2-(2-carboxi-3-indolil)etilamina. A descarboxilação deste último composto dá a 2-alquil-2-(3-indolil)-etilamina . cuja acilação com uma forma activada de um ácido carboxílico da

1 , formula R CO₂H. onde R e como atras definido, da uma |3-alquil melatonina do invento.

As formas activadas adequadas de um ácido carboxílico da fórmula R¹CO₂H incluem, por exemplo, o anidrido ou anidrido misto do ácido carboxílico tal como anidrido acético e semelhante. A acilação também pode ser realizada por reacção do ácido carboxílico na forma do seu halogeneto ácido, tal como cloreto de acetilo, brometo de propanoílo, fluoreto de formilo e semelhante, do seu cloroformato de alquilo inferior, tal como formato de metilo, propionato de etilo e semelhantes, com a 2-alquil-2-(3-in-10-

dolil)etilamina na presença de um aceitador de halogeneto de hidrogénio. Os aceitadores de halogeneto de hidrogénio que podem ser usados incluem as aminas terciárias, tal como piridina trietilamina e semelhantes, óxidos de alquileno, tal como óxido de propileno e semelhantes , ureia e ureias substituídas , tal como N-metilureia e semelhantes, e bases inorgânicas tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio , carbonato de sódio, bisulfito de sódio e semelhantes.

A reacção de acilação é conduzida de preferencia num solvente inerte adequado, por exemplo um solvente aromático tal como benzeno, tolueno e semelhantes. A reacção está substancialmente completa depois de cerca de uma hora até cerca de 48 horas quando conduzida a uma temperatura na gama de cerca de 0°C até cerca de 75°C, mais preferencialmente de cerca de 20°C até cerca de 40°C.

Um processo alternativo para a preparação de p-alquil melatoninas deste invento, particularmente uteis para a preparação dos derivados 6- e/ou 7-halo, envolve a ciclização de um derivado de fenil hidrazona de acordo com o esquema seguinte.

-11Esquema Reaccional II z

^:·⁷

HNOs 'Z ácido sulfúrico

W ϊII iamson ---------->

redução

t-butilo ni acido aquoso íF_? eterato ou

HONO ^R0-T · ΐ

R^d-«. ·—NH—N=·.

HCOQH _> R⁷O“t . D®_1 aquecimento

H

5 6 7 em que R , R , R e R têm os seus significados anteriores.

No processo anterior, um fenol é nitrado para no grupo hidroxi para dar um 4-nitrofenol.

4-nitrofenol é metilado para dar um 4-nitro alcoxibenzeno, cuja redução cá o derivado 4-amino. Faz-se reagir um sal fluoroborato de diazónio . preparado a partir da amina por processos padrão com 3-acetil-2-piperidona para dar uma fenil hidrazona. 0 aquecimento da hidrazona com ácido fórmico dá um l-oxo-6-metoxi-l,2,3.4-tetrahidro-9H-pirido/ 3,4-b_7-indole. Faz-se reagir o indole para se obter o produto final melatonina pela mesma sequencia de reacção reveladas no Esquema Reaccional I.

É de notar que o anterior método sintético dá as melatoninas halogenadas de estrutura não ambígua desde que a preparação do sal diazónio não resulte na produção de misturas. Em adição, o intermediário usado para reagir com o sal diazónio, uma 5-alquil-3-acetil-2-piperidona, é um composto conhecido que pode ser preparado por processos anteriormente publicados em Ploner e colab. Chem. Ber. 100, 1675 (1967).

Este invento também providencia compostos onde os vários substituintes estão ligados à posição-1 do átomo de azoto. Os compostos deste invento em que

R não e hidrogénio são preparados a partir dos produtos finais de ^-alquil melatonina do Esquema Reaccional I. São preparados por tratamento deste último composto com um agente de acilação apropriado. Tipicamente, faz-se reagir o composto N-acilado de cadeia lateral pelo menos com uma quantidade equimolar de um halogeneto de acilo da fórmula R^X, em que R representa qualquer dos grupos atras definidos que nao hidrogénio e X é Cl, Br, I e semelhantes. A reacção é efectuada num solvente inerte e na presença de um excesso molar moderado (cerca de 10%) de uma base forte, tal como hidreto de sódio e semelhante, a uma temperatura na gama de cerca de

-1310°C até cerca de 50θΟ durante um tempo suficiente para se realizar a conversão.

As JJ-alquil melatoninas deste invento têm um centro assimétrico, nomeadamente, o átomo de carbono levando o grupo B-alquilo para o átomo de azoto da amida. Assim, os compostos deste invento existem como dois enantiómeros formando um racemato. Este invento inclui todos estes racematos e enantiómeros.

Os estereoisómeros individuais constituídos os racematos podem ser preparados na forma opticamente activa por resolução da 2-alquil-2-(3-indolil)etil. í amina racémica. Esta resolução pode ser realizada por formação de amida com um ácido opticamente activo, separação das duas formas diastereoisoméricas e hidrólise do grupo amida para dar as aminas primárias separadas dei, que pode ser cada uma convertida numa melatonina ou numa melatonina análoga por reacção com (R^CO^O ou um agente de acilação equivalente. O agente de resolução preferida é o ácido de Mosher , o ácido X.-trifluorometil X-metoxi fenil acético.

Alternativamente, pode ser usado um diterpeno opticamente activo tal como e - mentol ou pulegona para preparar as enantiomorfos de de p-metilmelatoninas (R³ é metilo). Neste método e -mentol ou pulegona é convertido, de acordo com o Esquema Reaccional III que se segue, numa 5-metil-3-etoxicarbonil-2-piperidona opticamente activa que se faz reagir de uma forma semelhante como o composto 5-alquil-3-acetil-2-piperidona do Esquema Reaccional II para formar o mesmo intermediário de fenil hidrazona (mas opticamente activo

Esquema Reaccional III

(fHs r

Λ (ÇHs)2 :h

Ç=O

ÇH2 (EtO-ÇO)2

ÇH

Ή2

E+ONa ,(EtO)2CO :h-CHs

Ή2 :00H

CHs

à r í z^CK

CHs ^XCHs  -mentol r----—-catalisador de transferencia de fase

Ή2

Ή2 :H2

Ή-0Η3

Ή2

CrO3

H2S04^Z

S ÇH2

ÇH—CHs

ÇH2

COOH

CF3COOOH '' (ÇH3)2

EtONa E+OH :=o

Ή2

Ή2 :H-CHs :H2

EtONa cloreto '' de oxalilo :ooh :00H (EtO-ÇO)2 (EtO-ÇO)a

ÇH :H2

Ή2

Ή-CHs

NaNs

C6H5CH2OH⁷

H-CHs

H2

Pd/C

Ή:

EtOC(/ (j?H3 /8x n

.·?_ ,N~H

-15Este invento é também ilustrado pelos seguintes exemplos específicos que não são considerados como limitativos do seu âmbito.

Exemplo 1

Preparação de p-Metilmelatonina

A uma solução fria (15°C) de

17,9 g (0,12 mole) de 5-metoxiindole, 17,5 g (0,12 mole) de ácido de Meldrum e 5,34 g (0,12 mole) de acetaldeído em 120 ml de acetonitrilo foram adicionados 0,11 g de 1-pro lina. A mistura reaccional foi arrefecida para evitar a temperatura da reacção inicialmente exotérmica de exceder 25°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas. O acetonitrilo foi removido sob vácuo e o óleo amarelo pálido que ficou cristalizou quando arrefecido quando arrefecido durante a noite a cerca de 0°. O produto cristalino foi lavado com éter de petróleo e seco. O rend£ mento do aducto, p.f. de 99°C, foi quantitativo.

Valores	calculados da	análise	para	C17H19NO5
Valores	teóricos	c,	64,34	H, 6,04	N,	4,41
Valores	encontrados	c,	64 ,21	H, 6.14	N,	4,22
		Fez-se	passar uma	corrente de

azoto através de uma mistura de 39 ml de etanol e 110 ml de piridina durante vários minutos para remover o ar dissolvidos. A esta mistura foi adicionado 38,5 g (0,12 mole) do aducto anterior seguido por 0,76 g de cobre em pó. A mistura foi refluxada sob azoto durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada através de Hyflo Super Cel. Os solventes foram evaporados imediatamente a partir de filtrado. 0 óleo residual foi dissolvido em éter dietílico e a solução etérea foi lavada com HC1 IN seguido por uma lavagem com cloreto de amónio aquoso a 20%. A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ anidra. O produto impuro obtido por evaporação do éter dietílico foi cromatograf ado sobre sílica gel usando 3% de MeOH em CHCl^. O produto purificado, 23,3 g de um óleo âmbar foi identificado como o éster etílico do ácido 3-(5-metoxi-lH-indol-3-ilípentanóico (74% de rendimento).

Valores da análise calculados para C^H^gNO^:

valores teóricos C, 68.94 H. 7,33 N, 5.36 valores encontrados

C. 69.18

H. 7.36 N. 5.27

Uma mistura de 22,3 g(0,086 mole) do éster anterior e 16,6 ml de hidrato de hidrazina foi refluxada sob azoto. Depois de 3 horas e meia, foi removido o excesso de hickato de hidrazina sob vácuo. Ao deixar em repouso cristalizou a 2-metil-2-(5-metoxi-3-indolil) propionhidrazida. 0 bolo de filtração foi lavado com éter;

rendimento = 16,5 g (78% de rendimento ) de hidrazida incolor. Uma amostra fundiu a 117°C após recristalização a partir de acetato de etilo.

Valores da análise calculados para :

valores	teóricos	C, 63.14	H, 6,93	N,	16,99
valores	encontrados	c,	62,96	H,	6,66	N,	17,15

Uma mistura de 16,5 g (0,067 mole) da hidrazida anterior, 100 ml de ácido acético, 200 ml de água e 200 g de gelo foi agitada enquanto foi adicionada gradualmente uma solução de 6,21 g (0,0 9 mole) de nitrito de sódio em 11 ml de água. A azida de acilo resultante foi extraída imediatamente em éter dietílico frio. O extracto foi mantido frio enquanto foi lavado com NaHCO^ aquoso seguido por uma lavagem com salmoura. A solução foi seca sobre Na₂SO₄· O éter foi evaporado ao vácuo. A azida de acilo residual foi dissolvida em 200 ml de tolueno frio. Esta solução foi depois adicionada lentamente a um adicional de 200 ml de tolueno que sendo agitado sob azoto num banho de óleo a 83°C. Depois da adição do tolueno. a agitação foi continuada durante 15 minutos. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até cerca de 50°C. Uma corrente de HC1 gasoso seco foi pa£

sada através da solução durante alguns segundos. A mistura foi depois concentrada até metade do seu volume e o produto insolúvel resultante foi recolhido por filtração. 0 bolo de filtração foi lavado com éter dietílico e seco para se obter 5,79 g (38% de rendimento) de l-oxo-4-metil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido/^-3,4-b7indole, p.f. de 220°C.

Análise calculada para ^c^3^Hi4^N2°2

valores	teóricos	C.	67.81	H,	6 .13	N,	12,17
valores	encontrados	C.	67.54	H.	5,97	N,	12,37

Uma suspensão de 5,79 g (0,025 mole) do anterior tetra-hidropiridoindole numa solução consistindo de 85 ml de etanol, 60 ml de água e 8,5g de KOH foi refluxada sob azoto durante 24 horas. Depois de arrefecimento, o etanol foi evaporado sob vácuo. A solução aquosa que ficou foi arrefecida até cerca de 0°C à medida que o pH da solução foi diminuído para 6,0 usando ácido clorídrico IN. O aminoácido precipitado foi recolhido e seco sob vácuo, sem aquecimento. O rendimento do produto impuro ácido 5-metoxi-3-(l-amino-2-propil)indole-2-carboxílico foi essencialmente quantitativo.

O anterior aminoácido impuro foi imediatamente descarboxilado por refluxo em 150 ml de ácido metanossulfónico 5M sob azoto durante 47 minutos.Depois de arrefecimento. a solução foi tornada básica pela adição de NaOH aquoso 5M. O produto descarboxilado foi extraído em éter. Os extractos de éter foram secos sobre Na₂SO^. A evaporação do éter deu 3.92 g de triptamina im-19pura sob a forma de um sólido gomoso. A lavagem do produto impuro com uma pequena quantidade de tolueno frio deu 2,48 g de produto cristalino (rendimento de 48%) compreendendo

5-metoxi-3-(l-amino-2-propil)indole.

Uma solução de 2,48 g (0,012 mole) da anterior triptamina em 18 ml de tolueno e 4,5 ml. de piridina foi tratada com 2,5 ml de anidrido acético. A mistura foi agitada durante quatro horas. Os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CE^Cl? e a mistura agitada durante várias horas com NaHCOg aquoso para decompor o anidrido acético residual.A solução de Cf^Cl? foi depois seca sobre Na?SO^ e o solvente foi evaporado. A cromatografia do produto impuro sobre sílica gel usando acetato de etilo como eluente deu origem a 2,54 g (85% de rendimento) de p-metil-melatonina pura, sob a forma de um vidro incolor.

Análise calculada para ^c^4^Hi8^N2°2

valores	teóricos	c,	68,27	H, 7,37	N,	11,37
valores	encontrados	c,	68 ,07	H, 7,50	N,	11,17

Exemplo 2

Preparação de B-Etilmelatonina

Seguindo o processo do Exemplo 1, o 5-metoxiindole . propionaldeído e o ácido de Meldrum foram condensados. Devido à reacção ser um tanto mais inerte. foi usado um excesso de 50% de propionaldeido e a reacção foi deixada prosseguir durante a noite. O rendimento do aducto. um semi-sólido amarelo pálido, foi quantitativo.

Análise calculada para ^C18^H21^NO5 valores teóricos

C, 65,24 H, 6,59 N, 4,23 valores encontrados

C, 65,46 H, 6,58 N, 3,99

Seguindo o processo do Exemplo 1, o aducto sofreu a solvólise com etanol na presença de piridina e cobre em pó. A descarboxilação foi um tanto menos fácil do que no caso anterior. Assim, depois da mistura ter sido refluxada durante 19 horas, foi necessário completar a reacção por fervura vaporizando-se o excesso de etanol e depois refluxando a 115°C durante mais 6 horas e meia.

rendimento do éster - o éster etílico do ácido 3-(5-metoxi-lH-indol-3-il)pentanóico - após cromatografia com sílica gel. usando 2% de EtOAc em tolueno como eluente. foi de 60%.

Análise	calculada para	21NO3
valores	teóricos C,	69,79	H,	7,69	N,	5 ,0 9
valores	encontrados C,	69,53	H,	7,40	N;	5 ,01

O éster atrás preparado foi refluxado em hidrato de hidrazina como anteriormente descrito. A reacção completa necessitou de 6 horas e meia.O rendimento de 2-etil—2-(5-metoxi-3-indolilJpropionhidrazida, após recristalização a partir de acetato de etilo, foi de 45%, p.f. de 101-103°C

Análise calculada para ci4Hi9N3°2:	7.33	N.	1608
valores	teóricos C.	64.35	H,
valores	encontrados C.	64 .20	H .	7,53	N .	15.88

-22evaporado completamente dando origem a preende uma lactama impura; rendimento da lactama foi recristalizada a partir análise.

Análise	calculada para	C14	H16N2°2:
valores	teóricos	C.	68.83	H,
valores	encontrados	c.	68,68	H,

A hidrazida correspondente foi convertida em acil azida, e a azida rearranjada termicamente, e ciclizada para a lactama l-oxo-4-etil-6-metoxi-l,-

2,3,4-tetrahidro-9H-pirido/^-3,4-b 7indole de acordo com o processo do Exemplo 1. Em vez de deixar cristalizar o produto final da mistura reaccional concentrada, o tolueno foi um resíduo que com= 75%. Uma amostra de acetona/água para

6,60 N, 11,4 7

6,74 N, 11,37

A hidrólise da lactama foi efectuada como anteriormente descrita no Exemplo 1. O rendimento de 2-carboxi-3-(l-amino-2-butil)-5-metoxiindole impuro foi de 96%. Como anteriormente, foi descarboxilado sem purificação adicional (sendo a única mudança do processo no Exemplo 1 que o ácido metanossulfónico 3M foi utilizado). Foram necessárias várias horas para completar a reacção. 0 rendimento da triptamina, 3-(l-amino-2-butil)-5-metoxiindole, foi de 36%. O produto impuro, um óleo, foi acetilado directamente sem purificação adicional da forma descrita no Exemplo 1 para o composto B-metilo. O produto assim preparado a B-etilmelatonina, depois de cromatografia em sílica gel, era um vidro incolor.

Análise calculada para ^ci5^H2q^N2°2

Valores teóricos

C, 69,20 H, 7,74 N, 10,76 valores encontrados C, 69,25

H, 7,99

N, 10 ,59

Exemplo 3

Preparação de B-Metil-6-cloromelatonina

Seguindo o processo do Exemplo

1. uma solução de 10.0 g (0.055 mole) de 5-metoxi-6-cloroindole, 3.1 ml (2.44 g. 0,055 mole) de acetaldeído e 7,94 g (0,055 mole) de ácido de Meldrum em 90 ml de acetonitrilo, foi agitada durante 48 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo, e o aducto assim preparado foi recristalizado por dissolução em tolueno quente e por arrefecimento imediatamente. O aducto foi assim obtido sob a forma de cristais ligeiramente cor-de-rosa; p.f. = 145°C rendimento = 16,5 g (85%) A análise elementar do produto mostrou uma percentagem de carbono ligeiramente elevada. No entanto, o espectro de RMN indicou que o produto era puro e tinha a estrutura indicada .

Análise calculada para C^^H^gNO^Cl valores teóricos C, 58,04 H, 5,16 N, 3,98 Cl, 10,0 8 valores encontrados

C, 59.34 H, 5,15 N, 3.84 Cl, 9,69

-24A solvólise e descarboxilação do aducto (11,0 g; 31,3 mmoles) usando etanol, piridina e cobre em pó foi efectuada pelo processo do Exemplo 1. O rendimento do éster etílico do ácido 3-(5-metoxi-6-cloro-lH-indol-3-il)pentanóico, um óleo amarelo pálido, depois de cromatografia sobre sílica gel usando 10% de EtOAc/90% de tolueno foi de 8,68 g (94%).

Análise calculada para C^^H^gNO^Cl valores teóricos C. 60.91 H, 6.13 N. 4,74 Cl, 11.99 valores encontrados C. 60,67 N. 5.86 N. 4.93 Cl. 11.73

Uma mistura de 8,68 g (29,3 mmoles) do anterior éster etílico e 6 ml de hidrato de hidrazina foi aquecida a 140°C sob azoto num balão equipado com um condensador arrefecido por ar. Depois de 6 horas e meia, o excesso de hidrato de hidrazina foi removido sob vácuo. A

2-metil-2-(5-metoxi-6-cloro-3-indolil)-propionhidrazida assim preparada foi recristalizada a partir de acetato de etilo; rendimento = 7,13 g (86%); p.f. = 154-155°C

Análise calculada para C^H^^OgCl .· valores teóricos C, 55,42 H, 5,72 N, 14,91 Cl, 12,58 valores encontrados C. 55,14 H. 5,51 N, 14,49 Cl. 12.78

A hidrazida anterior (7,13 g, mmoles) foi convertida na correspondente acil azida, a azida termolizada e rearranjada a 80°C em tolueno, e o produto rearranjado ciclizado com HC1 de acordo com o processo do Exemplo 1. 0 rendimento do produto impuro, l-oxo-4-metil-6-metoxi-7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido/~3,4-b 7indole uma lactama castanho claro (p.f. = 249-252°C) foi de 4,77g (72%)

Análise calculada para ^C13^H13^N2°2^C1

Valores	teóricos	C,	58,99	H,	4,95	N,	10	,58
valores	encontrados	C,	59.45	H.	4.77	N,	10	.72

A lactama impura (4.77 g.

(18 mmoles) foi hidrolizada com KOH etanolico aquoso como descrito no Exemplo 1. 0 rendimento do aminoácido impuro,

2-carboxi-3-(1-amino-a-propil)-5-metoxi-6-cloroindole , foi de 3,98 g (78%). 0 produto impuro (3,0 g, 10,6 mmoles) foi descarboxilado, usando o processo do Exemplo 1, por refluxo em 100 ml de HC1 3M durante a noite. A solução acidica foi descolorada com carbono activado e foi depois basificada com NaOH 5M. A amina foi extraída em éter dietílico. Depois da secagem do extracto etéreo sobre Na2SO^, o éster dietílico foi removido ao vácuo deixando sob a forma de um resíduo a triptamina cristalizada, 3-(l-amino-2-propil)-5-metoxi-6-cloroindole; p.f. de 133-134°C. O rendimento, depois de recristalização a partir de solueno/hexano, foi de 1,62 g (64%).

Análise calculada para ^ci2^H15^N2^OC1 valores teóricos C. 60.38 H, 6.33 N, 11,74 Cl,14.85 valores encontrados C, 60.11 H. 6.0 5 N. 11.93 Cl. 15.0 6

-26Uma solução de 1,51 g (6,3 mmoles) da triptamina anterior em 10 ml de tolueno e 2,5ml de piridina foi tratada com 1,5 ml de anidrido acético. Depois de deixar em repouso a mistura reaccional durante três horas à temperatura ambiente, os produtos voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com NaHCOg aquoso e salmoura. A solução de acetato de etilo foi seca sobre Na₂SO^ e o solvente foi removido por evaporação. O óleo residual foi cristalizado a partir de tolueno/hexano dando origem a 6-cloro-j3-metilmelatonina (p.f. = 133-135°C ; 109 g 61%).

valores	teóricos	c,	59,89	H,	6,10	N,	9,98	Cl,12,63
valores	encontrados	c,	60 ,0 3	H,	6,22	N,	9,75	Cl,12,92

Exemplo 4

Preparação de p-metil-6,7-dicloromelatonina

A uma solução arrefecida (abaixo de 0°C) de 13.2 ml de eterato de trifluoreto de boro recentemente destilado em 125 ml de cloreto de metileno num balão de 1 litro de 3-tubuladuras de fundo redondo equipado com um tubo de entrada de azoto e agitador, foram

adicionados 13,7 g de 4-amino-2,3-dicloroanisole e 55 ml de cloreto de metileno. A adição foi feita durante um periodo de 20 minutos com agitação vigorosa. Em seguida, foi adicionada gota a gota durante um periodo de 30 minutos uma solução de 10,6 ml de nitrito t-butílico e 65 ml de cloreto de metileno à mistura reaccional. Depois da adição ter sido completa a mistura reaccional foi mantida abaixo de cerca de 0°C, com agitação, durante cerca de 40 minutos. Depois foram adicionados 375 ml de pentano para dessolubilizar o 2,3-dicloro-4-metoxibenzenodiazónio fluoroborato formado na reac ção anterior. A mistura reaccional diluida foi agitada durante mais uma hora e depois foi filtrada. 0 bolo de filtração . compreendendo o sal diazónio, foi seco ao vácuo para dar um pó branco com o ponto de fusão de 153-154°C com decomposição .

A uma solução de 2,81 g (9,67 mmoles) de 2,3-dicloro-4-metoxibenzediazónio fluoroborato em 38 ml de água e 46 ml de ácido acético foram adicionados 1,50 g (9,67 mmoles) de 3-acetil-5-metil-2-piperidona.Dentro de cerca de 1 minuto a 3-/”2-(2,3-dicloro-4-metoxi )fenilhidrazono7-5-metil-2-piperidona começou a separar-se. Depois de agitação durante 20 minutos foram adicionados 21 ml de água. A agitação foi continuada durante mais uma hora. A mistura reaccional foi depois arrefecida durante várias horas e a 3-(fenilhidrazono substituido)-5-metil-2-piperidona foi recolhida por filtração; p.f. de 211-214°C; rendimento = 2,87 g (94%).

Análise	calculada para	C13	H15N3°2	Cl2:
valores	teóricos	C .	49.38	H.	4.78	N.	13 .29
valores	encontrados	C .	49 .56	H .	4.90	N.	13 .20

-28Uma mistura de 2,87 g (9,08 mmoles) da hidrazonopiperidona e 90 ml de ácido fórmico a 85% foi aquecida a cerca de 100°C durante uma hora. A solução quente foi diluída lentamente com 18 ml de água ponto em que o l-oxo-4-metil-6-metoxi-7,8-dicloro-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido/^-3,4-b_7indole formado na reacção se começou a separar. Depois de arrefecer a mistura reaccional durante várias horas, o produto foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de etanol. O rendimento de produto cristalino incolor foi de 1,85 g (68%).

Análise calculada para ^C13^H12^N2°2^C1: valores teóricos C. 52.19 H. 4.04 N. 9.36 valores encontrados C. 52.32 H. 4,15 N, 9.19

Seguindo o processo do Exemplo

2, 1,85 g (6,18 mmoles) de l-oxo-4-metil-6-metoxi-7,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido/3,4-b_7indole foram hidrolizados com KOH alcoolico aquoso. 0 rendimento do aminoácido impuro assim formado, 2-carboxi-3-(l-amino-2-propil )-5-metoxi-6,7-dicloroindole, foi quantitativo. O aminoácido foi des_ carboxilado sem purificação adicional, usando o processo do Exemplo 2, com o ácido clorídrico 3M durante 48 horas para dar 3-(l-amino-2-propil)-5-metoxi-6,7-dicloroindole.

A solução de hidrólise foi arrefecida e depois tornada básica pela adição de NaOHIN. Depois de arrefecer a solução, o produto foi recolhido por filtração e depois seco. O bolo de filtração foi lavado com Cf^C^ frio. O 3-(l-amino-2-propil)-5-metoxi-6,7-dicloroindole assim preparado era um sólido ligeiramente castanho com o peso de 1.05 g (62% de rendimento).

Análise	calculada para C^2	: H14N2OC12:
valores	teóricos C,	52,76 H,	5 ,17	N,	10 ,26
valores	encontrados C,	52,52 H,	5 ,36	N,	9 ,97

A acetilação de 1,05 g (3,84 mmoles) da triptamina com anidrido acético foi efectuada como descrito no Exemplo 2. A p-metil-6,7-dicloro melatonina assim preparada foi purificada por cozedura em éter. 0 rendimento do produto incolor foi de 0,80 g (66%).

Análise	calculada para	C14	H16N2°	2C1	2'
valores	teóricos	c,	53,35	H,	5,12	N,	8,89	ci,	22 ,50
valores	encontrados	c,	53 ,09	H,	5 ,15	N,	9,06	ci,	22 ,51

Exemplo 5

Preparação de R-(-)e S-(+)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona

Uma mistura de 156 g (1 mole) de (l)-metol e 1032 g de ácido sulfúrico a 35°C foi agitada mecanicamente enquanto foi adicionado uma solução de 220 g (2,2 moles) de trióxido de crómio em 1032 g de ácido sulfúrico a 35% a uma velocidade tal que a temperatura de reacção não excedesse 30°C. A agitação foi continuada a 30°C durante 3 horas e meia. A mistura reaccional foi extraída repetidamente com éter dietílico. Os extractos de éter foram combinados, concentrados e depois extraídos com NaOH aquoso 1M. O extracto aquoso foi acidificado com ácido clorídrico 12N e depois extraído várias vezes com éter dietílico. Os extractos etéreos foram combinados, lavados com salmoura e secos, sobre Na2SO^. Depois de evaporação do éter dietílico, o resíduo, compreendendo o ácido S-(+)-3,7-dimetil-6-oxo-octanói^ co formado pela oxidação anterior, foi destilado. O rendimento do cetoácido Re-destilado, p.ebulição (0,0 5 mm Hg) = = 104°C, foi de 74 g (40%) /^ 7 ²⁵ = ₊ 7,8° (c = 10,MeOH).

Análise calculada para ^ciq^H2.8°3 valores teóricos

C, 64,49 H, 9,74 valores encontrados

C, 64.41

H, 9,48

-31Uma solução de ácido peroxitrifluoroacético, preparado por adição lenta de 16,4 ml (0,60 mole) de peróxido de hidrogénio a 90% a uma mistura de lOOml (149 g, 0,71 mole) de anidrido trifluoroacético e 100 ml de cloreto de metileno, foi adicionada lentamente a uma mistura de 74 g (0,40 mole) de ácido S-(+)-3,7-dimetil-6-oxooctanóico, 400 ml de cloreto de metileno e 102 g (0,72 mole) de fosfato de hidrogénio disódico. Esta mistura reaccional foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente (24°C)e depois lavada totalmente, primeiro com água, depois com salmoura. Depois de secagem sobre Na₂SO₄ o solvente foi evaporado e o líquido residual foi destilado dando origem a 64,2 g (79% de rendimento de ácido S-(+)-3-metil-5-isopropoxicarbonilpentanóico com o ponto de ebulição (0 ,0 5 mmHg) = 101-10 7°C /õ<_7²⁵ = + 6,4° (c = 10,MeOH).

Análise calculada para ^ciQ^Hig°4^: valores teóricos

C, 59,39 H, 8,97 valores encontrados C, 59,23

H, 8,69

Uma solução de 50 g (0,25 mole) do anterior éster isopropílico em 250 ml de etóxido de sódio etanólico 2M anidro foi agitada a 40°C durante três horas.A solução arrefecida foi vertida numa mistura de gelo e excesso de ácido clorídrico 2M e depois extraída com éter dietílico. Os extractos etéreos foram lavados com salmoura e depois secos. O éter foi evaporado e o resíduo líquido foi destilado. O rendimento do ácido S-(+)-3-metil-5-etoxicarbonilpentanóico com o ponto de ebulição (0 .03 mmHg) = 100°C; foi de 33.2 g (71%) . /“^_7²⁵ = +6,6° (c = lO.MeOH).

Análise calculada para cgHi6°4:	8,97
valores teóricos	c,	59,39	H,
valoresencontrados	c,	59,23	H,	8,69

etóxido de sódio foi preparado num balão de 500 ml de três-tubuladuras por dissolução de 13,1 g (átomos de 0,57 g) de sódio em 100 ml de etanol absoluto. A maior parte do excesso de etanol foi removido sob vácuo. Depois foram adicionados 260 ml de carbonato de etilo e 9,0 g de A dogen 464 (um catalisador de transferência de fase ). O balão foi equipado com um agitador mecânico, um funil gotejante de 250 ml (sem braço lateral de igualar a pressão) e uma coluna de parede dupla Widmer de 21 cm. Aque cendo o balão num banho de óleo a 160°C originou-se o equilíbrio do etanol para destilar e levar o carbonato de etilo ao ponto onde destilou muito lentamente através da coluna Widmer. Enquanto se aqueceu a 160°C, foi adicionado 26,8 g (0,14 mole) de ácido S-(+)-3-metil-5-etoxicarbonilpentanóico em 100 ml de carbonato de etilo durante o período de uma hora Depois de mais uma hora de aquecimento a destilação de etanol tinha terminado, e a temperatura do carbonato de etilo de destilação tinha atingido 125-126°C. A mistura foi arrefecida e o sal de sódio do ácido S-(+)-3-metil-5-bis(etoxicarbonil )pentanóico foi recolhido e lavado rapidamente com uma pequena quantidade de THF. 0 sal foi depois adicionado a uma mistura de gelo e excesso de HC1 2M, e depois extraído em éter dietílico. 0 extracto etéreo foi lavado com salmoura e seco sobre Na₂SO^. O éter dietílico foi evaporado e o resíduo submetido a cromatografia HPLC sobre uma coluna de sílica gel Waters Prep 500 usando cloreto de metileno seguido por 1% de metanol em cloreto de metileno como eluente As fracções contendo o ácido S-(+)-3-metil-5-bis(etoxicarbo nil)pentanoico como determinado por TLC foram separadas e o solvente recuperado a partir das fracções separadas para dar

-33o ácido S—(+)-3-metil-5-bis(etoxicarbonil)pentanóico.

Uma solução de 4.31 g (16.6 mmoles) de ácido S-(+)-3-metil-5-bis(etoxicarbonil)pentanóico em 50 ml de etanol foi tratada com um equivalente de etóxido de sódio etanólico. O etanol foi removido ao vácuo e o sal residual seco-totalmente. Este sal foi suspenso em benzeno frio e tratado com 1.44 ml (2.10 g, 16.5 mmoles) de cloreto de oxalilo. Depois da reacção rápida inicial terminada, a solução foi filtrada e o benzeno evaporado sob vácuo. O cloreto ácido formado foi solubilizado numa pequena quantidade de acetona e adicionado a uma solução de 1,19 g (17 mmoles) de azida de sódio em 6 ml de água a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida entre 10-15°C. Após uma hora, a 5- ( + )-3-metil-5-bis ( (etoxicarbonil )-pentanoil azida foi extra_í da em benzeno. O extracto foi seco sobre Na£SO₄ e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi colocado em solução com uma pequena quantidade de dioxano ( ~0,5 ml) e adicionado gota a gota a 5 ml de álcool benzílico que tinha sido aquecido a 140°C. Após aquecimento durante mais 30 minutos o excesso de álcool benzílico foi removido sob vácuo, deixando

2,9 g (48% de rendimento) de N-S-(+)-/ 2-metil-4-bis(etoxicarbonil )7butilcarbamato de benzilo. Uma pequena amostra deste material foi depois purificado por cromatografia em sílica gel.

/~o<_7²⁵ = + 9° (c = lO.MeOH).

Análise calculada para

valores teóricos	C,	62.45	H, 7,45	N, 3,83
valores encontrados	c,	62,26	H, 7,51	N, 3,72

Uma solução do carbamato anterior (2,7 g, 7,4 mmoles) em 200 ml de etanol foi hidrogenada sobre 0,5 g de 10% de Pd/C. Quando terminou a libertação de hidrogénio o catalisador foi removido por filtração e o filtrado deixado em repouso à temperatura (24°C) durante 48 horas. Depois da evaporação do solvente a lactama residual a S-(+)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona, foi cristalizada a partir de éter dietílico. dando origem a 1,10 g (80% de rendimento) de produto cristalino; p.f. de 93-94°C /Oc7²⁵ = + 36.7° (c = lO.MeOH).

Análise calculada para ^cg^H]_5^NO3 valores teóricos C, 58,35 H, 8,16 N, 7,56 valores encontrados

C, 58,23

H, 7,68

N, 7,60

A R-(-)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona foi preparada de forma semelhante por reacção de uma mistura de 156 g (1 mole) de (-)-metona e (+)-isomentona impura (obtida por hidrogenação de (+)-pulegona sobre Pd/c), suspensa em 687 g de ácido sulfúrico a 35%, com uma solução de 146 g (1,46 moles) de trióxido de crómio em 687 g de ácido sulfúrico a 35%. A solução de trióxido foi adicionada a uma velocidade tal que a temperatura reaccional não excedesse 30°C. A agitação foi continuada durante mais 3 horas e meia depois do que o produto . o ácido R-(-)-3.7-dimetil-6-oxo-octanóico . foi extraído em éter dietílico. O extracto etéreo foi concentrado e extraído com

NaOH aquoso 1M. 0 extracto aquoso foi acidificado com ácido clorídrico 12N e depois extraído com éter dietílico. O extracto etéreo foi lavado com salmoura, depois seco sobre Na₂SO₄) e o éter removido sob vácuo. O resíduo foi destilado dando origem a 74,7 g (40% de rendimento) de ácido R— (-)-3,7-dimetil-6-oxooctanóico , ponto de ebulição (0,05

mm de Hg) = 110°C. Este produto era idêntico ao obtido por oxidação de (L)-mentol excepto que exibiu o sinal oposto de rotação.

Submetendo o (R)-(-)cetoácido a todos os passos atrás descritos para o isómero (S)-(+) foi

I obtido a (R)-(-)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona. Este isómero era idêntico ao produto (S)-(+) em todos os aspectos excepto para o sinal da rotação do plano de luz polarizada.

Exemplo 6

Preparação de S-(-)-p-metilmelatonina e R-(+)-p-metilmelatonina

Seguindo o processo do Exemplo 4, uma mistura de 2.50 g (13,5 mmoles) de (R)-(-)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona e 40 ml de NaOH 0.75 M foi agitada à temperatura ambiente (24°C) durante 20 horas, e depois arrefecida até $ 0°C. 0 pH foi diminuido para cerca de 3.5 com ácido clorídrico 3M e foram adicionadas em pequenas porções 3.00 g (13.5 mmoles) de p-anisildiezónio tetra fluoroborato (preparado a partir de p-anisole pelo processo apresentado no Exemplo 4). A mistura reaccional foi arrefecida até cerca de O°C durante a noite. O produto impuro foi recolhido por filtração, lavado com água fria e depois seco.

rendimento da hidrazona impura R-(-)-3-(p-metoxifenilhidrazono)-5-metil-2-piperidona, p.f. de 201°C, foi depois purificado por passagem sobre uma coluna de sílica gel curta

- 25 o com acetato de etilo como eluente; rotação /tíK 7 = -82 (c = 9,5, MeOH).

Análise calculada para	C13H17N3°2:
valores	teóricos	C.	63 .14	H .	6 .92	N,	16.99
valores	encontrados	c.	62.97	H .	6.80	N.	16.88

Uma mistura de 2,30 g (9,3 mmoles ) de hidrazona e 17 ml de ácido fórmico a 85% foi aquecida entre 85-90°C durante três horas. Foi depois adicionado água gota a gota até começar a cristalização. A mistura de cristalização foi arrefecida durante a noite. O produto impuro foi recolhido por filtração, lavado com água, e depois seco. O rendimento da S-(-)lactama impura S-(-)-l-oxo-4-metil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido/~3,4-b7indole, (p.f. de 215°C ) foi de 1,41 g (66%). Uma pequena amostra foi recristalizada a partir de uma mistura solvente acetona/água. Este produto era espectroscopicamente idêntico ao material racémico anteriormente descrito do Exemplo 1, rotação = -6° (c = 5,MeOH).

Análise calculada para ^C13^H14^N2°2^:

valores	teóricos	C.	67.81	H,	6.13	N.	12 .17
valores	encontrados	C .	67.51	H,	5,99	N,	11 .94

-37A conversão da S-(-)-lactama em (S )-(-)-^-metilmelatonina foi efectuada como descrito no Exemplo 1 para a preparação do racemato. 0 produto final

S—(1—B—metilmelatonina era espectroscopicamente idêntico ao ’ _ 25 o do racemato; rotação / Ck. 7 = -5,6 (c = 5, Me OH).

A (R)-(+)-^-metilmelatonina foi sintetizada a partir de (S)-(+)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona como atrás descrito. Era espectroscopicamente idêntico ao anterior material (S)-(-) mas exibiu o sinal opos_ to de rotação.

Exemplo 7

Preparação de S-(-)-p-metil-6-cloromelatonina e R-(+)-p-metil-6-cloromelatonina

Uma solução de 4,0 g (21 mmoles) de 3-cloro-4-metoxinitrobenzeno em 200 ml de tolueno foi hidrogenada sobre 0.4 g de 5% de platina em alumina. O catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado a partir do filtrado. A 3-cloroanisidina impura preparada foi colocada em solução em éter dietílico e tratada com HC1 etéreo para produzir o sal hidrocloreto . que foi recolhido e seco; peso = 2.48 g (61% de rendimento).

-38Uma mistura de 2,40 g (12,4 mmoles) de hidrocloreto de 3-cloroanisidina em 7 ml de HC1 |

4M foi tratada, a O°C, com 0,86 g (12.5 mmoles) de nitrito í de sódio em 5 ml de água. Depois da agitação a O°C durante uma hora a solução foi filtrada e o filtrado adicionado lenta I mente a uma solução arrefecida com gelo de 2.6 g (24 mmoles) i | de fluoroborato de sódio em 8 ml de água. Depois da agitação I a O°C durante uma hora o sal foi recolhido e lavado sucessiva j mente com solução fria a 5% de fluoroborato de sódio, metanol frio e éter. O 3-cloro-4-metoxibenzeno diazónio seco assim preparado pesava 2,2 g (69° de rendimento).

I

Uma mistura de 2,0 3 g (11,o mmole) de (R)-(-)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona e 30ml de NaOH 0,75M foi agitada à temperatura ambiente (24°C) durante a noite. A solução foi arrefecida até 0°C e o pH diminuído para 3,5 com ácido clorídrico 3M. 0 sal diazónio(2,8 j g, 10,9 mmoles) foi adicionado em pequenas quantidades e a mistura reaccional arrefecida até cerca de 0°C durante a noite. Foi recolhido o produto, R-(-)-3-(3-cloro-4-metoxi)fenilhidrazono-5-metil-2-piperidona, lavado com água e seco; peso =2,30 g (75% de rendimento): p.f. = 205°C. Uma pequena amostra foi depois purificada por cromatografia em coluna de sílica gel curta usando o acetato de etilo como eluente Γ&.Ί = -58° (c = lO.MeOH).

Análise	calculada para	C13	± O o Z	Cl:
valores	teóricos	C.	55 .42	H.	5.72	N.	14.91	Cl,12,58
valores	encontrados	C.	55.79	H,	5 .78	N,	14,72	Cl.12,69

Uma mistura de 2,20 g (7,8 moles) da R-(-)-hidrazona e 20 ml de ácido fórmico a 90% foi aquecida a 85°C durante três horas e depois diluida lentamente com um volume igual de água. A mistura foi deixada arrefecer e depois esfriada durante a noite. Foi recolhido um precipitado escolhido, lavado com água, depois recristalizado a partir de acetona/água. dando 1,20 g (60% de rendimento) de S-(-)-l-oxo-4-metil-6-metoxi-7-cloro-l , 2 , 3,4-tetrahidro-9H-pirido/~3,4-b_7indole; p.f. = 248°C/ X_7 = = -12,2^o (c = 10 . MeOH).

Análise	calculada para	C13H13N2°2C1:
valores	teóricos C,	58,99	H, 4,95	N,	10 ,58	01,13,39
valores	encontrados C,	59,16	H, 4,88	N,	10 ,80	Cl,13,15

A conversão de (S)-(-)-lactama em (S)-(-)-6-cloro-|3-metilmelatonina foi efectuada como descrito anteriormente no Exemplo 3. O produto, a 3-(-)-^-metil-6-cloromelatonina, era idêntico espectroscopicamente ao racemato, mas deu uma rotação óptica de y25 _ 2° (c = 10 ,MeOH).

A (R)-( + )-6-cloro-jB-metilmelatonina foi sintetizada a partir de (S)-(+)-3-etoxicarbonil-5-metil-2-piperidona da mesma forma gue anteriormente descrito. O estereoisómero era idêntico ao material (S)-(-)excepto para o sinal de rotação.

40Os compostos do invento são inibidores de ovulação. O grau de actividade inibidora de ovulação foi determinado de acordo com o seguinte protocolo.

São utilizados ratos adultos i fêmeas com ciclos de estro regulares de quatro dias cada. i I O ciclo estroso consiste de dois dias de diestro seguido por um dia de pro-estro e depois um dia de estro. Foram regis- ί tados as substancias vaginais diariamente e os ratos foram seleccionados depois de terem demonstrado pelo menos dois ciclos de estro de 4-dias consecutivos. Na tarde de pro-estro, é libertada a hormona luteinizante (HL) no sangue pela glândula pituitária. A HL viaja para o ovário onde induz a ovulação resultante na presença de ovos no oviducto no dia de estro.

O composto teste é administra- | do oralmente aos ratos não-controlo na noite do dia de pro-estro. Os dois ratos controlo e não-controlo são sacrificados no dia seguinte (estro). É removido o oviducto de cada rato e examinado microscopicamente para a presença de ovos. Uma diminuição de 50% no número de ovulação dos ratos não-controlo, relativo ao número de ovulação dos ratos controlo, indica que o composto é activo no bloqueamento da ovulação e estabelece a dose mínima eficaz necessária para inibir a ovulação.

A Tabela I a seguir indicada apresenta os resultados obtido para testes com algumas p-metil melatoninas no processo anterior. A melatonina é, incluida na Tabela I para fins comparativos. A coluna 1 dá o nome do composto e a coluna 2 a dose mínima eficaz inibidora em mg por kilograma de peso do rato.

-41Dose mínima eficaz inibidora em mg por kilograma de peso do rato ,0

1,0

1,0*

1,0

2,0

1,0 >5,0 ,0

Tabela I

Nome do composto

Melatonina

B-metil melatonina

R-(+)-B-metil melatonina

B-etil melatonina

B-metil-6-cloromelatonina

R-(+)-p-metil-6-cloromelatonina

S— (— ) —^3—metil—6—cloromelatonina

B-metil-6,7-dicloromelatonina * bloqueado 40% de ratos não-controlo relativo a ratos controlo nesta dosagem.

Os derivados de p-alquilo também têm um efeito anovulatório mais prolongado do que os derivados de -metilo ou os derivados mono-halogenados do domínio. Assim podem ser administrados uma ou duas vezes antes da noite do dia de pro-estro e actuam também como inibidores de ovulação.

Como inibidores de ovulação, os compostos deste invento podem ser usados como agentes contraceptivos em mamíferos fêmeas e pássaros. A sua acti

-42vidade oral torna-os particularmente úteis em alcançar a contracepção e controlo da população, de espécies mamíferos | não desejadas (nos seus números presentes). Por exemplo, os compostos deste invento podem ser formulados em combinação com comida (isca) e/ou atractivos e colocados em estações de alimentação acessíveis a roedores não desejados e outros animais pequenos incluindo canidae tais como coiotes, raposas, chacais e cães selvagens; e pássaros, tais como estornilhos, gaivotas, tordo vermelho, melros , pombos e semelhantes, para reduzir grandemente o excesso de população. Também podem ser usados para reduzir os perigos de aviação por diminuição da presença de pássaros e animais em corridas nas vizinhanças do espaço aéreo. Também podem ser usados para reduzir a população de pássaros e animais indesejados de modo a ajudar na prevenção e na estensão de doenças e reduzir a destruição de propriedades nas duas áreas rural e urbana.

i

Os compostos deste invento, quando administrados numa quantidade eficaz inibirão ovulação e portanto concepção em pássaros e mamíferos. A dose diária usual é de cerca de 0,02 miligramas até cerca de 20 miligramas por kilograma de peso do corpo do recipiente. A dose diária preferida é de cerca de 1 miligrama até cerca de 8 miligramas por kilograma de peso do corpo do recipiente.

Os compostos deste invento podem ser administrados como tal, ou podem ser compostos ou formulados em preparações farmacêuticas na forma de dosagem unitária para administração oral ou parenteral. As composições são formuladas de preferencia numa forma de dosagem unitária contendo cada dosagem de cerca de 5 até cerca de 500 mg, mais geralmente de cerca de 25 até cerca de 300 mg, do ingrediente activo. Na composição ou formulação, os sólidos orgânicos ou inorgânicos e/ou líquidos que são veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados. Tais veículos adequados serão bem reconhecidos

-43por pessoas experientes no domínio. As composições orais podem ter a forma de comprimidos, grânulos, em pó cápsulas, suspensões, soluções e semelhantes. As composições do invento também podem ser formuladas de modo a fornecer libertação do ingrediente activo rápida prolongada ou demorada depois da administração ao doente por utilização de processos bem conhecidos no domínio.

Os exemplos de formulação seguintes são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitações de qualquer forma ao âmbito do invento.

Formulação 1

As cápsulas de gelatina dura podem ser preparadas usando os seguintes ingredientes:

Quantidade (mg / cápsula)

p-metil-6-cloromelatonina	250
amido, seco	200
estearato de magnésio	10
Total	460

-44Estes ingredientes podem ser misturados e cheios em cápsulas de gelatina dura em quantida des de 460 mg.

Formulação 2

Pode ser preparado um comprimido usando os ingredientes a seguir indicados:

Quantidade (mg/comprimido)

B-metil-6,7-dicloromelatonina celulose, microcristalina

125

200 dióxido silicon, fumado ácido esteárico

Total 332 mg

Os compostos podem ser misturados e comprimidos para formar comprimidos, cada um com o peso de 332 mg.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES ção de um composto da fórmula lâ. - Processo para a prepara (I):

   H-CHs-NH-^O-R¹ (I) em que

   1 , 2 .

   R e H. alquilo ^c1-^c4 °u alcoxi C^-C^; ^{R e} alquilo C^-C^;

   3,

   R e H.

   4,

   R e H, haloacetilo, alcanoílo C.-C_ , benzoílo ou benzoílo

   1 □ substituido com halo ou alquilo

   R³ e R° são individualmenLe H ou halo; e

   R é H ou alquilo C^-C^;

   caracterizado por compreender:

   a) a acilação de uma amina intermediária da fórmula (II) (II) de modo a obter-se um composto de fórmula (I) em que R é hidrogénio; ou

   4 x

   b) a reacção de um composto de fórmula (I) em que R e hidro4 4 .

   génio com um halogeneto de acilo da formula R X. em que R e haloacetilo. alcanoílo CL-Cr· , benzoilo ou benzoilo substitui1 o

   I do com halo ou alquilo e X é halo, na presença de uma base forte para produzir um composto de fórmula (I) em que

   4 z

   R e diferente de hidrogénio.
2. 2i. - Processo de acordo com

   I 4 ' a reivindicação 1, caracterizado por R ser H, haloacetilo, alcanoilo C. -Cr- , benzoilo ou benzoilo substituido com halo

   1 3 ou metilo.
3. 3^. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por

   R ser alquilo ^cj_“^c ₄

   R ser alquilo C.^-C₄ ;

   3 4

   R e R serem H,

   5 6

   R³ e R° serem cada um individualmente H ou halo; e

   R ser alquilo C^-C^.
4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por

   R*· ser alquilo C^-C^;

   R^ ser metilo ou etilo;

   3 4

   R e R serem H;
5. 5 6

   R e R serem cada um individualmente H,

   F ou Cl; e

   R ser metilo.

   5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4. caracterizado por se preparar um composto da fórmula :Hs íH-CHs-NH-CO-CHs ou seja, a B-metil-6,7-dicloromelatonina.
6. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se preparar um composto da fórmula :h₃ :H-CH2-NH-CO-CH3 ou seja, a È-metil-melatonina.

   • I t ; -48- ;

   I !

   i
7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se preparar um composto da fórmula

   ÇHs —CH-CH2-NH-CO-CH3 ;

   ou seja, a B-metil-6-cloromelatonina.