SU1553011A3 - Способ получени производных алкилмелатонинов - Google Patents
Способ получени производных алкилмелатонинов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1553011A3 SU1553011A3 SU884355105A SU4355105A SU1553011A3 SU 1553011 A3 SU1553011 A3 SU 1553011A3 SU 884355105 A SU884355105 A SU 884355105A SU 4355105 A SU4355105 A SU 4355105A SU 1553011 A3 SU1553011 A3 SU 1553011A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- solution
- acid
- mixture
- found
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени производных алкилмелатонинов общей ф-лы: CH=C(OR5)-C(R4)=C(R3)-C=C-CK=CH-NH, где K= -CHR2-CH2-NH-C(O)-R1
R1 R2 и R5=C1C4 - алкил
R3 и R4 - (независимы) = H или галоид, обладающих ингибирующей овул цию активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего амина (введение группы - C(O) - R1). Выход, %, т.пл., °С, брутто ф-ла: а) 100
99
C17H19NO5
б) 100
полутвердое вещество
C18H21NO5
в) 85
145
C17H18NO5CL
г) 66, нет
C14H16NO2CL2. Новые вещества активны при минимальной ингибирующей дозе 1 мг/кг против 32 мг/кг дл мелатонина. 1 табл.
Description
(QRR)-C(BQ-CCKa)-C C-CK-CH-l H
где К -СНКг-СК2-КН-С(0)- и Rj С,-Сг-алкил; К4 - (независимы) Н или галоид, обладающих ингибирующей овул цию активностью, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса . Синтез ведут ацилированием соотИзобретение относитс к получению новых $ -алкил-производных мелагони- на общей формулы
Бс.0
I2
CH-CH2-NH-CO-B,
где К,, К и R5 - С -С4-алкил;
RJ и R4 - каждый независимо водород или галоид,
обладающие ингибирующей овул цию активностью .
ветствующего амина (введение группы - С(0) - К,). Выход, %, т.пл.,°С, брут- то-ф-ла: а) 100; 99; С„Н„И05; б) 100; полутвердое вещество; С,вНг1Шв; в) 85; С,7Н1вШ6С1; г) 66, нет; Cw H1bN04Cl4. Новые вещества активны при минимальной ингибирующей дозе 1 мг/кг против 32 мг/кг дл мелатони- на . 1 табл.
(Л
ел
ел
со
Целью изобретени вл етс разработка на основе известных методов способа получени новых производных индолила, обладающих ценной фармакологической активностью при низкой токсичности .
Пример 1. Получение р-метил- мелатонина.
К холодному (15°С) раствору 17,9 г (0,12 моль) 5 метоксииндола, 17,5 г (0,12 моль) кислоты Мельдрума и 5,3 г (0,12 моль) ацетальдегида в 120 мл ацетонитрила добавл ют 0,11 г 1-пролина. Реакционную смесь охлаждают дл предупреждени повышени пер с
воначалыно экзотермимнои реакции выше 25°С, после чего смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил удал ет в вакууме и полученное в остатке бледно-желтое масло кристаллизуют охлаждением в течение суток при 0°С. Выкристаллизовавшийс продукт промывают петролейным эфиром и высушивают. Выход аддукта количест- (венный, т.пл. 99°С.
Найдено, %: С ,21; Н 6,14; N 4,22. ,. ,.
Вычислено, Ј: С 6, Н 6,
ш i,Jn.
Через смесь 39 мл метанола и 110мл пиридина дл удалени из смеси растворенного в ней воздуха в течение нескольких минут пропускают поток азота. Затем к смеси добавл ют 38,5г (0,12 моль) полученного аддукта с последующим добавлением 0,76 г медной пыли. Полученную смесь кип т т в атмосфере азота 16 ч. После охлаждени смесь фильтруют через Хайфло супер- гель, растворители сразу же испар ют из фильтрата, полученное в остатке масло раствор ют в диэтиловом эфире и эфирный раствор промывают 1 н. с последующим промыванием Ј0%-ным водным раствором хлористого аммони . Органический слой сушат над безводным . и полученный после испарени диэтилового эфира сырой продукт хро- матог рафируют на силикагеле, использу 3% МеОН в CHClj. Полученный в виде нтарного масла очищенный продукт идентифицируют как этиловый эфир 3(5 -метокси 1Н-индол-3 ил)-пентановой кислоты (выход 23,3 г, ).
-Л
Найдено, %: С 69,18; И 7,36; N 5,27.
,,N03
Вычислено, %: С 68, Н 7,33; N 5,36.
8 атмосфере азота кип т т смесь 22,3 г (0,086 молу) полученного сложного эфира и 16,6 мл гидразингидрата Через 3,5 ч избыток гидразингидрата удал ют в вакууме. Полученный 2-ме- тил-2-(5 метокси-3-индолил)-пропион- гидразид закристаллизовываетс при сто нии. Фильтровальный пирог промы- вают эфиром с получением 16,5 г (78% бесцветного гидразида, образец которого после перекристаллизации из эти ацетата имеет т.пл. 117°С.
Найдено, % С 62,96; H 6,66;
N 17,13.
VnW
Вычислено, %: С 63, Н 6,83; N 16,99.
К перемешиваемой смеси 16,5 г (0,067 моль) полученного гидразида, 100 мл уксусной кислоты, 200 мл воды и 200 г льда постепенно прибавл ют раствор 6,21 г (0,09 моль) нитрита натри в 11 мл воды. Полученный аци- лазид сразу жеа экстрагируют холодным диэтиловым эфиром. Экстракт в холодном состо нии промывают водным раствором NaHCtX, и затем рассолом, после чего сушат над . Эфир испар ют в вакууме и полученный в остатке ацилазид перенос т в 200 мл холодного толуола. Полученный раствор медленно добавл ют к дополнительному количеству толуола (200 мл), который механически перемешивают в атмосфере азота на масл ной бане при 83°С. После добавлени перемешивание продолжают 15 мин. Реакционную смесь оставл ют охлаждатьс до 5U°C, после чего в течение нескольких секунд в раствор пропускают поток сухого газообразного НС1. Затем смесь концентрируют до половины объема и полученный нерастворимый продукт собирают фильтрованием . Фильтровальный пирог промывают диэтиловым эфиром и после высушивани получают 5,79 г (38%) 1-оксо- -метил- -6-метокси-1,2,3,А-тетрагидро-9Н-пи- ридо(3,А-Ь)индола, т.пл. 220°С.
Найдено, %: С 67, Н 5,97; N 12,37.
C«H14N4°4t 0
Вычислено, %: С 67,81; Н 6,13; .N 12,17.
В атмосфере азота кип т т 24 ч суспензию полученного тетрагидропиридоин дола в растворе, состо щем из 85 мл этанола, 60 мл воды и 8,5 г КОН. После охлаждени этанол испар ют в вакууме . Оставшийс водный раствор охлаждают примерно до с понижением рН раствора до 6 добавлением 1 н. сол ной кислоты. Выпавшую в осадок аминокислоту собирают и высушивают в вакууме без нагревани . Выход сырой токси-3-(1-амино-2-пропил)индол-2-кар боновой кислоты количественный.
Полученную аминокислоту сразу же дек рЬ оксилируют кип чением в 150 мл 5 М n-астворе метансульфоновой кислоты в атмосфере азота в течение 7 мин
После охлаждени раствор подщелачивают добавлением 5 M водного раствора NaOH. Продукт декарбоксилировани экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над NazSd4 и после испарени эфира получают 3,9.2 г сырого трип тамина в виде смолистого твердого вещества . Промыванием сырого продукта небольшим количеством холодного толу- ола получают 2,8 г кристаллического продукта (8%), представл ющего собой очищенный 5 метокси-3-(1-эмино-2-про- пил)индол.
Раствор 2,8 г триптамина (0,012 моль) в 18 мл толуола и k,$ мл пиридина обрабатывают 2,5 мл уксусного ангидрида, после чего смесь перемешивают Ц ч. Затем растворители удал ют в вакууме, полученный остаток ne ренос т в СН4С12 и смесь перемешивают несколько часов с водным раствором NaHCO с целью разрушени остатков уксусного ангидрида. Затем раствор СН2С1г сушат над Na2S04 и растворитель испар ют. Хроматографией сырого продукта на силикагеле с использованием дл вымывани этилацетата получают 2,5 г (95%) чистого (-ме- тилмепатонина в виде бесцветного стеклообразного вещества.
Найдено, %: С 68,07; Н 7,50;
N
11,17.
%: С 68,27; Н 7,37; Получение (Ь -этил
2.
Вычислено, N 11,37.
Пример мелатонина.
По примеру 1 конденсируют 5 меток- сииндол, пропиональдегид и кислоту Мельдрума. Поскольку реакци в этом случае протекает несколько более медленно , примен ют 50%-ный избыток про- пиональдегида и реакционную смесь оставл ют на ночь. Выход аддукта, пред- ставл ющего собой бледно-желтое полутвердое вещество, количественный.
N
Найдено, %: -С б5,6; Н 6,58; 3,99.
C,6HZ,N05
Вычислено, %: С 65, Н 6,59; N А,23.
По примеру 1 аддукт сольволизуют в присутствии пиридина и медной пыли . Декарбоксилирование протекает несколько менее активно, чем в предыдущем случае. После кип чени смеси в течение 19 ч возникает необходимость в отгонке этанола и завершении
15
ю
2Q
реакции путем кип чени при 115 С еще 6,5 ч. Выход сложного эфира этилового эфира 3(Ь метокси-1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты после хроматографии на силикагеле использованием дл вымывани 2% EtOAc в толуоле 60%. С 69,53; Н 7,0;
N
N
25
Найдено, %:
5,01.
C(feH2,NO,
Вычислено, %: С Ь9,79; Н 7,69;
5,09.
Полученный сложный эфир кип т т в гидразингидрате по указанной методике . Реакци завершаетс в течение 6,5 м. Выход 2-этил-2-(5-метокси-3- -индолил)пропионгидразида после перекристаллизации из этилэцетата 5%, т.пл. 101 - .
Найдено, %: С ,20; Н 7,53; JN 15,88.
CWHiyN °2
Вычислено, %: С 6,35; Н 7,33;
N 16,08.
По примеру
5
0 5
1 соответствующий гид- разид превращают в ацилазид, азид подвергают термической перегруппировке и циклизации с получением лактама 1-оксо- -этил-6-метокси-1,2,3,-тет- зо рагидро-чн-пиридо(3 ,-Ь)индола . Вместо того, чтобы оставл ть конечный продукт выкристаллизовыватьс из концентрированной реакционной смеси, толуол в данном случае полностью испар ют с получением остатка, представл ющего собой сырой лактам, выход 75%. Образец лактама перекристаллизован дл анализа из смеси ацетон - вода. Найдено, %: С 68,68; Н 6, 11,37.
С14
Вычислено, %: С 68,83; Н 6,60;
11,47.
Гидролиз лактама провод т по примеру 1. Выход сырого 2-карбокси-З- (1-амино-2-бутил)-5 метокси-индола 96%. Как и прежде, декарбоксилирова- ние провод т без предварительной очистки продукта (отличие от примера 1 заключаетс в применении 3 М раствора метансульфоновой кислоты). Реакци завершаетс в течение нескольких часов. Выход триптамина но-2-бутил)-5 метоксииндола1 36%. Сырой продукт в виде масла непосредственно ацетилируют без предварительной очистки по примеру 1 дл получени j -метилпроизводного. Полученный в результате р -этилмелатонин представN
N
0
5
л ет собой бесцветное стеклообразное вещество после хроматографировани на силикагеле.
Найдено, %: С ,25; Н 7,99;
N 10,59.
С(5 H20N1°2
Вычислено, %: С 69,20; Н 7Л
N 10,76.
II р и м е р 3. Получение Ji-метил- -6-хлормелатонина.
По примеру 1 перемешивают 8 ч раствор 10 г (0,055 моль) 5-метокси-6 хдориндола 3 ,1 мл (-2,|й г,0,055моль) ацетальдегида и 7,9 г (0,055 моль) кислоты мельдрума в 90 мл ацетонитри- ла. После удалени растворител в вакууме полученный аддукт перекристал- лизовывают путем растворени в гор чем толуоле и быстрого охлаждени . Полученный аддукт представл ет собой слегка розовые кристаллы, т.пл , выход 16,5 г (85%). Элементный анализ продукта показал несколько завышенное значение углерода. Однако ЯМР- спектр подтвердил чистоту продукта и правильность строени .
Найдено, %: С 59, М 5,15; ,N 3,84; С1 9,69.
C,7H,BN05C1,
Вычислено, %: С 58, Н 5,16; N 3,У8; С1 10,08.
Сольволиз и декарбоксилирование аддукта (11 г, 31 ,3 ммоль) проведены по примеру 1 с использованием этано- па, пиридина и медной пыли. После хроматографии на силикагеле с использованием 10% EtOAc-90% толуола выход 3(5-метокси-6-хлор-1Н-индол-3-ил) пентановой кислоты, этилового эфира, полученного в виде бледно-желтого масла, 8,68 г (9).
Найдено, %: С 60,67; Н 5,86; N 4,93; С1 11,73.
C«HWN05C1
Вычислено, % С 60,91; Н 6,13; N 4,74; С1 11,99.ф
8 колбе, снабженной воздушным холодильником , нагревают смесь 8,68 г (29,3 ммоль) полученного этилового эфира и 6 мл гидраэингидрата, Через 6,5 ч избыток гидразингидрата удал ю в вакууме. Полученный в результате 2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-3-индо- лил)пропионгидразид перекристаллизов вают из этилацетата, выход 7,13 г., т.пл. 15 -155°С.
Найдено, %: C SSJ1 ; H 5,51; N 14,49; С1 12,78.
С,5Н,6М()
Вычислено, %: С 55,2; Н 5,72;
N 14,91; С1 12,58.
Полученный гидразид (7,13 г, 25 ммоль) превращают в соответствующий ацилазид, который подвергают термолизу и перегруппировке в толуоле при 80СС, а продукт перегруппировки циклизуют в присутствии НС1 по примеру 1. Выход сырого светло-коричневого лактама -окср- -метил-6-меток- си-7 хлор-1, ( «-тетрагидро-ЭН-пири- До(3,-Ь)индола ,77 г (12%), т.пл. 2 9-252°С.
Найдено, %: С Н ,77; N 10,72.
C«H4 Nt°«C1
Вычислено, %: С 58,99; Н ,95;
N 10,58.
Сырой лактам С,77 г, 18 ммоль) гидролизуют водно-этанольным раствором КОИ по примеру 1. Выход сырой аминокислоты 2-карбокси-3(1-амино- -2-пропил) -5 метокси-6-хлориндола 3,98 г (78%). Сырой продукт (3 г, 1U,6 ммоль) декарбоксилируют по примеру 1 путем кип чени в течение суто в 100 мл 3 М раствора НС1. Кислый раствор обесцвечивают активированным yi- лем и подщелачивают 5 М раствором NaOH. Полученный амин экстрагируют диэтиловым эфиром. После высушивани эфирного экстракта над диэти- ловый эфир удал ют в вакууме с получением в остатке кристаллического ,триптамина 3( 1 -амино-2-пропил) токси-6-хлориндола, т.пл. . Выход после перекристаллизации из смеси толуол - гексан 1,62 г (6Ь%).
Найдено, %: С 60,11 ; Н 6,05; N 11 ,93; С1 15,Ob.
C,ZH N OC1
Вычислено, %: С 60,38; Н 6,33; N 11,74; С1 14,85.
Раствор 1,51 г (6,3 ммоль) полученного триптамина в 10 мл толуола и 2,5 мл пиридина обрабатывают 1,5 мл уксусного ангидрида. После выдерживани реакционной смеси 3 ч при комнатной температуре летучие компоненты удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и промывают водным раствором NaHCOj и рассолом. Этилаце- татный раствор сушат над Na S04,и после1 «спарени растворител полученное «зело кристаллизуют из смеси толуол - гексан с получением 1,09 г
20
(61%) b-хлор-р-метилмелатонина, т,пл. 133-135°C.
Найдено, %: С 6и,03; Н 6,22; N 9,7Ь; (Л 12,92.
CHHi7Nz°«Cl5
Вычислено, % С 59,89; Н 6,1;
N 9,98; С1 12,ЬЗ.
Пример . Получение р-метил-6, 7 дихлормелатонина.ю
В трехгорлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной трубкой дл пропус кани азота и мешалкой ,к охлажденному раствору (ниже 0°С) 13,2 мл эфира- та трехфтористого бора в 125 мл хлористого метилена прибавл ют 13,7 мл 4-амино-2,3 Дихлоранизола и 65 мл хлористого метилена. Прибавление осуществл ют в течение 20 мин при интенсивном перемешивании. Затем к реакционной смеси в течение 30 мин добавл ют по капл м раствор 10,6 мл трет- бутилнитрита в 65 мл хлористого метилена . После окончани прикапывани реакционную смесь перемешивают при температуре ниже ОйС в течение 40 мин Затем добавл ют 3/5 мл пентана дл десолюбилизации образовавшегос в реакции фторбората 2,3 Дихлор-4-ме- токсибензолдиазони . Разбавленную реакционную смесь перемешивают еще час, после чего фильтруют. Фильтровальный пирог, состо щий из соли, ди- азони , сушат в вакууме с получением белого порошка с т.пл. (с разложением).
К раствору 2,81 г (9,6 ммоль) фторбората 2,3 Дихлор-4-метоксибен- золдазони в 38 мл воды и 46 мл уксусной кислоты добавл ют 1,5 г (9,67 ммоль) 3 ацетил-5 метил-2-пи- перидона. В пределах 1 мин начинаетс осаждение 3 Ј2- (2., 3 Ди лор-4-меток- си) -фенилгидразоно}-5 метил-2-пипери- дона. После 20 мин перемешивани добавл ют 21 мл воды и перемешивание продолжают еще 1 ч. Затем реакционную смесь несколько часов охлаждают и фильтрованием отдел ют 3(замещенный
при 100 С. Гор чий раствор разбавл ют медленным добавлением 18 мл воды, в этот момент начинаетс выделение 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор2 ,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-Ь)ин- дола, образовавшегос в реакции. После охлаждени в течение нескольких ча сов реакционной смеси полученный продукт собирают фильтрованием и пере- кристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного кристаллического продукта 1,85 г (68%).
Найдено, %: С 52,32; Н 4,15; 15 N 9,19.
С„Н НЈ02С1г
Вычислено, %: С 52,19; Н 4,04; К 9,3b.
25
30
По примеру 1 21,85 г (6,18 ммоль) 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор-1 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4 Ь)ин- дола гидролизуют в водно-спиртовом ра створе КОН. Выход образовавшейс в результате гидролиза сырой аминокислоты 2-карбокси-3(1-амино-2-про- пил)-5-метокси6,7 Дихлориндолы количественный . Аминокислоту декарбок- силируют без предварительной очистки по методике примера 2 в течение 48 ч использованием 3 М сол ной кислоты с получением 3 (1-амино-2-пропил) токси-6,/-дихлориндола.
Раствор продукта гидролиза охлажда ют и подщелачивают добавлением 1 М раствора NaOH. После охлаждени продукт отдел ют фильтрованием и сушат. После промывани фильтровального пиро 40 га холодным СН2С1г получают 1,05 г (62%) 3-(1-амино-2-пропил)-5-метокси- 6,7 Дихлориндола в виде светло-корич невого твердого вещества.
Найдено, %: С 52,52; Н 5,36; N 9,97.
3S
45
CttH14NtOCla
Вычислено, 4: С 52,76; Н 5,17; N 10,26.
Ацетилирование 1,05 г (3,8А ммоль)
фенилгидрозоно)-5 метил-2-пиперидон, 5Q триптамина уксусным ангидридом провот .пл. 211-214 С. Выход 2,87 г () . Найдено, : С 9,5б; Н 4,90;
N 13,20.
С«Н,. N.O .C1,
Вычислено, %: С 9,38; Н 4,78; N 13,29.
Смесь 2,87 г (9,08 ммоль) гидро- зонопиперидона и 90 мл 85%-ной муравьиной кислоты нагревают 1 ч примерно
д т по методике примера 2. Полученный р-метил-б,7-дихлормелатонин очищен кип чением в эфире. Выход бесцветного продукта 0,8 г (66%). 55 Найдено, %: С 53,09; Н 5,15; N 9,06; (Л 22,51.
c,H« N«°tcit
Вычислено, %: С 53,35; Н 5,12; N 8,89; С1 22,5.
53011
10
5
ю
при 100 С. Гор чий раствор разбавл ют медленным добавлением 18 мл воды, в этот момент начинаетс выделение 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор1, 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-Ь)ин- дола, образовавшегос в реакции. После охлаждени в течение нескольких часов реакционной смеси полученный продукт собирают фильтрованием и пере- кристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного кристаллического продукта 1,85 г (68%).
Найдено, %: С 52,32; Н 4,15; 15 N 9,19.
С„Н НЈ02С1г
Вычислено, %: С 52,19; Н 4,04; К 9,3b.
По примеру 1 21,85 г (6,18 ммоль) 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор-1, 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4 Ь)ин- дола гидролизуют в водно-спиртовом растворе КОН. Выход образовавшейс в результате гидролиза сырой аминокислоты 2-карбокси-3(1-амино-2-про- пил)-5-метокси6,7 Дихлориндолы количественный . Аминокислоту декарбок- силируют без предварительной очистки по методике примера 2 в течение 48 ч использованием 3 М сол ной кислоты с получением 3 (1-амино-2-пропил) токси-6,/-дихлориндола.
Раствор продукта гидролиза охлаждают и подщелачивают добавлением 1 М раствора NaOH. После охлаждени продукт отдел ют фильтрованием и сушат. После промывани фильтровального пиро- га холодным СН2С1г получают 1,05 г (62%) 3-(1-амино-2-пропил)-5-метокси- 6,7 Дихлориндола в виде светло-коричневого твердого вещества.
Найдено, %: С 52,52; Н 5,36; N 9,97.
CttH14NtOCla
Вычислено, 4: С 52,76; Н 5,17; N 10,26.
Ацетилирование 1,05 г (3,8А ммоль)
д т по методике примера 2. Полученный р-метил-б,7-дихлормелатонин очищен кип чением в эфире. Выход бесцветного продукта 0,8 г (66%). Найдено, %: С 53,09; Н 5,15; N 9,06; (Л 22,51.
c,H« N«°tcit
Вычислено, %: С 53,35; Н 5,12; N 8,89; С1 22,5.
П р и м е р 5- Получение К-(-)- и 5-(+)-3-Этоксикарбонил-5 метил-2-пи- перидона.
К перемешиваемой механической мешалкой смеси (1)-ментола (156 г, 1 моль) и 1032 г серной кислоты прибавл ют раствор 220 г (2,2 моль) трехокиси хрома в 1032 г 35%-ной серной кислоте с такой скоростью , что температура реакции не превышает 30°С. Перемешивание продолжают 3,5 ч при 30°С, после чего реакционную смесь неоднократно экстрагируют и затем экстрагируют 1 М водным раствором NaOH. Водный экстракт подкисл ют 12 н. сол ной кислотой и тем несколько раз экстрагируют диэти- ловым эфиром. Эфирные экстракты объедин ют , промывают рассолом и сушат над NajSO, После испарени диэтило- вого эфира остаток состо щий из S-(+) - 3,7-диметил-6-оксоактановой кислоты, образовавшейс в результате окислени , разгон ют. Выход повторно перегнанной кетокислоты 74 г (40%), т.кип. 104°С (0,05 мм Hg), р6 +7,8° (, МеОН).
Найдено, %: С 64,41; Н 9,48.
СЙ,.Н«° Вычислено,
От .
ь
С 64,49; И 9,7.
Раствор т.рифторнадуксусной кислоты , приготовленный медленным добавлением 1,6 мл (0,6 моль) 30%-ной перекиси водорода к смеси 100 мл (149 г, 0,71 моль) трифторуксусного ангидрида и 100 мл хлористого метилена, медленно прибавл ют к смеси 74 г (0,4 моль) S-(+) - 3,7 Диметил-6-ок- сооктановой кислоты, 400 мл хлористого метилена и 102 г (и,72 моль) динат рийгидрофосфата. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре (24ffC) и затем тщательно промывают сначала водой, а потоком рассолом . После высушивани над Na Ь04 растворитель испар ют, а оставшийс жидкий продукт перегон ют с получением 64,2 г (73%) 5-(+)-3-метил-5-изопро- поксикарбонилпентановой кислоты, т.кип. 101-107°С (0,05 мм Hg), + 6,4° (с 10, МеОН).
Найдено, %: С 59,23; Н 8,69,
c,(U
Вычислено, %: С 59,39; II В,97.
Раствор 50 г (0,25 моль) полученного изолролилевого эфира в 250 мл безводного 2 М этанольного раствора
0
этоксида натри перемешивают 3 ч при ч 0s С. Охлажденный раствор перенос т в смесь льда и избытка 2 М сол ной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолом и cyi iaT. После испарени эфира и перегонки жидкого остатка получают 33,2 г (71%) 8-(+)-3-метил-5- -этоксикарСонилпент а новой кислоты, т.кип. НШ°С (0,03 мм Нв),
н 6,6° (с Найдено,
г -Ч Ох 1Ь 4
10, МеОН). С 57,46; Н 8,28.
5Вычислено , /: С 57,43; Н 6,57.
В трехгорлой колбе на 500 мл растворением 13,1 г (0,57 г - атома) натри в 100 мл абсолютного этанола получают этоксид натри . Большую часть бьп ка этанола отгон ют в вакууме, после иего добавл ют 260 мл этилкарбонат и 9 г Адогена 464 (катализатор переноса фаз). Колбу снабжают механичес- кой мешалкой, капельной воронкой на
5 750 мл (без бокового отвода дл уравниваний давлени ) и колонкой Уидмера длиной 21 см с рубашкой. Нагревание колбы на масл ной бане до 1бО С приводит к отгонке остатка этанола и наг0 реванию этилкарбоната г. медленной его отгонкой через колонку Уидмера. Через час нагревани при 160°С добавл ют 26,8 г (0,14 моль) Н-(+)-3 метил-5- -этоксикарбонилпентановой кислоты в
5 100 мл этилкарбоната и нагревание продолжают час. За это врем отгонка этанола прекращаетс и температура отгон ющегос этилкарбоната достигает 12S-126°C, После охлаждени сме0 си натриевую соль S- (+)3 метил-5 бис(этоксикарбонил)пентановой кислоты собирают и быстро промывают небольшим количеством ТГФ. Затем соль добавл ют ко льду и избытку 2 М НС1 и экст5 рагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолом и сушат над NajSO.- После испарени диэтило- вого эфира остаток подвергают ВЗЖХ на колонке, заполненной силикагелем
0 Преп 500 фирмы Уотерс, с использованием дл вымывани хлористого метилена и затем 1% метанола в хлористом этилене. Фракции, содержащие по данным ТСХ S- (+)-3 метил-5-бис(этокси5 карбонил)пентановую кислоту, собирают и после удалени из объединенных фракций растворител получают S-(+)-3 -мегил-5 бис(этоксикарбонил)пентановую кислоту.
131ььзо1Ги
Раствор 4,31 г (16,6 ммоль) S-(+)Аналогичным образом в реакции сы- -3-метил-5 бис(этоксикарбонил)пента-рой смеси 1 г (1 моль) (-)-ментона новой кислоты обрабатывают одним экви-и (+)-изоментона (получена гидрирова- валентх м этоксида натри , после чегонием (+) пулегона над Pd-C)t суспен- этанол удал ют в вакууме, а получен-дированной в 687 г 35%-ной серной ную соль тщательно высушивают. Затемкислоте, с раствором 146 г (1,46 моль) соль суспендируют в холодном бензо-трехокиси хрома в 687 г 35%-ной сер- ле и обрабатывают 1,44 мл (2,1 г,ной кислоты получен К-(-)-3 этокси- 16,5 ммоль) оксалилхлорида. По окон- юкарбонил-5 метил-2-пиперидон. Раствор чании первоначальной бурной реакциитрехокиси хрома прибавл ют с такой раствор отфильтровывают, бензол испа-скоростью, чтобы температура реакции р ют в вакууме, полученный хлорангид-не превышала 30°С. Перемешивание про- рид кислоты раствор ют в небольшомдолжают еще 3,5 ч, после чего обра- количестве ацетона и добавл ют к раст-isзевавшуюс R-(-)-3,7 Диметил-6-оксо- вору 1,19 г (17 ммоль) азида натри октановую, кислоту экстрагируют ди- в 6 мл воды с такой скоростью, чтобыэтиловым эфиром. Эфирный экстракт температура удерживалась в пределахконцентрируют и экстрагируют 1 М вод- 10-15 С. Через 1 ч бензолом экстраги-ным раствором NaOH. Водный экстракт руют 5-(+)-3-метил-5-бис(этоксикарбо- 20подкисл ют 12 н. сол ной кислотой и нил)пентаноилхлорид. Экстракт сушатэкстрагируют диэтиловым эфиром. Эфир- над Na2S04 и растворитель удал ют вный экстракт, промывают рассолом, су- вакууме. Остаток раствор ют в неболь-шат над Na2S04 и эфир удал ют в ваку- шом количестве диоксана ( -v 0,5 мл)уме. Перегонкой остатка получают и добавл ют по капл м к нагретому до 2574,7 г (40%) К-{-)-3,7 Диметил-6-ок- 140°С бензиловому спирту. После наг-сооктановой кислоты, т.кип. 110°С ревани еще в течение 30 мин избыток(0,05 мм Н). Полученный продукт иден- бензилового спирта удал ют в вакууметичен продукту окислени (l) - менто- с получением 2,9 г (48%) бензил-N-S-ла, но имеет противоположный знак (+)- 2-метил-4 -бис(этоксикарбонил)бу-30оптического вращени , тил карбамата. Небольшое количество Проведением дл к-(-)-кетокислоты полученного вещества подвергают даль-тех же стадий, что и дл 5-(+)-изо- нейшей очистке хроматографированиеммера, получают В-(-)-3 этоксикарбо- на силикагеле, oi + У°(с 10,нил-5-метил-2-липеридон, который во МеОН). 35всех отношени х идентичен S-(+)-coeНайдено , %: С 62,26; Н 7,51;динению, за исключением знака вращеN 3,72.«ни плоскости пол ризованного света.
Ci9Hi7NO П р и IN e р 6. Получение $-(-)-(Вычислено , %: С 62,45; Н 7,45;-метилмелантонина и К-(+)-р-метилмелаN 3,83.40тонина.
Раствор полученного карбаматаПо примеру 4 смесь2,5 г ( ммал)
(2,7 г, 7,4 ммоль) в 200 мл этанолаК-(-)-Х-этоксикарбонил 5 метил-2-пигидрируют над 0,5 г 10% Pd-C. Послеперидона и 40 мл 0,75 М NaOH перемепрекращени поглощени водорода ката- 45 шивают 20 ч при комнатной температуре лизатор удал ют фильтрованием, а(24°С), после чего охлаждают до .
фильтрат оставл ют на 48-ч при ком-Добавлением 3 М сол ной кислоты рН
натной температуре (24°С). После испа- снижают примерно до 3,5 и небольшими рени растворител полученный лактам порци ми добавл ют 3 г (13,5 ммоль) (5-(+)-3 этоксикарбонил-5-метил-2-пи-so тетрафторбората n-анизилдиазони (при- перидон)кристаллизуют из диэтилового готовлен из п-анизола по примеру 4). эфира с получением 1,1 г (80%) крис- Реакционную смесь охлаждают примерно таллического продукта, т.пл. ( С, до 0°С в течение суток. Сырой продукт +36,7° (с 10, МеОН).собирают фильтрованием, промывают
Найдено, Sj: С 58,23; Н 7,68;55 холодной водой и сушат. Выход сырого
N 7,60.гидразона к-(-)-3-(п-метоксифенил)
CnHJTO,гидразоно-5 метил-2-пиперидона 2,5 г
Вычислено, %: С 58,35; Н 8,16;(75%), т.пл. 201° С. Небольшой обра- ,
N 7,56.зец гидразона подвергают дальнейшей
15
очистке пропусканием через короткую колонку силикагел с использованием дл вымывани этилацетата , оЈ } -82° (с 9,5, МеОН).
Найдено, %: С 62,97; И 6,80; N 16,88.
с,н„и,иг
Вычислено, %: С 63, Н 6,92; N 16,У9.
Смесь 2,3 г гидразона (9,3 ммоль) и 17 мл 85%-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при . Затем добавл ют воду до по влени признаков кристаллизации. Кристаллизующуюс смесь охлаждают и выдерживают на холоде сутки.. Сырой продукт отдел ют фильтрованием, промывают водой и сушат . Выход сырого S-(-)-лактама (S- (-)-1-оксо-|4-метил-6-метокси-1 ,2,3, 4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,) индола) 1,М г (66%), т.пл. 215°С. Небольшой образец вещества перекристаллизовыва- ют из смеси растворителей ацетон-вода
воды. После перемешивани в течение часа при 0°С раствор отфильтровывают и фильтрат медленно добавл ют к охлаждаемому льдом раствору 2,6 г
10 (2k ммоль) фторбората натри в 8 мл воды. После перемешивани в течение часа при 0°С образовавшуюс соль собирают и последовательно промывают холодным 5%-ным раствором фторбората
15 натри , холодным метанолом и эфиром. Высушенный фторборат 3 хлор-4-меток- сибензолдиазони получен в количестве 2,2 г (69%).
Смесь 2,03 г (11 ммоль) К-(-)-3
20 -этоксикарбонил-5 метил-2-пиперидо- на и 30 мл 0,75 М NaOH перемешивают сутки при комнатной температуре (). Затем раствор охлаждают до 0°С и добавлением 3 М сол ной кислоПолученный продукт спектрально идеи- 25 ты рН снижают до 3,5. Небольшими котичен рацемату, указанному в примере
1, оптическое вращение вб г - 6°(, МеОН).
Найдено, %: С 67,51; Н 5,99; N 11,94.
С„Н ЫгОг
Вычислено, % С 67,81; Н 6,13;
личествами прибавл ют соль диазони (2,8 г, 10,9 ммоль) и реакционную смесь охлаждают сутки примерно до 0°С Образовавший R-(-)-3(3-хлор- -меток- 30 сифенил)гидразоно-5-метил-2-пипери- дон собирают, промывают водой и сушат . N 12,17. Выход 2,3 г (75%), т.пл. 205°С.
Превращение 8-(-)-лактама в S-(-)- Небольшой образец вещества подвергнут -| -метилмелатонин провод т по примеру 35 дальней очистке хроматографированием 1 Дл получени рацемата. Конечныйна короткой колонке силикагел с при8- (-)-р-метилмелатонин спектральноменением дл вымывани этилацетата,
идентичен рацемату, оптическое враще- «QI5 - 58(с - 11), МеОН). -5,6° (, МеОН).Найдено, с/0: С 55,79; Н 5,78;
По указанной методике на основе 4С N 14,72; С1 12,Ь9. S-(+) -3-этоксикарбонил-5 метил-2-пипе-с .- Н ,
ридона синтезирован К-(+)-S-метилме-Вычислено, % С 55,2; Н 5,72;
латонин, спектрально идентичный S-(-)- N 14,yi; ci 2,5b. -изомеру, но с противоположным зна45
Смесь 2,2 г (7,8 ммоль) К.-(-)-гид- разона и 20 мл 90%-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при 85°С и затем медленно разбавл ют равным объемом воды. Смесь оставл ют охлаждатьс и
ком оптического вращени .
Пример. Получение S-(-)- - -метил-б-хлормелатонина и R-(+)- -|&-метил-6-хлормелатонина.
Раствор Ц г (21 ммоль) 3-хлор- -ме- токсинитробензола в 200 мл толуола 50 эатем на сутки оставл ют на холоде, гидрируют над 0,4 г 5$ платины на оки- Темный осадок собирают, промывают си алюмини . Катализатор отдел ют фильтрованием и из фильтрата испар ют растворитель. Полученный сырой 3 хлорводой и после перекристаллизации из смеси ацетон - вода получают 1,2 г (60%) S- (-) -1 -оксо-1+-метил-6-метоканизидин раствор ют в диэтиловом эфи- 55 си-7 хлор-1 ,2,3 ,г+-тетрагидро-9Нпири- ре, обрабатывают эфирным растворомдо(3,-Ь)индола, т.пл. 248°С,
- 12,2° (с 10, МеОН).
НС1 с получением хлоргидрата, который собирают, а после высушивани полу 2,48 г (61%).
16
Раствор 2,k г (12,4 ммоль) хлор- гидрата 3 хлоранизидина в 7 мл и М НС1 обрабатывают при U°C 11,86 г
(12,5 ммоль) нитрита натри в 5 мл
воды. После перемешивани в течение часа при 0°С раствор отфильтровывают и фильтрат медленно добавл ют к охлаждаемому льдом раствору 2,6 г
(2k ммоль) фторбората натри в 8 мл воды. После перемешивани в течение часа при 0°С образовавшуюс соль собирают и последовательно промывают холодным 5%-ным раствором фторбората
натри , холодным метанолом и эфиром. Высушенный фторборат 3 хлор-4-меток- сибензолдиазони получен в количестве 2,2 г (69%).
Смесь 2,03 г (11 ммоль) К-(-)-3
-этоксикарбонил-5 метил-2-пиперидо- на и 30 мл 0,75 М NaOH перемешивают сутки при комнатной температуре (). Затем раствор охлаждают до 0°С и добавлением 3 М сол ной кисло ты рН снижают до 3,5. Небольшими ко 14,yi; ci 2,5b.
Смесь 2,2 г (7,8 ммоль) К.-(-)-гид- разона и 20 мл 90%-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при 85°С и затем медленно разбавл ют равным объемом воды. Смесь оставл ют охлаждатьс и
эатем на сутки оставл ют на холоде, Темный осадок собирают, промывают
эатем на сутки оставл ют на холоде, Темный осадок собирают, промывают
водой и после перекристаллизации из смеси ацетон - вода получают 1,2 г (60%) S- (-) -1 -оксо-1+-метил-6-метокси-7 хлор-1 ,2,3 ,г+-тетрагидро-9Ндо (3,-Ь)индола, т.пл. 248°С,IV
- 12,2° (с 10, МеОН).
Найдено, %: С 59,16; К М8; N 1U,8; C1 13,15.
С Н N 04С1
Вычислено, %: С 58,9У; Н 1,95; N 1U,b8; C1 13,J9.
17, 155301118
дуют под микроскопом на присутствие иц, уменьшение числа овулирующих неконтрольных крыс на 50% относительПревращение S-(-)-лактама в S-(-)- 5 но числа овулирующих контрольных крыс -6-хлор-р -метилмелатонин превращаютуказывает на активность соединени по
по примеру 3. Полученный 5-(-)- -ме-блокированию овул ции и дает минималь
тил-6-хлормелатонин спектрально идеи- НУ° эффективную дозу, необходимую дл тичен рацемату, но имеет значение оп- ингибировани овул ции, тического вращени -13,2° (с ЮВ таблице приведены результаты,
а 1U, МеОН).полученные при испытании некоторых г
К-(+)-6-хлор-р-метилмелатонин синтезирован из S-(+)-3-этоксикарбонил- -5 метил-2-пиперидона по указанной методике. Стереоизомер идентичен S- 15 -(-)-изомеру за исключением знака оптического вращени .
Соединени изобретени вл ютс ингибиторами овул ции. Степень инги- бирующей активности овул ции определ -20 ют согласно следующей методике.
Используют женские особи взрослых крыс с регул рными экструальными циклами продолжительностью четыре дн . Экструальный цикл состоит из двух дней25 диэструса, за которыми следует день проэструса и затем день эструса. Ежедневно отмечают вагинальные мазки и крыс отбирают после того, как ими показаны по меньшей мере два последова- 30 тельных четырехдневых эструальных цик- где Ri Ч и s С4-С4-алкил; ла. После полудн в день проэструса вR3 и К4 каждый независимо водокровь зверьков через шишковидную желе- род или галоид, отличающий- aj ввод т лютеинизирующий гормон (ЛГ). с тем, что амин общей формулы ЛГ попадает в ичник, где вызывает 35 овул цию, про вл ющуюс к по влению в йцеводе жд в день эструса.БсО
Испытуемое соединение ввод т перорально неконтрольным крысам в полдень/ iV 4 l
дн проэструса. Как контрольные, так 40Т Н
и неконтрольные крысы умерщвл ютс .
на следующий день (эструс). У каждойгде К - R имеют указанные значекрысы удал ют йцевод, который иссле- ни , подвергают ацилированию.
метилмелатонинов по указанной методике (дл сравнени в таблицу включен мелатонин).
Р -Алкилпроизводные также обладают более длительным аковулирущим деиствием по сравнению с ai-метилпроизвод- ными и моногалоидпроизводными того же р да.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных алкилмелатонинов общей формулы2БдОI CH-CH2-NH-CO-R-CH-CH2-NH2К-(+)Р метилмелатонинft-метил-б-хлормелатонин(Ь-этилмелатонинR- (+)- -метил-б-хлормелатонингде Ri Ч и s С4-С4-алкил; R3 и К4 каждый независимо водометилмелатонинов по указанной методике (дл сравнени в таблицу включен мелатонин).Р -Алкилпроизводные также обладают более длительным аковулирущим деиствием по сравнению с ai-метилпроизвод- ными и моногалоидпроизводными того же р да.Формула изобретениСпособ получени производных алкилмелатонинов общей формулы2БдОI CH-CH2-NH-CO-Rличающий бщей формулы-CH-CH2-NH22 19155301120Продолжение таблицы; .i imii S (-)-р-метил-б-хлор- мелатонин 5-метил-6,7 Дихлор- мелатонин15Блокировано неконтрольных крыс относительно контрольных крыс при данной дозировке.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1025987A | 1987-02-02 | 1987-02-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1553011A3 true SU1553011A3 (ru) | 1990-03-23 |
Family
ID=21744889
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU884355105A SU1553011A3 (ru) | 1987-02-02 | 1988-02-01 | Способ получени производных алкилмелатонинов |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0281242B1 (ru) |
JP (1) | JP2585341B2 (ru) |
KR (1) | KR960004859B1 (ru) |
CN (1) | CN1017426B (ru) |
AT (1) | ATE79373T1 (ru) |
AU (1) | AU605235B2 (ru) |
CA (1) | CA1299174C (ru) |
DE (1) | DE3873562T2 (ru) |
DK (2) | DK44688A (ru) |
ES (1) | ES2042726T3 (ru) |
GR (1) | GR3005737T3 (ru) |
HU (1) | HU199789B (ru) |
IE (1) | IE61511B1 (ru) |
IL (1) | IL85189A (ru) |
NZ (1) | NZ223293A (ru) |
PH (1) | PH25095A (ru) |
PT (1) | PT86619B (ru) |
SU (1) | SU1553011A3 (ru) |
ZA (1) | ZA88498B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2439743A (en) * | 1945-10-30 | 1948-04-13 | Samuel M Mcewen | Subsoiler and aerator |
GR1001395B (el) * | 1987-03-23 | 1993-10-29 | Michael Cohen | Συν?έσεις και μέ?οδοι προς πραγματοποίηση αντισύλληψης. |
NZ233697A (en) * | 1989-05-17 | 1996-12-20 | Applied Med Res Ltd | Contraceptive composition comprising a melatonin analogue and a progestogen and/or an estrogen |
BR9007382A (pt) * | 1989-05-17 | 1992-04-28 | Michael Cohen | Composicoes e metodos de efetuar a contracepcao |
IT1243782B (it) * | 1990-08-06 | 1994-06-28 | Maria Francesca Devoto | Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina |
FR2674522B1 (fr) * | 1991-03-26 | 1993-07-16 | Lipha | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
US5196435A (en) * | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
AU2008242983B2 (en) * | 2007-04-16 | 2013-07-11 | Abbvie Inc. | 7-substituted indole Mcl-1 inhibitors |
WO2014010603A1 (ja) | 2012-07-10 | 2014-01-16 | アステラス製薬株式会社 | 腹圧性尿失禁又は混合型尿失禁の治療又は予防用医薬組成物、及び該医薬組成物に含有される化合物のスクリーニング方法 |
CN104496882A (zh) * | 2014-11-29 | 2015-04-08 | 湖北金赛药业有限公司 | 一种褪黑素的合成方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE43725B1 (en) * | 1975-10-29 | 1981-05-06 | Lilly Co Eli | N-/2-(5-methoxy-6-halo-indol-3-yl)ethyl/-amides,methods for their preparation and their use |
US4614807A (en) * | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
-
1988
- 1988-01-25 CA CA000557268A patent/CA1299174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 IL IL85189A patent/IL85189A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 ZA ZA88498A patent/ZA88498B/xx unknown
- 1988-01-26 PT PT86619A patent/PT86619B/pt unknown
- 1988-01-26 NZ NZ223293A patent/NZ223293A/xx unknown
- 1988-01-27 PH PH36411A patent/PH25095A/en unknown
- 1988-01-29 AT AT88300767T patent/ATE79373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 DK DK044688A patent/DK44688A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 EP EP88300767A patent/EP0281242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 DE DE8888300767T patent/DE3873562T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 ES ES88300767T patent/ES2042726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 AU AU10979/88A patent/AU605235B2/en not_active Expired
- 1988-01-29 DK DK044688D patent/DK168434B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 IE IE26688A patent/IE61511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 JP JP63023632A patent/JP2585341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 CN CN88100478A patent/CN1017426B/zh not_active Expired
- 1988-02-01 HU HU88434A patent/HU199789B/hu unknown
- 1988-02-01 KR KR1019880000874A patent/KR960004859B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 SU SU884355105A patent/SU1553011A3/ru active
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920402060T patent/GR3005737T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
I.Med. Chem., 1979, 22, 63. Life Sci., 1980, 27, ( СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКИЛМЕЛАТОНИНОВ * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN88100478A (zh) | 1988-08-17 |
AU605235B2 (en) | 1991-01-10 |
DE3873562D1 (de) | 1992-09-17 |
IL85189A (en) | 1992-06-21 |
PT86619B (pt) | 1991-12-31 |
GR3005737T3 (ru) | 1993-06-07 |
IE880266L (en) | 1988-08-02 |
EP0281242A1 (en) | 1988-09-07 |
ES2042726T3 (es) | 1993-12-16 |
PH25095A (en) | 1991-02-19 |
KR880009926A (ko) | 1988-10-05 |
PT86619A (pt) | 1988-02-01 |
JPS63196563A (ja) | 1988-08-15 |
KR960004859B1 (ko) | 1996-04-16 |
JP2585341B2 (ja) | 1997-02-26 |
EP0281242B1 (en) | 1992-08-12 |
DE3873562T2 (de) | 1993-03-04 |
IL85189A0 (en) | 1988-07-31 |
DK44688D0 (da) | 1988-01-29 |
HU199789B (en) | 1990-03-28 |
CA1299174C (en) | 1992-04-21 |
DK44688A (da) | 1988-08-03 |
CN1017426B (zh) | 1992-07-15 |
NZ223293A (en) | 1990-02-26 |
DK168434B1 (da) | 1994-03-28 |
HUT46662A (en) | 1988-11-28 |
ATE79373T1 (de) | 1992-08-15 |
ZA88498B (en) | 1989-10-25 |
AU1097988A (en) | 1988-08-04 |
IE61511B1 (en) | 1994-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
US3075992A (en) | Esters of indoles | |
Billimoria et al. | Chemistry of Indolo [1, 2-c] quinazoline: An approach to the marine alkaloid Hinckdentine A | |
SE452459B (sv) | Indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition och ett forfarande for framstellning av foreningen | |
CZ244893A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof | |
JPS582936B2 (ja) | 5↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
SU1553011A3 (ru) | Способ получени производных алкилмелатонинов | |
EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
US3635978A (en) | Amino pyrimidines | |
US4614806A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
IE42286B1 (en) | New aminopropanol derivatives | |
US3214438A (en) | 3-substituted indoles | |
US3314942A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles | |
Southwick et al. | 1-Carbamoyl-and 1-aminomethyl-1, 4-dihydropyrrolo [3, 4-b] indole derivatives. Indole formation by fragmentation of strain-barrier stabilized 2-aminoindoline derivatives | |
CA1313871C (fr) | Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
HU204257B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2061065A1 (fr) | Composes derives de beta-carbolines ligands du recepteur des benzodia zepines, ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines, et medicaments en contenant | |
US3444174A (en) | Substituted 4,7-dihydroindoles | |
JP2978491B2 (ja) | 7―アミノ―5―置換―5―アザスピロ[2.4]ヘプタン誘導体 | |
US4727183A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid | |
US4644081A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
US3812135A (en) | Pyrroloindole and pyridoindole derivatives | |
SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
US3535337A (en) | 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-metallo-methyl indoles |