JPH10503208A

JPH10503208A - １Ｈ−インドール−１−官能性ｓＰＬＡ▲下２▼インヒビター

Info

Publication number: JPH10503208A
Application number: JP8505885A
Authority: JP
Inventors: バーク，ニコラス・ジェイ; ディラード，ロバート・ディ; ドラヘイム，スーザン・イー
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-07-21
Filing date: 1995-07-20
Publication date: 1998-03-24
Also published as: US5641800A; WO1996003376A1; DE69530590T2; EP0772592A1; EP0772592A4; ES2197204T3; AU3140695A; DE69530590D1; EP0772592B1; CA2195569A1

Abstract

(57)【要約】新規な１Ｈ−インドール−１−官能性化合物のクラスを開示すると共に、敗血症のような病態を治療することを目的として、そのようなインドール化合物を脂肪酸のｓＰＬＡ₂介在性放出を阻害するために使用することを開示する。該化合物は１Ｈ−インドール−１−アセトアミド、１Ｈ−インドール−１−酢酸ヒドラジド、および１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミドである。

Description

【発明の詳細な説明】１Ｈ−インドール−１−官能性ｓＰＬＡ₂インヒビター発明の背景発明の分野本発明は、敗血症性ショックのような状態のための脂肪酸のｓＰＬＡ₂仲介放出を阻害するのに有用な、新規な１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド類、１Ｈ−インドール−１−アセトアミド類、および１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド類に関するものである。背景となる情報人間の非膵臓分泌性ホスホリパーゼＡ₂（以後「ｓＰＬＡ₂」と称する）の構造および物理学的性質は、二つの文献、即ち、ジェフリー・Ｊ．セイルハマー；ワルデマー・プルザンスキー；ピーター・ヴァダス；シェリー・プラント；ジュディ・Ａ．ミラー；ジーン・クロス；およびロリン・Ｋ．ジョンソンによる「慢性関節リウマチの滑液中に存在するホスホリパーゼＡ₂のクローニングおよび組換え発現」；The Journal of Biological Chemistry、２６４巻Ｎｏ．１０、４月号、５３３５−５３３８頁、１９８９；ならびにルース・Ｍ．クレイマー；キャサリン・ヘシオン；ベリット・ヨハンセン；グレッチェン・ヘイエス；ポーラ・マクグレイ；Ｅ．ピンチャング・チョウ；リチャード・ティザード；およびＲ．ブレイク・ペピンスキーによる「ヒト非膵臓性ホスホリパーゼＡ₂の構造および性質」；The Journal of Biological Chemistry、２６４巻Ｎｏ．１０、４月５日号、５７６８−５７７５頁、１９８９；に詳細に記載されており、その開示を引用して本明細書の一部とする。ｓＰＬＡ₂は、膜の燐脂質を加水分解するアラキドン酸カスケード中の律速酵素であると信じられている。したがって、ｓＰＬＡ₂により仲介される脂肪酸（例えばアラキドン酸）の放出を阻害する化合物を開発することは重要である。このような化合物は、ｓＰＬＡ₂の過剰生産により誘発されそして／または維持される状態；例えば敗血症性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ等の一般的処置において価値があるであろう。Ａ．アレマニー、Ｅ．フェルナンデス・アルヴァレッツ、Ｏ．ニエト・ロペイおよびＭ．Ｅ．ルビオ・ヘラツによる文献「Ｎｏ．５６５。−酵素の阻害。XII 。−（プロパルギアミノ−２エチル）−３インドール類の製造」；Bulletin Do La Societe Chemiqque De France、１９７４、Ｎｏ．１２、２８８３−２８８８頁、は、インドール核の六員環上で水素置換されている種々のインドリル−３グリオキサミドを記載している。ガート・コレンツおよびクリスタ・ラベスによる文献「１−ジフェニルアミノ −２，３−ジヒドロ−２，３−ピロールジオネンのインドール転位」；Liebigs Ann.Chem.、１９７５、１９７９−１９８３頁は、フェニル置換された３−グリオキシルアミド類を記載している。アンドレ・アライス等による抄録「非麻酔性鎮痛および抗炎症剤。１−カルボキシアルキル−３−アシルインドール類」、Chemical Abstracts No.131402u、８３巻、１９７５、は、インドール窒素上に−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ基を有するインドールの式を記載している。Ａ．クレフト等による文献「トリスアリール型の、インドメタシンを基礎とする、ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）／ロイコトリエン生合成インヒビター、ＷＡＹ−１２１５２０につながる構造−活性相関」、Agents and Actions，Special conference Issue、３９巻（１９９３）、Ｃ３３−Ｃ３５頁、ＩＳＳＮ００６５ −４２９９、バークホイザー・フェアラーク、バーゼル・スイス国出版；（炎症研究会の第６回国際学会会報、１９９２年９月２０−２４日、ホワイト・ヘイヴン、ＰＡ／ＵＳＡにて、招待編者Ｄ．Ｗ．モーガンおよびＡ．Ｋ．ウェルトン）は、インドメタシン類似体によるホスホリパーゼＡ２の阻害を記載している。ベンジルおよび酸性置換基を有するインドール化合物が記載されている。Ｅ．ウォルトン等による文献「１−ｐ−クロロベンジル−５−メチルインドール−３−酢酸」、J.med.Chem.、１１巻、１９６８、１２５２−１２５５頁、は、異性体の３−１−（１−ｐ−クロロベンジル−５−メトキシ−３−メチルインドール−２）プロピオン酸メチルの製造を記載している。欧州特許４９０２６３号は、セロトニンレセプター活性を有するインドールのオキソアセトアミド誘導体を開示している。米国特許第２８２５７３４号は、１−フェネチル−２−エチル−６−カルボキシ−Ｎ−プロピル−３−インドールグリオキシルアミドのような３−インドールグリオキシルアミド中間体を用いる３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）インドール類の製造を記載している（実施例３０を参照されたい）。米国特許第２８９０２３３号は、３−インドール酢酸の幾つかのアミド誘導体を記載している。米国特許第３２７１４１６号は、日焼け止め剤および中間体としてのインドリル脂肪酸を記載している。これらの酸は−ＮＨ₂置換されていてよい。米国特許第３３５１６３０号は、α置換された３−インドリル酢酸化合物、およびグリオキシルアミド中間体を含むそれらの製造を記載している。米国特許第３４４９３６３号は、インドール核の３位にグリオキシルアミド基を有するトリフルオロメチルインドール類を記載している。これらの化合物は、フェニル−ｐ−キノン「ライシング症候群」に拮抗する点で鎮痛剤であると述べられている。世界特許出願ＷＯ９２０６０８８号は、循環器疾患、血栓症および腎疾患の処置に有用なインドール化合物を記載している。 Chemical Abstracts、８３巻、１９７５、１３１４０２ｕ、「非麻酔性鎮痛および抗炎症剤。１−カルボキシアルキル−３−アシルインドール類」は、種々の鎮痛および抗炎症インドール酢酸を記載している。米国特許第４３９７８５０号は、グリオキシルアミドインドール類を中間体に使用してイソキサゾリルインドールアミン類を製造している。米国特許第５１３２３１９号は、ロイコトリエン生合成のインヒビターとしての或る種の１−（ヒドロキシルアミノアルキル）インドール誘導体を記載している。ｓＰＬＡ₂により誘発される疾病のための新しい化合物および処置を開発することが望ましい。発明の要約本発明は、下の一般式（Ｇ）：で示される、１Ｈ−インドール−１−官能性化合物［ここで、１位（即ちインドール窒素）の官能性は、アセトアミド、酢酸ヒドラジドおよびグリオキシルアミドより成る群から選ばれる］として知られる化合物の新規な用途である。これらの１Ｈ−インドール−１−官能性化合物は、ｓＰＬＡ₂により仲介される人間の脂肪酸の放出の阻害に有効である。本発明はさらに、ヒトｓＰＬＡ₂のインヒビターとして強力且つ選択的な有効性を有する１Ｈ−インドール−１−アセトアミド類の新規なクラスである。本発明はさらに、ヒトｓＰＬＡ₂のインヒビターとして強力且つ選択的な有効性を有する１Ｈ−インドール−１−酢酸ヒドラジド類（以後「ヒドラジド」と称する）の新規なクラスである。本発明はさらに、ヒトｓＰＬＡ₂のインヒビターとして強力且つ選択的な有効性を有する１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド類の新規なクラスである。本発明はさらに、本発明に係る新規な１Ｈ−インドール−１−アセトアミド類、１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド類、および１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド類ならびにそれらの混合物より成る群から選ばれる１Ｈ−インドール−１−官能性化合物を含有する薬用組成物である。本発明はさらに、本発明に係る１Ｈ−インドール−１−官能性アセトアミド類、ヒドラジド類およびグリオキシルアミド類、またはそれらの混合物の治療的有効量を接触させることにより、敗血症性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、および関連疾患を防止および処置する方法である。発明の詳細な説明定義：本発明の１Ｈ−インドール−１−アセトアミド、ヒドラジド、およびグリオキシルアミドでは以下に定義する用語を使用する。用語「アルキル」は、別に定義しない限り、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３級ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルのような直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを表わす。単独でかまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、ビニール、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性体のような群によって代表される、示された範囲の炭素数の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を表わす。用語「ヒドロカルビル」は、炭素と水素のみを含有する有機基を表わす。用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表わす。用語「複素環式ラジカル」は、窒素、酸素、または硫黄からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環原子を有する単環式もしくは多環式の、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の複素環核から誘導されたラジカルを表わす。典型的な複素環式ラジカルはピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフテネイル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル，ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルである。用語「炭素環式ラジカル」は、環を形成する原子（水素以外）が炭素原子のみである、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の５〜１４員の有機核から誘導されたラジカルを表わす。典型的な炭素環式ラジカルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体を表わす。用語「非干渉置換基」は、インドール核（下記式Ｉに示す）の４、５、６、および／または７位を置換するのに適したラジカル、および先に定義した複素環式ラジカルおよび炭素環式ラジカルを置換するのに適したラジカルを表わす。典型的な非干渉ラジカルはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）である。用語「酸性基」は、インドール核と結合する場合は、適切な連結原子（以下に「酸リンカー」として定義した）を介して、水素結合することができるプロトンドナーとして作用する有機基を表わす。代表的な酸性基は以下の通りである。 −５−テトラゾリル、 −ＳＯ₃Ｈ、［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ₉₉ は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである］。用語「酸リンカー」は、一般関係：中においてインドール核の６または７位を酸性基と連結する機能を有する−（Ｌ_a ）−で示される二価の連結基を表わす。用語「酸リンカー長」は、インドール核の６または７位に酸性基を連結する連結基である−（Ｌ_a）−の最も短い鎖の原子（水素を除く）数を表わす。−（Ｌ_a ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の計算された直径とほぼ等価な原子数とみなされる。したがって、酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は −（Ｌ_a）−の長さを計算するにあたって２原子とみなされる。典型的な酸リンカー群は、［ここで、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群はそれぞれ５、７および２の酸リンカー長を有する］である。用語「アミン」には、１級、２級、および３級アミンが含まれる。本発明の１Ｈ−インドール−１−官能性化合物の型：本発明の１Ｈ−インドール−１−官能性化合物には以下に（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）型として示した３種類の型がある。Ａ）一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｘは酸素または硫黄から選ばれ、他のすべての基は下記に定義されている］を有する本発明の１Ｈ−インドール−１−アセトアミド化合物。Ｂ）一般式（II）：［式中、Ｒ₁は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｘは酸素または硫黄から選ばれ、他のすべての基は下記に定義されている］を有する本発明の１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド化合物。Ｃ）一般式（III）：［式中、各Ｘは独立して酸素および硫黄から選ばれる］を有する本発明の１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド化合物。上記式（Ｉ）、（II）、および（III）の残りの基は以下のごとく定義される：Ｒ₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであり、（ｂ）は１またはそれ以上の独立して選ばれた非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ₈₀（ここで、−（Ｌ）−は原子数１〜１２の二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）であり、Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または水素以外の合計１〜３個の原子を有する非干渉置換基であり（すなわち、Ｒ₂ ラジカルは水素原子を含んでいてよいが、合計１〜３個を含む残りの原子は水素以外である）、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、非干渉置換基、もしくは基−（Ｌ_a）−（酸性基）（ここで、−（Ｌ_a）−は１〜１０の酸リンカー長を有する酸リンカーであるが、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一つは基−（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）から選ばれ、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、および非干渉置換基で置換された複素環式ラジカルから選ばれる。式（Ｉ）、（II）、（III）、および（IV）の化合物の好ましいサブグループ：式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の好ましいサブクラスはすべてのＸが酸素である該化合物である。式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ₂ が基ハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、−Ｏ−メチル、および−Ｓ−メチルから選ばれる該化合物である。式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ₃ の−（Ｌ）−が、［式中、ｓは０または１である］からなる群から選ばれる該化合物である。式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ₃ の基Ｒ₈₀が炭素環式であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル− シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる該化合物である。特に好ましいものは、Ｒ₃が［式中、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）、およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選ばれるラジカルであり、ｑは０から４までの数であり、ｔは０から５までの数である］からなる群から選ばれる化合物である。式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ₇ が酸リンカー長が２または３である酸リンカーを有する置換基である化合物である。式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ₇ が酸性基を含み、酸性基の酸リンカーが２また３の酸リンカー長を有し、Ｒ₇の酸リンカー基：−（Ｌ_a）−が式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される群から選ばれる化合物である。最も好ましいものは、Ｒ₇の酸リンカー基の−（Ｌ_a）−が特定の群：［式中、ＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］から選ばれる化合物である。式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ₆ が酸性基を含み、Ｒ₆の酸性基の酸リンカーが酸リンカー長３〜１０原子の酸リンカーを有し、Ｒ₆の該酸リンカー基：−（Ｌ_a）−が［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］から選ばれる化合物である。最も好ましいものは、特定の群：［式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］から選ばれる化合物である。式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ₆ および／またはＲ₇の酸性基（またはその塩）は下記から選ばれる化合物（およびそのプロドラッグ誘導体）である。 −５−テトラゾリル、 −ＳＯ₃Ｈ、［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ₉₉ は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである］。特に好ましいものは、Ｒ₇またはＲ₈ の酸性基がまたは塩から選ばれる化合物およびそのプロドラッグ（例えばエステル）誘導体である化合物である。Ｒ₆またはＲ₇の１つのみが酸性基を含むことが大いに好ましい。式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ₄およびＲ₅がそれぞれ独立して水素および非干渉置換基から選ばれ、該非干渉置換基がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂− Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）から選ばれる化合物である。本発明の好ましい化合物は一般式（IV）、（Ｖ）、または（VI）：を有する化合物であり、ここで、式（IV）、（Ｖ）、および（VI）中のＲ₁₆またはＲ₁₇の少なくとも１つは−（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならず、Ｒ₁₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、もしくはＣ₇−Ｃ₂₀アルキニル、または基シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体から選ばれる炭素環式ラジカルであり、（ｂ）はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、− Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ₁）−Ｒ₈₁であり、ここで、−（Ｌ₁）−は式：（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれ、ｐは１〜５であり、ｚは結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり、Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）を有する二価の連結基であり、Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）であり、Ｒ₁₇は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）（ここで、酸リンカー−（Ｌ_a）−は２または３原子の酸リンカー長を有し、式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、ヒドロキシ、およびハロから選ばれ、酸性基はから選ばれる］で示される）から選ばれ、Ｒ₁₆は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）（ここで、酸性リンカー−（Ｌ_a）−は３〜１０原子の酸リンカー長を有し、該酸リンカー基−（Ｌ_a）−は［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロであり、酸性基はから選ばれる］である）から選ばれ、Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立して水素、およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂ −Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる非干渉置換基から選ばれる。本発明の化合物の別の好ましいクラスは、式（IV）、（Ｖ）、および（VI）で示される化合物であり、ここで、Ｒ₁₆の酸リンカー、−（Ｌ_a）−は群：［式中、Ｒは水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］から選ばれる。本発明の化合物の典型的な特に好ましい化合物、およびそのすべての医薬的に許容される塩、溶媒和物、ならびにプロドラッグ誘導体には以下のものが含まれる。および上記化合物のあらゆる組合せの混合物。式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、および（VI）で示される上記１Ｈ−インドール−１−官能性化合物の塩は、本発明のさらなる具体例である。本発明の化合物が酸性または塩基性官能基を有するそれらの例では、親化合物よりより水溶性で、生理学的に適切な種々の塩が形成されてよい。典型的な医薬的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのようなアルカリ土類金属、およびアルカリが含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の遊離酸を塩基で処理するか、または遊離酸をイオン交換樹脂に曝露することによって遊離酸から好都合に調製される。医薬的に許容される塩の定義内には、本発明の比較的無毒性の、無機および有機塩基付加塩、例えば、本発明の化合物と塩を形成するのに十分塩基性である窒素塩基から誘導されたアンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる（例えば、S.M.Bergeらの、「Pharmaceutical Salts」、J.Phar.Sci. ,66:1-19(1977)）を参照）。さらに、本発明の化合物の塩基性基は、適当な有機または無機酸と反応することによりアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビサルフェート、ビタートレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、クロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオリド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨー化物、イソチオネート、ラクテート、ラクトバイオネート、ラウレート、マーレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキザレート、パルミテート、パントテネート、ホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアレート、スバケテート、サクシネート、タンネート、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、およびバレレートが含まれる。本発明のある化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を持っていてよく、したがって、光学活性形で存在してよい。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むときは、該化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体形が存在する可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体およびその混合物は、ラセミ混合物およびｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の混合物を含めて本発明によって予期される。さらに不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明中に含まれると解釈される。特定の立体異性体を所望する場合は、不斉中心を含む出発物質を用いる立体特異的反応を用いる当該技術分野でよく知られた方法によるか（すでに分割されている）、または立体異性体の混合物を得る方法によって（次いでこれは既知の方法によって分割される）によって製造することができる。プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂し得る基を有し、加溶媒分解によるかまたは生理学的環境下でin vivoで医薬的に活性な本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。プロドラッグ誘導体形は、哺乳動物有機体において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点をもたらすことが多い（ Bundgard,H.の、Design of Prodrugs、7-9頁および21-24頁、Elsevier,Amsterda m 1985参照）。プロドラッグには、例えば親酸性化合物を適切なアルコールと反応させて製造されるエステル、または親酸化合物を適切なアミンと反応させて製造されるアミドのような当業者によく知られた酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に応じて酸性基から誘導される単一の脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型のプロドラッグを製造することが望ましい。合成法 α置換アセトアミドで１位が置換されたインドールは反応式１の反応を用いて製造される。オルソニトロトルエンはＰｄ／Ｃ存在下で水素によりアニリンに還元される。次に、アニリンはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカーボネートで加熱することによって２に変換される。２のＲ１基がヒドロキシである場合は、ヒドロキシ基はＤＭＦ中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いてシリル化される。２のジアニオンのジリチウム塩はｓｅｃ−ブチルリチウムを用いてＴＨＦ中で生成され、次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させて３が生成され、これをＣＨ₂Ｃｌ₂中、ＴＦＡを用いて５に変換してよい。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の、より希釈されたＴＦＡの溶液で３を処理して４を得、これを塩基で暖めて５に変換することができる。Ｒ１がＯＳｉＭｅ₂ｔ −ブチルであるときは、３を４または５に変換しても、Ｒ１からシリル基が失われてヒドロキシインドールが得られ、次いでこれを、ＤＭＦ中のベンジルブロミドでナトリウム塩をアルキル化することによって再保護してよい。インドール５をｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛、およびアロイルハロゲン化物で順次処理することにより３−アシルインドール６を得、これを、室温でＴＨＦ中のＬＡＨにより７に還元する。インドール７のナトリウム塩をアルキルブロモアセテートでアルキル化して８を得る。インドール８を５０℃でベンゼン中のＭｅ₂ＡｌＮＨ₂と反応させるか、またはヒドラジンと反応させ、次いでラネーニッケルで還元して１０を得る。１０のＲ１基は、Ｒ１がメトキシである場合はＣＨ₂Ｃｌ₂中のボロントリブロミドによって、またはＲ１がベンジルオキシであるときはＰｄ／Ｃの存在下で水素添加することによってヒドロキシ基に還元される。次に、ヒドロキシ１−Ｈ−インドールアセトアミドはＤＭＦ中のナトリウム水素化物の存在下で適切なブロモアルキルエステルまたはホスホネートでアルキル化され、次いで１１ａ、１１ｂ、および１１ｃのような酸形に加水分解される。 α置換酢酸ヒドラジドで１位を置換されたインドールは反応式２のごとく製造される。Ｒ１がＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔであり、Ｒがｔ−ブチルであるジエステル８はＣＨ₂ Ｃｌ₂中のトリフルオロ酢酸を用いてＮ−酢酸化合物９に加水分解される。次に、化合物９を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリエチルアミンおよびメチルクロロホルメート、次いでｔ−ブチルカルバゼートと反応させてｔ−ブトキシカルボニル保護ヒドラジド１３を得る。化合物１３のＲ１を、エタノール中の１Ｎ水酸化ナトリウムと撹拌して脱エステル化し、次いでヒドラジドを、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフルオロ酢酸と撹拌して脱保護することにより、トリフルオロ酢酸塩として１−Ｈ−インドール−１−ヒドラジド１４を得る。グリオキシルアミドで１位が置換されたインドールは反応式３のごとく製造される。インドール７はＨＯＡｃ中のＮａＣＮＢＨ₃を用いてインドリン１５に還元される。オキザリルクロリド、次いでアンモニアで１５を処理して１６を生成し、次いでこれをジオキサン中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４ −ベンゾキノン（ＤＤＱ）で酸化することにより、１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド１７を得る。実施例以下の実施例中の参照番号（例えば「Ｒ１」）は、前記の式中に示された化合物を指す。実施例１式：で示される化合物［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３ −（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸の製造。Ａ部２−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアニリンの製造。エタノール２７５ｍｌ中の２−ヒドロキシ−６−メチル−ニトロベンゼン２０ｇ（０．１３ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ２．５ｇの懸濁液を６０ｐｓｉ（４１４ｋＰａ）の水素雰囲気下に室温で２時間振盪した。混合物を濾過し、減圧で蒸発させた。残留物を、tert−ブチルジカルボナート２５ｇ（０．１２ｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、２時間還流し、冷却し、そして減圧で蒸発させた。残留物を勾配２０−１００％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２（Ｒ１＝７−ＯＨ）、１９．８ｇ、収率６８％、を得た。元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₃として）：理論値：Ｃ：６４．５６、Ｈ：７．６８、Ｎ：６．２７実測値：Ｃ：６４．２９、Ｈ：７．４７、Ｎ：６．２６Ｂ部２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−６−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアニリンの製造。ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに入れた２（Ｒ１＝７−ＯＨ）１０．４ｇ（４７ｍｍｏｌ）、イミダゾール３．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド７．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間保持し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物を勾配５−２０％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２（Ｒ１＝７−ＯＳｉＭｅ₂ｔ− ブチル）、１３．４ｇ、８６％、を得た。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓｉとして）：理論値：Ｃ：６４．０５、Ｈ：９．２６、Ｎ：４．１５実測値：Ｃ：６４．２９、Ｈ：９．０２、Ｎ：４．３０Ｃ部１−tert−ブトキシカルボニル−２−メチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ− インドールの製造。テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の２（Ｒ１＝７−ＯＳｉＭｅ₂ｔ−ブチル）２５ｇ（７４ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃に冷却し、ヘキサン中の１．３Ｍ sec −ブチルリチウム１４３ｍｌで処理した。混合物を−２０℃まで温め、次に再び −６０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド８．２ｇ（８０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、冷却浴を除去し、混合物を１．５時間攪拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させると、３（Ｒ１＝７−ＯＳｉＭｅ₂ｔ−ブチル、Ｒ２＝ＭｅＣＯＣＨ₂）が残留物として生成し、これをジクロロメタン１２５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌで４５分間処理した。この溶液を重炭酸ナトリウム水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を勾配１０−１５％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４（Ｒ１＝７−ＯＨ、Ｒ２＝Ｍｅ）、１０．３ｇ、収率７０％、を得た。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃として）：理論値：Ｃ：６７．９９、Ｈ：６．９２、Ｎ：５．６１実測値：Ｃ：６６．３１、Ｈ：６．８３、Ｎ：５．８７Ｄ部２−メチル−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの製造。ジメチルホルムアミド１５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍｌ中の４（Ｒ１＝７−ＯＨ、Ｒ２＝Ｍｅ）１０．３ｇ（４２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％；４５ｍｍｏｌ）１．８ｇで１０分間、次いで臭化ベンジル５．５ｍｌ（４６ｍｍｏｌ）で３．５時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させて４（Ｒ１＝７−ベンジルオキシ、Ｒ２＝Ｍｅ）を残留物として得、これを５Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌを含有するエタノール２００ｍｌに溶解し、１７時間還流し、冷却し、５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を勾配１０−２０％のＥｔ₂ Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５（Ｒ１＝７ −ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ）、７．７ｇ、収率７８％、を得た。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯとして）：理論値：Ｃ：７４．７５、Ｈ：６．８７、Ｎ：４．１５実測値：Ｃ：７５．０３、Ｈ：６．６６、Ｎ：４．２４Ｅ部２−メチル−３−ベンゾイル−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの製造。テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の５（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ）７．７ｇ（３２ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム２１ｍｌ、その後Ｅｔ₂Ｏ中の１Ｍ塩化亜鉛３５ｍｌで処理し、室温で２．５時間攪拌し、減圧で蒸発させた。残留物をトルエン２００ｍｌに溶解し、塩化ベンゾイル４ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）で２１時間処理し、重炭酸ナトリウム水と共に良く攪拌し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を勾配２０−５０％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、６（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、４．６ｇ、収率４３％、アモルファス固体、を得た。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＮＯ₂として）：理論値：Ｃ：８０．９２、Ｈ：５．６１、Ｎ：４．１０実測値：Ｃ：８０．９９、Ｈ：５．９０、Ｎ：３．８９Ｆ部２−メチル−３−フェニルメチル−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの製造。水素化アルミニウムリチウム２ｇを含有するテトラヒドロフラン２００ｍｌ中の６（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）４．６ｇ（１３ｍｍｏｌ）の溶液を１９．５時間攪拌し、氷水中で冷却し、酢酸エチル、次いで５Ｎ水酸化ナトリウムの連続添加により分解した。この溶液をデカンテーションし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を勾配５−１５％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、７（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、３．４ｇ、収率７７％、ｍｐ１２４−１２５℃／Ｅｔ₂Ｏ−ＥｔＯＨ、を得た。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯとして）：理論値：Ｃ：８４．３７、Ｈ：６．４６、Ｎ：４．２８実測値：Ｃ：８４．１５、Ｈ：６．６９、Ｎ：４．２６Ｇ部［２−メチル−３−（フェニルメチル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ− インドール−１−イル］酢酸エチルエステルの製造。ジメチルホルムアミド７０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１０ｍｌに入れた７（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）１．３ｇ（３ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％；３．３ｍｍｏｌ）１３０ｍｇで１５分間、次いでブロモ酢酸エチル０．５５ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）で１．２５時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を勾配５−１５％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、８（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ 、Ｒ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＯＥｔ）、８９０ｍｇ、収率５８％、ｍｐ９２−９３℃／ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ、を得た。元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃として）：理論値：Ｃ：７８．４２、Ｈ：６．５８、Ｎ：３．３９実測値：Ｃ：７８．６３、Ｈ：６．５５、Ｎ：３．３６Ｈ部［２−メチル−３−（フェニルメチル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ− インドール−１−イル］アセトアミドの製造。ベンゼン４０ｍｌに入れた８（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＯＥｔ）８８０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２：１のベンゼン：トルエン中のＭｅ₂ＡｌＮＨ₂の約０．６７Ｍ溶液１５ｍｌで２１時間５０℃で処理し、氷水で冷却し、氷−１Ｎ塩酸で分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物をＥｔ₂Ｏ、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＮＨ₂）、６５０ｍｇ、収率８０％、ｍｐ１６７−１６８℃／ＥｔＯＡｃ、を得た。元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂として）：理論値：Ｃ：７８．１０、Ｈ：６．２９、Ｎ：７．２９実測値：Ｃ：７７．３６、Ｈ：６．５０、Ｎ：７．０７Ｉ部［２−メチル−３−（フェニルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミドの製造。テトラヒドロフラン７５ｍｌおよびエタノール７５ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇおよび１０（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＮＨ₂）６２５ｍｇの混合物を、４２−４７ｐｓｉ（２８９−３２４ＫＰａ）の水素の下で５．５時間振盪し、濾過し、そして減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０（Ｒ１＝７−ＯＨ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＮＨ₂）、３７０ｍｇ、収率７７％、ｍｐ１８９−１９１℃／ＥｔＯＡｃ、を得た。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂として）：理論値：Ｃ：７３．４５、Ｈ：６．１６、Ｎ：９．５２実測値：Ｃ：７３．２８、Ｈ：６．３０、Ｎ：９．３３Ｊ部式：で示される化合物、［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル− ３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸tert−ブチルエステルの製造。ジメチルホルムアミド７０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１０ｍｌに入れた１０（Ｒ１＝７−ＯＨ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＮＨ₂）３７０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６９％；１．５ｍｍｏｌ）６０ｍｇで１５分間、次いでブロモ酢酸tert−ブチル０．２５ｍｌで２．５時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させると、１０（Ｒ１＝−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−ブチル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＮＨ₂）、３４０ｍｇ、収率６６％、ｍｐ１１３−１１５℃／Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン、を得た。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄として）：理論値：Ｃ：７０．５７、Ｈ：６．９１、Ｎ：６．８６実測値：Ｃ：７０．３３、Ｈ：７．０２、Ｎ：６．７６Ｋ部［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸の製造。ジクロロメタン３０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２−３ｍｌに入れた１０（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−ブチル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＮＨ₂）３４０ｍｇの溶液を２．５時間攪拌し、次いで減圧で蒸発させて、１１ａ（Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｘ＝ＮＨ₂）、２２０ｍｇ、収率７６％、ｍｐ１９０−１９２℃／ＥｔＯＡｃ、を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として）：理論値：Ｃ：６８．１７、Ｈ：５．７２、Ｎ：７．９５実測値：Ｃ：６８．４２、Ｈ：５．８４、Ｎ：８．０９実施例２この実施例は、６位に酸性基を有するアセトアミド化合物の製造を例示する。式：で示される化合物、４−［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オキシ］酪酸の製造。Ａ部Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチル−５−メトキシアニリンの製造。３−ニトロ−４−メチルアニソール１０ｇ（６０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ４ｇの混合物を１ａｔｍの水素雰囲気下に３０時間攪拌し、濾過し、減圧で蒸発させて３−アミノ−４−メチルアニソールを残留物として得、これを、tert −ブチルジカルボナート１３ｇ（６０ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、３時間還流し、冷却し、そして減圧で蒸発させた。残留物を勾配５−１０％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２（Ｒ１＝５−ＯＭｅ）、１０．３ｇ、収率７２％、ｍｐ７２−７４ ℃、を得た。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₃として）：理論値：Ｃ：６５．８０、Ｈ：８．０７、Ｎ：５．９０実測値：Ｃ：６５．５５、Ｈ：８．００、Ｎ：６．００Ｂ部２−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造。テトラヒドロフラン１５０ｍｌに入れた２（Ｒ１＝５−ＯＭｅ）５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ；４７ｍｍｏｌ）３６ｍｌで徐々に処理し、−２０℃まで温め、−７５ ℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン５０ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロプランアミド２．９ｇ（２５ｍｍｏｌ）の溶液で徐々に処理し、冷却しながら２５分間攪拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させると、３（Ｒ１＝５−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ）が残留物として得られた。この残留物をジクロロメタン１２５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解し、１０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させて４（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ）を残留物として得、これを、５Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを含有するエタノール５０ｍｌに溶解し、２．５時間還流し、冷却し、５Ｎ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物を勾配１５−２０％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ）、８４０ｍｇ、収率２１％、ｍｐ７７−７９℃／Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン、を得た。元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯとして）：理論値：Ｃ：７５．４０、Ｈ：７．４８、Ｎ：７．９９実測値：Ｃ：７５．１８、Ｈ：７．５３、Ｎ：７．９９Ｃ部２−エチル−３−ベンゾイル−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造。テトラヒドロフラン１００ｍｌに入れた５（Ｒ１＝６ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ）８４０ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン３．０ｍｌおよび１．０ＭＺｎＣｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ５．０ｍｌで連続して−５℃ で処理し、室温で２時間攪拌し、減圧で蒸発させ、トルエン１００ｍｌに溶解し、そして塩化ベンゾイル０．６ｍｌで１７．５時間処理した。混合物を重炭酸ナトリウム水と共に良く攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物を勾配２０−６０％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、６（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、４３５ｍｇ、収率３３％、ｍｐ１６７−１６９℃／ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ、を得た。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₂として）：理論値：Ｃ：７７．４０、Ｈ：６．１３、Ｎ：５．０１実測値：Ｃ：７７．７０、Ｈ：６．２７、Ｎ：５．２８Ｄ部２−エチル−３−（フェニルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造。水素化アルミニウムリチウム０．４ｇを含有するテトラヒドロフラン７５ｍｌに入れた６（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）４３５ｍｇの溶液を２４時間攪拌し、氷水で冷却し、そして、酢酸エチルおよび５Ｎ水酸化ナトリウムの連続添加により分解した。この溶液をデカンテーションし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物を勾配１０−２５％のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、７（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、１６０ｍｇ、収率３８％、ｍｐ１０１−１０３℃／Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン、を得た。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯとして）：理論値：Ｃ：８１．４８、Ｈ：７．２２、Ｎ：５．２８実測値：Ｃ：８１．３１、Ｈ：７．８５、Ｎ：５．３０Ｅ部［２−エチル−３−（フェニルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸メチルエステルの製造。ジメチルホルムアミド１５ｍｌに入れた７（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）１．５９ｇ（６ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム／鉱油２４０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８０分間攪拌し、次いでブロモ酢酸メチル０．５７ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２２時間続けた。水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、８（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、９３１ｍｇ、収率４６％、ｍｐ９０−９４ ℃、を得た。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₃として）：理論値：Ｃ：７４．７５、Ｈ：６．８７、Ｎ：４．１５実測値：Ｃ：７３．８３、Ｈ：６．９０、Ｎ：４．０４Ｆ部［２−エチル−３−（フェニルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ヒドラジドの製造。ヒドラジン４ｍｌを含有するエタノール２０ｍｌに入れた８（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）１．３３ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の溶液を４時間加熱還流した。この溶液を減圧で蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏに溶解した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化して、［２−エチル−３−（フェニルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１− イル］酢酸ヒドラジド（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、１．０５ｇ、収率８０％、ｍｐ１６４−１６６℃、を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂として）：理論値：Ｃ：７１．１９、Ｈ：６．８７、Ｎ：１２．４５実測値：Ｃ：７２．１５、Ｈ：７．０６、Ｎ：１２．９２Ｇ部［２−エチル−３−（フェニルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミドの製造。エタノール２５ｍｌに入れた［２−エチル−３−（フェニルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ヒドラジド（Ｆ部より。Ｒ１＝６− ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅₀）６８８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケルおよそ７００ｍｇの懸濁液を１．５時間加熱還流した。このエタノール溶液をラネーニッケルからデカンテーションし、次いでこのラネーニッケルを塩化メチレンで３回洗浄し、その度に洗液をエタノール溶液中にデカンテーションした。合した有機物を濾過して残ったラネーニッケルを除き、次いで減圧で蒸発させた。残留物を１０％メタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧で蒸発させて、１０（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、５６６ｍｇ、収率８８％、ｍｐ１９０−１９２℃、を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として）：理論値：Ｃ：７４．５１、Ｈ：６．８８、Ｎ：８．６９実測値：Ｃ：７４．２３、Ｈ：６．９１、Ｎ：８．９１Ｈ部［２−エチル−３−（フェニルメチル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミドの製造。塩化メチレン３０ｍｌに入れた１０（Ｒ１＝６−ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）５５１ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン中の三臭化硼素の１Ｍ溶液６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間攪拌し、次いでさらに１．５ｍｌの三臭化硼素溶液を加えた。さらに２．５時間攪拌した後、この溶液を減圧で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。生成物１０（Ｒ１＝６−ＯＨ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）をメタノールから結晶化し、収量４２２ｍｇ、収率８０％、ｍｐ２１５−２１７℃であった。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂として）：理論値：Ｃ：７４．００、Ｈ：６．５４、Ｎ：９．０８実測値：Ｃ：７３．７９、Ｈ：６．８０、Ｎ：８．９２Ｉ部４−［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オキシ］酪酸エチルエステルの製造。ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０（Ｒ１＝６−ＯＨ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆ Ｈ₅）１８５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いでエチル−４−ブロモブチラート０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間攪拌し、次に水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０（Ｒ１＝６−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、７０ｍｇ、収率２８％、ｍｐ１０５−１１９℃、を得た。元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄として）：理論値：Ｃ：７１．０７、Ｈ：７．１６、Ｎ：６．６３実測値：Ｃ：７２．５４、Ｈ：７．５３、Ｎ：６．９３Ｊ部４−［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オキシ］酪酸の製造。メタノール３ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌに入れた１０（Ｒ１＝６ −ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）６０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱して完全な溶液を得、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチル層を除去し、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２．５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物をメタノールと共に攪拌し濾過して１１ｂ（Ｒ１＝６−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ₂Ｈ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、４０ｍｇ、収率７３％、ｍｐ１７４− １７６℃、を得た。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄として）：理論値:Ｃ：７０．０３、Ｈ：６．６４、Ｎ：７．１０実測値：Ｃ：７０．３５、Ｈ：６．６０、Ｎ：７．３３実施例３式：で示される化合物、［３−［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オキシ］プロピル］ホスホン酸の製造。Ａ部［３−［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−３− （フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オキシ］プロピル］ホスホン酸ジメチルエステルの製造。ジメチルホルムアミド５ｍｌに入れた６０％水素化ナトリウム／鉱油２９ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の１０（Ｒ１＝６−ＯＨ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）２１９ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、次いで３−ブロモプロピルホスホン酸ジメチルエステル１９６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌し、次いで水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０（Ｒ１＝６−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＰＯ₃Ｍｅ₂、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）、２４８ｍｇ、７６％、ｍｐ１１８−１１９℃、を得た。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₅Ｐとして）：理論値：Ｃ：６２．８７、Ｈ：６．８２、Ｎ：６．１１実測値：Ｃ：６３．１２、Ｈ：６．７４、Ｎ：６．１０Ｂ部［３−［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−３− （フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オキシ］プロピル］ホスホン酸の製造。塩化メチレン５ｍｌに入れたブロモトリメチルシラン０．５５ｍｌ（４．１９ｍｍｏｌ）および１０（Ｒ１＝６−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＰＯ₃Ｍｅ₂、Ｒ２＝Ｅｔ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）２４０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール５ｍｌを加え、１時間攪拌し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ／Ｈ₂Ｏから結晶化して、１６７ｍｇ、収率７５％の１１ｃ、ｍｐ１８３−１８６℃、を得た。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₅Ｐとして）：理論値：Ｃ：６１．３９、Ｈ：６．３２、Ｎ：６．５１実測値：Ｃ：６１．６１、Ｈ：６．０６、Ｎ：６．２７実施例４式：で示される化合物、［［１−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸の製造。Ａ部［［１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸エチルエステルの製造。塩化メチレン１０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２ｍｌに入れた４６０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の［［１−（２−tertブチルオキシ−２−オキソエチル）−２ −メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸エチルエステル８の溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させると、９（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂ ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）３９６ｍｇ（収率９９％）が油状物として得られた。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＮＯ₅として）：理論値：Ｃ：６９．２８、Ｈ：６．０８、Ｎ：３．６７実測値：Ｃ：６９．０３、Ｈ：６．２７、Ｎ：３．７１Ｂ部［［１−［２−（２−tert−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−オキソエチル］−２−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７− イル］オキシ］酢酸エチルエステルの製造。塩化メチレン５０ｍｌに入れた９（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）３８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−５℃に冷却し、クロロ蟻酸メチル０．１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間攪拌し、次にtertブチルカルバザート１３２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶液を水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４２８ｍｇ（収率８６％）の［［１−（２−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸エチルエステル１３、を油状物として得た。元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆として）：理論値：Ｃ：６５．４４、Ｈ：６．７１、Ｎ：８．４８実測値：Ｃ：６５．５８、Ｈ：６．８７、Ｎ：８．３０Ｃ部［［１−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸の製造。エタノール１５ｍｌおよび１ＮＮａＯＨ４ｍｌに入れた３８０ｍｇの１−（２−tertブチルオキシカルボニルヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−メチル −３−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］オキシ］酢酸エチルエステル１３の溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発させた。残留物をトリフルオロ酢酸５ｍｌと共に１時間攪拌した。溶液を減圧で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏに溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出液を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして蒸発させて固体を得た。この固体をエーテルと共に攪拌し、濾過して、１４３ｍｇ（収率５１％）の１４（Ｒ１＝７−ＯＣＨ₂ ＣＯ₂Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析（Ｃ₂₂Ｎ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆として）：理論値：Ｃ：５４．８９、Ｈ：４．６０、Ｎ：８．７３実測値：Ｃ：５６．０３、Ｈ：５．０４、Ｎ：８．８９１Ｈ−インドール−１−官能性化合物の治療用途本明細書に記載の１Ｈ−インドール−１−官能性化合物は、アラキドン酸のアンタゴニストとして作用することによるのではなく、またアラキドン酸カスケード内のアラキドン酸以降の他の活性物質、例えば５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ等のアンタゴニストとして作用することによるのでもなく、主にヒトｓＰＬＡ₂の直接阻害によって、それらの好都合な治療作用を達成すると信じられている。脂肪酸のｓＰＬＡ₂仲介放出を阻害するための本発明に係る方法は、ｓＰＬＡ₂ を、６または７位において酸性誘導体で置換された式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）または（VI）に対応する１Ｈ−インドール−１−官能性化合物、その塩またはそのプロドラッグ誘導体の治療的有効量と接触させることからなる。本発明に係る化合物は、哺乳動物（例えば人間）を処置して敗血症性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、および慢性関節リウマチの病理学的影響を軽減する方法に使用することができ、ここでその方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）もしくは（VI）により示される少なくとも一つの１Ｈ−インドール−１−官能性化合物またはそれらの任意の組み合わせを、治療的有効量で投与することからなる。治療的有効量とは、脂肪酸のｓＰＬＡ₂仲介放出を阻害しそれによりアラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害または防止するに十分な量である。ｓＰＬＡ₂の阻害に要する本発明に係る化合物の治療的量は、体液試料を採取しそれを常法によりｓＰＬＡ₂含有量について検定することによって容易に決定することができる。本発明に係る薬用製剤前記のように本発明に係る化合物は、アラキドン酸のような脂肪酸のｓＰＬＡ₂ 仲介放出の阻害に有用である。「阻害する」という語は、本発明に係る化合物による、ｓＰＬＡ₂により開始される脂肪酸の放出の、防止または治療上有意な減少を意味する。「薬学上許容し得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤がその製剤の他の成分と共存せねばならず、受容者にとって有害であってはならないことを意味する。治療的または予防的効果を得るための本発明に従って投与される化合物の個々の用量は、無論、例えば投与される化合物、投与経路および処置される状態を包含する、その症例を取り巻く個々の環境によって決定されるであろう。典型的な日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の本発明に係る活性化合物という非毒性用量レベルを含有するであろう。好ましくは、この薬用製剤は単位投薬剤型である。単位投薬剤型は、カプセル剤または錠剤自身、または適当な数のこれらいずれかとすることができる。単位用量の組成物中の活性成分の量は、関係する個々の処置に応じて、約０．１ないし約１０００ｍｇまたはそれ以上に変わり得、またはそのように調節され得る。患者の年齢および状態に応じて用量に常套的変化を施すことが必要であるかも知れないということは理解できるであろう。用量は投与経路にもまた依存する。本化合物は、経口、エアゾール、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を包含する様々な経路により投与できる。本発明に係る薬用製剤は、本発明に係る１Ｈ−インドール−１−官能性化合物の治療的有効量を、薬学上許容し得る担体または希釈剤と合する（例えば混合する）ことにより製造する。本薬用製剤は、周知の且つ容易に入手し得る成分を用いて既知の方法により製造される。本発明に係る組成物の製造に際して、活性成分は通常、担体と混合し、または担体により希釈され、または、カプセル、サシェー、紙またはその他の容器の形であってよい担体の中に封入される。担体が希釈剤の役割を有する場合、それは、媒質として挙動する固体、半固体または液体であってよく、または、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアゾール（固体としてまたは液体媒質中の）、または軟膏の形で、例えば１０％（重量）までの活性化合物を含有させることができる。本発明に係る化合物は好ましくは投与前に調合される。薬用製剤のために、当分野で知られる任意の適当な担体を使用することができる。係る製剤において、担体は、固体、液体、または固体および液体の混合物とすることができる。固体型の製剤には、散剤、錠剤およびカプセル剤が包含される。固体担体は、香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料としても働き得る１またはそれ以上の物質とすることができる。経口投与のための錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムのような適当な賦形剤を、トウモロコシ、澱粉、またはアルギン酸のような崩壊剤、および／または結合剤、例えばゼラチンまたはアラビアゴム、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤と共に含有させることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕した固体であって、これを、細かく粉砕した活性成分と混合する。錠剤の場合、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに成型する。散剤および錠剤は好ましくは、本発明に係る新規な化合物である活性成分を約１ないし約９９重量パーセント含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオ脂である。無菌液体剤型には懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。活性成分は、薬学上許容し得る担体、例えば滅菌水、無菌有機溶媒または両者の混合物に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば、適当な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに溶解させることができる。他の組成物は、細かく粉砕した活性成分を水性澱粉またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液または適当な油に分散することによって製造することができる。以下の薬用製剤１ないし８は例示に過ぎず、いかなるやり方によっても本発明の範囲を制限する意図はない。「活性成分」とは、式（Ｉ）に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグを指す。製剤例１以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する：量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０乾燥澱粉２００ステアリン酸マグネシウム１０計４６０ｍｇ製剤例２下の成分を用いて錠剤を製造する：量（ｍｇ／錠剤）活性成分２５０微結晶性セルロース４００二酸化珪素、フュームド１０ステアリン酸５計６６５ｍｇ成分を混合し圧縮して、各々重量６６５ｍｇの錠剤を形成させる。製剤例３以下の成分を含有するエアゾール溶液を製造する：重量活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４．００計１００．００活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレススチール容器に供給し、プロペラントの残量で希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを装着する。製剤例４活性成分を各々６０ｍｇ含有する錠剤を以下のように製造する：活性成分６０ｍｇ澱粉４５ｍｇ微結晶性セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇカルボキシメチル澱粉ナトリウム４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ計１５０ｍｇ活性成分、澱粉およびセルロースをNo.４５メッシュU.S.篩で篩過し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し次にこの混合物をNo.１４メッシュU.S.篩で篩過する。このようにして製造された顆粒を５０℃で乾燥し、No.１８メッシュU.S.篩で篩過する。前もってNo.６０メッシュU.S.篩で篩過しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを次にこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮し、各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。製剤例５活性成分を各々８０ｍｇ含有するカプセル剤を以下のように製造する：活性成分８０ｍｇ澱粉５９ｍｇ微結晶性セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ計２００ｍｇ活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、No .４５メッシュU.S.篩で篩過し、２００ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例６活性成分を各々２２５ｍｇ含有する坐剤を以下のように製造する：活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２０００ｍｇ計２２２５ｍｇ活性成分をNo.６０メッシュU.S.篩で篩過し、予め必要最少限の熱を用いて融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を表示容量２ｇの坐剤鋳型中に注ぎ、放冷する。製剤例７５ｍｌ用量当たり各々５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を以下のように製造する：活性成分５０ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍｌ安息香酸溶液０．１０ｍｌ香料適量着色料適量精製水で計５ｍｌとする活性成分をNo.４５メッシュU.S.篩で篩過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成させる。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、攪拌しながら加える。次に十分な水を加え、必要な容量とする。製剤例８静脈内製剤は以下のように製造することができる：活性成分１００ｍｇ等張塩類溶液１０００ｍｌ上の成分の溶液は一般に毎分１ｍｌの速度で対象に静脈内投与される。検定実験検定例１以下の色素生成検定法を使用して組み換えヒト分泌ホスホリパーゼＡ₂のインヒビターを同定および評価した。ここに記載の検定は、９６ウェル微量定量プレートを用いる高容量スクリーニングに適合させた。この検定法の一般的記載は、ローア・Ｊ．レイノルズ、ロリ・Ｌ．ヒューズ、およびエドワード・Ａ．デニス、Analytical Biochemistry、２０４巻１９０−１９７頁、１９９２、による論文「短鎖ホスファチジルコリン混合ミセルに及ぼすヒト滑液ホスホリパーゼＡ₂ の分析：微量定量プレート読み取り機に適した分光光度的検定の開発」に見いだされる（この開示は引用して本明細書の一部とする）：試薬：反応緩衝液 − ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（１．４７ｇ／Ｌ）ＫＣｌ（７．４５５ｇ／Ｌ）牛血清アルブミン（無脂肪酸）（１ｇ／Ｌ）（シグマＡ−７０３０、シグマ・ケミカル・Ｃｏ．、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡの製品）トリスＨＣｌ（３．９４ｇ／Ｌ）ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調節）酵素緩衝液 − ０．０５ＮａＯＡｃ・３Ｈ₂Ｏ、ｐＨ４．５０．２ＮａＣｌ酢酸でｐＨ４．５に調節するＤＮＴＢ − ５，５'−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸ラセミ体のジヘプタノイルチオ − ＰＣラセミ体の１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリントリトンＸ−１００（商標）反応緩衝液中６．２４９ｍｇ／ｍｌで調製し１０ｕＭに等しくする反応混合物 − クロロホルム中に１００ｍｇ／ｍｌの濃度で供給されたラセミ体のジヘブタノイルチオＰＣの測定容量を取って乾固し、トリトンＸ−１００（商標）非イオン性洗浄剤水溶液１０ミリモルに再溶解する。この溶液に、反応緩衝液、次いでＤＮＴＢを加え、反応混合物を得る。このようにして得られた反応混合物は、１ｍＭジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍｍトリトンＸ−１００（商標）洗浄剤、および０．１２ｍｍＤＴＭＢを、ｐＨ７．５に緩衝化された水溶液中に含有する。検定法：１．全ウェルに反応混合物０．２ｍｌを加え；２．適当なウェルに被験化合物（または溶媒ブランク）１０ｕｌを加え、２０秒間混合し；３．適当なウェルにｓＰＬＡ₂５０ナノグラム（１０μｌ）を加え；４．プレートを４０℃で３０分間インキュベートし；５．自動プレート読み取り機でウェルの４０５ｎｍの吸収を読み取る。全ての化合物を三重に試験した。典型的には、化合物は最終濃度５ｕｇ／ｍｌで試験した。化合物は、４０５ｎｍで測定する時、阻害されない対照反応に比較して４０％またはそれ以上の阻害を示す場合に活性であると考えた。４０５ｎｍでの発色の欠如が阻害を証明した。最初に活性であることが見いだされた化合物はその活性を確認するため再検定し、もし十分に活性であるならばＩＣ₅₀値を決定した。典型的には、ＩＣ₅₀値（下の第Ｉ表を参照されたい）は、反応中の最終濃度が４５ｕｇ／ｍＬないし０．３５ｕｇ／ｍＬの範囲となるように被験化合物を連続２倍希釈することにより決定した。より強力なインヒビターは有意により大きな希釈を必要とした。全ての場合において、阻害されていない対照反応に比較した、インヒビターを含む酵素反応により生成された４０５ｎｍで測定された阻害％を決定した。各試料を三重に滴定し、結果の値をグラフ記入およびＩＣ₅₀ 値の算出のために平均した。ＩＣ₅₀は、１０−９０％阻害の範囲でｌｏｇ濃度対阻害値をグラフ記入することにより決定した。ヒト分泌ホスホリパーゼＡ₂阻害試験の結果ヒト分泌ＰＬＡ₂の阻害化合物の実施例番号 μＭＩＣ₅₀±平均偏差（３−４の試験）１（アセトアミドの酸型）０．０１３±０．００２２（アセトアミドの酸型）０．０３３±０．００３３（アセトアミドの酸型）０．０３５±０．００８４（ヒドラジドの酸型）０．２０ ±０．０９検定例２方法：雄のハートレイ種モルモット（５００−７００ｇ）を頸部脱臼により殺し、心臓および肺を無傷で摘出し、通気した（９５％Ｏ₂：５％ＣＯ₂）クレブス緩衝液に入れた。肺下葉の外縁に平行に切り取った無傷の実質セグメント（８ｘ４ｘ２５ｍｍ）から背側胸膜片（４ｘ１ｘ２５ｍｍ）を切除した。一つの葉から取得し一つの組織試料を表す２個の隣接する胸膜片を片端で結び、個別に金属支持棒に取り付けた。一本の棒は、グラス力転移トランスデューサー（モデルＦＴＯ３Ｃ。グラス・メディカル・インストゥルメンツ・Ｃｏ．、クインシー、ＭＡ、ＵＳＡの製品。）に取り付けた。等尺性張力の変化をモニターおよび熱記録機（モデュラー・インストゥルメンツ、マルヴァーン、ＰＡの製品）に表示した。全ての組織は３７℃に維持された１０ｍｌのジャケット付き組織浴に入れた。組織浴は持続的に通気し、以下の組成（ミリモル）の改良クレブス溶液を入れた：ＮａＣｌ、１１８．２；ＫＣｌ、４．６；ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ、２．５；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ、１．２；ＨａＨＣＯ₃、２４．８；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．０；およびデキストロース、１０．０。反対側の肺葉からの胸膜片を対になる実験に使用した。張力／反応曲線から作成した予備データは、８００ｍｇの静止張力が最適であることを示した。浴の液体を定期的に交換しながら、組織を４５分間平衡化させた。累積濃度−反応曲線：最初に組織の生存性を試験するため組織をＫＣｌ（４０ｍＭ）で３回チャレンジし、矛盾のない反応を得た。ＫＣｌに対する最大反応を記録した後、組織を洗浄し、次のチャレンジの前に基線に復帰させた。前の濃度を組織に接触させたまま組織浴中のアゴニスト濃度（ｓＰＬＡ₂）を半ｌｏｇ₁₀ずつ増大させることにより、胸膜片から累積濃度−反応曲線を得た（上記Ref.１）。アゴニスト濃度は、前回の濃度により導かれた収縮がプラトーに達した後に増大させた。各々の組織から一つの濃度−反応曲線が得られた。異なる動物から得られた組織間の変動を最少とするため、収縮反応は最終ＫＣｌチャレンジで得られた最大反応のパーセンテージとして表した。ｓＰＬＡ₂の収縮効果に及ぼす種々の薬物の効果を研究する場合、当該化合物およびそれらのそれぞれの媒質は、ｓＰＬＡ₂濃度−反応曲線の開始の３０分前に組織に添加した。統計学的分析：異なる実験からのデータをプールし、最大ＫＣｌ反応のパーセンテージとして表した（平均±Ｓ．Ｅ．）。濃度反応曲線における、薬物により誘発される右方向シフトを評価するため、ウォード（１９７６）、等式２６、１６３頁（Ref.２）により記載のものに類似の統計学的非線状モデル法を用いて、この曲線を同時に分析した。このモデルは４個のパラメータ：各曲線について同じであると仮定された最大組織反応、対照曲線についてのＥＤ₅₀、曲線の勾配、および、同等の反応を達成するためにアゴニストの二倍増加を要するアンタゴニストの濃度であるｐＡ₂、を含んでいる。ウォード（１９７６）、等式２７、１６４頁（Ref.２）に記載のものと類似の統計学的非線状モデル法を用いて、シルド勾配は１であると決定された。シルド勾配が１に等しいということは、このモデルが競合的アンタゴニストであるという仮定に一致することを示しており；故に、ｐＡ₂は見掛けのＫ_B、このインヒビターの解離定数であると解釈することができる。薬物により誘発される最大反応の抑制を評価するため、薬物の不在下および存在下でｓＰＬＡ₂反応（１０ｕｇ／ｍｌ）を測定し、組織の対毎に抑制パーセントを算出した。阻害活性の代表例を下の第２表に示す。 Ref.１ − Ｊ．Ｍ．ヴァン：累積容量−反応曲線。II．分離された臓器における容量−反応曲線作成および薬物パラメータの評価のための技術。Arch.Int.P harmacodyn.Ther.、１４３巻２９９−３３０頁、１９６３。 Ref.２ − Ｄ．ウォード：用量−反応関係の分析。Advances in General an d Cellular Pharmacology、ビアンチ・ナラハシ編、１巻１４５−１７８頁、１９７６。モルモット肺組織におけるヒト分泌ホスホリパーゼＡ₂阻害試験の結果本発明は或る特定の態様によって上に説明してきたが、これら特別な実施例は、付随する請求の範囲に記載される発明の範囲を制限する意図はない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/405 ＡＣＪ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/405 ＡＣＪＡＤＺ 9454−4ＣＡＤＺＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ドラヘイム，スーザン・イーアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、バーリントン・アベニュー 6125番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式（Ｉ）中、Ｘは酸素または硫黄であり、各Ｒ₁は独立して水素、またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであり、（ｂ）は１またはそれ以上の独立して選ばれた非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここで、−（Ｌ）−は原子数１〜１２の二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基であり、Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または水素以外の合計１〜３個の原子を有する非干渉置換基であり、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、非干渉置換基、もしくは基−（Ｌ_a）−（酸性基）（ここで、−（Ｌ_a）−は１〜１０の酸リンカー長を有する酸リンカーであるが、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一つは基：−（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）から選ばれ、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、および非干渉置換基で置換された複素環式ラジカルから選ばれる］で示される１Ｈ−インドール−１−アセトアミド化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体。２．請求項１に記載の化合物であって、（ｉ）Ｘが酸素であり、（ii）Ｒ₂が基ハロ、シクロプロピル、メチル、およびエチルから選ばれ、（iii）Ｒ₃が連結基−（Ｌ）−として炭素数１または２のアルキレン鎖を有し、Ｒ₈₀がシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれ、（iv）Ｒ₆またはＲ₇が −５−テトラゾリル、 −ＳＯ₃Ｈ、［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ₉₉ は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである］から選ばれる基−（Ｌａ）−（酸性基）上の（酸性基）を有し、（Ｖ）Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、水素、および以下のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、− （ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる非干渉置換基を有する非干渉置換基から選ばれる化合物。３．請求項２に記載の化合物であって、（Ａ）（iii）の基Ｒ₃が［式中、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）、およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選ばれるラジカルであり、ｑは０から４までの数であり、ｔは０から５までの数である］からなる群から選ばれ、（Ｂ）（iii）のＲ₃の連結基−（Ｌ）−が、［式中、ｓは０または１である］からなる群から選ばれ、（Ｃ）（iv）のＲ₆またはＲ₇の（酸性基）がから選ばれる化合物。４．請求項１に記載の化合物であって、Ｒ₇が酸性基を含み、酸リンカー長が２または３原子である酸リンカーを有し、Ｒ₇の酸リンカー基：−（Ｌ_a）−が式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される化合物。５．請求項４に記載の化合物であって、Ｒ₇が酸性基を含み、Ｒ₇の酸リンカー基：−（Ｌ_a）−が［式中、ＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］からなる群から選ばれる化合物。６．請求項１に記載の化合物であって、Ｒ₆が酸性基を含み、酸リンカー長が３〜１０原子である酸リンカーを有し、Ｒ₆の酸リンカー基−（Ｌａ）−が［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される化合物。７．請求項６に記載の化合物であって、Ｒ₆の酸リンカー基−（Ｌａ）−が［式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される化合物。８．式（II）：［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、各Ｒ₁は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであり、（ｂ）は１またはそれ以上の独立して選ばれた非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここで、−（Ｌ）−は原子数１〜１２の二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基であり、Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または水素以外の合計１〜３個の原子を有する非干渉置換基であり、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、非干渉置換基、もしくは基−（Ｌ_a）−（酸性基）（ここで、−（Ｌ_a）−は１〜１０の酸リンカー長を有する酸リンカーであるが、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一つは基−（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）から選ばれ、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、および非干渉置換基で置換された複素環式ラジカルから選ばれる］で示される１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体。９．請求項８に記載の化合物であって、（ｉ）Ｘが酸素であり、（ii）Ｒ₂が基ハロ、シクロプロピル、メチル、およびエチルから選ばれ、（iii）Ｒ₃が連結基−（Ｌ）−として炭素数１または２のアルキレン鎖を有し、Ｒ₈₀がシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれ、（iv）Ｒ₆またはＲ₇が −５−テトラゾリル、 −ＳＯ₃Ｈ、［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ₉₉ は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである］から選ばれる基−（Ｌａ）−（酸性基）上の（酸性基）を有し、（Ｖ）Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、水素、および以下のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、− （ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる非干渉置換基を有する非干渉置換基から選ばれる化合物。１０．請求項９に記載の化合物であって、（Ａ）（iii）の基Ｒ₃が［式中、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）、およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選ばれるラジカルであり、ｑは０から４までの数であり、ｔは０から５までの数である］からなる群から選ばれ、（Ｂ）（iii）のＲ₃の連結基−（Ｌ）−が、［式中、ｓは０または１である］からなる群から選ばれ、（Ｃ）（iv）のＲ₆またはＲ₇の（酸性基）がから選ばれる化合物。１１．請求項８に記載の化合物であって、Ｒ₇が酸性基を含み、酸リンカー長が２または３原子である酸リンカーを有し、Ｒ₇の酸リンカー基：−（Ｌ_a）−が式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される化合物。１２．請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ₇の酸リンカー基：−（Ｌ_a）− が［式中、ＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］からなる群から選ばれる化合物。１３．請求項８に記載の化合物であって、Ｒ₆が酸性基を含み、酸リンカー長が３〜１０原子である酸リンカーを有し、Ｒ₆の酸リンカー基−（Ｌａ）−が［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される化合物。１４．請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ₆の酸リンカー基−（Ｌａ）− が［式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される化合物。１５．式（III）：［式中、式（III）の各Ｘは独立して酸素または硫黄であり、Ｒ₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであり、（ｂ）は１またはそれ以上の独立して選ばれた非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここで、−（Ｌ）−は原子数１〜１２の二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基であり、Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または水素以外の合計１〜３個の原子を有する非干渉置換基であり、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、非干渉置換基、もしくは基−（Ｌ_a）−（酸性基）（ここで、−（Ｌ_a）−は１〜１０の酸リンカー長を有する酸リンカーであるが、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一つは基−（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）から選ばれ、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、および非干渉置換基で置換された複素環式ラジカルから選ばれる］で示される１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体。１６．請求項１５に記載の化合物であって、（ｉ）Ｘが共に酸素であり、（ii）Ｒ₂が基ハロ、シクロプロピル、メチル、およびエチルから選ばれ、（iii）Ｒ₃が連結基−（Ｌ）−として炭素数１または２のアルキレン鎖を有し、Ｒ₈₀がシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれ、（iv）Ｒ₆またはＲ₇が −５−テトラゾリル、 −ＳＯ₃Ｈ、［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ₉₉ は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである］から選ばれる基−（Ｌ_a）−（酸性基）上の（酸性基）を有し、（Ｖ）Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、水素、および以下のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる非干渉置換基を有する非干渉置換基から選ばれる化合物。１７．請求項１６に記載の化合物であって、（Ａ）（iii）の基Ｒ₃が［式中、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）、およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選ばれるラジカルであり、ｑは０から４までの数であり、ｔは０から５までの数である］からなる群から選ばれ、（Ｂ）（iii）のＲ₃の連結基−（Ｌ）−が、［式中、ｓは０または１である］からなる群から選ばれ、（Ｃ）（iv）のＲ₆またはＲ₇の（酸性基）がから選ばれる化合物。１８．請求項１５に記載の化合物であって、Ｒ₇が酸性基を含み、酸リンカー長が２または３原子である酸リンカーを有し、Ｒ₇の酸リンカー基：−（Ｌ_a）− が式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］で示される化合物。１９．請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ₇の酸リンカー基：−（Ｌ_a）− が［式中、ＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］からなる群から選ばれる化合物。２０．請求項１５に記載の化合物であって、Ｒ₆が酸性基を含み、酸リンカー長が３〜１０原子である酸リンカーを有し、Ｒ₆の酸リンカー基−（Ｌ_a）−が［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる化合物。２１．請求項２０に記載の化合物であって、Ｒ₆の酸リンカー基−（Ｌ_a）−が［式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれる］からなる群から選ばれる化合物。２２．式（IV）：［式中、Ｒ₁₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、もしくはＣ₇−Ｃ₂₀アルキニル、または基シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体から選ばれる炭素環式ラジカルであり、（ｂ）はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、− Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ₁）−Ｒ₈₁であり、ここで、−（Ｌ₁）−は式：（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、カルボキシル、エトキシカルボニル、またはハロから選ばれ、ｐは１〜５であり、ｚは結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり、Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）を有する二価の連結基であり、Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）であり、Ｒ₁₇は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）から選ばれ、ここで、酸リンカー−（Ｌ_a）−は２または３原子の酸リンカー長を有し、式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、ヒドロキシ、およびハロから選ばれ、酸性基はから選ばれる］で示され、Ｒ₁₆は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）から選ばれ、ここで、酸リンカー−（Ｌ_a）−は３〜１０原子の酸リンカー長を有し、該酸リンカー基−（Ｌ_a）−は［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロであり、酸性基はから選ばれる］であり（ただし、Ｒ₁₆またはＲ₁₇の少なくとも１つは基：−（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）、Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立して水素、およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂ −Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる非干渉置換基から選ばれる］で示される１Ｈ−インドール−１−アセトアミド化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体。２３．式（Ｖ）：［式中、Ｒ₁₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、もしくはＣ₇−Ｃ₂₀アルキニル、または基シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体から選ばれる炭素環式ラジカルであり、（ｂ）はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、− Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ₁）−Ｒ₈₁であり、ここで、−（Ｌ₁）−は式：（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれ、ｐは１〜５であり、ｚは結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり、Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）を有する二価の連結基であり、Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）であり、Ｒ₁₇は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）から選ばれ、ここで、酸リンカー−（Ｌ_a）−は２または３原子の酸リンカー長を有し、式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、ヒドロキシ、およびハロから選ばれ、酸性基はから選ばれる］で示され、Ｒ₁₆は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）から選ばれ、ここで、酸リンカー−（Ｌ_a）−は３〜１０原子の酸リンカー長を有し、該酸リンカー基−（Ｌ_a）−は［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロであり、酸性基はから選ばれる］であり（ただし、Ｒ₁₆またはＲ₁₇の少なくとも１つは基：−（Ｌａ）−（酸性基）でなければならない）、Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立して水素、およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂ −Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる非干渉置換基から選ばれる］で示される１Ｈ−インドール−１−酢酸ヒドラジド化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体。２４．式（VI）：［式中、Ｒ₁₃は（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）群から選ばれ、ここで、（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、もしくはＣ₇−Ｃ₂₀アルキニル、または基シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式（ｂｂ）：［式中、ｎは１から８までの数である］で示される関連ビベンジリル同族体から選ばれる炭素環式ラジカルであり、（ｂ）はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、− Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであり、（ｃ）は基−（Ｌ₁）−Ｒ₈₁であり、ここで、−（Ｌ₁）−は式：（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれ、ｐは１〜５であり、ｚは結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり、Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）を有する二価の連結基であり、Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、または−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）であり、Ｒ₁₇は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）から選ばれ、ここで、酸性基−（Ｌ_a）−は２または３原子の酸リンカー長を有し、式：［式中、Ｑは基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、ヒドロキシ、およびハロから選ばれ、酸性基はから選ばれる］で示され、Ｒ₁₆は水素、非干渉置換基、または基−（Ｌ_a）−（酸性基）から選ばれ、ここで、酸リンカー−（Ｌ_a）−は３〜１０原子の酸リンカー長を有し、該酸リンカー基−（Ｌ_a）−は［式中、ｒは１から７までの数であり、ｓは０または１であり、Ｑは基−（ＣＨ₂ ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−から選ばれ、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルキル、カルボキシ、エトキシカルボニル、およびハロから選ばれ、酸性基はから選ばれる］であり（ただし、Ｒ₁₆またはＲ₁₇の少なくとも１つは基：−（Ｌａ）−（酸性基）でなければならない）、Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルキルアリール、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ− （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、エトキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒトラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタル、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここで、ｎは１〜８である）からなる群から選ばれる非干渉置換基、および水素から選ばれる］で示される１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体。２５．式：で示される群から選ばれる１Ｈ−インドール−１−官能性化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体およびその混合物。２６．請求項１に記載の１Ｈ−インドール−１−アセトアミドと医薬的に許容される担体または希釈剤を一緒に含む医薬製剤。２７．請求項８に記載の１Ｈ−インドール−１−ヒドラジドと医薬的に許容される担体または希釈剤を一緒に含む医薬製剤。２８．請求項１５に記載の１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミドと医薬的に許容される担体または希釈剤を一緒に含む医薬製剤。２９．敗血症性ショック、成人型呼吸障害症候群、すい臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびリウマチ性関節炎の病的影響を軽減するための哺乳動物の治療法であって、脂肪酸のｓＰＬＡ₂介在性放出を阻害することによってアラキドン酸カスケードとその有害産物を阻害するかまたは妨げるのに十分な量の、請求項１に記載の１Ｈ−インドール−１−アセトアミドの少なくとも１つを該哺乳動物に投与することを含む方法。３０．敗血症性ショック、成人型呼吸障害症候群、すい臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびリウマチ性関節炎の病的影響を軽減するための哺乳動物の治療法であって、脂肪酸のｓＰＬＡ₂介在性放出を阻害することによってアラキドン酸カスケードとその有害産物を阻害するかまたは妨げるのに十分な量の、請求項８に記載の１Ｈ−インドール−１−酢酸ヒドラジドの少なくとも１つを該哺乳動物に投与することを含む方法。３１．敗血症性ショック、成人型呼吸障害症候群、すい臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびリウマチ性関節炎の病的影響を軽減するための哺乳動物の治療法であって、脂肪酸のｓＰＬＡ₂介在性放出を阻害することによってアラキドン酸カスケードとその有害産物を阻害するかまたは妨げるのに十分な量の、請求項１５に記載の１Ｈ−インドール−１−グリオキシアミドの少なくとも１つを該哺乳動物に投与することを含む方法。