ES2197204T3 - Inhibidores de spla2 1h-indol-1-funcionales. - Google Patents
Inhibidores de spla2 1h-indol-1-funcionales.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS DE 1H-1-INDOL-1FUNCIONAL JUNTO CON EL USO DE DICHOS COMPUESTOS DE INDOL PARA INHIBIR LA LIBERACION MEDIADA DE SPLA{SUB,2} DE ACIDOS GRASOS PARA TRATAMIENTO DE CONDICIONES COMO CHOQUE SEPTICO. LOS COMPUESTOS SON 1H-INDOL-1-ACETAMIDAS, HIDRACIDOS DE ACIDO 1HINDOL-1-ACETICO, Y 1H-INDOL-1-GLICOXILAMIDAS.
Description
Inhibidores de sPLA_{2}
1H-indol-1-funcionales.
Esta invención se refiere a nuevas
1H-indol-1-acetamidas
y
1H-1-indol-1-hidrazidas
útiles para inhibir la liberación mediada por sPLA_{2} de ácidos
grasos para dolencias tales como shock séptico.
La estructura y propiedades físicas de la
fosfolipasa A_{2} humana secretora no pancreática denominada en lo
que sigue "sPLA_{2}") ha sido descrita detalladamente en dos
artículos, a saber, Cloning and Recombinant Expression of
Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial
Fluid, por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas,
Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean y Johnson, Lorin
K., The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, nº. 10, número de
5 de abril, págs, 5335-5338, 1989; y Structure
and Properties of a Human Non-pancreatic
Phospholipase A_{2}, por Kramer, Ruth M,; Hession, Catherine;
Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang;
Tizard, Richard, y Pepinsky, R. Blake, The Journal of Biological
Chemistry, vol. 264, nº. 10, número de 5 de abril, págs.
5768-5775, 1989.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima
limitadora de la velocidad en la cascada del ácido araquidónico que
hidroliza fosfolípidos de membrana. Así, es importante desarrollar
compuestos que inhiban la liberación de ácidos grasos mediada por
sPLA_{2} (por ejemplo, ácido araquidónico). Tales compuestos
serían valiosos en el tratamiento general de dolencias inducidas y/o
mantenidas por la hiperproducción de sPLA_{2} tales como shock
séptico, síndrome de distensión respiratoria en adultos, asma
bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, etc.
El artículo "Nº. 565. Inhibiteurs d'enzymes.
XII. Preparation de
(propargyamino-2-etil)-3-indoles",
por A. Alemanhy, E. Fernández Alvarez, O. Nieto López y M.E. Rubio
Herráez, Bulletin de la Societé Chimique de France, 1974, nº. 12,
págs. 2883-2888, describe varias
indolil-3-glioxamidas sustituidas
con hidrógeno en el anillo de 6 miembros del núcleo de indol.
El artículo Indol-Umlagerung
von
1-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-
pyrroldionen, por Gert Kollenz y Christa Labes, Liebigs Ann.
Chem., 1975, págs. 1979-1983, describe
3-glioxamidas sustituidas con fenilo.
El resumen Nonarcotic analgesic and
antiinflammatory agents.
1-Carboxyalkil-3-acylindoles,
por Allais, André y otros, Chemical Abstracts nº. 131402u, vol. 83,
1975, menciona fórmulas de indoles con un grupo -CH_{2}CO_{2}H
sobre el nitrógeno del indol.
El artículo Structure-activity
relationships leading to WAY-121.520, a tris
aril-type, indomethacin-based,
phospholipase A_{2} (PLA_{2})/leukotriene biosynthesis
inhibitor, por Kreft y otros, Agents and Actions. Special
Conference Issue Vol. 39 (1993), págs. C33-C35, ISSN
0065-4299, publicado por Birkhauser Verlag,
Basiliea, Suiza; (Proceedings of the Sixth International Conference
of the Inflammation Research Association, 20-24 de
septiembre de 1992, en White Haven, PA/USA, Guest Editors, D.W.
Morgan y A.K. Welton) describe la inhibición de la fosfoplipasa
A_{2} por análogos de indometacina. Se describen compuestos de
indol que tienen sustituyentes bencílicos y ácidos.
El artículo Some Analogs of
1-p-chlorobenzyl-5-methylindol-3-acetic
acid, por E. Walton y otros, J. Med. Chem., vol. 11, 1968, págs.
1252-1255, describe la preparación de
3-1-(1-p-clorobencil-5-metoxi-3-metilindol-2)propionato
de metilo isómero.
La patente europea 490263 describe derivados
oxoacetamida de indoles que tienen actividad receptora de
serotonina.
La patente U.S. nº. 2.825.734 describe la
preparación de
3-(2-amino-1-hidroxietil)indoles
usando intermedios 3-indolglioxamida tales como
1-fenetil-2-etil-6-carboxi-N-propil-3-
indolglioxamida (véase Ejemplo 30).
La patente U.S. nº. 2.890.233 describe varios
derivados amida de ácidos 3-indolacéticos.
La patente U.S. nº. 3.271.416 describe ácidos
indolil alifáticos como agentes filtros solares e intermedios. Estos
ácidos pueden ser sustituidos con NH_{2}.
La patente U.S. nº. 3.351.630 describe compuestos
del ácido 3-indolilacético
\alpha-sustituidos y su preparación, inclusive la
de intermedios glioxamida.
La patente U.S. nº. 3.449.363 describe
trifluorometilindoles que tienen grupos glioxamida en la posición 3
del núcleo de indol. Se indica que estos compuestos son analgésicos
por antagonizar el "síndrome de dolor" de la
fenil-p-quinona.
La solicitud de patente mundial WO 9206088
describe compuestos de indol útiles para tratamiento de enfermedades
circulatorias, trombosis y enfermedades renales.
Chemical Abstracts, vol. 83, 1975, 131402u,
Nonarcotic analgetic and antiinflammatory agents.
1-Carboxyalkil-3-acylindoles,
describe varios ácidos indolacéticos analgésicos y
antiinflamatorios.
La patente U.S. nº. 4.379.850 prepara
isoxazolil-indolaminas usando glioxamidaindoles como
intermedios.
La patente U.S. nº. 5.132.319 describe ciertos
derivados de 1-(hidroxiaminoalquil)indoles como inhibidores
de la biosíntesis de leucotrienos.
Es deseable desarrollar ciertos compuestos y
tratamientos nuevos para enfermedades inducidas por la
sPLA_{2}.
Esta invención es un uso nuevo de compuestos
conocidos como compuestos
1H-indol-1-funcionales
en los que la funcionalidad en la posición 1 (verbigracia, el
nitrógeno del indol) se selecciona entre el grupo constituido por
acetamida e hidrazida del ácido acético según se representa en la
siguiente fórmula general (G)
Estos compuestos
1H-indol-1-funcionales
son efectivos para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada
por sPLA_{2} humana.
La invención es también una nueva clase de
1H-indol-1-acetamidas
que tienen una eficacia potente y efectiva como inhibidores de la
sPLA_{2} humana.
Esta invención es también una nueva clase de
hidrazidas del ácido
1H-indol-1-acético
(denominadas en los que sigue "hidrazidas") que tienen una
eficacia potente y efectiva como inhibidores de la sPLA_{2}
humana.
Esta invención es también una composición
farmacéutica que contiene un compuesto
1H-indol-1-funcional
seleccionado entre el grupo constituido por las nuevas
1H-idol-1-acetamidas
y
1H-indol-1-hidrazidas
de la invención, y sus mezclas.
Esta invención es también el uso de
1H-indol-1-acetamidas
y
1H-indol-1-hidrazidas
de la invención, o de sus mezclas, para la manufactura de un
medicamento para prevenir y tratar el choque séptico, el síndrome
disneico agudo, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis
alérgica, artritis reumatoide y enfermedades afines.
Las
1H-indol-1-acetamidas
e hidrazidas de la invención usan ciertos términos que se definen
como sigue:
El término "alquilo" en si o como parte de
otro sustituyente significa, a no ser que se indique lo contrario,
un radical monovalente de hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo,,
isopropilo, n-butilo, t-butilo,
isobutilo, s-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
El término "alquenilo" empleado solo o en
combinación con otros términos significa un radical monovalente de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número de
átomos de carbono dentro de la franja indicada, tipificado por
grupos tales como vinilo, propenilo, crotonilo, isopentenilo y
varios isómeros butenilo.
El término "hidrocarbilo" significa un grupo
orgánico que contiene sólo carbono e hidrógeno.
El término "halo" significa flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término "radical heterocíclico" se
refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos monocíclicos
o policíclicos, saturados o insaturados, sustituidos o no
sustituidos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que
contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre. Son radicales
heterocíclicos típicos, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo,
imidazolilo, fenilimidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, norharmanilo,
azaindolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tianaftenilo,
dibenzotiofenilo, indazolilo,
imidazo(1.2-A)piridinilo,
benzotriazolilo, antranililo, 1,2-benzoisoxazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, piridinilo, dipiridinilo,
fenilpiridinilo, bencilpiridinilo, pirimidinilo, fenilpirimidinilo,
pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.
El término "radical carbocíclico" se refiere
a radicales derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros,
saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, en el que los
átomos de forman el anillo (que no son hidrógeno) son sólo átomos de
carbono. Son típicos radicales carbocíclicos, cicloalquilo,
cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo,
toluilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terpenililo,
difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo,
acenaftilenilo, y antracenilo, bifenilo, dibencilalilo y homólogos
de dibencililo afines representados por la fórmula (bb).
en la que n es un número de 1 a
8.
El término "sustituyente que no interfiere"
se refiere a radicales adecuados para sustitución en las posiciones
4, 5, 6 y/o 7 sobre el núcleo del indol (como luego se representa en
la fórmula I) y radical(es) adecuado(s) para
sustitución sobre el radical heterocíclico y el radical carbocíclico
según se han definido antes. Son ejemplos de radicales que no
interfieren, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alquinilo C_{1-6},
arilalquilo C_{7-12}, alquilarilo
C_{7-12}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{3-8}, fenilo, toluílo, xilenilo,
bifenilo, alcoxi C_{1-6}, alquenil
C_{1-6} oxi, alquinil C_{1-6}
oxi, alcoxialquilo C_{2-12}, alcoxialquil
C_{2-12} oxi, alquil C_{2-12}
carbonilo, alquil C_{2-12} carbonilamino, alcoxi
C_{2-12} amino, alcoxi C_{2-12}
aminocarbonilo, alquil C_{1-12} amino, alquil
C_{1-6} tio, alquil C_{2-12}
tiocarbonilo, alquil C_{1-6} sulfinilo, alquil
C_{1-6} sulfonilo, haloalcoxi
C_{1-6}, haloalquil C_{1-6}
sulfonilo, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, -C(O)O- (alquilo
C_{1-6}),
-(CH_{2})_{n}-O-(alquilo
C_{1-6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -
(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo,
etoxicarbonilo, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H,
cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida,
hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono,
-SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y C_{1-6}
carbonilo, siendo n de 1 a 8.
El término "grupo ácido" significa un grupo
orgánico que, cuando está unido a un núcleo de indol mediante átomos
conectores adecuados (denominados en lo que sigue "conector del
ácido"), actúa como un dador de protones capaz de unión con
hidrógeno. Son ilustrativos de grupos ácido los siguientes:
-5-tetrazolilo,
-SO_{3}H,
en los que n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o
alquilo C_{1-10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo
C_{1-10}.
Las palabras "conector del ácido" se
refieren a un grupo conector divalente, simbolizado como
-(L_{a})-, que tiene la función de unir la posición 6 o la 7 del
núcleo del indol a un grupo ácido en al relación general:
Las palabras "longitud del conector del
ácido" se refieren al número de átomos (excluidos los de
hidrógeno) de la cadena más corta del conector -(L_{a})- que
conecta la posición 6 o 7 del núcleo del indol con el grupo ácido.
La presencia de un anillo carbocíclico en -(L_{a})- cuenta como el
número de átomos aproximadamente equivalente al diámetro calculado
del anillo carbocílico. Así, un anillo de benceno o ciclohexano en
el conector del ácido cuenta como 2 átomos en el cálculo de la
longitud de -(L_{a}). Son ilustrativos de grupos conectores del
ácido:
teniendo los grupos (a), (b) y (c) longitudes de
conector de 5, 7 y 2,
respectivamente.
El término "amina" incluye aminas primarias,
secundarias y terciarias.
Hay dos tipos de compuestos
1H-indol-1-funcionales
de la invención, descritos seguidamente como tipos (A) y (B):
- (A)
- Compuestos 1H-indol-1-acetamida de la invención que tienen la fórmula general (I):
en la que cada R_{1} es hidrógeno, X es
oxígeno, y todos los otros grupos son lo definido en la
reivindicación
1.
- (B)
- Compuestos 1H-indol-1-hidrazida de la invención que tienen la fórmula general (II):
en la que cada R_{1} es hidrógeno, X es oxígeno
y todos los otros grupos son lo definido en la reivindicación
2.
El grupo ácido más preferido es carboxilo. Es muy
preferido que sólo uno de R_{6} o R_{7} contenga un grupo
ácido.
Los compuestos específicos preferidos y todas las
sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados profármacos
de ellos que son ilustrativos de la invención, incluyen los
siguientes:
y mezclas de los anteriores compuestos en
cualquier
combinación.
Las sales de los anteriores compuestos
1H-indol-1-funcionales
representados por las fórmulas (I) y (II) son un aspecto adicional
de la invención. En los casos en los que los compuestos de la
invención tienen grupos funcionales ácidos o básicos, se pueden
formar varias sales que son más solubles en agua y más adecuadas
fisiológicamente que el compuesto madre. Entre las sales
representativas de las farmacéuticamente aceptables están incluidas,
aunque no únicamente, las sales alcalinas y alcalinotérreas tales
como las de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y
otras. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido
libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el
ácido a una resina de intercambio iónico.
Están incluidas dentro de la definición de sales
farmacéuticamente aceptables las sales de adición inorgánicas u
orgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la
presente invención, por ejemplo de cationes amonio, amonio
cuaternario y amina, derivadas de bases niotrogenadas de basicidad
suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención
(véase, por ejemplo, S.M. Berge y otros, Pharmaceutical
Salts, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)). Además,
el (los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la
presente invención puede(n) hacerse reaccionar con ácidos
orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato,
bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromuro, cloruro,
hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato,
metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato,
palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato,
trifluoroacetato, trifluorometanosulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer
uno o más centros quirales y existir por ello en formas ópticamente
activas. Análogamente, cuando los compuestos contienen un grupo
alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas isómeras
cis y trans de los compuestos. Esta invención contempla los isómeros
R y S y sus sales, incluidas mezclas racémicas así como mezclas de
los isómeros cis y trans. Pueden estar presentes átomos asimétricos
de carbono adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo
alquilo. Todos estos isómeros así como sus mezclas están incluidos
en esta invención. Si se desea un estereoisómero particular, éste
puede prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica
usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que
contienen los centros asimétricos y están ya resueltos o,
alternativamente, por procedimientos que conducen a mezclas de los
estereoisómeros y posterior resolución de éstos por procedimientos
conocidos.
Los profármacos son derivados de los compuestos
de la invención que tienen grupos escindibles química o
metabólicamente y se convierten por solvolisis o en condiciones
fisiológicas en los compuestos de la invención que son
farmacéuticamente activos in vivo. La forma de derivado profármaco
frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con
tejidos o liberación demorada en un organismo de un mamífero (véase
Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9,
21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). El grupo de
profármacos incluye derivados de ácido bien conocidos por quienes
ejercen la especialidad, tales como, por ejemplo, ésteres preparados
por reacción del compuesto ácido madre con un alcohol adecuado, o
amidas preparadas por reacción del compuesto ácido madre con una
amina adecuada. Son profármacos preferidos los ésteres simples
alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos pendientes de los
compuestos de esta invención. En algunos casos es desable preparar
profármacos del tipo de éster doble tales como (aciloxi) alquil
ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres.
Esquema
1
Los indoles sustituidos en la posición 1\alpha
por una acetamida \alpha-sustituida se preparan
usando las reacciones del Esquema 1. El ortonitrotolueno se reduce a
la anilina con hidrógeno en presencia de Pd/C. La anilina se
convierte luego en 2 por calentamiento con dicarbonato de
di-t-butilo en tetrahidrofurano
(THF). En caso de que el grupo R1 de 2 sea hidroxi, el grupo hidroxi
se silila usando cloruro de t-butildimetilsililo en
DMF. La sal dilítica del dianión de 2 se genera en THF usando
s-butil-litio y se hace reaccionar
luego con una
N-metoxi-N-metilalcanamida
para producir 3, que se puede convertir en 5 usando THF en
CH_{2}Cl_{2}. El tratamiento de 3 con una solución más diluida
de THF en CH_{2}Cl_{2} da 4, que se puede convertir en 5 por
calentamiento con una base. La conversión de 3 en 4 o 5 cuando R1 es
OSiMe_{2}t-butilo para obtener el hidroxiindol,
también da por resultado la pérdida del grupo sililo de R1 para dar
el hidroxiindol, que se puede volver a proteger por alquilación de
la sal sódica con cloruro de bencilo en DMF. El tratamiento
secuencial de los indioles 5 con
n-butil-litio, cloruro de zinc y un
haluro de aroílo proporciona los 3-acil indoles 6,
que se reduce a 7 por LAH en THF a temperatura ambiente. La
alquilación de la sal sódica de los indoles 7 con un bromoacetato de
alquilo da 8. Los indoles 8 se hacen reaccionar con
Me_{2}AlNH_{2} en benceno a 50ºC o se hacen reaccionar con
hidrazina, a lo que sigue la reducción con níquel Raney para obtener
10. El grupo R1 de 10 se reduce a un grupo hidroxi con tribromuro de
boro en CH_{2}Cl_{2} en el caso de que R1 sea metoxi, o por
hidrogenación en presencia de Pd/C cuando R1 sea benciloxi. La
hidroxi-1H-indolacetamida se alquila
luego con un éster bromoalquílico o fosfonato adecuado en presencia
de hidruro sódico en DMF, siguiendo la hidrólisis a la forma de
ácido, tal como 11a, 11b y 11c.
Esquema
2
Los indoles sustituidos en la posición 1 con una
hidrazida del ácido acético \alpha-sustituida se
preparan como en el Esquema 2.
El diéster 8, en el que R1 es OCH_{2}CO_{2}Et
y R es t-butilo, se hidroliza al compuesto de ácido
acético 9 usando ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}. El
compuesto 9 se hace reaccionar luego con cloroformiato de metilo y
trietilamina en CH_{2}Cl_{2} y seguidamente con carbazato de
t-butilo para obtener la hidrazida 13 protegida con
t-butoxicarbonilo. El compuesto 13 se desesterifica
en R1 agitando con hidróxido sódico 1N en etanol y luego se
desprotege la hidrazida agitando con ácido trifluoroacético en
CH_{2}Cl_{2} para obtener la
1H-indol-1-hidrazida
14 como sal del ácido trifluoroacético.
Ejemplos
Los números de referencia en los Ejemplos
siguientes (por ejemplo, "R1") se refieren a compuestos
presentados en los Esquemas precedentes.
Ejemplo
1
Preparación del ácido
[[1-(2-amino-2-oxoetil)-2-metil-3-(fenilmetil)-1H-
indol-7-il]oxi]acético,
un compuesto representado por la
fórmula:
Parte
A
Una suspensión de 20 g (0,13 mol) de
2-hidroxi-6-metil-nitrobenceno
y 2,5 g de Pd al 10%/C en 275 ml de etanol se sacudió bajo nitrógeno
a 414 kPa y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
filtró y se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en 300 ml de
tetrahidrofurano que contenía 25 g (0,12 mol) de dicarbonato de
t-butilo, se mantuvo a reflujo durante 2 h, se
enfrió y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice eluyendo con un gradiente 20-100% de
Et_{2}O/hexano, obteniéndose 2 (R1 =7-OH), 19,8 g,
rend. de 68%.
Análisis para C_{12}H_{17}NO_{3}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 64,56; H 7,68; N 6,27\cr Hallado: \+ C 64,29, H
7,47, N
6,26\cr}
Parte
B
Una solución de 10,4 g (47 mmol) de 2
(R1=7-OH), 3,4 g (50 mmol) de imidazol y 7,6 g (50
mmol) de cloruro de t-butildimetilsililo en 150 ml
de dimetilformamida se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h,
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente 5-20% de Et_{2}O/hexano, obteniéndose 2
(R1=7-OSiMe_{2 }t-butilo), 13,4 g,
rend. de 86%.
Análisis para C_{18}H_{31}NO_{3}Si:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 64,05, H 9,26, N 4,15\cr Hallado: \+ C 64,29, H
9,02, N
4,30\cr}
Parte
C
Una solución de 25 g (74 mmol) de 2
(R1=7-OSiMe_{2 }t-butilo) en 400
ml de tetrahidrofurano se enfrió a -60ºC y se trató con 143 ml de
s-butil-litio 1,3M en hexano. Se
dejó que la mezcla se calentara a -20ºC y luego se volvió a enfriar
a -60ºC. Se añadió lentamente una solución de 8,2 g (80 mml) de
N-metil-N-metoxiacetamida
en 50 ml de tetrahidrofurano; se quitó el baño de enfriamiento y la
mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con agua y se
sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío,
obteniéndose 3
(R1=7-OSiMe_{2}t-butilo,
R2=MeCOCH_{2}) como un residuo que se disolvió en 125 ml de
diclorometano y se trató con 10 ml de ácido trifluoroacético durante
45 min. La solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente 10-15% de Et_{2}O/hexano, obteniéndose 4
(R1=7-OH, R2=Me), 10,3 g, rend. de 70%.
Análisis para C_{14}H_{17}NO_{3}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 67,99, H 6,92, N 5,61\cr Hallado: \+ C 66,31, H
6,83, N
5,87\cr}
Parte
D
Una solución de 10,3 g (42 mmol) de 4
(R1=7-0H, R2=Me) en 150 ml de dimetilformamida y 20
ml de tetrahidrofurano se trató con 1,8 g de hidruro sódico (al 60%
en aceite mineral; 45 mmol) durante 45 min y luego con 5,5 ml (46
mmol) de bromuro de bencilo durante 3,5 h, se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó en vacío, resultando 4
(R1=7-benciloxi, R2=Me) como un residuo que se
disolvió en 200 ml de etanol que contenía 50 ml de hidróxido sódico
5N, se mantuvo a reflujo durante 17 h, se enfrió, se acidificó con
ácido clorhídrico 5N y se sometió a extracción con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con un gradente 10-20% de
Et_{2}O/hexano, obteniéndose 5
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me), 7,7 g, rend.
de 78%.
Análisis para C_{16}H_{15}NO:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 74,75, H 6,87, N 4,15\cr Hallado: \+ C 75,03, H
6,66, N
4,24\cr}
Parte
E
Una solución de 7,7 g (32 mmol) de 5
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me) en 200 ml de
tetrahidrofurano se enfrió a -5ºC y se trató con 21 ml de
n-butil-litio y seguidamente con 35
ml de cloruro de zinc 1M en Et_{2}O; se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 h y se evaporó en vacío. El residuo se disolvió
en 200 ml de tolueno y se trató con 4 ml (34 mmol) de cloruro de
benzoílo durante 21 h, se agitó bien con bicarbonato sódico acuoso y
se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
un gradiente 20-50% de Et_{2}O/hexano,
obteniéndose 6 (R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}), 4,6 g, rend. de 43%, sólido amorfo.
Análisis para C_{23}H_{19}NO_{2}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 80,92, H 5,61, N 4,10\cr Hallado: \+ C 80,99, H
5,90, N
3,89\cr}
Parte
F
Una solución de 4,6 g (13 mml) de 6
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}) en 200 ml de tetrahidrofurano que contenía 2 g de
hidruro de aluminiolitio se agitó durante 19,5 h, se enfrió en
agua-hielo y se descompuso por adición secuencial de
acetato de etilo y luego hidróxido sódico 5N. Se decantó la
solución, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente 5-15% de Et_{2}O/hexano,
obteniéndose 7 (R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}), 3,4 g, rend. de 77%. p.f.
124-125ºC/Et_{2}O/-EtOH.
Análisis para C_{23}H_{21}NO:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 84,37, H 6,46, N 4,28\cr Hallado: \+ C 84,15, H
6,69, N
4,26\cr}
Parte
G
Una solución de 1,3 g (3 mmol) de 7
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me,
Ar=c_{6}H_{5}) en 70 ml de dimetilformamida y 10 ml de
tetrahidrofurano se trató con 130 mg de hidruro sódico (al 60% en
aceite mineral; 3,3 mmol) durante 15 min y luego con 0,55 ml (3,4
mmol) de bromoacetato de etilo durante 1,25 h, se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente 5-15%
de Et_{2}O/hexano, obteniéndose 8
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R=Et, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}, X=OEt), 890 mg, rend. de 58%. p.f.
92-93ºC/CH_{2}Cl_{2}-EtOH.
Análisis para C_{27}H_{27}NO_{3}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 78,42, H 6,58, N 3,39\cr Hallado: \+ C 78,63, H
6,55, N
3,36\cr}
Parte
H
Una solución de 880 mg (2,2 mmol) de 8
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R=Et, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}, X=OEt) en 40 ml de benceno se trató con 15 ml de
una solución aprox. 0,67M de Me_{2}AlNH_{2} en benceno:tolueno
2:1 a 50ºC durante 21 h, se enfrió en agua-hielo, se
descompuso con ácido clorhídrico 1N en hielo y se sometió a
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con Et_{2}O
y luego con acetato de etilo, obteniéndose 10
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}, X=NH_{2}), 650 mg, rend. de 80%. p.f.
167-168ºC/EtOAc.
Análisis para C_{25}H_{24}N_{2}O_{2}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 78,10, H 6,29, N 7,29\cr Hallado: \+ C 77,36, H
6,50, N
7,07\cr}
Parte
I
Una mezcla de 0,5 g de Pd al 10%/C y 625 mg de 10
(R1=7-OCH_{2}C_{6}H_{5}, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}, X=NH_{2}) en 75 ml de tetrahidrofurano y 75 ml
de etanol se sacudió bajo hidrógeno a 289-324 kPa
durante 5,5 h, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo,
obteniéndose 10 (R1=7-OH, R2=Me, Ar=C_{6}H_{5},
X=NH_{2}), 370 mg, rend. de 77%. p.f.
189-191ºC/EtOAc.
Análisis para C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 73,45, H 6,16, N 9,52\cr Hallado: \+ C 73,28, H
6,30, N
9,33\cr}
Parte
J
Una solución de 370 mg (1,3 mmol) de 10
(R1=7-OH, R2=Me, Ar=C_{6}H_{5}, X=NH_{2}) en
70 ml de dimetilformamida y 10 ml de tetrahidrofurano se trató con
60 mg de hidruro sódico (al 69% en aceite mineral; 1,5 mml) durante
15 min y luego con 0,25 ml de bromoacetato de
t-butilo durante 2,5 h, se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó en vacío, obteniéndose 10
(R1=-OCH_{2}CO_{2}t-butilo, R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}, X=NH_{2}), 340 mg, rend. de 66%. p.f.
113-115ºC/Et_{2}O-hexano.
Análisis para C_{24}H_{28}N_{2}O_{4}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 70,57, H 6,91, N 6,86\cr Hallado: \+ C 70,33, H
7,02, N
6,76\cr}
Parte
K
Una solución de 340 mg de 10
(R1=7-OCH_{2}CO_{2}t-butilo,
R2=Me, Ar=C_{6}H_{5}, X=NH_{2}) en 30 ml de diclorometano y
2-3 ml de ácido trifluoroacético se agitó durante
2,5 h y luego se evaporó en vacío, obteniéndose 11a (R2=Me,
Ar=C_{6}H_{5}, X=NH_{2}), 220 mg, rend. de 76%. p.f.
190-192ºC/EtOAc.
Análisis para C_{20}H_{20}N_{2}O_{4}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 68,17, H 5,72, N 7,95\cr Hallado: \+ C 68,42, H
5,84, N
8,09\cr}
Ejemplo
2
Este Ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto acetamida con el grupo ácido en la posición 6.
Preparación del ácido
4-[[1-(2-amino-3-oxoetil)-2-etil-3-(fenilmetil)-1H-
indol-6-il]oxi]butírico,
un compuesto representado por la
fórmula
Parte
A
Una mezcla de 10 g (60 mmol) de
3-nitro-4-metilanisol
y 4 g de Pd al 10%/C se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 30 h,
se filtró y se evaporó en vacío, obteniéndose
3-amino-4-metilanisol
como un residuo que se disolvió en 250 ml de tetrahidrofurano que
contenía 13 g (60 mmol) de dicarbonato de t-butilo,
se mantuvo a reflujo durante 3 h, se enfrió y se evaporó en vacío.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente 5-10% de Et_{2}O/hexano, obteniéndose 2
(R1=5-OMe), 10,3 g, rend. de 72%. p.f.
72-74ºC.
Análisis para C_{13}H_{19}NO_{3}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 65,80, H 8,07, N 5,90\cr Hallado: \+ C 65,55, H
8,00, N
6,00\cr}
Parte
B
Se enfrió a -75ºC una solución de 5,4 g (23 mmol)
de 2 (R1=5-OMe) en 150 ml de tetrahidrofurano y se
trató lentamente con 36 ml de
s-butil-litio (1,3 M en hexano; 47
mmol), se dejó que se calentara a -20ºC, se volvió a enfriar a -75ºC
y se trató lentamente con una solución de 2,9 g (25 mmol) de
N-metil-N-metoxipropanamida
en 50 ml de tetrahidrofurano, se agitó sin enfriar durante 25 min,
se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se evaporó en vacío, obteniéndose 3 (R1=5-OMe,
R2=Et) como un residuo. El residuo se disolvió en 125 ml de
diclorometano y 10 ml de ácido trifluoroacético, se agitó durante 10
min, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío, obteniéndose 4
(R1=5-OMe, R2=Et) como un residuo que se disolvió en
50 ml de etanol que contenía 5 ml de hidróxido sódico 5N, se mantuvo
a reflujo durante 2,5 h, se enfrió, se acidificó con ácido
clorhídrico 5N y se sometió a extracción con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente 15-20% de
Et_{2}O/hexano, obteniéndose 5 (R1=6-OMe, R2=Et),
840 mg, rend. de 21%. p.f.
77-79ºC/Et_{2}O-hexano.
Análisis para C_{11}H_{13}NO:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 75,40, H 7,48, N 7,99\cr Hallado: \+ C 75,18, H
7,53, N
7,99\cr}
Parte
C
Una solución de 840 mg (4,8 mmol) de 5
(R1=6-OMe, R2=Et) en 100 ml de tetrahidrofurano se
trató secuencialmente con 3,0 ml de
n-butil-litio 1,6M/hexano y 5,0 ml
de ZnCl_{2} 1,0M/Et_{2}O a -5ºC, se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, se evaporó en vacío, se disolvió en 100 ml de tolueno y
se trató con 0,6 ml de cloruro de benzoílo durante 17,5 h. La mezcla
se agitó bien con bicarbonato sódico acuoso y se sometió a
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó en vacío. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente 20-60% de Et_{2}O/hexano, obteniéndose 6
(R1=6-OMe, R2=Et, Ar=C_{6}H_{5}), 435 mg, rend.
de 33%. p.f. 167-169ºC/
CH_{2}Cl_{2}-EtOH.
Análisis para C_{18}H_{17}NO_{2}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 77,40, H 6,13, N 5,01\cr Hallado: \+ C 77,70, H
6,27, N
5,28\cr}
Parte
D
Se agitó durante 24 h una solución de 435 mg de 6
(R1=6-OMe, R2=Et, Ar=C_{6}H_{5}) en 75 ml de
tetrahidrofurano que contenía 0,4 g de hidruro de litioaluminio, se
enfrió en agua-hielo y se descompuso por adición
secuencial de acetato de etilo e hidróxido sódico 5N. Se decantó la
solución, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente 10-25% de
Et_{2}O/hexano, obteniéndose 7 (R1=6-OMe, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}), 160 mg, rend. de 38%. p.f.
101-103ºC/Et_{2}O- hexano.
Análisis para C_{18}H_{19}NO:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 81,48, H 7,22, N 5,28\cr Hallado: \+ C 81,31, H
7,85, N
5,30\cr}
Parte
E
A una solución de 1,59 g (6 mmol) de 7
(R1=6-OMe, R2=Et, Ar=C_{6}H_{5}) en 15 ml de
dimetilformamida se añadieron 240 mg (6 mmol) de hidruro sódico al
60% en aceite mineral. Se agitó a temperatura ambiente durante 80
min, se añadieron luego 0,57 ml (6 mml) de bromoacetato de metilo y
se continuó agitando durante 22 h. Se añadió agua y acetato de
etilo. Se separó la capa de acetato de etilo, se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano,
obteniéndose 8 (R1=6-OMe, R=Me, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}), 931 mg, rend. de 46%. p.f.
90-94ºC.
Análisis para C_{21}H_{23}NO_{3}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 74,75, H 6,87, N 4,15\cr Hallado: \+ C 73,83, H
6,90, N
4,04\cr}
\newpage
Parte
F
Se calentó a reflujo durante 4 h una solución de
1,33 g (3,9 mmol) de 8 (R1=6-OMe, R=Me, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}) en 20 ml de etanol que contenía 4 ml de
hidrazina. La solución se evaporó a sequedad en vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc/H_{2}O. Se separó la capa de acetato de etilo,
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó
en vacío. El residuo se cristalizó de etanol obteniéndose hidrazida
del ácido
[2-etil-3-(fenilmetil)-6-metoxi-1H-indol-1-il]acético
(R1=6-OMe, R2=Et, Ar=C_{6}H_{5}), 1,05 g, rend.
de 80%. p.f. 164-166ºC.
Análisis para C_{20}H_{23}N_{3}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 71,19, H 6,87, N 12,45\cr Hallado: \+ C 72,15, H
7,06, N
12,92\cr}
Parte
G
Una suspensión de 688 mg (2 mmol) de hidrazida
del ácido
[2-etil-3-(fenilmetil)-6-metoxi-1H-indol-1-il]acético
(de Parte F, R1=6-OMe, R2=Et, Ar=C_{6}H_{5}) y
aproximadamente 700 mg de níquel Raney en 25 ml de etanol se calentó
a reflujo durante 1,5 h. Se decantó la solución etanólica para
liberarla del níquel Raney, luego se lavó el níquel Raney 3 veces
con cloruro de metileno, decantando cada vez la solución de lavado a
la solución etanólica. Las fases orgánicas combinadas se filtraron
exentas de níquel Raney y luego se evaporó en vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo que contenía 10% de metanol y se lavó
con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó en vacío, obteniéndose 10 (R1=6-OMe, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}), 566 mg, rend. de 88%. p.f.
190-192ºC.
Análisis para C_{20}H_{22}N_{2}O_{2}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 74,51, H 6,88, N 8,69\cr Hallado: \+ C 74,23, H
6,91, N
8,91\cr}
Parte
H
Se añadieron 6 ml de una solución 1M de
tribromuro de boro en cloruro de metileno (6 mmol) a una solución de
551 mg (1,7 mmol) de 10 (R1=6-OMe, R20Et, Ar=
C_{6}H_{5}). La solución Se agitó durante 4 h y luego se
añadieron 1,5 ml más de la solución de tribromuro de boro. Después
de agitar durante 2,5 h más, la solución se evaporó a sequedad en
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua
y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en
vacío. El producto, 10 (R1=6-OH, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}) se cristalizó de etanol, obteniéndose 422 mg,
rend. de 80%. p.f. 215-217ºC.
Análisis para C_{19}H_{20}N_{2}O_{2}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 74,00, H 6,54, N 9,08\cr Hallado: \+ C 73,79, H
6,80, N
8,92\cr}
Parte
I
A una suspensión de 24 mg (0,6 mmol) de hidruro
sódico al 60%/aceite mineral en 15 ml de dimetilformamida se
añadieron 185 mg (0,6 mmol) de 10 (R1=6-OH, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}). La suspensión se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente, luego se añadieron 0,09 ml (0,6 mmol) de
4-bromobutirato de etilo, se agitó durante 3,5 h y
luego se añadió agua y acetato de etilo. Se separó la capa de
acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexano y seguidamente con
EtOAc, obteniéndose 10
(R1=6-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}), 70 mg, rend. de 28%. p.f.
105-119ºC.
Análisis para C_{25}H_{30}N_{2}O_{4}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 71,07, H 7,16, N 6,63\cr Hallado: \+ C 72,54, H
7,53, N
6,93\cr}
\newpage
Parte
J
Una suspensión de 60 mg (0,14 mmol) de 10
(R1=6-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}) en 3 ml de metanol y 1 ml de hidróxido sódico 1N
se calentó para obtener una solución completa, luego se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió acetato de etilo y agua
a la mezcla de reacción. Se eliminó la capa de acetato de etilo y la
capa acuosa se acidificó a pH 2,5 con ácido clorhídrico y se sometió
a extracción con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó
en vacío. El residuo se agitó con metanol y se filtró, obteniéndose
11b (R1=6-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et,
R2=Et, Ar=C_{6}H_{5}), 40 mg, rend. de 73%. p.f.
174-176ºC.
Análisis para C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 70,03, H 6,64, N 7,10\cr Hallado: \+ C 70,35, H
6,60, N
7,33\cr}
Ejemplo
3
Preparación del ácido
[3-[[1-(2-amino-2-oxoetil)-2-etil-3-(fenilmetil)-1H-
indol-6-il]oxi]propil]fosfónico,
un compuesto representado por la
fórmula:
Parte
A
A una suspensión de 29 mg (0,71 mmol) de hidruro
sódico al 60%/aceite mineral en 5 ml de dimetilformamida se
añadieron 219 mg (0,71 mg) de 10 (R1=6-OH, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}) en 5 ml de dimetilformamida. La suspensión se
agitó durante 30 min a temperatura ambiente, luego se añadieron 196
mg (0,85 mmol) del éster dimetílico del ácido
3-bromopropilfosfónico. Se agitó durante 2 h y luego
se añadió agua y acetato de etilo. Se separó la capa de acetato de
etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con EtOAc y seguidamente con MeOH al 5%/EtOAc, obteniéndose
10 (R1=6-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}PO_{3}Me, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}), 248 mg, rend. de 76%. p.f.
118-119ºC.
Análisis para
C_{24}H_{31}N_{2}O_{5}P:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 62,87, H 6,82, N 6,11\cr Hallado: \+ C 63,12, H
6,74, N
6,10\cr}
Parte
B
Se agitó durante 16 h una solución de 240 mg
(0,52 mmol) de R
(R1=6-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}PO_{3}Me, R2=Et,
Ar=C_{6}H_{5}) y 0,55 ml (4,19 mmol) de bromotrimetilsilano en
5 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, se añadieron 5 ml de metanol, se agitó durante 1 h
y se concentró. El residuo se cristalizó de
EtOAc/MeCN/HOAc/H_{2}O, obteniéndose 167 mg, rend. de 75% de 11c.
p.f. 183-186ºC.
Análisis para
C_{22}H_{27}N_{2}O_{5}P:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 61,39, H 6,32, N 6,51\cr Hallado: \+ C 61,61, H
6,06, N
6,27\cr}
\newpage
Ejemplo
4
Preparación de ácido
[[1-(2-hidrazino-2-oxoetil)-2-metil-3-(fenilmetil)-
1H-indol-7-il]oxi]acético},
un compuesto de la
fórmula:
Parte
A
Una solución de 460 mg (1,05 mmol) del éster
etílico del ácido
[[1-(2-t-butiloxi-2-oxoetil)-2-metil-3-(fenilmetil)-1H-indol-7-
il]oxi]acético 8 en 10 ml de cloruro de metileno y 2
ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante
2,5 h. Se evaporaron en vacío el disolvente y el ácido
trifluoroacético en exceso. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{5}
y se evaporó, obteniéndose 396 mg (rend. de 99%) de 9
(R1=7-OCH_{2}CO_{2}Et, R2=Me, Ar=C_{6}H_{5})
como un aceite.
Análisis para C_{22}H_{23}NO_{5}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 69,28, H 6,08, N 3,67\cr Hallado: \+ C 69,03, H
6,27, N
3,71\cr}
Parte
B
Se añadieron 0,16 ml (1,2 mmol) de trietilamina a
una solución de 381 mg (1 mmol) de 9
(R1=7-OCH_{2}CO_{2}Et, R2=Me, Ar=C_{6}H_{5})
en 50 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a -5ºC y se
añadieron 0,1 ml (1,3 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución
se agitó durante 5 min, luego se añadieron 132 mg (1 mmol) de
carbazato de t-butilo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. La solución se lavó con agua y
salmuera y luego se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice, se eluyó con EtOAc al
50%/hexano y se obtuvieron 428 mg (rend. de 86%) de éster etílico
del ácido [[1-[2-(2-t-
butoxicarbonilhidrazino)-2-
oxoetil]-2-metil-3-(fenilmetil)-1H-indol-7-il]oxi]acético
13 como un aceite.
Análisis para C_{27}H_{33}N_{3}O_{6}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 65,44, H 6,71, N 8,48\cr Hallado: \+ C 65,58, H
6,87, N
8,30\cr}
Parte
C
Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente una
solución de 380 mg de éster etílico del ácido
1-[2-t-butiloxicarbonilhidrazino)-2-
oxoetil]-2-metil-3-
(fenil-metil)-1H-indol-7-il]oxi]acético
13 en 15 ml de etanol y 4 ml de NaOH 1N. La solución se diluyó con
agua y se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se agitó con
5 ml de ácido trifluoroacético durante 1 h. La solución se evaporó
en vacío y el residuo se disolvió en EtOAc/H_{2}O. Se separó el
extracto en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se evaporó, obteniéndose un sólido. El sólido se agitó con éter y se
separó por filtración, obteniéndose 143 mg (rend. de 51%) de 14
(R1=7-OCH_{2}CO_{2}H, R2=Me, Ar=C_{6}H_{5})
como una sal del ácido trifluoroacético.
Análisis para
C_{22}N_{22}F_{3}N_{3}O_{6}:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C 54,89, H 4,60, N 8,73\cr Hallado: \+ C 56,03, H
5,04, N
8,89\cr}
Los compuestos
1H-indol-1-funcionales
descritos en lo que antecede se cree que logran su beneficiosa
acción terapéutica principalmente mediante inhibición de la
sPLA_{2} humana y no por actuar como antagonistas del ácido
araquidónico ni otros agentes activos por debajo del ácido
araquidónico en la cascada del ácido araquidónico, tales como
5-lipoxigenasas, ciclooxigenasas, etc.
La invención proporciona el uso de compuestos
1H-indol-1-funcionales
que corresponden a las fórmulas (I) o (II), sustituidos en las
posiciones 6 o 7 con un derivado ácido, su sal o un derivado
profármaco de él para la manufactura de un medicamento para inhibir
la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2}.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
la manufactura de un medicamento para tratar un mamífero (por
ejemplo, una persona) con el fin de aliviar los efectos patológicos
del shock séptico, el síndrome disneico agudo, pancreatitis, trauma,
asma bronquial, rinitis alérgica y artritis reumatoide. Una cantidad
terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para inhibir la
liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} y para inhibir o
prevenir por ello la cascada del ácido arquidónico y sus productos
perjudiciales. La cantidad terapéutica de compuesto de la invención
necesaria para inhibir la sPLA_{2} puede determinarse con
facilidad tomando una muestra de fluido del cuerpo y determinando
por procedimientos convencionales su contenido de sPLA_{2}.
Como se ha indicado previamente, los compuestos
de esta invención son útiles para inhibir la liberación, mediada por
sPLA_{2}, de ácidos grasos tales como el ácido araquidónico. Por
"inhibir" se entiende la prevención o reducción
terapéuticamente significativa de la liberación de ácidos grasos,
iniciada por sPLA_{2}, por los compuestos de la invención. Por
"farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo,
diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros
ingredientes de la formulación y no perjudicial para su
receptor.
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o
profilácticos se determinará, obviamente, en función de las
circunstancias particulares del caso, entre las que están incluidos,
por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración y
la dolencia que se está tratando. Las dosis diarias típicas
contendrán un nivel no tóxico de dosificación de aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un
compuesto activo de esta invención.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica está
en forma de una unidad de dosis. La forma de unidad de dosis puede
ser una cápsula o un comprimido, o el número apropiado de cualquiera
de éstos. La cantidad de ingrediente activo en una unidad de dosis
de la composición variará o ajustará de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento
particular implicado. Puede apreciarse que puede ser necesario hacer
variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y
dolencia del paciente. La dosis dependerá también de la vía de
administración.
El compuesto se puede administrar por una
variedad de vías, incluidas la oral, como aerosol, la vía rectal,
transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos
1H-indol-1-funcionales
de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable para él. Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente asequibles.
Al hacer las composiciones de la presente
invención, usualmente el ingrediente activo se mezclará con un
vehículo o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un
vehículo que puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u
otro recipiente. Cuando el vehículo actúa como un diluyente, puede
ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como
vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos,
losanges, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (como un sólido o en medio líquido), o ungüento que
contiene, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo. Los
compuestos de la presente invención preferiblemente se formulan
antes de la administración.
Para las formulaciones farmacéuticas se puede
usar cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tal
formulación, el vehículo puede ser un sólido, un líquido o una
mezcla de un sólido o un líquido. Entre las formulaciones en forma
de sólido están incluidos polvos, comprimidos y cápsulas. Un
vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan
como agentes saboreadores, lubricantes, solubilizantes, agentes
suspensivos, aglutinantes, agentes desintegradores de comprimidos y
material encapsulante.
Los comprimidos para administración oral pueden
contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes
desintegradores tales como maíz, almidón o ácido algínico, y/o
agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y
agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico
o talco.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente
dividido. En comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un
vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en
proporciones adecuadas y compactado a la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de
aproximadamente 1 a aproximadamente 99% en peso del ingrediente
activo que es el nuevo compuesto de esta invención. Son vehículos
sólidos adecuados, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco,
lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de
fusión y manteca de cacao.
En el grupo de formulaciones en forma de líquidos
estériles están incluidos suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires.
El ingrediente activo se puede disolver o poner
en suspensión en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como
agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos.
Frecuentemente, el ingrediente activo se puede disolver en un
disolvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Se
pueden hacer otras composiciones dispersando el ingrediente activo
finamente dividido en una solución acuosa de almidón o carboximetil
celulosa, o en un aceite adecuado.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8
son sólo ilustrativas y no limitan en forma alguna el ámbito de la
invención. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de
acuerdo con la fórmula (I) o a una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, o a un profármaco de él.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
ingredientes siguientes:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Cantidad (mg/cápsula)\cr Ingrediente activo \+ 250\cr Almidón,
seco \+ 200\cr Estearato magnésico \+ 10\cr TOTAL \+ 460
mg\cr}
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Cantidad (mg/comprimido)\cr Ingrediente activo \+ 250\cr
Celulosa microcristalina \+ 400\cr Dióxido de silicio de pirólisis
\+ 10\cr Ácido esteárico \+ 5\cr TOTAL \+ 665
mg\cr}
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos con un peso individual de 665 mg
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los ingredientes siguientes:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+\+ Peso\cr Ingrediente activo \+ \+ 0,25\cr Etanol \+ \+
25,75\cr Propulsor 22 \+ clorodifluorometano \+ 74,00\cr TOTAL \+
\+
100,00\cr}
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a -30ºC y
se pasa a un dispositivo de llenado. Se aporta luego al cantidad
requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el
resto del propulsor. Se ajustan luego al recipiente las unidades de
válvula.
Formulación
4
Los comprimidos, de los que cada uno contiene 60
mg de ingrediente activo, se hacen como sigue:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente activo \+ 60 mg\cr Almidón \+ 45 mg\cr Celuosa
microcristalina \+ 35 mg\cr Polivinilpirolidona (como solución\+\cr
acuosa al 10%) \+ 4 mg\cr Carboximetilalmidón sódico \+ 4,5 mg\cr
Estearato magnésico \+ 0,5 mg\cr Talco \+ 1 mg\cr TOTAL \+ 150
mg\cr}
Se hacen pasar el ingrediente activo, el almidón
y la celulosa a través de un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezclan
íntimamente. Se mezcla la solución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona con el polvo resultante y la mezcla se hace
pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 14. Los gránulos así producidos
se secan a 50ºC y se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 18.
Se añaden luego a los gránulos el carboximetilalmidón sódico, el
estearato magnésico y el talco, que previamente se han hecho pasar a
través de un tamiz de malla U.S. nº. 60 y, después de mezclar, se
comprimen los gránulos en una máquina compresora para obtener
comprimidos, cada uno con un peso de 150 mg.
Formulación
5
Se hacen como sigue cápsulas, cada una con un
contenido de 80 mg de ingrediente activo:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente activo \+ 80 mg\cr Almidón \+ 59 mg\cr Celulosa
microcristalina \+ 59 mg\cr Estearato magnésico \+ 2 mg\cr TOTAL
\+ 200
mg\cr}
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el
almidón y el estearato magnésico, se hacen pasar a través de un
tamiz de malla U.S. nº. 45 y se llenan cápsulas de gelatina dura
cada con 200 mg de la mezcla.
Formulación
6
Se preparan supositorios como sigue, cada uno con
un contenido de 225 mg de principio activo:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente activo \+ 225 mg\cr Glicéridos de ácido graso saturado
\+ 2.000 mg\cr TOTAL \+ 2.225
mg\cr}
Se hace pasar el ingrediente activo a través de
un tamiz de malla U.S. nº. 60 y se pone en suspensión en los
glicéridos de ácido graso previamente fundidos con la aportación
mínima necesaria de calor. La mezcla se vierte luego en un molde de
supositorios de una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Formulación
7
Se preparan suspensiones como sigue, con un
contenido de 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente activo \+ 50 mg\cr Carboximetilcelulosa sódica \+ 50
mg\cr Jarabe \+ 1,25 ml\cr Solución de ácido benzoico \+ 0,10
ml\cr Agente saboreador \+ s.a.\cr Colorante \+ s.a.\cr Agua
purificada hasta un total de \+ 5
ml\cr}
Se hace pasar el ingrediente activo a través de
un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezcla con la
carboximetilcelulosa y el jarabe para formar una pasta uniforme. Se
diluyen con una porción de agua, mientras que se agita, la solución
de ácido benzoico, el agente saboreador y el colorante y se añaden.
Se añade luego agua suficiente para obtener el volumen
requerido.
Formulación
8
Se puede preparar como sigue una formulación
iontravenosa:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ingrediente activo \+ 100 mg\cr Solución salina isotónica \+ 1.000
ml\cr}
Por lo general, la solución de los ingredientes
anteriores se administra por vía intravenosa a un individuo a una
velocidad de 1 ml por minuto.
Ejemplo de ensayo
1
Se usó el siguiente procedimiento de ensayo
cromógeno para identificar y evaluar inhibidores de fosfolipasa
A_{2} recombinante humana secretada. El ensayo que aquí se
describe ha sido adaptado para un volumen alto de exploración usando
placas de microtitulación de 96 pocillos. En el artículo Analysis
of Human Synovial Fluid Phospholipase A_{2} on Short Chain
Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a
Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader,
por Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes y Edward A. Dennis, Analytical
Biochemistry, 204, págs. 190-197, 1992 (cuya
descripción se incorpora aquí como referencia), se encuentra una
descripción general de este procedimiento de ensayo.
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
CaCl _{2}\cdot 2H _{2} O \+ (1,47 g/l)\cr KCl \+ (7,455
g/l)\cr}
Albúmina de suero bovino (exenta de ácido graso)
(1 g/l) (Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical
Co., St. Louis MO, USA)
TRIS HCl (3,94 g/l) (pH 7,5, ajustado con
NaOH)
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
0,05 NaOAc \cdot 3H _{2} O, \+ pH 4,5\cr 0,2
NaCl\+\cr}
Se justa el pH a 4,5 con ácido acético
Ácido
5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico
1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-didesoxi-sn-glicero-3-
fosforilcolina racémica
TRITON X-100^{MC}, se prepara a
6,249 mg/ml en tampón de reacción para igualar a 10 uM.
Un volumen medido de diheptanoiltio PC racémico
en cloroformo a una concentración de 100 mg/ml se lleva a sequedad y
se redisuelve en solución acuosa 10 mM del detergente no iónico
TRITON X-100MC. Se añade a la solución tampón de
reacción y luego DTNB para obtener la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción así obtenida contiene
sustrato 1 mM de diheptanoiltio-PC, TRITON
X-100^{MC} 0,29 mM y DTMB 0,12 mM en una solución
acuosa tamponada a pH 7,5.
- 1.
- Se añaden 0,2 ml de la mezcla de reacción a todos los pocillos;
- 2.
- Se añaden 10 ul del compuesto de ensayo (o blanco de disolvente) a los pocillos apropiados y se mezcla durante 20 s;
- 3.
- Se añaden 50 nanogramos de sPLA_{2} (10 microlitros) a los pocillos apropiados;
- 4.
- Se incuban las placas a 40ºC durante 30 min;
- 5.
- Se lee la absorbancia de los pocillos a 450 nanómetros con un lector automático de placas.
Todos los compuestos se ensayaron por triplicado.
Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final
de 5 ug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando
presentaban una inhibición del 40% o mayor en comparación con
reacciones de control no inhibidas cuando se midieron a 405
nanómetros. La falta de desarrollo de color a 405 nanómetros
evidenciaba inhibición. Los compuestos que inicialmente se encontró
que eran activos se volvió a ensayarlos para confirmar su actividad
y, si eran suficientemente activos, se determinaron los valores de
CI_{50}. Típicamente, los valores de CI_{50} (véase la Tabla I
que sigue) se determinaron diluyendo serialmente dos veces el
compuesto a ensayar de manera que la concentración final en la
reacción fuera de 45 ug/ml a 0,35 ug/ml. Los inhibidores más
potentes requirieron una dilución mayor. En todos los casos, se
determinó el porcentaje de inhibición, medido a 405 nm, generado por
reacciones de enzimas que contenían los inhibidores, en relación a
las reacciones de control no inhibidas. Cada muestra se tituló por
triplicado y se sacó la media de los valores resultantes para trazar
y calcular los valores de CI_{50}. La CI_{50} se determinó
representando gráficamente el log de la concentración frente a los
valores de inhibición en la franja de 10-90% de
inhibición.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline
Compuesto del Ejemplo nº. \+ Inhibición de pLA _{2} humana \\
\+ secretada. CI _{50 } \mu M \pm desviación \\ \+ media
(3 - 4 ensayos) \\\hline 1. (forma ácida de
acetamida) \+ 0,013 \pm 0,002 \\ 2. (forma ácida de acetamida)
\+ 0,033 \pm 0,003 \\ 3. (forma ácida de acetamida) \+ 0,035
\pm 0,008 \\ 4. (forma ácida de hidrazida) \+ 0,20 \pm 0,09
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo de ensayo
2
Se sacrificaron por dislocación cervical cobayas
mecho de la cepa Hartley (500-700 g) y se extajeron
intactos su corazón y pulmones que se pusieron en tampón de Krebs
aireado (95% de O_{2}:5% de CO_{2}). Se diseccionaron tiras
dorsales pleurales (4x1x25 mm) de segmentos intactos de parénquima
(8x4x25 mm) cortados paralelamente al borde exterior de los lóbulos
inferiores de pulmón. Se unieron en un extremo 2 tiras pleurales
adyacentes obtenidas de un lóbulo individual y que representaban una
muestra individual de tejido y se fijaron a una varilla metálica
soporte. Una varilla se conectó a un transductor Grass de
desplazamiento de fuerzas (modelo FTO3C, producto de Grass Medical
Instruments Co., Quincey, MA, USA). Se proyectaron sobre un monitor
y un registro térmico (producto de Modular Instruments, Malvern, PA)
los cambios de tensión isométrica. Todos los tejidos se pusieron en
baños encamisados para tejidos mantenidos a 37ºC. Los baños para
tejidos se airearon continuamente y contenían una solución de Krebs
modificada de la composición (milimolar) siguiente: NaCl, 118,2;
KCl, 4,6; CaCl_{2}\cdot2H_{2}O, 2,5; MgSO_{4}\cdot7H_{2}O,
1,2; NaHCO_{3}, 24,8; KH_{2}PO_{4}, 1,0 y dextrosa, 10,0. Se
usaron tiras pleurales de lóbulos opuestos del pulmón para
experimentos emparejados. Los datos preliminares generados de curvas
de tensión/respuesta demostraron que era óptima una tensión de
reposo de 800 mg. Se dejó que los tejidos se equilibraran durante 45
min a medida que se cambiaba periódicamente el fluido del baño.
Inicialmente se provocaron 3 veces con KCl (40
mM) los tejidos para ensayar su viabilidad y obtener una respuesta
consistente. Después de registar la respuesta máxima del material al
KCl, se lavaron los tejidos y se dejó que volvieran a la línea de
bese antes de la siguiente provocación. Se obtuvieron curvas
acumulativas de concentración-respuesta de tiras
pleurales aumentando la concentración de agonista (sPLA_{2}) en el
baño de tejidos por incrementos de mitad de log_{10} mientras que
la concentración previa permanecía en contacto con los tejidos (Ref.
1, más adelante). La concentración de agonista se aumentó después de
alcanzar la meseta de la concentración obtenida por la concentración
precedente. De cada tejido se obtuvo una curva de
concentración-respuesta. Para minimizar la
variabilidad entre tejidos obtenidos de diferentes animales, las
respuestas de contractilidad se expresaron como porcentaje de la
respuesta máxima obtenida con la provocación final con KCl. Cuando
se estudiaban los efectos de varios fármacos sobre los efectos
contráctiles de la SPLA_{2}, los compuestos y sus respectivos
vehículos se añadieron a los tejidos 30 min antes de iniciar las
curvas de concentración de sPLA_{2}-respuesta.
Se juntaron datos de diferentes experimentos y se
presentaron como porcentaje de las respuestas máximas a KCl (media
\pm d.e.). Para estimar los desplazamientos hacia la derecha
inducidas por el fármaco en las curvas de
concentración-respuesta, las curvas se analizaron
simultáneamente usando modelos estadísticos no lineales similares a
los descritos por Waud (1976), ecuación 26, pág. 163 (Ref. 2). El
modelo incluye cuatro parámetros: la respuesta máxima del tejido que
se supone es la misma para cada curva, la DE_{50} para la curva de
control, la pendiente de las curvas y la pA_{2}, la concentración
de antagonista que requiere un aumento en agonista de 2 veces para
conseguir una respuesta equivalente. Se determinó que la pendiente
de Schild era 1, usando modelos estadísticos no lineales similares a
los descritos por Waud (1976), ecuación 27, pág. 164 (Ref. 2). Una
pendiente de Schild igual a 1 indica que el modelo es congruente con
las suposiciones de un antagonista competitivo; por tanto, la
pA_{2} puede interpretarse como la K_{B} aparente, la constante
de disociación del inhibidor.
Para estimar la supresión inducida por fármacos
de las respuestas máximas, se determinaron respuestas de sPLA_{2}
(10 ug/ml) en ausencia y en presencia de fármaco y se calculó la
supresión porcentual para cada par de tejidos. En la Tabla 2 que
sigue se presentan ejemplos representativos de actividades
inhibidoras.
Ref. 1 - van, J.M.: Cumulative
dose-response curves. II. Technique for the making
of dose-response curves in isolated organs and the
evaluaation of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,
143:299-330, 1963.
Ref. 2 - Waud, D.: Analysis of
dose-response relationships, en Advances in
General and Cellular Pharmacology, eds. Narahashi, Bianch
1:145-178, 1976.
Resultados de ensayos de inhibición de
fosfolipasa A_{2} humana secretada en tejido de pulmón de
cobaya.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline
Compuesto del Ejemplo nº. \+ Ensayo en tejido de PLA _{2} \\ \+
secretada. K _{B} aparente, \mu M \\\hline 1 \+ 0,39 \pm 0,12
\\ 2 \+ 1,47 \pm 0,34 \\ 3 \+ 0,415 \pm 0,051 \\ 4 \+ 1,67
\pm 0,28
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Si bien la presente invención se ha ilustrado
antes mediante ciertas realizaciones específicas, ello no significa
que estos ejemplos específicos limiten el alcance de la invención
según se describe en las reivindicaciones anexas.
Claims (4)
1. Un compuesto
1H-indol-1-acetamida
o una sal o solvato de él farmacéuticamente aceptable, o un derivado
profármaco de él, compuesto que se representa por la fórmula
(I):
en la
que
X es oxígeno,
cada R_{1} es hidrógeno,
R_{3} es bencilo,
R_{2} se selecciona entre el grupo de metilo y
etilo,
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, o el grupo
-(L_{a})- (grupo ácido), en el que -(L_{a})- para R_{6}
es
en el que R_{84} y R_{85} son, cada uno,
hidrógeno,
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, o el grupo
-(L_{a})- (grupo ácido), en el que -(L_{a})- para R_{7}
es:
con tal de que, para R_{6} y R_{7}, ambos, el
(grupo ácido) se seleccione independientemente
entre
-CO_{2}H,
-SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2}, y
con tal de que al menos uno de R_{6} y R_{7}
sea el grupo -L_{a}- (grupo ácido), y
R_{4} y R_{5} sean hidrógeno.
2. Un compuesto
1H-indol-1-hidrazida
o una sal o solvato de él farmacéuticamente aceptable, o un derivado
profármaco de él, compuesto que se representa por la fórmula
(II):
en la
que
X es oxígeno,
cada R_{1} es hidrógeno,
R_{3} es bencilo,
R_{2} se selecciona entre el grupo de metilo y
etilo,
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, o el grupo
-(L_{a})- (grupo ácido), en el que -(L_{a})- para R_{6}
es
en el que R_{84} y R_{85} son, cada uno,
hidrógeno,
R_{7} se selecciona entre hidrógeno , o el
grupo -(L_{a})- (grupo ácido), en el que -(L_{a})- para
R_{7} es:
con tal de que, para R_{6} y R_{7}, ambos, el
(grupo ácido) se seleccione independientemente
entre
-CO_{2}H,
-SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2}, y
con tal de que al menos uno de R_{6} y R_{7}
sea el grupo -L_{a}- (grupo ácido), y
R_{4} y R_{5} sean hidrógeno.
3. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 junto con
un vehículo o un diluyente de él farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 2 para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento del shock séptico, el síndrome disneico agudo,
pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis alérgica o artritis
reumatoide.
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