ES2226870T3 - Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones. - Google Patents
Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones.Info
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre la lista compuesta por: 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2- pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1, 2, 2, 6, 6- pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3- etoxibenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismos.
Description
Derivados de indol y su uso para el tratamiento
de la osteoporosis entre otras aplicaciones.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos
nuevos, a un procedimiento para preparar tales compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y al uso
de tales compuestos y composiciones en medicina.
Se sabe que las enfermedades asociadas con
pérdida de masa ósea se producen por la sobreactividad de las
células osteoclásticas. También se sabe que ciertos compuestos,
normalmente relacionados con bafilomicina, son útiles para tratar
tales enfermedades. Por ejemplo, la Publicación de la Solicitud
Internacional Nº WO 91/06296 (Aktiebolaget Astra) describe ciertos
macrólidos de bafilomicina para el tratamiento de enfermedades que
afectan a los huesos.
Sin embargo, los derivados de bafilomicina no son
selectivos para los osteoclastos en seres humanos. Por lo tanto, el
uso de estos compuestos se asocia con una toxicidad no aceptable
debida al bloqueo generalizado de otras v-ATPasas
esenciales. De hecho, hasta la fecha no se conoce ningún tratamiento
que sea selectivo para los osteoclastos humanos.
La búsqueda de un tratamiento satisfactorio para
enfermedades asociadas con pérdida de masa ósea en seres humanos es
muy complicada en el sentido de que la naturaleza de la diana
terapéutica para la inhibición selectiva de los osteoclastos es
controvertida. De esta manera, Baron y col. (Publicación de la
Solicitud Internacional Nº WO 93/1280) indica que se ha identificado
una ATPasa vacuolar específica (v-ATPasa) en los
osteoclastos como una diana terapéutica en potencia. Sin embargo,
el trabajo de Baron se realizó en pollos y Hall y col. (Bone and
Mineral 27, 159-166 (1994)), en un
estudio relacionado con mamíferos, concluye que en contraste con la
v-ATPasa de osteoclastos aviar, la
v-ATPasa de osteoclastos mamífera es
farmacológicamente similar a la v-ATPasa en otras
células y, por lo tanto, es poco probable que sea una buena diana
terapéutica. Las solicitudes de patente WO9801443, WO9621644 y
WO9933822 describen derivados de indol que inhiben la actividad de
reabsorción ósea de los osteoclastos.
Sorprendentemente, se ha descubierto que
compuestos de indol particulares son selectivos para los
osteoclastos de mamíferos, actuando para inhibir selectivamente su
actividad de reabsorción ósea. Por lo tanto, se considera que estos
compuestos son particularmente útiles para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea,
tales como osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas,
enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y enfermedades
relacionadas. También se considera que estos compuestos poseen
actividad antitumoral, actividad antiviral (por ejemplo contra
Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de
Newcastle, influenza A y B, virus del VIH), actividad
antiulceral (por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para el
tratamiento de gastritis crónica y úlcera péptica inducida por
Helicobacter pylori), actividad inmunosupresora, actividad
antilipidémica, actividad antiateroesclerótica y que son útiles
para el tratamiento del SIDA y la enfermedad de Alzheimer. Además,
también estos compuestos también se consideran útiles en la
inhibición de la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos
vasos sanguíneos que se observan en diversos tipos de afecciones
patológicas (enfermedades angiogénicas) tales como artritis
reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos. Por
consiguiente, la invención se refiere a algunos compuestos
específicos que son miembros de la fórmula general (I)
o una sal de los mismos, o un
solvato de los
mismos,
donde;
cada uno de R_{1} y R_{2} representa
independientemente alcoxi C_{1-6} o halo;
cada uno de R_{3} y R_{4} representa
independientemente hidrógeno, alcoxi C_{1-6},
aril-alcoxi C_{1-6}, hidroxi,
carboxi-alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6},
dihidroxi-alcoxi C_{1-6}, mono- y
di-(alquil
C_{1-6})amino-alcoxi
C_{1-6} o amino-alcoxi
C_{1-6}, y;
R_{5} representa -NR_{s}R_{t} donde cada
uno de R_{s} y R_{t} representa independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, o
heterociclilo sustituido o no sustituido.
Estos compuestos se seleccionan entre la lista
compuesta por:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil))-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,6-dimetoxibenzamida;
4-(5-metoxi-6-cloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(hidroxicarbonilmetoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)benzamida,
y;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos
o un solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Adecuadamente, cada uno de R_{1} y R_{2}
representa independientemente metoxi o cloro.
Las posiciones adecuadas para la sustitución de
R_{1} o R_{2} son la posición 4, 5, 6 ó 7.
Favorablemente, R_{1} o R_{2} están en la
posición 5 ó 6.
Preferiblemente, R_{1} es
5-cloro y R_{2} es 6-cloro.
Adecuadamente, R_{3} es hidroxi, metoxi, etoxi,
propoxi, benciloxi, carboxietoxi, hidroxietoxi, dihidroxipropoxi,
dimetilaminoetoxi o aminopropoxi. Adecuadamente, R_{3} se
encuentra orto o meta con respecto al resto -COR_{5}.
Adecuadamente, R_{4} es hidrógeno o metoxi.
Adecuadamente, R_{4} se encuentra meta con
respecto al resto -COR_{5}.
Adecuadamente, R_{s} o R_{t} representan
alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, o
heterociclilo sustituido o no sustituido.
Cuando R_{s} o R_{t} representan alquilo
C_{1-6} sustituido o no sustituido, los grupos
alquilo C_{1-6} adecuados son etilo, propilo y
butilo.
Cuando R_{s} o R_{t} representan alquilo
sustituido, son grupos preferidos
3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propilo
y
3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]propilo.
Adecuadamente, R_{s} o R_{t} representan un
grupo piperidinilo sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, R_{s} o R_{t} representan un
grupo 4-piperidinilo sustituido o no
sustituido.
Cuando R_{s} o R_{t} representan un grupo
piperidinilo sustituido, los sustituyentes adecuados incluyen
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8} condensado, aril-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, polihidroxi-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonil-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6} y amino-alquilo
C_{1-6}.
Son sustituyentes preferidos para grupos
piperidinilo los grupos alquilo C_{1-6},
especialmente grupos metilo.
Cuando R_{s} o R_{t} representan un grupo
piperidinilo sustituido, se prefiere que los sustituyentes se unan
a uno o ambos átomos de carbono alfa al átomo de nitrógeno.
Son ejemplos de grupos piperidinilo sustituidos
los grupos
1,2,2,6,6-pentametilpiperidinil-4-ilo
y
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo.
Preferiblemente, R_{t} es hidrógeno.
Existe un subgrupo de compuestos que están
totalmente dentro de la fórmula (I), que son de fórmula (I')
en la
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente en la fórmula (I), con la
condición de que la fórmula (I') no incluya:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin]propil]benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin]propil]benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-N-metilbenzamida,
o;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-N-metilbenzamida.
Existe un subgrupo de compuestos que está
totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IA)
en la
que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es
3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propilo
o
3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]propilo
y R_{t} es hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula
(IA) son nuevos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo o un
solvato del mismo.
Existe un subgrupo de compuestos que está
totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IB)
en la
que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es
3-piridilo o
3-(6-metoxi)piridilo y R_{t} es
hidrógeno.
Existe un subgrupo de compuestos que está
totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IC)
en la
que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo,
R_{t} es hidrógeno, R_{3} es 3-etoxi y R_{1}
es 5-cloro o 5-metoxi.
Existe un subgrupo de compuestos que está
totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (ID)
en la
que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo,
R_{t} es hidrógeno, R_{3} es 2-metoxi,
3-metoxi, 3-etoxi,
3-propoxi, 3-benciloxi,
3-(2-carboxietoxi),
3-(2-hidroxietoxi),
3-(2,3-dihidroxi-propoxi),
3-(2-dimetilaminoetoxi) o
3-(3-aminopropoxi) y 3-hidroxi y
R_{4} es 5-metoxi o hidrógeno.
Existe un subgrupo de compuestos que está
totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IE)
en la
que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es
1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo,
R_{t} es hidrógeno y R_{3} es 2-metoxi o
3-etoxi, y R_{4} es 5-metoxi o
hidrógeno,
Existe un subgrupo de compuestos que está
totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IF)
en la
que;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es
1-bencilpiperidin-4-ilo,
1-(4-etoxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo,
1-(47hidroxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo
y R_{t} es hidrógeno.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 12, adecuadamente de 1 a 6, preferiblemente de 1
a 4, átomos de carbono, tales como los grupos metilo, etilo,
n- e iso-propilo y n-, iso-, terc-butilo
y pentilo, y también incluye tales grupos alquilo cuando forman
parte de otros grupos tales como grupos alcoxi o alcanoílo.
Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo
alquilo incluyen grupos heterocíclicos, por ejemplo
piperazinilo.
Como se usa en este documento, el término
"arilo" incluye fenilo y naftilo, especialmente fenilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para
cualquier grupo arilo incluyen hasta 5 sustituyentes, adecuadamente
hasta 3 sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alcoxi,
tioalquilo, hidroxi, halo, arilo, heterociclilo, trifluorometilo,
alquilcarbonilo, ciano, nitro o un grupo -NR_{u}R_{v} en el que
cada uno de R_{u} y R_{v} representa independientemente
hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo.
Los grupos arilalquilo adecuados incluyen grupos
feniletilo y bencilo, especialmente bencilo. Preferiblemente, los
grupos aralquilo están sustituidos en el resto arilo.
Como se usan en este documento, los términos
"heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos
heterocíclicos de anillo único o condensado saturados o
insaturados, teniendo cada anillo de 4 a 11 átomos en el anillo,
especialmente de 5 a 8, preferiblemente 5, 6 ó 7, cuyos átomos en
el anillo incluyen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y
S. Los ejemplos de tales grupos incluyen piperidilo, piridilo,
piperazinilo y pirimidinilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para
cualquier grupo heterocíclico incluyen los mencionados en este
documento, con respecto al grupo arilo.
Como se usa en este documento, el término
"halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo,
adecuadamente fluoro y cloro, preferiblemente cloro.
Cuando se usa en este documento, "acilo"
incluye alquilcarbonilo.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
contener centros quirales y/o múltiples enlaces y por lo tanto
pueden existir en forma de estereoisómeros. La fórmula (I) se
extiende a todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de
fórmula (1) incluyendo isómeros geométricos, diastereoisómeros,
enantiómeros y mezclas de los mismos, incluyendo modificaciones
racémicas. Los estereoisómeros pueden separarse o resolverse
mediante procedimientos convencionales o cualquier isómero dado
puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica
convencional.
Son sales adecuadas sales farmacéuticamente
aceptables.
Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de adición de ácidos y sales de grupos carboxi.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables adecuadas incluyen sales con ácidos inorgánicos tales
como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
ortofosfórico o ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos tales como,
por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico; ácido
fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido
maleico, ácido glicerofosfórico o ácido acetilsalicílico.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de grupo carboxi incluyen sales metálicas, tales como por ejemplo
aluminio, sales de metales álcali tales como sodio o potasio y
litio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o
magnesio y amoniaco o sales amónicas sustituidas, por ejemplo
aquellas con alquilaminas C_{1-6} tales como
trietilamina, hidroxi-alquilaminas
C_{1-6} tales como
2-hidroxietilamina,
bis(2-hidroxietil)amina o
tri(2-hidroxietil)amina,
cicloalquilaminas tales como diciclohexilamina o con procaína,
1,4-dibencilpiperidina.
N-bencil-b-fenetilamina, deshidrabietilamina,
N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina,
N-metilglucamina, o bases del tipo piridina tales como
piridina, colidina o quinolina.
Los solvatos adecuados de los compuestos de la
fórmula (I) son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como
hidratos.
Las sales y/o solvatos de los compuestos de
fórmula (I) que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser
útiles como intermedios en la preparación de sales y/o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o de
compuestos de fórmula (I) por sí mismos, y como tales forman parte
de otro aspecto de la presente invención.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por
amidación de un ácido carboxílico adecuado con una amina adecuada.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
o una sal del mismo o un solvato del mismo comprende la amidación
de un compuesto de fórmula (II)
en la
que;
cada uno de R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y
R_{4'} representa respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} como se ha definido en relación a la fórmula (I) o una
forma protegida de los mismos, con un compuesto de fórmula (III)
(III)HNR_{s'}R_{t'}
en la
que;
cada uno de R_{s'} y R_{t'} representa
R_{s} y R_{t} como se ha definido con relación a la fórmula (I)
o una forma protegida de los mismos y en lo sucesivo, según sea
necesario, conllevará una o más de las siguientes etapas:
(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro
compuesto de fórmula (I);
(ii) retirar cualquier grupo protector;
(iii) preparar una sal o solvato del compuesto
formado.
Los procedimientos de amidación adecuados
incluyen tratar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de
fórmula (III).
La reacción entre los compuestos de fórmula (II)
y (III) puede realizarse en las condiciones de amidación
convencionales apropiadas, por ejemplo en un disolvente aprótico
tal como dimetilformamida, acetonitrilo y tetrahidrofurano, a
cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de
formación del producto requerido, convenientemente a temperatura
ambiente; preferiblemente, la reacción de amidación se realiza en
presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico tal como
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y/o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(WSC).
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse
ciclando un compuesto de fórmula (IV)
en la
que;
R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como
se han definido con relación a la fórmula (II) y R_{p} representa
un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en un grupo
carboxilo y en lo sucesivo, según se requiera, convirtiendo el
grupo R_{p} en un grupo carboxilo.
Adecuadamente, la reacción de ciclación se
realiza en condiciones de ciclación reductiva, por ejemplo usando
mezclas de hierro/ácido acético en polvo o un hidrogenosulfito de
metal alcalino, tal como hidrogenosulfito sódico, en cualquier
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, etanol, metanol o
agua o mezclas de los mismos, a cualquier temperatura, de forma que
se proporcione una velocidad de formación adecuada del producto
requerido, tal como a una temperatura elevada, convenientemente a
la temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando Rp es un grupo carboxilo protegido, los
grupos adecuados incluyen grupos alcoxicarbonilo inferiores, por
ejemplo grupos metoxi o etoxicarbonilo, que pueden retirarse
mediante procedimientos de hidrólisis convencionales, por ejemplo
mediante el uso de hidrólisis básica usando hidróxido potásico
etanólico.
Cuando Rp es un grupo convertible en un grupo
carboxilo, los grupos adecuados incluyen grupos ciano. Tales grupos
pueden convertirse en grupos carboxilo usando procedimientos
convencionales, por ejemplo cuando R_{p} es un grupo ciano éste
puede convertirse en un grupo carboxilo por hidrólisis usando
procedimientos convencionales, por ejemplo mediante el uso de
hidrólisis básica usando una solución de hidróxido potásico en
etanol a temperatura de reflujo.
Un valor preferido de Rp es un grupo ciano.
Un compuesto de fórmula (IV) se prepara haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (V)
en la
que;
R_{1'} y R_{2'} son como se han definido con
relación a la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI)
en la
que;
R_{3'}, R_{4'} y Rp son como se han definido
con relación a la fórmula (V) y L_{1} representa un grupo
saliente, tal como un grupo halógeno, por ejemplo un grupo
cloro.
La reacción entre los compuestos de fórmula (V) y
(VI) puede realizarse en un disolvente de hidrocarburo inerte, tal
como ciclohexano, a cualquier temperatura que proporcione una
velocidad de formación adecuada del producto requerido,
preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la temperatura
de reflujo del disolvente y en presencia de una base,
preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina.
La reacción entre los compuestos de las fórmulas
(V) y (VI) se desarrolla mediante un intermedio que normalmente no
se aísla y que proporciona el compuesto requerido de fórmula (IV)
en el calentamiento in situ. En un aspecto alternativo, el
intermedio se aísla, proporcionando de esta manera una preparación
alternativa del compuesto de fórmula (IV) en la que el compuesto de
fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que;
R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como
se han definido en relación a la fórmula (II) y Rp es como se ha
definido en relación a la fórmula (IV), se calienta, proporcionando
el compuesto de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente en
este documento.
La conversión del compuesto (VII) en el compuesto
de fórmula (IV) se realiza convenientemente en una mezcla de
disolvente polar, tal como dioxano y agua, normalmente a la
temperatura de reflujo de la mezcla del disolvente en condiciones
análogas a las descritas en J. Het. Chem. 11,
219-221 (1974).
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos
conocidos o se preparan usando procedimientos análogos a los usados
para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por
Meervein y col Ann. Chem. 641, 1 (1961) y Org. Synth.
Collective VII, 34-41.
Los compuestos de fórmula (VI) se conocen, están
disponibles en el mercado, o se preparan usando procedimientos
análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales
como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry,
3ª Edición (1985), Wiley Interscience.
Los compuestos de fórmula (III) se conocen o se
preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar
compuestos conocidos, tales como los descritos en J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (1985), Wiley
Interscience.
Las aminas de fórmula general HNRs'Rt' pueden
prepararse usando los procedimientos conocidos en la técnica para
la preparación de aminas, por ejemplo como se muestra en
Houben-Weil, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. XI/1 (1957) y Vol. E16d/2 (1992), Georg Thieme
Verlag, Stuttgart.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (II)
puede prepararse ciclando un compuesto de fórmula (VIII)
en la
que:
R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como
se han definido con relación a la fórmula (II) y R_{p'}
representa un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en
un grupo carboxilo y en lo sucesivo, según se requiera,
convirtiendo el grupo R_{p'} en un grupo carboxilo.
Adecuadamente, la reacción de ciclación se
realiza usando las condiciones de reacción de Suzuki, usando un
catalizador de paladio, tal como cloruro de
bis(acetonitrilo)paladio (II), en presencia de una
base orgánica, tal como trietilamina, en cualquier disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano y a cualquier temperatura que
proporcione una velocidad de formación adecuada del producto
requerido, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la
temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando R_{p'} es un grupo carboxilo protegido,
los grupos protectores adecuados incluyen grupos alcoxicarbonilo,
por ejemplo benciloxicarbonilo, que pueden retirarse mediante
procedimientos de hidrólisis convencionales, por ejemplo mediante
el uso de hidrólisis básica usando hidróxido potásico
etanólico.
Un valor preferido de R_{p'} es un grupo
benciloxicarbonilo.
Un compuesto de fórmula (VIII) se prepara
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
en la
que;
R_{1'} y R_{2'} son como se han definido con
relación a la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (X)
en la
que;
R_{3} y R_{4} son como se han definido con
relación a la fórmula (II) y Rp' es como se ha definido en la
fórmula (VIII).
La reacción entre los compuestos de fórmula (IX)
y (X) puede realizarse en un disolvente aprótico, tal como
tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una
velocidad de formación adecuada del producto requerido,
preferiblemente a 0-25ºC, en presencia de un
catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), y una sal de cobre,
preferiblemente yoduro de cobre (I).
Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos
conocidos o se preparan usando procedimientos análogos a los usados
para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Yu
M. S. y col. Tetrahedron Letters, 39, 9347, (1998).
Los compuestos de fórmula (X) se preparan
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
en la
que;
R_{3'} y R_{4'} son como se han definido con
relación a la fórmula (II) y Rp' es como se ha definido en la
fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (XII)
La reacción entre los compuestos de fórmula (XI)
y (XII) puede realizarse en un disolvente aprótico, tal como
tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una
velocidad de formación adecuada del producto requerido,
preferiblemente a 0-25ºC, en presencia de un
catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de
bis(trifenilfosfin)paladio (II) y una sal de cobre,
preferiblemente yoduro de cobre (I) en presencia de una base,
preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina.
La reacción entre los compuestos de fórmulas (XI)
y (XII) se desarrolla mediante un intermedio que, si se desea, no
se aísla, y que proporciona el compuesto requerido de fórmula (X)
retirando el grupo sililo protector con fluoruro de
n-tetrabutilamonio. En un aspecto alternativo, el intermedio
se aísla, proporcionando de este modo una preparación alternativa
del compuesto de fórmula (X) en la que el compuesto de fórmula
(XIII)
en la
que;
R_{3'} y R_{4'} son como se han definido en
relación a la fórmula (II) y Rp' es como se ha definido con
relación a la fórmula (VIII) se calienta, proporcionando el
compuesto de fórmula (X) como se ha definido anteriormente en este
documento.
Los compuestos de fórmula (XI) son compuestos
conocidos o se preparan usando procedimientos análogos a los usados
para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por
Buehler, C. A. y col., J. Am. Chem. Soc. 68, 574
(1946).
Los compuestos de fórmula (XII) son conocidos,
están disponibles en el mercado o se preparan usando procedimientos
análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales
como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry,
3ª Edición (1985), Wiley Interscience.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo o
un solvato del mismo puede aislarse a partir de los procedimientos
mencionados anteriormente de acuerdo con procedimientos químicos
convencionales.
La preparación de las sales y/o solvatos de los
compuestos de fórmula (1) puede realizarse usando el procedimiento
convencional apropiado.
Si se requiere, las mezclas de isómeros
requeridas de los compuestos de la invención pueden separarse en
estereoisómeros individuales por medios convencionales. Por
ejemplo, los enantiómeros pueden determinarse mediante el uso de un
ácido ópticamente activo como agente de resolución. Los ácidos
ópticamente activos adecuados que pueden usarse como agentes de
resolución se describen en "Topics in Stereochemistry",
Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. y Eliel, W. L.
Eds.
\newpage
Como alternativa, cualquier enantiómero de un
compuesto de la invención puede obtenerse por síntesis
estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros de
configuración conocida.
La configuración absoluta de los compuestos puede
determinarse mediante procedimientos convencionales tales como
técnicas cristalográficas de rayos X.
La protección de cualquier grupo reactivo puede
realizarse en cualquier etapa apropiada en los procedimientos
mencionados anteriormente. Los grupos protectores adecuados
incluyen aquellos usados convencionalmente en la técnica para el
grupo particular a proteger. Los grupos protectores pueden
prepararse y retirarse usando el procedimiento convencional
apropiado, por ejemplo grupos hidroxi, incluyendo dioles, pueden
protegerse en forma de los derivados sililados por tratamiento con
un agente de silación apropiado tal como
bis(trifluorometanosulfonato) de di-terc-butilsililo.
Después, el grupo sililo puede retirarse usando procedimientos
convencionales tales como tratamiento con fluoruro de hidrógeno,
preferiblemente en forma de un complejo de piridina y opcionalmente
en presencia de alúmina, o por tratamiento con cloruro de acetilo
en metanol. Como alternativa, pueden usarse grupos benciloxi para
proteger grupos fenólicos, el grupo benciloxi puede retirarse usando
hidrogenólisis catalítica usando catalizadores tales como cloruro
de paladio (II) o paladio al 10% sobre carbono.
Los grupos amino pueden protegerse usando
cualquier grupo protector convencional, por ejemplo los ésteres de
terc-butilo de ácido carbámico pueden formarse tratando el
grupo amino con dicarbonato de di-terc-butilo, regenerándose
el grupo amino hidrolizando el éster en condiciones ácidas, usando
por ejemplo cloruro de hidrógeno en etanol acuoso o ácido
trifluoroacético en dicloruro de metileno. Un grupo amino puede
protegerse en forma de un derivado de bencilo, preparado a partir
de la amina apropiada y de un haluro de bencilo en condiciones
básicas, retirándose el grupo bencilo por hidrogenólisis
catalítica, usando por ejemplo un catalizador de paladio sobre
carbono.
Los grupos indol-NH y similares
pueden protegerse usando cualquier grupo convencional, por ejemplo
grupos bencenosulfonilo, metilsulfonilo, tosilo, formilo, acetilo
(pudiéndose retirar todos por tratamiento con reactivos alcalinos),
bencilo (retirable con sodio en amoniaco líquido o con AlCl_{3} en
tolueno), alilo (retirable por tratamiento con cloruro de rodio
(III) en condiciones ácidas), benciloxicarbonilo (retirable por
hidrogenación catalítica o por tratamiento alcalino),
trifluoroacetilo (retirable por tratamiento alcalino o ácido),
t-butildimetilsililo (retirable por tratamiento con fluoruro
de tetrabutilamonio), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM)
(retirable por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en
presencia de etilenodiamina), metoximetilo (MOM) o metoxietilo
(MEM) (retirable por tratamiento ácido medio).
Los grupos carboxilo pueden protegerse en forma
de alquilésteres, por ejemplo metilésteres, los cuales pueden
prepararse y retirarse usando procedimientos convencionales, siendo
un procedimiento conveniente para convertir carbometoxi en
carboxilo el uso de hidróxido de litio acuoso.
Un grupo saliente es cualquier grupo que, en las
condiciones de reacción, se escindirá del material de partida,
promoviendo de esta forma la reacción en el sitio especificado. Los
ejemplos adecuados de tales grupos, a menos que se especifique otra
cosa, son grupos halógeno, mesiloxi,
p-nitrobencenosulfoniloxi y tosilioxi.
Las sales, ésteres, amidas y solvatos de los
compuestos mencionados en este documento pueden producirse, según
se requiera, mediante procedimientos convencionales en la técnica.
Por ejemplo, la sales de adición de ácidos pueden prepararse por
tratamiento de un compuesto de fórmula (I) con el ácido
apropiado.
Los ésteres de ácidos carboxílicos pueden
prepararse mediante procedimientos de esterificación
convencionales, por ejemplo los alquilésteres pueden prepararse
tratando el ácido carboxilico requerido con el alcanol apropiado,
generalmente en condiciones ácidas.
Las amidas pueden prepararse usando
procedimientos de amidación convencionales, por ejemplo las amidas
de fórmula CONR_{s'}R_{t'} pueden prepararse tratando el ácido
carboxílico relevante con una amina de fórmula NHR_{s'}R_{t'} en
la que R_{s'} y R_{t'} son como se han definido anteriormente.
Como alternativa, un alquil C_{1-6}-éster tal
como un metiléster del ácido puede tratarse con una amina de la
fórmula HNR_{s'}R_{t'} definida anteriormente, proporcionando
la amida requerida, opcionalmente en presencia de trimetilaluminio
siguiendo el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett.,
48, 4171-4173 (1977).
Como se ha mencionado anteriormente, se indica
que los compuestos de la invención tienen propiedades terapéuticas
útiles.
De particular interés es la osteoporosis asociada
con las condiciones peri y post menopáusicas. También se abarca el
tratamiento y la profilaxis de la enfermedad de Paget,
hipercalcemia asociada con neoplasmas óseos y todos los tipos de
enfermedades osteoporóticas que se clasifican de acuerdo con su
etiología.
Involutiva
Tipo I o post-menopáusica
Tipo II o senil
Juvenil
Idiopática en adultos jóvenes
Anormalidad endocrina
Hipertiroidismo
Hipogonadismo
Agenesis ovárica o Síndrome de Turner
Hiperadrenocorticismo o síndrome de Cushing
Hiperparatiroidismo
Anormalidades de la médula ósea
Mieloma múltiple y trastornos relacionados
Mastocitosis sistémica
Carcinoma diseminado
Enfermedad de Gaucher
Anormalidades del tejido conectivo
Osteogenésis imperfecta
Homocistinuria
Síndrome de Ehlers-Danlos
Síndrome de Marfan
Síndrome de Menke
Causas diversas
Inmovilización o ingravidez
Atrofia de Sudeck
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Alcoholismo crónico
Administración crónica de heparina
Ingestión crónica de fármacos anticonvulsivos
Además, la presente invención abarca el
tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer
renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia,
afecciones virales (por ejemplo, las que implican virus Semliki
Forest, virus de estomatitis vesicular, virus de la
enfermedad de Newcastle, virus de la influenza A y B, virus
del VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica
inducida por Helicobacter pylori), para uso como agentes
inmunosupresores en enfermedades autoinmunes y transplantes,
agentes anilipidémicos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades hipercolesterolémicas y ateroscleróticas y útiles para
el tratamiento del SIDA y de la enfermedad de Alzheimer. Estos
compuestos también se consideran útiles en el tratamiento de
enfermedades angiogénicas, es decir, aquellas afecciones
patológicas que dependen de la angiogénesis, tales como artritis
reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto seleccionado entre la lista:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil))-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,6-dimetoxibenzamida;
4-(5-metoxi-6-cloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(hidroxicarbonilmetoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)benzamida,
y;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo
o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con
sobreactividad de osteoclastos en mamíferos.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de dicha lista para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.
En un aspecto adicional, la presente invención
también proporciona dicho uso para el tratamiento de tumores,
especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer
de colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones virales (por
ejemplo, que las que implican los virus Semliki Forest, estomatitis
vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, VIH), úlceras
(por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por
(Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y
transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
hipercolesterolémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de
Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis
reumatoides, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en
un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una
cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero humano o no
humano en necesidad del mismo.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de dicha lista para uso como sustancia
terapéutica activa.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de dicha lista para uso en el tratamiento
o profilaxis de enfermedades asociadas con sobreactividad de
osteoclastos en mamíferos.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de dicha lista para uso en el tratamiento
de o profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas
relacionadas.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de dicha lista para uso en el tratamiento
de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal,
melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones
virales (por ejemplo, las que implican los virus de Semliki Forest,
estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B,
VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica
inducida por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes
y transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
hipercolesterolémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de
Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis
reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en
un mamífero humano o no humano.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse per
se, o preferiblemente, en forma de una composición farmacéutica
que también comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de dicha lista y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
Normalmente, los compuestos activos o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos se administran en forma
de dosificación unitaria.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos
descritos anteriormente en este documento depende de factores tales
como la eficacia de los compuestos activos, la naturaleza
particular de la sal farmacéuticamente aceptable o del solvato
farmacéuticamente aceptable elegido, la naturaleza y gravedad de los
trastornos a tratar y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis
unitaria contendrá normalmente de 0,01 a 50 mg, por ejemplo de 1 a
25 mg, del compuesto de la invención. Las dosis unitarias se
administrarán normalmente una vez o más de una vez al día, por
ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más normalmente de 1 a 3 o
de 2 a 4 veces al día de forma que la dosis diaria total normalmente
están, para un adulto de 70 kg, en el intervalo de 0,01 a 250 mg,
más normalmente a 100 mg, por ejemplo de 5 a 70 mg, es decir, está
en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a 3,5 mg/kg/día, más
normalmente de 0,01 a 1,5 mg/kg/día, por ejemplo de 0,05 a 0,7
mg/kg/día.
En tales tratamientos, el compuesto activo puede
administrarse mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo,
mediante las vías oral, parenteral o tópica. Para tal uso, el
compuesto normalmente se empleará en la forma de una composición
farmacéutica conjuntamente con un vehículo, diluyente y/o excipiente
farmacéutico humano o veterinario, aunque la forma exacta de la
composición dependerán naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y
se adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o
tópica, y como tales pueden estar en forma de comprimidos,
cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, grageas,
pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones
inyectables y de infusión, supositorios y dispositivos
transdérmicos. Se prefieren composiciones que pueden administrarse
por vía oral, en particular composiciones orales formadas, ya que
son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral normalmente se presentan en una dosis unitaria, y contienen
excipientes convencionales tales como aglutinantes, cargas,
diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, disgregantes,
colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos
pueden estar recubiertos de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para uso incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares.
Los disgregantes adecuados incluyen almidón,
polivinilpirrolidina y derivados de almidón tales como almidón
glicolato sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo,
estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados
farmacéuticamente aceptables incluyen lauril sulfato sódico.
Estas composiciones orales sólidas pueden
prepararse por procedimientos convencionales de mezcla, carga,
compresión o similares. Pueden usarse operaciones repetidas de
mezclado para distribuir el agente activo a lo largo de estas
composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales
operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes, o elixires, o pueden presentarse en forma de
un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por
ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroetilcelulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo metil o propil
p-hidroxibenzoato o ácido sórbico y si se desea agentes
aromatizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas de
dosis unitaria fluida se preparan conteniendo un compuesto de la
presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración, pueden suspenderse o
disolverse. Normalmente, las soluciones parenterales se preparan
disolviendo el compuesto en un vehículo o carga que se esteriliza
antes de rellenarse en un vial adecuado o ampolla y cerrando
herméticamente. Ventajosamente, los adyuvantes tales como agentes
anestésicos, conservantes y tamponantes también se disuelven en el
vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede
congelarse después de rellenarse en el vial y el agua puede
retirarse al vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera con la excepción de que el
compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y
esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de la
suspensión en el vehículo estéril. Ventajosamente, en la composición
se incluye un agente tensioactivo o humectante para facilitar la
distribución uniforme del compuesto activo.
Para administración tópica, la composición puede
estar en forma de una pomada o parche transdérmico para la
liberación sistémica del compuesto activo y puede prepararse de
forma convencional, por ejemplo, como se describe en los libros de
texto convencionales tales como Dermatological Formulations'- B.W.
Barry (Drugs and the Pharmaceutical
Sciences-Dekker) o Harrys Cosmeticology (Leonard
Hill Books).
No se esperan efectos toxicológicos no aceptables
con compuestos de la invención cuando se administran de acuerdo con
la invención. Como práctica común, las composiciones normalmente se
acompañan de instrucciones escritas o impresas para uso en el
tratamiento médico de interés.
Las siguientes descripciones, ejemplos y
procedimientos farmacológicos ilustran la invención pero no la
limitan de forma alguna.
Descripción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 10,3 g (50 mmol) de
4,5-dicloro-2-nitrotolueno
(Helv. Chim. Acta 1936, 19,
434-439) en una mezcla de 11,9 g (100 mmol) de
N,N-dimetilformamida dimetilacetal en DMF (25 ml) se calentó
a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción oscura se concentró al
vacío, el residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos
veces con agua. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
después se concentró al vacío, proporcionando 12,6 g (48 mmol,
rendimiento del 96,5%) del compuesto del título bruto en forma de
cristales rojos oscuros.
Descripción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
2-metoxi-4-cianobenzoico
(Tetrahedron Letters, 1986, 27 (49),
5997-6000) (1 g, 5,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20
ml). Se introdujo rápidamente cloruro de oxalilo (1,5 ml, 8,2 mmol)
en la solución y se añadió una gota de DMF. Se produjo una reacción
vigorosa con el desprendimiento abundante de productos gaseosos. La
solución se agitó durante 1 h y después se dejó en reposo durante
una noche. El disolvente se retiró usando un rotovapor, dejando 1,1
g de un sólido blanquecino (5,6 mmol, rendimiento del 99%) que se
usó sin purificación adicional.
\newpage
Descripción
3
Se añadió en porciones cloruro de
2-metoxi-4-cianobenzoílo
(1,1 g, 5,6 mmol), preparado como en la Descripción 3, a una
solución agitada de
trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno
(1,47 g, 5,6 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10 mmol) en ciclohexano
(20 ml). Después, la solución se calentó a reflujo durante 16 h. La
reacción se enfrió y todos los productos volátiles se retiraron
usando un rotovapor. Se obtuvo un residuo oscuro que después se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}(40 ml) y se lavó una vez con una
solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (20 ml). Después, la fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y el
disolvente se retiró usando un rotovapor. Se obtuvo un polvo de
pardo oscuro a negro (2,42 g) que se disolvió en tan poco acetato
de etilo como fue posible y a esta solución se le añadió hexano,
precipitando un polvo pardo claro (1,72 g, p.f. =
167-170ºC) que se usó sin purificación adicional en
la siguiente etapa.
Este intermedio bruto (1,2 g) se disolvió en
1,4-dioxano (20 m) y se le añadió agua (10 ml). La
solución se calentó a reflujo durante 48 h, se filtró mientras
permanecía caliente y después se enfrió en un baño de agua enfriada
con hielo. Se recogieron cristales de amarillos a pardos en un
embudo Buchner, obteniendo 0,60 g (1,6 mmol, rendimiento del 30%)
del compuesto del título, p.f. = 171-174ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta = 8,27 (s, 1H);
7,81 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 4,61 (s,
2H); 4,00 (s, 3H).
Descripción
4
Se disolvió
3-metoxi-4-[2-(4,5-dicloro-2-nitro)fenil-1-oxo-etil]-benzonitrilo
(0,4 g, 1,0 mmol) en EtOH (10 ml) y AcOH (10 ml). La solución se
llevó suavemente a temperatura de reflujo y se le añadió en
pequeñas porciones polvo de hierro (0,5 g, 9 mmol) durante el
período de una hora. La solución se calentó a reflujo durante 12 h,
después del cual los disolventes se retiraron usando un rotovapor.
El residuo se extrajo varias veces con THF. Después de la retirada
del disolvente, se obtuvo
3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo
bruto (0,35 g, 1,0 mmol, rendimiento del 100%), que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. P.f. =
241-244ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta = 11,60 (s a, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,67 (s,
1H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,14 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Descripción
5
Se suspendió
3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo
(0,35 g, 1,0 mmol) en NaOH al 30% (20 ml) y EtOH al 95% (20 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y después se dejó enfriar
a temperatura ambiente. La suspensión se concentró hasta
aproximadamente la mitad del volumen usando un rotovapor y después
se filtró sobre un embudo Buchner, obteniendo un polvo de color
castaño a amarillo. Esto se agitó durante 2 horas en HCl al 10%.
Después, la solución se filtró, produciendo 0,256 g (0,76 mmol,
rendimiento del 69%) del compuesto del título bruto que se purificó
por cromatografía, produciendo 150 mg del compuesto del título
puro, p.f. >270ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta =
11,60 (s ancho, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,10
(s, 1H); 4,02 (s, 3H).
Descripción
6
Una suspensión de
2-etoxi-4-acetamidobenzoato
de metilo (50 g, 211 mmol) en una solución acuosa de NaOH (al 15%
p/p, 200 ml) se calentó suavemente a reflujo durante 16 horas. La
solución parda pálida resultante se dejó enfriar a temperatura
ambiente y después se enfrió de nuevo en un baño de agua con hielo.
Se añadió HCl concentrado (al 37% p/p) hasta que la solución alcanzó
un pH de 6. El precipitado sólido de la solución se filtró al vacío
y se secó a 50ºC, dando 38,3 g del compuesto del título
(rendimiento del 100%).
Descripción
7
En un reactor 11 equipado con un agitador
mecánico cerrado herméticamente, se suspendió CuCN (12 g, 134 mmol)
en 100 ml de agua destilada. Se añadió NaCN (18,3 g, 373 mmol) con
agitación vigorosa y la temperatura interna se mantuvo por debajo
de 40ºC hasta que todo el CuCN se solubilizó. La suspensión del
ácido
2-etoxi-4-aminobenzoico
(20 g, 110 mmol) en agua (200 ml) y HCl concentrado (33 ml) se
agitó y se enfrió en un baño de hielo. Cuando la temperatura alcanzó
los 5ºC, se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (9,7 g,
140 mmol) en agua (30 ml) a una velocidad tal como para mantener la
temperatura por debajo de 5ºC.
Cuando se añadió todo el NaNO_{2}, la solución
se introdujo lentamente a través de un embudo de goteo enfriado con
hielo en el reactor que contenía la solución de NaCN/CuCN. Se
produjo una reacción con la formación vigorosa de N_{2}. Se
añadieron unas gotas de octanol para mantener la espuma bajo
control. La agitación se continuó durante 4 h. Después, la
suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml)
y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío,
obteniendo 15 g del compuesto del título (rendimiento del 71,1%) en
forma de un polvo pardo claro, p.f. = 170-172ºC.
Descripción
8
El compuesto del título se preparó partiendo del
ácido
2-etoxi-4-cianobenzoico,
preparado como en la Descripción 7, siguiendo el procedimiento de
la Descripción 1-5. El compuesto del título se
preparó con un rendimiento total del 18%, basándose en el ácido
2-etoxi-4-cianobenzoico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta =
11,63 (s a, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,64 (d,
1H); 7,63 (s, 1H); 7,13 (s a, 1H); 4,27 (c, 2H); 1,48 (t, 3H).
Descripción
9
Una suspensión del ácido
2,5-dihidroxitereftálico (5 g, 25 mmol),
K_{2}CO_{3} (10 g, 72 mmol) y sulfato de dimetilo (11 ml, 116
mmol) en acetona (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante
24 h. La mezcla se filtró mientras permanecía caliente y el
disolvente se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen
original. Tras la refrigeración, precipitaron agujas blancas que se
filtraron y se secaron, obteniendo 4,6 g del compuesto del título
(rendimiento del 73%), p.f. = 141-143ºC.
Descripción
10
Una suspensión de
2,5-dimetoxitereftalato de dimetilo (4 g, 15,7
mmol), preparada como en la Descripción 9, en KOH metanólico (0,86
g de KOH en 100 ml de MeOH) se calentó a reflujo durante 3 h. La
solución se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo
se trató con HCl diluido y el sólido se retiró por filtración. La
mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna, usando 1:1
de acetato de etilo/hexano como disolvente, obteniendo 1,72 g del
compuesto del título (rendimiento del 44,7%), p.f. =
123-124ºC.
Descripción
11
El compuesto del título se preparó partiendo de
monometiléster del ácido 2,5-dimetoxitereftálico,
preparado como en la Descripción 10, siguiendo el procedimiento de
la Descripción 1-5. El compuesto del título se
preparó con un rendimiento total del 46%, basándose en el
monometiléster del ácido
2,5-dimetoxitereftálico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta =
11,38 (s a, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,43 (s,
1H); 7,11 (d, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,91 (s, 3H).
Descripción
12
Este ácido se preparó de manera similar a la
descrita por Buehler y col. (Buehler, C. A., Harris, J. O.
Shacklett, C y Block, B. P.; J. Am. Chem. Soc. 68,
574-577 (1946)). A una suspensión agitada del ácido
3-hidroxibenzoico (50,0 g, 0,362 mol) en ácido
acético (495 ml) a TA en una atmósfera de argón, se le añadió una
solución de bromo (57,97 g, 0,3627 mol) en ácido acético (192 ml)
durante 2 h. Durante la adición, la temperatura interna aumentó de
18,0 a 22,0ºC. La mezcla se agitó durante 21 h y después se
concentró al vacío, donde se recogieron aproximadamente (500 ml) de
destilado. La solución concentrada resultante se almacenó a 4ºC
durante 2 h. El sólido blanco resultante se retiró por filtración y
se lavó con agua fría (100 ml). Este sólido se disolvió en un
volumen mínimo de agua en ebullición (220 ml), se filtró y se dejó
enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por
filtración, se lavó con agua fría y se secó en una estufa de vacío,
a 58ºC, dando el compuesto del título (12,50 g, rendimiento del
15,9%), p.f. = 231-232ºC (p.f. bibliográfico
225-226ºC)^{1}.
^{1}H RMN (400,12 MHz,
DMSO-d_{6}): 13,00 (1H, a, CO_{2}H), 10,64 (1H,
a, OH), 7,60 (1H, d, H-5, J_{5-6}
8,0 Hz), 7,52 (1H, d, H-2, J_{2-6}
2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, H-6,
J_{2-6} 2,0 Hz, J_{5-6} 8,0
Hz).
Descripción
13
A una suspensión agitada de NaH (10,47 g, al 60%
en peso, 0,2616 mol) en THF (1,40 l) a 13,1ºC en una atmósfera de
argón, se le añadió una solución de ácido
4-bromo-3-hidroxibenzoico
(28,11 g, 0,130 mol) en THF (400 ml) durante 1,5 h manteniendo la
temperatura interna en el intervalo de 4-15ºC.
Después de 1,5 h, se añadió una solución de bromuro de bencilo
(44,3 g, 0,2591 mol) en THF (70 ml) durante 0,5 h. A la suspensión
resultante se le añadió DMF (500 ml) y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente. Después de 15 h más, a la suspensión se le
añadió más DMF (1,5 l). Después de aproximadamente 30 minutos, la
mezcla de reacción era esencialmente transparente y el análisis por
CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó que efectivamente todo el material
de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó
con cloruro amónico diluido (100 ml) y se concentró al vacío. Al
concentrado se le añadieron acetato de etilo (1,0 l) y cloruro
amónico diluido (1,0 l) y las fracciones se separaron. La fracción
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 450 ml y 1 x
300 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se
cristalizó en etanol:agua (9:1, vol:vol, 200 ml), se calentó a
reflujo y se le añadió etanol (65 ml) hasta que todo el material se
había disuelto. Después, se añadió gota a gota agua (17 ml),
seguido de más etanol (8,0 ml). La solución resultante se dejó
enfriar lentamente a temperatura ambiente. El sólido resultante se
retiró por filtración y se secó (44,54 g). Después, este sólido se
disolvió en etanol caliente (227 ml) y se le añadió agua (5,0 ml) y
después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. Los
cristales resultantes se retiraron por filtración, se lavaron con
etanol frío (25 ml) y se secaron en una estufa de vacío a 50ºC,
dando el compuesto del título (36,79 g, rendimiento del 71,5%), p.f.
= 80,5-81,5ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}):
7,67-7,28 (13H, m complejo, aromáticos), 5,35 (2H,
s, CH_{2}Ph), 5,20 (2H, s, CH_{2}Ph).
Descripción
14
Se puso ácido
3-benciloxi-4-bromobenzoico,
éster bencílico (33,00 g, 83,07 mmol) en un matraz de tres bocas y
se reemplazó la atmósfera, al vacío, con argón usando una válvula
Firestone. El sólido se disolvió en THF (215 ml), con agitación, y
después se le añadió trietilamina (396 ml). La mezcla se enfrió en
un baño de hielo/agua y la solución se desgasificó cinco veces como
se ha descrito anteriormente. Se añadieron rápidamente yoduro de
cobre (I) (127 mg, 0,66 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (933 mg, 1,33 mmol)
y la solución se desgasificó dos veces más. Después, se añadió gota
a gota trimetilsililacetileno (17,6 ml, 124,6 mmol), mediante una
jeringa, durante diez minutos. Después, el baño de hielo se retiró
y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente.
Después de 21 h, el análisis por CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó
que esencialmente todo el material de partida se había consumido.
Los disolventes se retiraron por evaporación al vacío y se añadieron
acetato de etilo (500 ml) y salmuera diluida (300 ml). La fracción
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (1 x 250 ml y 1 x 100 ml). La fracción orgánica total se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando un sólido
pardo bruto (36,2 g). El sólido se disolvió en acetato de etilo
caliente (80 ml) tras lo cual se cristalizó el compuesto del
título. Este sólido se retiró por filtración, se lavó con acetato de
etilo y se secó en una estufa de vacío a 40ºC, dando el compuesto
del título puro (13,75 g, rendimiento del 39%), p.f. =
110,5-111,5ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}):
7,66-7,28 (13H, m complejo, aromáticos), 5,36 (2H,
s, CH_{2}Ph), 5,19 (2H, s, CH_{2}Ph), 0,26 (9H, s,
Si(Me_{3})_{3}).
El filtrado se cargó sobre un cartucho de gel de
sílice (400 g, Biotage 75M) que después se eluyó con acetato de
etilo al 50%/hexano y las fracciones del producto se reunieron y se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (21,1 g,
rendimiento del 60%) en forma de un sólido pardo claro ligeramente
impuro que se usó sin purificación adicional.
Descripción
15
A una solución agitada de éster bencílico del
ácido
3-benciloxi-4-trimetilsilaniletinilbenzoico
(13,5 g, 32,56 mmol) en THF (182 ml), en una atmósfera de argón a
-55ºC, se le añadió gota a gota una solución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio (33,9 ml, 1,0 M en THF) durante 7
minutos. Después de 3 minutos más, se retiró una muestra y el
análisis por CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó que todo el material
de partida se había consumido. La reacción se interrumpió mediante
la adición de una solución de ácido clorhídrico (0,4 M, 100 ml) en
cloruro amónico diluido. Después, se añadió acetato de etilo (50
ml) y las fracciones se separaron. La fracción acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (1 x 200 ml y 1 x 50 ml). La fracción
orgánica total se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó, dando un aceite pardo (14,3 g). El aceite se recogió en
tolueno (40 ml) y se cargó en un cartucho de gel de sílice (400 g,
Biotage 75M). Después, el cartucho se eluyó como se indica a
continuación: hexano (400 ml), hexano:tolueno (1:1, vol:vol, 5,0 l)
y finalmente hexano:tolueno (1:1, vol:vol, 2,3 l) que contenía éter
dietílico al 4%. Las fracciones puras se reunieron y se evaporaron
al vacío, dando el compuesto del título (7,86 g, rendimiento del
70,5%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}):
7,67-7,27 (13H, m complejo, aromáticos), 5,34 (2H,
s, CH_{2}Ph), 5,22 (2H, s, CH_{2}Ph), 3,44 (1H, s,
acetilénico).
Descripción
16
A una solución agitada de
3,4-dicloroanilina (1,944 g, 12,0 mmol) en ácido
acético (40 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se
le añadió gota a gota una solución de monocloruro de yodo (2,96 g,
18,23 mmol) en ácido acético (25 ml más 5 ml de lavado) durante 2
minutos. Después de agitar durante 1,5 h se precipitó un sólido que
se retiró por filtración y se lavó con tiosulfato sódico al 5% (100
ml). El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó
con carbonato sódico saturado (100 ml) y agua (100 ml). El sólido
resultante se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó,
dando un sólido de color oscuro (2,69 g). El sólido bruto se
disolvió en EtOAc/hexano (1:1, vol:vol, 6,0 ml) y se cargó en un
cartucho de sílice (90 g, Biotage) que se eluyó como se indica a
continuación: hexano (600 ml), EtOAc al 4% en hexano (1 l) y EtOAc
al 5% en hexano (1 l). Las fracciones puras se concentraron al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (0,912 g, rendimiento del
26,4%).
26,4%).
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 7,66 (1H,
s, H-3), 6,81 (1H, s, H-6), 4,14
(2H, s a, -NH_{2}). EM (PA^{+}): m/z 288,0 y 290,1
(MH^{+}).
\newpage
Descripción
17
Se colocaron éster bencílico del ácido
3-benciloxi-4-etinilbenzoico
(820 mg, 2,395 mmol) y
4,5-dicloro-2-yodoanilina
(710 mg, 2,467 mmol) en un matraz de tres bocas y la atmósfera se
reemplazó, al vacío, con argón usando una válvula Firestone.
Después, los sólidos se disolvieron en THF (13,0 ml) con agitación y
después se añadió trietilamina (20 ml). La mezcla se enfrió en un
baño de hielo/agua y la solución se desgasificó cuatro veces como
se ha descrito anteriormente. Se añadieron rápidamente yoduro de
cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (27 mg, 0,04 mmol) y
la solución se desgasificó dos veces más. Después, el baño de
refrigeración se retiró y la solución se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 h a temperatura
ambiente, el análisis por CCF (EtOAc al 25%/hexano) indicó que todo
el material de partida del éster bencílico del ácido
3-benciloxi-4-etinilbenzoico
se había consumido. Los disolventes se retiraron por evaporación al
vacío y se añadieron acetato de etilo (50 ml) y carbonato ácido
sódico diluido (25 ml). La fracción orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 25 ml). La
fracción orgánica total se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se evaporó, dando un sólido amarillo pálido (1,28 g). Este sólido
se disolvió en cloroformo (50 ml), se añadió gel de sílice (Merck
9385, 3,25 g) y la mezcla se concentró al vacío. El material bruto,
cargado previamente sobre sílice, se purificó por cromatografía
(Biotage, 40 g). El cartucho se eluyó con cloroformo:hexano (70:30)
y las fracciones puras se reunieron y se concentraron al vacío,
dando el compuesto del título (1,113 g, rendimiento del 92,5%) en
forma de un sólido amarillo pálido. Se recristalizó una muestra en
tolueno:cloroformo (45:55), p.f. =
152,5-153,5ºC.
152,5-153,5ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (2H,
m, aromático), 7,57-7,20 (12H, m complejo,
aromáticos), 6,63 (1H, s, aromático), 5,38 (2H, s, CH_{2}Ph), 5,15
(2H, s, CH_{3}Ph), 3,94 (2H, s, -NH_{2}). EM (PA^{+}): m/z
502,2 y 502,4 (MH^{+}).
Descripción
18
Se disolvió éster bencílico del ácido
4-(2-amino-4,5-dicloro-feniletinil)-3-benciloxibenzoico
(28,32 g, 56,38 mmol) en acetonitrilo caliente (1,50 l), con
agitación en una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió en un baño
de hielo/agua y la solución se desgasificó a bajo vacío, usando una
válvula Firestone, reemplazándose la atmósfera con argón. Este
procedimiento se repitió cinco veces. La mezcla agitada se calentó a
66ºC y se le añadió rápidamente cloruro de
bis(acetonitrilo)paladio (II) (1,666 g, 5,638 mmol) y
después se calentó a 75ºC. Después de 1,5 h, se retiró una muestra
y se analizó por CCF (EtOAc al 25%/hexano), que indicó que todo el
material de partida se había consumido. La reacción se dejó enfriar
lentamente a temperatura ambiente, tras lo cual el compuesto del
título se cristalizó fuera de la solución. El sólido se retiró por
filtración, se lavó con acetonitrilo frío (125 ml) y se secó en una
estufa de vacío, dando el compuesto del título (21,375 g,
rendimiento del 75,5%) en forma de un sólido blanco, p.f. =
168-169ºC.
168-169ºC.
^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}): 9,79 (1H, s
a, -NH), 7,90-7,76 (3H, m complejo, aromáticos),
7,68 (1H, s, aromático), 7,55-7,32 (10H, m complejo,
aromáticos), 7,22 (1H, s, aromático), 6,91 (1H, m, aromático), 5,39
(2H, s, CH_{2}Ph), 5,29 (2H, s, CH_{2}Ph). EM (PA^{+}): m/z
502,2 y 502,4 (MH^{+}).
\newpage
Descripción
19
Una solución de ácido
3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico,
éster bencílico (0,2 g, 0,398 mmol) en EtOH (10 ml) y THF (5 ml)
con NaOH (5,3 mg, 1,33 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h.
Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío y el
residuo se trató con HCl al 37%. El precipitado se filtró, se lavó
con agua y se secó al vacío, dando 0,14 g (rendimiento del 85%) del
compuesto del título en forma de un polvo amarillo, p.f. =>
250ºC.
A una suspensión de ácido
3-etoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico
(200 mg, 0,57 mmol), preparado como en la Descripción 8, en
CH_{3}CN (14 ml) y THF (6 ml), se le añadieron WSC (clorhidrato
de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida)
(104 mg, 55 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (77 mg,
0,57 mol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se
introdujo
4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
(108 mg, 0,7 mmol) en la mezcla de reacción y el calentamiento a
reflujo se continuó durante 2 h más. La reacción se enfrió y el
disolvente se retiró al vacío. El residuo se trató con 30 ml de una
solución de NaOH al 10% y después se filtró. El sólido resultante
se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice, produciendo 154 mg del compuesto del título en forma de
un polvo amarillo claro (rendimiento del 55%), p.f. =
253-255ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta =
11,56 (s a, 1H); 8,28 (d a, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,82 (s, 1H), 7,64
(s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,11 (s, 1H);
4,40-4,21 (m, 1H); 4,30 (c, 2H); 1,80 (d a, 2H);
1,50 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,28 (s, 6H); 1,15 (s, 6H). IEN POS;
AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3 kV/nivelador: 20 V/sonda
135ºC: m/z 488 (MH^{+}).
A una solución de ácido
3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico
(0,14 g, 0,34 mmol), preparado como en la Descripción 19, en THF
(14 m), se le añadieron WSC (clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo-
diimida) (0,078 g, 0,408 mmol) y 1-hidoxibenzotriazol (0,0551 g, 0,408 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió gota a gota una solución de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,064 g, 0,408 mmol) en THF (2 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en agua. El sólido se filtró y se secó al vacío. El sólido se trituró con CH3CN (5 ml), dando 0,094 g (rendimiento del 45%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco, p.f. = 220ºC.
diimida) (0,078 g, 0,408 mmol) y 1-hidoxibenzotriazol (0,0551 g, 0,408 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió gota a gota una solución de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,064 g, 0,408 mmol) en THF (2 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en agua. El sólido se filtró y se secó al vacío. El sólido se trituró con CH3CN (5 ml), dando 0,094 g (rendimiento del 45%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco, p.f. = 220ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta =
11,64 (s a, 1H); 8,24 (d a, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,68
(d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,42 (dd, 2H);
7,34 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,38-4,23
(m, 1H); 1,76 (dd, 2H); 1,25 (dd, 2H); 1,23 (s, 6H); 1,12 (s,
6H).
IEN POS; AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3
kV/nivelador: 20 V/sonda 135ºC. m/z 550 (MH^{+}).
Una mezcla de
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida
(0,08 g, 0,145 mmol), preparada como se ha descrito en el Ejemplo
2, en HCl al 37% (5 ml) y EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante
3 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío.
El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (86:10:0,6 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH),
produciendo, después de la trituración con CH_{3}CN, 0,02 g
(rendimiento del 39%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanco, p.f. >270ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta = 11,44 (s a, 1H); 8,16 (d a, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,78 (s,
1H); 7,69 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,08 (s, 1H);
4,36-4,20 (m, 1H); 1,73 (dd, 2H); 1,23 (dd, 2H);
1,23 (s, 6H); 1,11 (s, 6H).
IEN POS; AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3
kV/nivelador: 20 V/sonda 135ºC: m/z 460 (MH+). Este compuesto no es
parte de la presente invención.
Una mezcla de
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-hidroxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida
(0,05 g,
0,109 mmol), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 3, K_{2}CO_{3} (0,045 g, 0,33 mmol) y 2-bromo-propano (0,046 mg, 0,33 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. Después de la refrigeración, la mezcla se filtró, la fase orgánica se retiró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH al 32% (86:10:0,6). El compuesto obtenido se trituró con iPr_{2}O y se filtró, obteniendo 0,017 mg (rendimiento del 37%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco, p.f. >250ºC.
0,109 mmol), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 3, K_{2}CO_{3} (0,045 g, 0,33 mmol) y 2-bromo-propano (0,046 mg, 0,33 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. Después de la refrigeración, la mezcla se filtró, la fase orgánica se retiró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH al 32% (86:10:0,6). El compuesto obtenido se trituró con iPr_{2}O y se filtró, obteniendo 0,017 mg (rendimiento del 37%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco, p.f. >250ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta = 11,55 (s a, 1H); 8,19 (d a, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,83 (s,
1H); 7,62 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H);
4,37-4,24 (m, 1H); 4,18 (t, 2H);
1,96-1,84 (m, 2H); 1,73 (dd, 2H); 1,20 (dd, 2H);
1,20 (s, 6H); 1,08 (s, 6H); 1,05 (t, 3H).
IEN POS; AQA; disolvente: MeOH/nebulización a 3
kV/nivelador: 20 V/sonda 135ºC: m/z 502 (MH+).
Los compuestos de los ejemplos indicados en la
Tabla 1 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
1:
Antecedentes. Se sabe que, tras la unión
al hueso, una H^{+}-adenosina trifosfatasa
electrogénica (ST-Pasa) se polariza para la interfaz
osteoclasto-hueso. La bomba transporta cantidades
masivas de protones en el micromedio de reabsorción para llevar a
cabo la movilización del mineral óseo y crear el pH ácido requerido
por las colagenasas para degradar la matriz ósea.
La naturaleza vacuolar de la bomba de protones de
osteoclastos la reconoció en un principio Blair [H.C. y col.,
Science, 245, 855 (1989)] y después Bekker [P.J. y
col., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] y Väänänen
[H.K. Väänänen y col., J. Cell. Biol., 111, 1305
(1990)] lo confirmaron. Las pruebas se basaron en preparaciones de
fragmentos de membrana fruncidos de osteoclastos aviares (obtenidos
del hueso medular de gallinas ponedoras de huevos privadas de
calcio). Las vesículas de membrana resultantes se acidifican en
respuesta a ATP, que se evalúa fácilmente midiendo la inactivación
de la fluorescencia de una naranja de acridina, una base débil que
se acumula en los compartimentos ácidos.
El padrón bioquímico indicó que la bomba de
protones de osteoclastos pertenecía a las ATPasas de tipo vacuolar
ya que el transporte de protones se inhibió por
N-etilmaleimida (NEM), un reactivo sulfidrilo, y por
bafilomicina A_{1}, un inhibidor selectivo de
H^{+}-ATPasas vacuolares [J.E. Bowman y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 85, 7972 (1988)], pero
no se inhibió por ouabaina, un inhibidor de
Na+/K^{+}-ATPasas; ortovanadato sódico, un
inhibidor de P-ATPasas, o por omeprazol o SCH 28080,
siendo ambos inhibidores de H^{+}/K^{+}-ATPasa
gástrica [J.P. Mattsson y col., Acta Physiol. Scand.,
146, 253 (1992)].
Se sabe que los inhibidores específicos de
ATPasas vacuolares, tales como bafilomicina A_{1}, pueden inhibir
la reabsorción ósea en cultivos de osteoclastos [K. Sundquist y
col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 168,
309-313 (1990)].
Preparación de microsomas óseos brutos a
partir de gallinas ponedoras de huevos privadas de calcio. Las
vesículas se prepararon a partir del hueso medular obtenido de
tibias y fémures de gallinas ponedoras de huevos privadas de calcio
durante al menos 15 días. En resumen, se desecharon fragmentos óseos
con una cuchilla de escalpelo del 24, se suspendieron en 40 ml de
medio de aislamiento (sacarosa 0,2 M, KCl 50 mM, Hepes 10 mM, EGTA
1 Mm, ditioteitrol 2 mM, pH 7,4) y se filtraron a través de una
malla de nylon de tamaño de poro de 100 \mum. El procedimiento
completo se realizó a 4ºC. Después de la homogeneización en un
homogeneizador Potter (20 golpes) en 40 ml de medio de aislamiento,
se realizó una centrifugación inicial (6.500 x g_{max} x 20 min)
para retirar las mitocondrias y lisosomas. El sobrenadante se
centrifugó a 100.000 x g_{max} durante 1 hora y el sedimento se
recogió en 1 ml de medio de aislamiento, se dividió en 200 \mul
alícuotas, se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido y se
almacenó a -80ºC. El contenido proteico se determinó usando un kit
colorimétrico Biorad de acuerdo con Bradford [M. Bradford, Anal.
Biochem., 72, 248 (1976)]. Para el ensayo de transporte
de protones se usaron 5-10 \mul de membranas.
Purificación de membranas osteoclásticas.
Se aplicó 1 ml de vesículas microsomáticas brutas preparadas
anteriormente (aproximadamente 0,2 ml por tubo) en la superficie de
un gradiente de etapas de sacarosa compuesto por 3,5 ml de sacarosa
al 15%, 30% y 45% (p/p) en medio de aislamiento y se centrifugó a
280.000 g_{max} durante 2 horas (rotor SW 41 Ti). Después de la
centrifugación, se recogieron interfaces de sacarosa al
30-45%, se diluyeron aproximadamente 20 veces en
medio de aislamiento y se sedimentaron a 100.000 g_{max} durante
1 hora (rotor SW 28). Después, el sedimento se resuspendió en 1 ml
de medio de aislamiento, se alicuotó y se congeló en N_{2} líquido
y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Las membranas de riñón humanas se
obtuvieron a partir de la corteza de un riñón humano, se congelaron
inmediatamente después de intervención quirúrgica, de acuerdo con
el procedimiento indicado en la bibliografía para riñón bovino (S.
Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990)).
Preparación de vesículas microsómicas
ostoclásticas humanas. Las células gigantes de tipo osteoclasto
aisladas del tumor de osteoclastoma se homogeneizaron con un
homogeneizador de vidrio-teflón (100 rpm x 20
golpes), y el material se centrifugó a 6000 x gmax durante 20
minutos. Después, el sedimento resultante se centrifugó a 100000 x
gmax durante 60 minutos para sedimentar la fracción microsómica. Se
resuspendió en 1 ml de medio de aislamiento, pH 7,4, se congeló por
inmersión en nitrógeno líquido y se almacenó a -80ºC hasta su
uso.
El transporte de protones en vesículas de
membrana se evaluó semi-cuantitativamente,
midiendo el alcance inicial de inactivación de fluorescencia de
naranja de acridina (excitación 490 nm; emisión 530 nm) después de
la adición de 5-20 \mul de vesículas de membrana
en 1 ml de tampón que contenía sacarosa 0,2 M, KCl 50 mM, Hepes 10
mM, pH 7,4, ATP.Na2 1 mM, CDTA 1 mM, valinomicina 5 \muM y
naranja de acridina 4 \muM. La reacción comenzó por la adición de
MgSO4 5 mM. Los resultados se expresaron como el porcentaje del
medio de dos controles.
La inhibición de la actividad de
ATP-asa sensible a bafilomicina se evaluó en
vesículas de membrana purificada midiendo la liberación de fosfato
inorgánico (Pi) durante 30 minutos de incubación a 37ºC en una
placa de 96 pocillos en presencia o en ausencia de bafilomicina A1.
El medio de reacción contenía ATP 1 mM, HEPES-Tris
10 mM, pH 8, KCl 50 mM, valinomicina 5 \muM, nigericina 5 \muM,
CDTA-Tris 1 mM, molibdato amónico 100 \muM,
sacarosa 0,2 M y membranas (20 \mug de proteína/ml). La reacción
se inició por MgSO_{4} (pipeta de 8 brazos) y se interrumpió,
después de 30 minutos, por la adición de 4 volúmenes del reactivo
verde de malaquita (pipeta de 96 brazos) preparado de acuerdo con
Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]. La absorbancia
a 650 nm se midió después de 2 minutos usando un lector de
microplacas. Los resultados se expresan como nmol (Pi) x mg de
proteína^{-1} x min^{-1} y, para cada experimento, representan
el medio\pmsem por triplicado.
Los compuestos descritos en la presente invención
pueden inhibir la ATPasa sensible a bafilomicina de osteoclastos de
pollos en un intervalo de 50 nM a 2 \muM y de osteoclastos
humanos en un intervalo de 30 nM a 5 \muM.
Claims (9)
1. Un compuesto seleccionado entre la lista
compuesta por:
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil))-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,6-dimetoxibenzamida;
4-(5-metoxi-6-cloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperidin-4-il)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(hidroxicarbonilmetoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)benzamida,
y;
4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismos.
2. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como
sustancia terapéutica activa.
3. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el
tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con
sobreactividad de osteoclastos en mamíferos.
4. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el
tratamiento de o profilaxis de osteoporosis y enfermedades
osteopénicas relacionadas.
5. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el
tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer
renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia,
afecciones virales (por ejemplo las que implican virus de Semliki
Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A
y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica
inducidas por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes
y transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
hipercolesterolémicas y ateroscleróticas. SIDA y enfermedad de
Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis
reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en
un mamífero humano o no humano.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con
sobreactividad de osteoclastos en mamíferos.
8. Uso de un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.
9. Uso de un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores,
especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de
colon, cáncer de pulmón y leucemia, afecciones virales (por
ejemplo, las que implican virus de Semliki Forest, estomatitis
vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, VIH), úlceras
(por ejemplo gastritis crónica y úlcera péptica inducidas por
Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y
transplantes, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
hipercolesterolémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de
Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis
reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos.
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