TWI248440B

TWI248440B - Indole derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: TWI248440B
Application number: TW089113348A
Authority: TW
Inventors: Carlo Farina; Stefania Gagliardi; Pietro A T Novella
Original assignee: Nikem Research Srl
Priority date: 1999-06-18
Filing date: 2000-07-06
Publication date: 2006-02-01
Also published as: IL147012A; AU5816500A; TR200103683T2; DK1212317T3; GB9914371D0; IL147012A0; MXPA01013277A; DE60013859D1; DE60013859T2; ES2226870T3; KR100701109B1; KR20020025079A; NO20016149D0; MY129425A; EP1212317A1; WO2001002388A1; CA2376657A1; HK1049164A1; ATE276245T1; AR024390A1

Description

1248440 A7 五、發明說明（1 ) 本發明«特定之新穎化合物’有關—種製備該化合物之方法，有關含有該化合物之藥學組合物且有關該化合物及組合物於醫藥中之用途。 0 f f 仏㈣破骨細胞過度活化 5所致”亦已知特定化合物-通常與巴非洛徵素(bafil〇mycin) 有關一可用於治療此種疾病。例如，國際申靖幸土 WO 91/〇6296(Ak^ 絡之疾病的巴非洛黴素大環内酯。然而，巴非洛黴素衍生物對於人類破骨細胞並不具 10選擇。因此，使用此種化合物會因為全面性地阻斷其他必要v-ATPase，而產生無法接受之毒性。實際上，目前仍未得知對於人類破骨細胞具有選擇性之治療。於人類體内成功地治療因骨質喪失所致之疾病的研究因為破骨細胞之選擇性抑制的治療標的性質而愈形複雜。 15因此，Baron等人（國際申請案公告編號WO 93/01280)指出特定空泡ATPase(v-ATPase)已於破骨細胞中被確認為潛在治療標的。然而，Baron之研究係於雞體内進行，而研究哺乳動物之Hall等人（鱟懲痒礦勿貧27, 159-166(1994)) 結_為與禽類破骨細胞V-ATPase相反地，喃乳類破骨細 20胞v_ATpase於藥理上與其他細胞中之v-ATPase雷同，因此’不像是良好之療劑。現在意外地發現特定吲哚化合物對於哺乳類破骨細胞具有選擇性，用以選擇性地抑制其骨質吸收活性。此等化合物因此被視為對於治療及/或預防與骨質喪失有關之疾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί,裝 1* etm _1» MMt Mtmm 1_| Βϋ If ·ϋ e·— n I < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 89326a !248440 A7 五、發明說明（ 10 病特別有效，諸如骨質疏鬆症及相關之骨質減少疾病、 Paget氏症、甲狀旁腺機能亢進及相關疾病。此等化合物亦被視為具有抗腫瘤活性、抗病毒活性(例如對抗&w/z*z· 森林病毒(Semliki Forest)、水泡性口腔炎病毒、新城病毒 (Newcastle Disease)、A型及β型流行性感冒病毒、ΗΙγ病 f )、抗潰瘍活性(例如該化合物可用以治療由邊巧媒斧潜所誘發之慢性腸炎及胃潰瘍）、免疫抑制活性、抗脂肪血症活性、抗動脈硬化活性且可用於治療A；[DS及阿爾滋海默氏症。此外，此等化合物亦可視為可用以抑制血管生成，即於各種病症（與if兰竑有#之疾病)諸如風溼性關節炎、糖尿病性視、_錢、牛皮癬及紐腫射所發現之新血管形成。是故，本發明提出一種式（I )之化合物 15

-----------裝-----r---訂---------^___w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或其鹽、或其溶劑化物，其中：心及心個別表示烷氧基或鹵基； &及&個別表示氫、Cw烷氧基、芳基Cw烷氧基、經基、魏基Cw烧氧基、經基Ci 6烧氧基、二經基 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 CV6烷氧基、單-及二-(cv6烷基)胺基C16烷氧基或胺基c16 烷氧基，且 R5係表示-NRsRt，其中Rs及Rt個別表示氫、未經取代或經取代之CV6烷基、或未經取代或經取代之雜環基。心及R2係適當地個別表示甲氧基或氯。心或R2之適當取代位置係為4、5、6或7位置。較佳Ri或R2係位於5或6位置。較佳R!係為5-氯基，而R2係為6-氣基。適當之Rs係為經基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、午氧基、魏基乙氧基、經基乙氧基、二經基丙氧基、二甲基胺基乙氧基或胺基丙氧基。適當之心係位於該-COR5部分之鄰位或間位。適當之R4係為氫或甲氧基。適當之R4係位於該-COR5部分之間位。適當之Rs或Rt係表示不經取代或經取代之^ 1 6烧基、或不經取代或經取代之雜環基。當Rs或Rt係表示不經取代或經取代之c ^某時，則適當之CV6烷基有乙基、丙基及丁基。當Rs或心係表示經取代之烷基時，較佳基團有3_ 〔4-(3-甲氧基苯基H + i-基〕丙基及定基户底。井-1-基〕丙基。適當之Rs或心係表示不經取代或經取代之喻咬某。較佳之心或Rt係表示不經取代或經取代之4_嗓唆基。各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

B i^i —Hi* 11 1— n n 一 ^ 0 ·ϋ 1_1 an n —.1 *1_1 ϋ I 1248440 A7 Β7 五、發明說明（4 10 15 當心或Rt係表示經取代之哌啶基時，適當之取代基係包括Cw烷基、稠合CM環烷基、芳基Ci 6烷基、羥基 c!·6烷基、多羥基c1-0烷基、Ci 6烷氧基羰基烷基、基Cw烷基及胺基CN6烷基。唆唆基之較佳取代基有Cm烷基，尤其是曱基。當Rs或Rt係表示經取代之喻唆基時，該取代基以鍵結於與該氮原子成α位置之一或兩碳原子上為佳。經取代之㈣基實例有卜2，2，6，6-五甲射终 4-基及2，2，6，6-四曱基哌〇定_4_基。 ·較佳艮係為氫。有一完全包括於式（I)中之化合物副群，盆係具 (I，） ...... ^ 羧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

••裝-----^—訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中：、心、112、1、汉4及115係如式（1)所定義，先決條件為式（I》不包括： 4-(5，6-二氣-1Η-+朵-2-基)-Ν-(卜 2，2，6，6_五甲基唆啶-4-基）苯曱醯胺；土 4·(5 ’ 6-二氯-1Η-口引哚-2-基)冬甲氧基卜2，2，6，卜 -6- 1248440 A7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五甲基哌啶_4-基)苯甲醯胺； 4-(5 ’ 6·二氣吲哚-2-基曱氧基-N-(l，2，2，6，6- 五曱基哌啶-4-基)苯曱醯胺； 4·(5 ’卜二氯_1H-吲哚·2_基曱氧基-N_(3_二乙基胺基丙基)苯曱醯胺；心(5 ’ 6_二氯]乩吲哚-2-基)-2-曱氧基-N-(3-二乙基胺基丙基)苯甲醯胺； 4_(5 ’ 6_二氣吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-〔3-〔4-(3-氯苯基)哌畊基〕丙基〕苯甲醯胺； 4-(5 ’ 6-二氯-1H-吲哚-2-基)·2_ 曱氧基-N-〔3-〔4-(3•氯苯基)哌畊基〕丙基〕苯曱醯胺； 4 (5 6-氣-1Η-口引口朵-2-基)-3·曱氧基-Ν-(2 ’ 2，6，6-四曱基喻啶-4_基)曱基苯曱醯胺；或 4-(5，6-二氯-1Η-吲哚-2-基)-2-甲氧基-Ν-(2，2，6，6-四曱基哌啶-4-基)曱基苯曱醯胺。式（I ’)化合物視為新穎化合物。是故，本發明提出一種式（I ’)化合物或其鹽或其溶劑化物。有一種完全涵蓋於式（I )中而具有式（I Α)之副群化合物 * 裝·1T------- 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20

(ΙΑ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !248440 A7

其中： R!、R2、R3、R4& R5係如式（I)所定義，R係〔M3-曱氧基苯細畊小基〕丙基或3_〔4-㈣咬細呼丙基，且Rt係為氫。式（IA)化合物視為新賴。疋故，本發明提出—種式（IA)化合物或其鹽或溶劑化物。種具有式（I B)而完全涵蓋於式（〗）中之副群化合物〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中·· Ri、R2、R3、R4及R5係如式（I )所定義，Rs係為3_ 吡啶基或3-(6-曱氧基)吡啶基，且Rt係為氫。式（IB)化合物視為新賴化合物。疋故’本發明提出一種式（I B)化合物或其鹽或溶劑 20 化物。一種具有式（I C)而完全涵蓋於式（I )内之化合物副群本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）丁 n ϋ II ϋ a n ·ϋ n ί ϋ ·ϋ I - -V5 1248440 五、發明說明（

10 其中： R2、尺4及R5係如式⑴所定義，&係為2，2，6，6_ 四甲基底0^·4·基，Rs係為氫’ &係為3_乙氧基，且&係為5-氣或5-曱氧基。式（I 〇化合物視為新顆。是故，本發出-種式（IC)之化合物或其鹽或其溶劑化物。一種具有式（ID)而完全涵蓋於式（I )中之化合物副群 --裝 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

tr---------, 其中：R!、R2、R4及R5係如式（I)所定義，Rs係為2，2， 6，6-四曱基哌啶-4-基，心係為氫，R3係為2-曱氧基、3-曱氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-苄氧基、3-(2-羧基乙氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（8 ) 基）、3-(2-羥基乙氧基）、3-(2，3-二羥基丙氧基）、3-(2-二甲基胺基乙氧基)或3-(3-胺基丙氧基)及3-羥基，且114係為5-曱氧基或氫。式（ID)化合物視為新穎化合物。是故，本發明提出一種式（I D)之化合物或其鹽或其 5 溶劑化物。有一種具有式（I E)而完全涵蓋於式（I )中之化合物副群

其中： 15 R〗、R2、114及R5係如式（I )所定義，Rs係為1，2， 2，6，6-五甲基哌啶-4-基，Rt係為氫，且R3係為2-甲氧基或3-乙氧基，且R4係為5-曱氧基或氫。式（I E)化合物視為新穎化合物。是故，本發明提出一種式（I E)之化合物或其鹽或其 20 溶劑化物。一種具有下式（I F)而完全涵蓋於式（I )中之化合物副群 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------^W1 ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）

其中： 1^、化2、114及115係如式（1)所定義，1^係為1-苄基哌啶-4-基、1-(4-乙氧羰基)丁基哌啶-4-基、1-(4-羥基羰基） 10 丁基哌啶-4-基且Rt係為氫。式（I F)化合物視為新穎。是故，本發明提出一種式（I F)之化合物或其鹽或其溶劑化物。本發明所用之’’烷基’’一辭係包括直鏈或分枝鏈烷基，具有1至12個碳原子，適當為1至6個碳原子，較佳係1 15 至4個碳原子，諸如曱基、乙基、正-及異-丙基及正-異 -、第三丁基及戊基，亦包括形成其他基團之一部分的烷基，諸如烷氧基或烷醯基。任何烷基之適當取代基皆包括雜環基，例如哌畊基。本發明所使用之”芳基”一辭係包括苯基及萘基，尤其 20 是苯基。任何芳基之適當選擇性取代基皆包括最多5個取代基’適當最多3個取代基，選自烷基、烷氧基、硫烷基、羥基、iS基、芳基、雜環基、三氟甲基、烷基羰基、氰基、頌基、或-NruRv基團，其中匕及Rv個別表示氫、烷 -11 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ----------^-----^---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440

五、發明說明（1G) 10 者基或烧基幾基。 i適當之芳基烧基係包括苯乙基及午基，尤其是料。較佳經取代芳烷基係為芳基部分經取代。本發明所使用之"雜環”及”雜環基"係包和單環或稠合環，每個環皆具有，“個環料戍:： …8個，較佳5、6、或7個，該環原子係包括1;2 2個雜原子’選自〇、s 4 N。該基團之實例係包括唆疋基、吡啶基、哌畊基及嘧啶基。任何雜環基之適當選擇性取代基皆包括針對芳基所述 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明所使用之”齒素”或"鹵基”係包括默、氣、演及蛾，以氟及氣較適當，而氯為佳。、本發明所使用之”醯基”包括烷羰基。特定式（I)化合物可含有對掌性原子及/或重鍵，因此可存在立體異構物。本發明涵蓋式⑴化合物之所有立體異構形式，包括幾何異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物及其混合物，包括消旋形式。立體異構物可藉習用方法分離或離析，或任何特定異構物可藉習用立體選擇性或非對稱合成方法製得。適當之鹽類係為藥學上可接受之鹽類。適當之樂學上可接受鹽類係包括酸加成鹽及魏基之鹽類。適當之藥學上可接受之酸加成鹽係包括與無機酸形成之鹽類，諸如例如鹽酸、氫溴酸、原磷酸或硫酸，或與有 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------·—^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 五、發明說明（11) 機酸形成之鹽類，諸如例如甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸、酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、丁二酸、水楊酸、順丁烯二酸、丙三基磷酸或乙醯水楊酸。適當之藥學上可接受之羧基鹽類係包括金屬鹽，諸如 5例如鋁，鹼金屬鹽諸如鈉或鉀及鉀，鹼土金屬鹽諸如鈣戋鎂及銨或經取代之銨鹽，例如具有C16烷基胺諸如三【胺、羥基C1-0烷基胺諸如2_羥基乙基胺、雙(2-羥基乙基）胺或三(2-羥基乙基）胺，環烷基胺諸如二環己基胺，或普魯卡因（procaine)，1，4-二苄基哌σ定、N-苄基如苯乙基 10胺、脫氫松香胺、Ν，Ν，-雙脫氫松香胺、還原葡糖胺、队$ 基還原葡糖胺，或吡啶型鹼諸如吡啶、4_乙基_2_甲氮苯、或林。適於式（I )化合物之溶劑化物係為藥學上可接受之溶劑化物，諸如水合物。 15 «學上可接受之式（I )化合物鹽類及/或溶劑化物可作為製備式⑴化合物藥學上可接受鹽類及/或溶劑化物或式（I)化合物本身時之中間體，而形成本一態樣。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（1)化合物可藉著使用適當之胺使適當之羧酸進行 20 I胺化而製備。是故，本發明亦提出一種製備式⑴化合物或其鹽或其溶劑化物之方法，該方法係包括式⑻化合 -13- 1248440 A7 B7 五、發明說明（12)

.OH (Π) 其中： 10

Rl’、R2’、R3·及個別表示式（I )所定義之K R3及114或狂保絲式，經式㈤之化合物酿胺化 r2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ΠΙ) 其中： 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 少]各表示式（I )所定義之Rs及Rt或其經保護形，、之後視而要而進行一或多個下列步驟·· ⑴I —種式Uk化合物轉化成另一種物； (ii) 去除任何保護基；㈣製備所形成之化合物的鹽或溶劑化物。適當之顏化方法係包括使用式（Π)之化合物處理式 (Π)之化合物。式（Π)及（皿）化合物間之反應可於適當之習用酿胺化條件下進行，例如於非質子性溶劑諸如二甲基曱酿胺、乙腈及四氫吱喃中’於任何提供適t之所需產物形成速率的裝-----1---訂---------. -14- 1248440 A7 B7 五、發明說明（ 13 溫度下，簡便地於室溫下，較佳醯胺化反應係於肽偶聯劑諸如卜羥基苯並三唑(HOBT)及/或1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)存在下進行。式（Π )之化合物可藉著使式（IV)之化合物進行環化而製備 10

Rp (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中：化1，、^，、心，及114.個別表示式（11)所定義，且]^係表示經保護之羧基或可轉化成羧基之基團，之後，視4要 Rp轉化成羧基。、環化反應可適當地於還原性環化條件下進行，用粉狀鐵/乙酸混合物或鹼金屬硫酸氫鹽諸如碚酸气鈉使於任何適當之溶劑諸如四氫吱喃、乙醇、 ‘、 ^^醇、或水或混合物中，於任何提供適當之所需產物形成速下，諸如高溫下，簡便地於溶劑回流溫度下進行"皿度 § Rp係為經保護基魏基時，適當之〆氧基幾基，例甲氧基或乙氧基默基，可藉習用系匕括低烧除，例如使用氳氧化鉀乙醇溶液進行鹼水解。良解方法移當Rp係為可轉化成羧基之基團時，適卷之美、 -15- $張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱 15 20 -----------裝-----^----訂-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 A7 _____B7 _____五、發明說明（14 ) 括氰基。該基團可使用習用方法轉化成羧基，例如當Rp 係為氰基時’可使用習用方法藉水解轉化成叛基，例如使用氫氧化鉀於乙醇中之溶液於回流下進行鹼水解。 Rp之較佳值係為氰基。 5 式(IV)之化合物係藉著使式（v)之化合物 r^v^N^N(CH3)2

(V) 10 其中： K，及Rr係如式（Π)所定義，與式(vi)之化合物進行反應而製備 15

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 厂裝-----—訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中： R3,、Rr及Rp係如式（IV)之定義，且L!係表示脫離基’諸如鹵素基團，例如氣基。該式（V)及（VI)化合物間之反應可於惰性烴溶劑諸如環己烷中，於任何提供適當之所需產物形成速率之溫度下’較佳係於高溫下，諸如溶劑之回流溫度下，於鹼存在下’較佳為三級胺諸如三乙胺存在下進行。該式（V )及（VI)化合物間之反應係經由一中間體進 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 A7 五、發明說明（行，其通常不單離，於及位加熱時提供所需之式（贝)化合物。備擇態樣中，單離該中間體，以提供式（ιγ)化合物之備擇製備方法，其中該式(W)化合物

Rp 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (VII)其中： ^，、^，、心及心係如式⑺请定義^心係如式 αν)所定義，係經加熱以提供前文所定義之式（ϊν)化合物。化合物（YH)轉化成式（IV)化合物之過程係簡便地於極性溶劑混合物諸如二啐烷與水中進行，通常係於溶劑混合物之回流溫度下，於與J//eic/2ewll，219_221(1974)所述者相同之條件下進行。式（V)化合物係為已知化合物，或其係使用與用以製備已知化合物相同之方法製備，諸如Meervein等人於 d肌 C/2⑽·641，1(196)及〇rg.Synth.c〇llective νπ， 34-41所揭示。式(VI)化合物係為已知、市售、或其係使用與用以製備已知化合㈣㈣之方法製備，諸喊4财禮 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 tT---------0. -17- 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16) 允夢，第 3 版（1985)，Wiley Interscience 所述。式（皿）化合物係為已知，或其係使用與製備已知化合物相同之方法製備，諸如淳焱方滅允#，第3版 (1985) ’ Wiley Interscience 所述。 5 通式HNRs，Rt,之胺可使用技藝界已知用以製備胺類之方法製備，例如 Houben-Weil，Methoden der Organischen C/2⑽仏，第 Κ/l 冊（1957)及第 E16d/2 冊（1992)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 所教示。或式（Π)化合物可藉著使式（M)化合物進行環化而製 10 備

其中：

Rr、R2,、R3,及R4,係如式（Π)所定義，而Rp.係表示經 20保護之羧基或可轉化成羧基之基團，之後，視需要將基團 Rp·轉化成羧基。該環化反應係適當地使用Suzuki反應條件，使用把觸媒諸如氣化雙（乙腈）把（Π)，於有機驗諸如三乙胺存在下，於任何適當之溶劑諸如四氫呋喃中，於提供適當之所 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------41^ -裝-----r—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 需產物形成速率的任何溫度下，較㈣於高溫下，諸如溶劑回流溫度下進行。命當Rp，係為經保護之羧基時，適當之保護基係包括烷氧減，例如+氧錢基，其可藉㈣水解方法移除，例如使用氫氧化鉀乙醇溶液之驗水解法。 Rp·之較佳值係為苄氧基羰基。式(M)之化合物係藉著式化合物其中：製備 R;

、Ν〆 I Η ,Η (IX) 心，及Rr係如同式（II)所定義，與式（χ)化合物反應而

-----------裝-----·—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中：

Ry、R4,係如式（Π)所定義，而Rp.係如式(γιπ)所定義。式（IX)及（X)化合物間之反應可於非極性溶劑諸如四氫吱喃中，於提供適當之所需產物形成速率的任何溫度下’較佳係於0-25 c下’於Ιε觸媒—以氯化雙（三笨芙鱗) 鈀（Π)為佳--及銅鹽―以碘化銅（I )為佳―存在下進行。 -19· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 A7 五、發明說明（式(K)化合物係為已知化合物或其係使用與用以製已知化合物者相同之方法製備，諸如Yu M.s•事 7^ira/2^/ron[eii^s，39,9347(1998)所揭示。 · 式（X)化合物係藉著式(XI)化合物

(XI) 其中： 10 "SiMe (XII) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} .裝 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XI)與(XII)化合物間之反應可於非質子溶劑諸如四氫吱喃中，於提供適當之所需產物形成速率的任m 下，較佳係由G_25t下’於_媒··較佳減化雙(三^ 膦)鈀（Π)-及銅鹽--較佳係為碘化鋼（1)__存在下，且於 -較佳為三級胺諸如三乙胺—存在下進行。式(XI)及(XII)化合物間之反應係經由一中間體進行，若需要’麟巾間體不經單離，其⑽使職化正四丁基鉍去除保護之曱矽烷基而提供所需之式化合物。另一態樣中，該巾間體被單_提供另-種製備式（X)化合物之方法，其中式(XIII)化合物 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)一訂---------# 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 ., |_ _ 五、發明說明（19)

5其中： r3.、r4，係如式⑻所定義，而Rp，係、如細)所定義，經加熱以提供前文所定義之式（χ)化合物。式(XI)化合物係為已知化合物，或其係使用與用以製備已知化合_同之方法製備，諸如Buehler，CA.等人， 10 乂 jm.C/2em.iSoa68,574(1946)所揭示。式(XII)化合物係已知、市售、或其係使用與用以製備已知化合_狀料製備，諸如通财舰學，第 3 版（1985)，Wiley lnterscience 所述。式（I )化合物或其鹽或其溶劑化物可根據標準化學方 15 法而自前述過程中單離。式（I )化合物之鹽類及/或溶劑化物之製備可使用適當之習用方法進行。若需要，則本發明化合物之異構物的混合物可藉習用方式分離成個別立體異構物。例如，可使用旋光性酸作為 20離析劑而離析。可作為離析劑之適當旋光性酸係描述於” 立邀光學諸题’’，第 6 冊，Wiley Interscience，1971，Allinger， N丄· and Eliel，W丄.Eds·。或本發明化合物之任何鏡像異構物可藉著立體選擇性合成法使用具有已知構型而具有光學純度之起始物質製 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1248440 A7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 得。化合物之絕對構型可由制方法諸如X·射線結晶繞射技術決定。任何反應性基團之保護皆可於前述方法之任何適當階段進行。適當之減基係包括技藝界習心賴特定欲保護基團者。保護基可使用適當之制方法製備及移除，例如經基，包括二醇，可藉著使用適當之曱魏基化劑諸如二-第三丁基甲石夕烧基雙(三氟甲石黃酸處理，而以經甲矽烷基化之衍生物的形式保護。該甲矽烷基隨之使用習用方法移除，諸如使用氟化氫處理，較佳係為吡啶複合物形式’且選擇性地存在氧化銘，或於甲醇中使用乙酸氯處理。或苄氧基基可用以保護酚基，苄氧基可使用觸媒諸如氣化鈀（Π)或10百分比碳上鈀進行催化氫解而移除。胺基可使用任何習用保護基保護，例如胺基曱酸之第二丁酯可藉著使用雙碳酸二第三丁酯處理而形成，該胺基係藉著於酸性條件下，例如於乙醇水溶液中使用氯化氫或於二氯甲烷中使用三氟乙酸水解該酯而再生。胺基可經保護而成為苄基衍生物，於鹼性條件下由適當之胺及苄基鹵製備，該苄基係使用碳上鈀觸媒藉由催化氫化移除。吲哚NH基等可使用任何習用基團保護，例如苯磺醯基、曱基磺醯基、甲苯磺醯基、曱醯基、乙醯基（所有基團皆可藉鹼試劑處理而移除）、苄基(可於液態氨中使用鈉或於甲苯中使用A1C1S移除）、烯丙基（可於酸性條件下使用氯化铑（ΙΠ)處理而移除）、苄氧基羰基（可藉催化氫化或 ------------裝-----r---訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -22- 1248440

:驗::而=)、三氟乙醯基(可藉驗或峻處理而移除) 第二丁基一甲基甲矽烷基(可使用氟化四丁除）、2-(三甲基甲魏基）乙氧基甲基(SEM)(可於乙二胺存在下制氟化四丁基録處理而移除）、甲氣基甲基或甲氧基乙基(MEM)(可藉溫和酸性處理而移除）。魏基可於燒基酯形式下經保護，例如甲基酯，該酯可使用習用方法製備及移除，將甲酯基轉化成羧基之一簡便方法係使用氫氧化鋰水溶液。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 脫離基係為可於反應條件下自該起始物質切除，而促進位於特定部位之反應時任何基團。除非另有陳述，否則該等基團之適當實例有鹵基、甲磧醯氧基、對-硝基苯磺醯氧基及甲苯磺醯氧基。本發明所述化合物之鹽類、醋類、醯胺類及溶劑化物可視需要藉技藝界習用之方法製造。例如，酸加成鹽可藉著使用適當之酸處理式（I )之化合物而製備。羧酸之酯類可藉習用酯化方法製備，例如烷基酯可藉著使用適當之烷醇處理所需之羧酸而製備，通常係於酸性條件下。隨胺類可使用習用醯胺化方法製備，例如式 C0NRs，Rt，之醯胺類可藉著使用式HNRs，Rt，之胺處理相關羧酸而製備，其中Rs，及Rt，係如前定義。或C1-6烷基酯諸如 5玄酉文之甲酯可使用前文定義之式HNRs，Rt，之胺處理，以提供所需之醯胺，視情況存有三甲基鋁，使用TWra/ze办⑽ Z ⑽·48,4171-4173(1977)所述之方法。 -23- 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 9? 五、發明說明（）如前文所述，本發明化合物顯然具有有效之治療性質。特別令人感興趣的是行經時及絕經後所伴生之骨質疏鬆症。亦包括治療及預防Paget氏症、骨質腫瘤所伴生之 5 血鈣過高及所有類型之骨質疏鬆症，依其病因如下分類：原發性骨質疏鬆症退化第I型或絕經後第Π型或老年 10 青少年年輕成人特發性續發性骨質疏鬆症内分泌異常甲狀腺機能亢進 15 生殖腺機能不足卵巢發育不全或透納(Tunner’s)徵候群腎上腺皮質功能亢進或Cushing氏徵候群甲狀旁腺機能亢進骨髓異常 20 多發性骨髓瘤及相關疾病全身性著色性蓴麻疹播散性癌症 Gaucher 氏症結締組織異常 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • •良_____一___Ύ_________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I24844U 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（23) 骨質生成不全南脱胺酸尿 Ehlers-Danlos 徵候群 Marfan氏徵候群 5 Menke氏徵候群各種因素制動或失重 Sudeck氏萎縮慢性阻塞性肺疾 10 慢性酒精中毒慢性肝素給藥慢性攝取抗驚厥劑此外，本發明包括治療腫瘤，結腸癌、肺癌及白金病，病毒疾:其； (Semliki Forest)、水泡性口腔炎病森林病毒 Disease)、A型及β型流行性戌巧、新域病毒(Newcastle (例如由旛岸磨所誘發之^痏梦、所〆苈#)、潰瘍疾病及移植中作為免疫抑制劑，久月峭瘍）’於免疫及/或預防膽固醇過高及動脈y肪血症劑，用以治療 ΑΤΓΚ芬rr m >包处 < — 获^病’且可用於治療 AIDS及阿爾滋海默氏症。此等化合物亦制血管生成性疾病，即各種與血管 ”、、° ^ &王成有關之疾病，諸如 ^性關節炎、糖尿病性視網膜病變、牛及惡性腫瘤。本發明因此提出-種於魏類體内治軌/或預防與尤其是與腎癌、黑瘤 ------------裝 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 15 20 -25« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公金Γ 訂--------- 1248440 A7 發明說明（破骨細胞活性過高有關之疾病的方法，該方法係包括有效無毒量之式（I )化合物，或其藥學上可接受之喚％用其藥學上可接受之溶劑化物。％、或另 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 一態樣中，本發明提出一種於人類或非人類體内治療骨質疏鬆症及相關之骨質減少疾病的方法，礼_ 括於需治療之人類或非人類哺乳類體内給用有效無秦二包 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽或其藥學上可接=复式劑化物。笑<溶另一態樣中，本發明亦提出一種於人類或非人麵類體内之治療方法，其係用以治療腫瘤，尤其是與腎痒礼黑瘤、結腸癌、肺癌及白血病有關者，病毒疾病、 Semhki森林病毒(SemUki Forest)、水泡性口腔炎病毒如城病毒(Newcastle Disease)、A型及B型流行性感冒病^ 份K病#)、潰瘍（例如由硌Θ螺痒磨所誘發之慢性及胃潰瘍），自體免疫疾病及雜，心治療及/或預防^固酵過高及動脈硬化疾病，AIDS及阿爾齡默氏症，血管生成性疾病諸如風溼性關節炎、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬及惡性腫瘤，其包括於需治療之人誠非人類哺乳類體内、、、σ用有效播毒5之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽或其藥學上可接受之溶劑化物。另一態樣中，本發明提出一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、或其藥學上可接受之溶劑化物，其係作為活性治療用物質。另一態樣中，本發明提出—種式（I)化合物或其藥學 — — — — — — — — I · I I I l· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ -26- f紙張尺i翻巾標準（CNS)A4規格（21f x 297公釐） 1248440 A7

10 15 20 上可接受之鹽或其藥學上可接受之溶劑化物，其係用於浦礼類體内一治療或預防與破骨細胞活性過高有關之疾病。另-祕中，本發明係提出—種式⑴化合物或其藥二之鹽或其藥學上可接受之溶劑化物，用以治療或預防骨質疏鬆症及相關之骨質減少疾病。態樣中，本發明提出-種式⑴化合物或其藥學叉之鹽或其藥學上可接受之溶劑化物，用以於人類乳類體内治療腫瘤，尤其技腎癌、黑瘤、結腸肺癌及白血病有關者，病毒疾病（例如㈣υ 病條mlm FO叫、水泡性口腔炎病毒、新城病毒 =酬ne Di纖e)、A型及B型流行性感冒病毒 '蕭病 Γ 瘍（例如由—翁磨所誘發之慢性腸炎及胃潰二”自體免疫疾病及移植，用以治療及/或預防膽固醇過南及動脈硬化疾病，AIDS及阿爾滋海默氏症，血管生成性疾病諸如風祕、糖尿紐視網及惡性腫瘤。干反辨式⑴化合物、或其藥學上可接受之鹽或其藥學上可接受之溶義物可轉給藥，讀佳細亦包含接受之載體之藥學組合物形式給藥。是故，本發明亦提出一種藥學組合物，且化合物或《學上可接受之I以藥學上 ^ 物及藥學上可接受之载體。之心y化活性化合物或其藥學上可接受之鹽或其藥學上之溶劑化物一般係於單元劑型下給藥。又 -裝·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 本紙張尺度適财關家標準（CNS)A4 -27- 1248440 五、發明說明（' 之效率β所述可用以治療該疾病之量係視諸如活性化合物劑化物的：ί:ΐ藥學上可接受之鹽或藥學上可接受之溶乳類之體重笼^、欲治療之疾病的性質及嚴重性及該哺 5至50毫券> ^ 而疋。然而，單元劑型一般係含有0.01 -般係於—曰内發二月化合物，例如1至25毫克。單元劑型 3、4、5 内，°樂—次或一次以上，例如一日1、2、使得日*最5制—日1至3:域2至4次， 0.01至250毫^争扼圍内，就70公斤成人而言係為 10 毫克，即介於約on ^ 1〇0毫克，例如5至7〇是〇.〇1至/、· 001至3·5耄克/公斤/日範圍内，更常日。至斤/日，例如。.。5至。.7毫二 15 藥，合物可藉任何適當之路心合物一般係使用捏。此種用途之下，該化結合之藥學級=5|類^•體、稀釋劑及/或_劑模式而定。物开夕式’唯組合物之實際形式自然視給藥腸或^製備，適#地制於經口、非經 2〇末、顆粒、菱錠、香=3末經口液體配製劑、粉液或懸浮液、栓劑及^ 、庄射用及輪液用溶佳，尤並H I 給藥組合物較便。疋成形之經口組合物，因其對於一般使用較為簡供經口給藥使用之錠劑及膠囊通常係為單元劑型形 28- 1248440 五、發明說明

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5用，續，諸如黏合劑、填料、稀釋劑、製錠藝界眾^知未劑及潤㈣。該錠劑可根據技似試^之填料係包括纖維素、甘露糖醇、乳糖及其他類、:之崩解劑包括澱粉、聚乙烯基吡咯咁_及澱粉衍㈣、，諸如;殿粉經基乙酸鈉。適當之潤滑劑係包括例如硬 L。適當之藥學上可接受潤渥劑係包括硫酸月桂醋納0 、〗此等固體經口組合物可藉習用摻合、充填、製錠等方 =製備。重複之摻合操作可用以將該活性劑分佈於採用大里填料之整體組合物中。該操作#然係技藝界中所習用。 :二口液體配製劑可為例如含水或油懸浮液、溶液、乳液、糖^、或酉丁劑形式，或可存在為乾燥產物形式，以於使用 1之前以水或其他適當之佐藥復原。該液體配製劑可含有驾用添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基 =維素' _、經基乙基纖維素、魏基甲基纖維素、硬脂，鎂凝膠或氫化食用脂，乳化劑，例如㈣脂、山梨聚粒單油酸酯、或阿拉伯膠；非水性佐藥（可包括食用油），例如杏仁油、經分餾可可油、油脂諸如甘油、丙二醇或乙醇之酯；防腐劑，例如甲基或對-羥基苄酸丙酯或山梨酸，視需要使用習用調味劑或著色劑。就非經腸給藥而言，製備含有本發明化合物及無菌佐藥之流體單元劑型。視佐藥及濃度而定，該化合物可懸浮 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------1 ^ ^---------.^^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（28) 或/合解者非經腸溶液一般係將該化合物溶解於佐藥中，充適當之Μ或安瓶之前，經滅®過濾，之後㈣。佐二1諸：局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑較佳亦溶解於該佐藥了促進安定性，該組合物可於充填於管 5凍，並於真空下移除水。合物浮液餘實料同方式製備，^同處係該化之前予而非溶解於該佐藥中，而於懸浮於該無菌佐藥鉻於氧化乙烯而達到滅菌。組合物中以包含界 1〇佈。切或/間溼劑為佳，以利於該活性化合物的均勻分妒古給藥時’該組合物可為全身輸送該活性化合物的 ί書^或敷劑形式，且可依習用方式製備，例如標準教學^風彳田述，諸如，，皮膚醫學調配物，，-B.W.Barry(藥物及醫 15 r〇〇ksrDekker) ^ C〇SmetiC〇1°^ ^Le〇nard Hil1 接森疋故，本發明提出一種式€ 1 )化合物、或其藥學上可以2鹽、《其藥學上可接受之溶劑化物之用途，其係用、：迈於哺乳類體内治療及/或預防疾病之醫藥。口另—態樣中，本發明提出一種式（1)化合物或其藥學文之鹽或其藥學上可接受之溶劑化物的用途，其係用以製造治療及/或預防骨質疏鬆症及相關骨質減少疾病之醫藥。與另一態樣中，本發明提出一種式（I )化合物、或其藥子上可接受之鹽、或其藥學上可接受之溶劑化物用於製造 -3 0_ X 297 7 ^-----------------Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 v -- 丨丨 — " 五、發明說明（29) 醫藥之用途，其係用以治療腫瘤，尤其是與腎癌、黑瘤、結腸癌、肺癌及白金病有關者，病毒疾病（例如Semliki森林病毒（Semliki Forest)、水泡性口腔炎病毒、新城病毒

(Newcastle Disease)、A型及B型流行性感冒病毒、HIV 5 病毒）、潰瘍（例如由渔尸7齋斧磨所誘發之慢性腸炎及胃潰瘍）’自體免疫疾病及移植，用以治療及/或預防膽固醇過高及動脈硬化疾病，AIDS及阿爾滋海默氏症，血管生成性疾病諸如風溼性關節炎、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬及惡性腫瘤。 10 根據本發明給藥時，預期本發明化合物不產生令人無法接受之毒性效應。一般情況下，組合物通常具有供相關醫藥治療使用之寫製或印製指示說明。下文描述、實施例及醫學方法係用以說明本發明，而絕非限制。 15 描述及實施例潜遠i:及式-4, 5-二氣-2-硝基-沒-二甲基胺基苯乙烯 xc ΙΟ·3克(5〇毫莫耳)4，5·二氣_2-硝基甲笨（价/v. c/n.m. 上如 1936，19, 434-439)於 11·9 克（100 毫莫耳)N，N-二曱基甲醯胺與二甲醇縮乙醛於二甲基曱醯胺(25毫升）中混合物中之溶液於100°C下加熱16小時。暗色反應混合物於真 •31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I -----^---訂---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 Α7 Β7 五、發明說明（3G) 空尹濃縮，殘留物使用二氣甲烷稀釋，使用水洗滌兩次。有機溶液使用硫酸鎂乾燥，於彦空户濃縮，產生12.6克 (48毫莫耳，產率96.5百分比)粗製主要化合物的暗紅色結晶。 5 潜遂2-甲氧基-4-氮基午酿氣

2-曱氧基-4-氰基 + 酸1986，27 10 (49)，5997_6000)(1克，5.6毫莫耳)溶解於二氯曱烷(2〇毫升）中。迅速將草醯氯(1.5毫升，毫莫耳）導入溶液中，添加一滴二曱基曱醯胺。發生劇烈反應，釋出大量氣體產物。該溶液攪拌1小時，放置隔夜。使用旋轉蒸發器去除溶劑，留下U克白色固體(5·6毫莫耳，產率99百分 15 比），不加純化而直接使用。潜遮3-甲氧基-4-〔2-〔（4，5·二氣-2·項基)苯基〕小合氧基-乙基〕苄腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · * .^1 1 n n «ϋ ·ϋ ·ϋ 一-OJa ϋ l_i -ϋ ϋ n ·ϋ mi I _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

描述3所製備之2-曱氧基-4-氰基苄醯氯（U克，5.6 -32- 1248440

五、發明說明（31) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製毫莫耳）分批添加於反式-4，5-二氯-2-硝基-二曱基胺基笨乙烯(1.47克，5·6毫莫耳)及三乙胺（15毫升，1〇毫莫耳)於環己烷(20毫升）中之攪拌溶液中。該溶液回流16小時。冷卻該反應，使用旋轉蒸發器去除所有揮發性產物。 5得到暗色殘留物，其溶於二氣曱烷(40毫升）中，使用1〇百分比碳酸鈉溶液(20毫升)洗滌一次。有機層使用無水硫酸鈉乾燥，過濾，使用旋轉蒸發器去除溶劑。得到暗棕色至黑色粉末(2.42克）’溶於儘可能少量之乙酸乙醋中，於此溶液中添加己烷，以沉澱淡棕色粉末（1·72克，熔點= 10 i67_no°c)，其不加純化而使用於後續步驟。該粗製中間體(1.2克)溶於1，4-二今烧(2〇毫升）中，添加劑水（10毫升）。該溶液回流48小時，趁熱過濾，於冰水浴中冷卻。於Buchner漏斗上收集黃色至棕色結晶，得到0·60克（1.6毫莫耳，產率30百分比）之主要化合物， 15 mp=171-174〇C。H NMR (CDC13) 6=8.27 (s，1H) ; 7.81 (d，1H) ; 7·49 (s，1Η) ; 7.35 (dd，1Η) ; 7·28 (d，1Η) ; 4.61 (s，2Η); 4.00(S，3H)。潜遂3_甲氧基-4_(5，6-二氣-1H-哨呼_2_基)节腈

3-甲氧基-4-〔 2-(4，5-二氯-2·硝基）苯基_1_合氧基_乙 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ-------->0, 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（32) 基〕-苄腈（0.4克，1·0毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)及AcOH (10毫升）中。溶液溫和回流，使用一小時時間分小批量地添加鐵粉(0.5克，9毫莫耳）。該溶液回流12小時，之後，使用旋轉蒸發器移除溶劑。殘留物使用四氫呋喃萃取 5 數次。移除溶劑之後，得到粗製之3-甲氧基-4-(5，6·二氯 -1H-吲哚-2-基)-苄腈(0.35克，1.0毫莫耳，產率100百分比），其不加純化而使用於後續步驟。熔點= 241-244°C。 ^NMR (DMSO-d6) 5=11.60 (sbr, 1H) ; 7.98 (d, 1H); 7.85 (s, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 7.65 (d, 1H) ; 7.55 (dd, 10 1H) ; 7.14 ( s，1H) ; 4.00 ( s，3H) o 截述5:3-甲氧基-4-(5,6-二氣_111-吲哚-2-基)苄酸

15 3-甲氧基-4-(5，6-二氣-1H-吲哚-2-基)-苄腈(0.35克， 1·〇毫莫耳）懸浮於30百分比氫氧化鈉(20毫升)及95百分比乙醇(20毫升）中。混合物回流12小時，冷卻至室溫。懸浮液使用旋轉蒸發器濃縮成約一半體積，之後於 2〇 Buchner漏斗上過濾，得到褐色至黃色粉末。此者於10百分比鹽酸中攪拌2小時。溶液過濾產生0.256克(0.76毫莫耳，產率69百分比)粗製主要化合物，其藉層析純化，產生150毫克純主要化合物，ίηρ>27〇Χ：。 W NMR (DMSO-d6) 5=11.60 (寬幅 s，1Η) ; 7.92 (d， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------* 裝-----I'---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440

旧）；7.83 (s，1H) ; 7·66 (m，3H) ; 7.10 (s，1H) (s，3H) 〇瀹# 6: 2-乙氧基-4-胺基苄酸；4.02

EtC/ 10 15 2_乙氧基-4-乙醯胺基苄酸曱酯（5〇克，211毫莫耳氫氧化鈉水溶液(15百分比，重量/重量，2〇〇毫升）中之懸汙液溫和回流16小時。形成之淡棕色溶液冷卻至室溫了再於冰水浴中冷卻。添加濃鹽酸(37百分比，重量/重量），直至溶液達到pH6。於真空下濾出溶液中之固體沉爽^勿，於50°C下乾燥，產生38·3克主要化合物(產率1〇〇百分比）。瘩遂7: 2-乙氧基-4-氛基苄酸

HO ----------*裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

Et〇y 經濟部智慧財產局員消費合作社印製 20 於裝置有密_械攪拌11之丨升反應器中，使Cucn 02克，134毫莫耳)懸浮於1〇〇毫升蒸館水中。於剩汽授拌下添加NaCN(18.3克，373毫莫耳），内部溫度保持低於 4〇C ’直至财CuCN皆變絲液。2_乙氧基·續基爷酸 (2〇克’ 110宅莫耳)於水(2〇0亳升)及濃鹽酸(33毫升）中之 -35- |_______ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公玄 1248440 A7 五、發明說明（34: 懸浮液於冰浴中授拌並冷卻。溫度達到穴時，逐滴添加 NaN〇2 (9.7克，140毫莫耳)於水(3〇毫升）中之溶液，速率係使溫度保持低於。添加所有NaN〇2時，溶液經由冰冷之滴液漏斗緩緩導入含有NaCN/CuCN溶液之反應器 5中。於劇烈地形成^下發生反應。添加數滴辛醇^保持於控制下發泡。持續攪拌4小時。形成之懸浮液使用乙酸乙醋(3X100毫升)萃取，有機相使用硫酸鎮乾燥，於真空下蒸發，得到15克主要化合物(產率7U百分棕色粉末，熔點=170-172它。） 10潜遂&3_乙氧基_4·(5，6·二氣-1H-吲哚·2_基)辛酸

EtO、

C00H 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 主要化合物係由2-乙氧基氰基午酸—描述7 --開始製備’使用描述W之方法。製備主要化合物，基於2-乙氧基-4-氰基苄酸之總產率係為18百分比。土 HNMR(DMSO-d6) =11.63 (sbr，lH) ; 7 89( d 1H) 7.83(S，1H);7.65(S，1H);7.64(d，，1H);7,63(s; 1H) ;7.13 (sbr’IH) ;4.27 (q，2H) ;1·48 (t，3H)。 ’ 焱述9:2，5-二甲氧基對苯二曱酸二曱黯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------Aw-1 -----r---訂---------Ανπ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 351248440 A7 五、發明說明（古ϋ祕對苯二甲酸(5克，25毫莫耳）、聊3(1〇克’ 7古2宅莫耳)及硫酸二甲酯⑴毫升，ιΐ6毫莫耳)於丙嗣 Μ小時。混合物趁熱過滤，療發溶劑至原始體積之約一半。冷卻時，針狀物，乾燥得到4.6克主要化合物(產率又“ 點=141_143。〇 )仏潜趑7沒：2 , 5_二甲氧基對苯二甲酸單甲酯 HO, OMe 10 Ο

MeO 15 20 描述9所製備之2, 5·二甲氧基對笨二甲酸二甲醋(4 於氫氧化鉀甲醇溶液(G.86克氫氧化卸於 100笔升甲醇中）中之懸浮液回流3小時。冷卻該真空下移除輔。殘留物使用稀鹽酸處理屮=; 製混合物藉管柱層析純化，使用1:1乙酸乙=2。粗劑，得到1.72克主要化合物(產率44.7百分4為溶 123-124°C。）’ 炫點== 潜統2，m基邻n_1H•啊·2知酸訂

MeO、 Η 主要化合物係由描述10所製備之2 I_ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（(JNS)A4規格咖χ 297公£ 甲氧基對 1248440 A7 _______B7 ϊ ~ —---------- 五、發明說明（36) 笨二曱酸單甲酯開始製備，使用描述1-5之方法。基於 2，5-二曱氧基對苯二曱酸單曱酯，於46百分比總產率下製備主要化合物。 NMR ( DMSO-d6) 5 =11.38 ( s br5 1H) ; 7.79 ( s, 1H)； 5 7.68 (s，1H) ; 7.51 (s，1H) ; 7.43 (s，1H) ; 7.11 (d， 1H) ; 3.92 (s，3H) ; 3.91 (s，3H)。溆遂4-溴-3-羥基苄酸

OH

〇此酸係使用與 Buehler 等人(Buehler，C.A·，Harris，J.O.， Shacklett，C 及 Block，Β·Ρ·; Κ· Am. Chem. Soc·，68, 574-577 (1946))所述相同之方式製備。於室溫於氬下，使用2小 15 時，於3-輕基+酸(50.0克，0.362莫耳)於乙酸(495毫升) 中之攪拌懸浮液中添加溴（57.97克，0.3627莫耳)於乙酸 (192毫升）中之溶液。添加期間，内部溫度自ι8 〇升至 22.0°C。混合物攪拌21小時，於真空下濃縮，收集約略 (500毫升）蒸餾物。形成之濃縮溶液於4°C下儲存2小時。 20濾出形成之白色固體，使用冷水（100毫升）洗滌。此固體溶解於最少體積之沸騰水(220毫升）中，過濾，冷卻至室溫。濾出形成之固體，以冷水洗滌，於真空爐中58°C下乾燥，產生主要化合物（12.50克，產率15.9百分比），溶點 = 231- 232°C，（輕熔點 225-226^)1。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248440 A7 B7 五、發明說明（37) 'H NMR ( 400.13 MHz, DMSO-d6 ) : 13 〇〇 ( 1H bg C〇2H)，10.64 ( 1H，bs，OH)，7·6〇 ( 1H，d，j ’ 68·0Ηζ)，7.52 ( 1H，d，H-2, J2-62.0Hz)，7·29 ( m，此 H ^ J2.62.0Hz, J5.68.0Hz)。，裙遂13:3-苄氧基-4-溴苄酸，苄基酯〇〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氫化納（10.47克，60重量百分比，〇·2616莫耳)於四氮咬喃（1.40升）中之授拌懸浮液於13·Γ(：下於氬下使用 I·25小時添加4_漠冬經基+酸(28.U克，013〇莫耳)於四氫吱味（400毫升）中之溶液’内溫保持於4_15χ：之範圍内。1.5小時之後，使用〇·5小時添加苄基氯(44·3克， 0.2591莫耳)於四氫呋喃（70毫升）中之溶液。形成之懸浮液中添加一甲基曱醯胺（500宅升）’混合物溫至室溫。另經15小時之後’於懸浮液中添加其他二曱基甲酿胺（1.5 升）。經約30分鐘後，反應混合物實質澄清，tlc分析(25 百分比乙酸乙酯/己烷）顯示已有效地耗盡所有起始物質。該反應混合物使用稀氣化銨（100毫升)驟冷，於彦空户濃縮。濃縮液中添加乙酸乙酯（1.0升）及稀氣化銨（1.0升），分離各提份。含水之提份使用乙酸乙酯（IX450毫升及IX 300毫升)反萃取。總體有機提份使用硫酸鈉乾燥，過濾並於彦空尹濃縮。形成之固體自乙醇：水(9:1 ;體積：體 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 1248440 A7 B7 五、發明說明（ 38> 積，200毫升)結晶，於回流下加熱，添加乙醇(65毫升)直至所有物質皆溶解。逐滴添加水(17毫升），之後添加其他乙醇(8.0毫升）。形成之溶液緩緩冷卻至室溫。濾出形成之固體，並乾燥（44.54克）。此固體溶於熱乙醇(227毫升） 5中，添加水(5·0毫升）’使之緩緩冷卻至室溫。濾、出形成之結晶’以冷乙醇(25毫升)洗條，於50°C真空爐中乾燥，產生主要化合物（36.79克，產率71.5百分比）= 80.5-81.5 V。也 NMR(400.13 MHZ，CDC13):7.67-7.28C3H，多重 m，芳族 10 物），5.35(2H，s，CH2Ph)，5.20(2H，s，CH2Ph)。潜遂以：3·+氧基-4-三甲基梦烧基乙快基辛酸，苄基酯

Si- 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3-苄氧基-4-溴苄酸，苄基酯(33.00克，83.07毫莫耳）置於三頸燒瓶中，於真空下使用Firestone閥以氮置換氛圍。固體於攪拌下溶於四氫呋喃（215毫升）中，之添加三乙胺(396毫升）。混合物於冰/水浴中冷卻，溶液如前文般地脫氣五次。迅速添加碘化銅（I )(127毫克，〇·66毫莫耳）及氣化雙(三苯基膦)鈀（Π)(933毫克，L33毫莫耳），溶液脫氣兩次。使用十分鐘以注射筒逐滴添加三曱基甲石夕院基乙，（17.6毫升，124·6毫莫耳）。移除冷卻浴，溶液緩緩溫至室溫。21小時之後，TLC分析(25百分比乙酸乙酯/己烧） ----------Aw-1 ^-----------------Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1248440 B7 五、發明說明（39) 顯示實質所有起始物質皆被耗盡。於莫空户蒸發移除溶劑，添加乙酸乙酯（500毫升)及稀鹽水(300毫升）。分離有機提份，水相使用乙酸乙酯反萃取(lx250毫升及1X100 毫升）。整體有機提份使用硫酸鈉乾燥，過濾’並蒸發產 5 生粗製棕色固體(36.2克）。該固體溶於熱乙酸乙酯（80毫升）中，自其結晶出主要化合物。此固體藉過濾移除，使用乙酸乙酯洗滌，於40°C下於真空中乾燥，產生純主要化合物（13.75克，產率39百分比），熔點= 110.5-111.5t。 NMR(400.13 MHz，CDC13):7.66-7.28(13H，多重 m，芳族 10 物），5.36(2H，s，CH2Ph)，5.19(9H，s，Si(Me3)3)。濾液置於矽膠管(400克，Biotage 75M)上，其使用5〇百分比乙酸乙酯/己烷洗提，收集提份，於真空尹濃縮，產生主要化合物(21.1克，產率60百分比)之低度摻雜淡掠色固體，不加純化而直接使用。 15 羧遂15:3-苄氧基-4-乙炔基苄酸，苄基酯

3-+氧基冬三甲基㈣基乙炔基+酸，+ 克，32.56毫莫耳)於四氫呋喃（182毫升 .#U·5 机下於氬下使用7分鐘逐力魂化四溶液於-毫升，於四氫吱喃巾L0M)溶液。再經3分'^(33·9 樣，TLC分⑽百分比乙酸乙飯己燒)顯二盡 -41_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 - *r ---- 五、發明說明（4G) 始物質。藉著添加鹽酸(〇·4Μ，100毫升)於稀氯化錄中之溶液而驟冷。添加乙酸乙酯（250毫升）並分離提份。含水提份使用乙酸乙酯（1 X200毫升及1X50毫升)反萃取。整體有機提份使用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發產生棕色油（143 5克）。該油攝取於曱苯(40毫升）中，置於矽膠管(4〇〇克， Biotage 75Μ)上。該管如下洗提：己烷(4〇〇毫升）、己烷：曱苯(1:1，體積：體積，5·〇升)及最終是含有4百分比二乙醚之己烧：甲苯（1:1，體積：體積，2.3升）。收集純提份，於真空尹蒸發產生主要化合物(7·86克，產率7〇.5百 10 分比）之白色固體。 !H NMR(400.13 MHz，CDC13》7.67-7.27(13H，多重 m，芳族物），5.34(2H，S，CH2Ph)，5.22(2H，S，CH2Ph)，3.44(lH，s，乙炔基）。藏遂76: 4，5_二氣-2-蛾苯胺 15 αχγ' 3 ’ 4-一氣苯胺（1_944克，12.0毫莫耳)於乙酸(4〇毫 20升）中之攪拌溶液於室溫下於氬下，使用22分鐘逐滴添加碘單氣化物(2·96克，18.23毫莫耳)於乙酸(25毫升加5毫升洗液）中之溶液。攪拌1.5小時後，濾出沉澱物，使用5 百分比硫代硫酸鈉（100毫升）洗滌。固體溶解於乙酸乙酯 (100毫升）中，使用飽和碳酸鈉（100毫升)及水（1〇〇毫升) -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1248440 A7 B7 五、發明說明（洗滌。形成之固體使用硫酸鈉乾燥，過遽並蒸發，產生暗色固體(2.69克）。粗製固體溶於乙酸乙酯/己烷（1:1，體積：體積，6.0毫升）中，置於二氧化矽管(9〇克，Bi〇tage) 上，如下洗提：己烷(600毫升）、4百分比於己烷中之乙酸 5乙醴（1升)及5百分比於己烷中之乙酸乙酯（1升）。純提份於彦空户濃縮，產生主要化合物之蒼白色固體(〇·912克，產率26.4百分比）。 NMR (400.13 MHz, CDC13) : 7.66 ( 1H5 s, H-3 ) 5 6.81 (1H，s，H-6)，4·14 (2H，bs，-NH2)，MS (AP+) : m/z 10 288.0 及 290·1 (MH+)。羝述J7: 4-(2•胺基-4 , 5-二氣-苯基乙炔基苄氧基苄酸，辛基S旨 -----------_·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--------I AWI -

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 •卞氧基-4-乙炔基苄酸，+基酯（820毫克，2.395毫莫耳)及4，5-二氣-2-碘苯胺(710毫克，2·467毫莫耳）置於二頭燒瓶中，於真空下使用Firestone閥以氬置換氛圍。固體於攪拌下溶於四氫呋喃（13.0毫升）中，添加三乙胺(2〇 *升）。混合物於冰/水浴中冷卻，溶液如前述般地脫氣四 -人迅速添加破化銅（I )(4毫克，0.02毫莫耳)及氯化雙 -43- 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（42) (二苯基膦）鈀（Π)(27毫克，0.04毫莫耳），溶液脫氣兩次。移除冷卻浴，溶液緩緩溫至室溫。於室溫下攪拌6小時之後，TLC分析(25百分比乙酸乙酯/己烷)顯示實質所有起始物質3-节氧基-4-乙炔基辛酸，+基g旨皆被耗盡。於 5 算空户蒸發移除溶劑，添加乙酸乙酯（50毫升)及稀碳酸氫納(25毫升）。分離有機提份，水相使用乙酸乙酯反萃取（1 X25毫升）。整體有機提份使用硫酸鈉乾燥，過渡，並蒸發產生淡黃色固體（1.28克）。該固體溶於氯仿（5〇毫升）中’添加石夕膠(Merck 9385,3.25克），且混合物於彦空尹濃 10縮。粗製物質預先置於二氧化矽上，使用層析(Bi〇tage，40 克）純化。該管使用氣仿：己烷(70:30)洗提，收集純提份，於真空户濃縮產生主要化合物（1.113克，產率92.5百分比）之淡黃色固體。試樣自曱苯：氯仿(45:55)再結晶，熔點= 152.5-153.5°C。 15 屯 NMR(400.13 MHz，CDCi3):7.71(2H，m，芳族物），7.57· 7·20(12Η，多重 m，芳族物）6.63(lH，s，芳族物），5.38 (2H，s，CH2Ph)，5.15(2H，s，Ch2Ph)，3.94(2H，s，-NH2)。 MS(AP+):m/z 502·2 及 502·4(ΜΗ+)。潜述3-苄氧基-4-(5，6-二氣_1Η-吲哚_2_基)午酸，辛 20 基醋

〇 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I I--l·--—訂--I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 A7

五、發明說明（43) -(2-胺基-4，5-二氯-苯基乙炔基)_3_苄氧基苄酸，苄基醋_2克，AM冑莫耳)於搜拌下於氬下溶於溫乙腈 (1.50升）中。混合物於冰/水浴中冷卻，溶液使用Fi颇〇狀閥於低真空下脫氣，該氛圍係使用氬置換。此程序重複五 5次。攪拌之混合物溫至66°c，迅速添加氣化雙（乙腈)鈀（n) (1.666克，5·638毫莫耳），之後溫至乃它。於Μ小時後，取出試樣，以TLC(25百分比乙酸乙酯/己烷）分析: 顯示所有起始物質皆被消耗。反應緩緩冷卻至室溫，主要化合物結晶自溶液析出。過濾取出固體，使用冷乙腈 10毫升）洗滌，於真空爐中乾燥，產生主要化合物（21375 克產率75.5百分比）之白色固體，溶點=。 NMR(400.13 MHz5CDC13) ： 9.79(lH,bs > -ΝΗ)57.9〇. 7·76(3Η，多重 m，芳族物），7 68(m，s，芳族物），7·55_ 7·32(10Η，多重m，芳族物），7 22(1H，s，芳族物）， 15 6·91(1Η，ιη 芳族物)，5.39(2H，s，CH2Ph)，。MS(AP+): m/z 502·2 及 502·4(ΜΗ+)。潜逑79: 3-苄氧基-4-(5，6-二氣-1Η-吲哚-2-基)辛酸 ----------I 裝--------訂---------AWI · (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

3卞氧基-4-(5 ’ 6-二氣-ΙΗ-ρ引σ朵-2-基）午酸，辛基g旨 (〇·2克，0.398毫莫耳)於乙醇（1〇毫升)及四氫呋喃(5毫升）中含有氫氧化鈉(5.3毫克，1.33毫莫耳)之溶液回流3小 -45· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1248440 A7 B7 五、發明說明（44) 時。冷卻之後，於真空下移除溶劑，殘留物使用37百分比鹽酸處理，濾出沉殿物，以水洗條，於真空下乾燥，產生〇·14克(產率85百分比)之主要化合物的黃色粉末，熔點=>250°C。 5紫游办i: 4-(5 ’ 6-二氣-lH-弓丨哚：基)-3-乙氧基·Ν·(2， 2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-苯甲酿胺

3- 乙氧基_4_(5，6-二氯-iH—吲哚_2_基）苄酸(2〇〇毫升，0.57毫莫耳)一描述8所製備__於乙腈(14毫升)及四氫呋喃（6毫升）中之懸浮液中添加WSC(N_(3_二甲基胺基丙基)-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)(1〇4毫克，55毫莫耳)及卜 15羥基苯並三唑(77毫克，0.57毫莫耳），反應回流3小時。 4- 胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶（108毫克，〇·7毫莫耳）導入反應混合物中，持續回流另外2小時。將反應冷卻，於真空下移除溶劑。殘留物使用3〇毫升丨〇百分比氫氧化鈉溶液處理並過濾。形成之固體以水洗滌，乾燥，並 20於矽膠上以層析純化，產生154毫克主要化合物之淡黃色粉末(產率55百分比），熔點=253-255。(：。 !H NMR (DMSO-d6) (5=11.56 (s br, 1H) ; 8.28 (d br5 1H) ; 7.85 (d, 1H) ； 7.82 ( s, 1H) ; 7.64 ( s, 1H) ； 7.59 (s5 1H) ; 7.57 (d, 1H) ； 7.11 ( s, 1H) ; 4.40-4.21 (m5 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 n n ϋ ϋ n 一-口， n m i^i ^i«i n i I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248440 A7 B7_ 五、發明說明（45) 1H) ; 4.30 (q, 2H) ; 1.80 ( d br? 2H) ; 1.50 (t5 3H) ; 1.30 (m，2H) ; 1.28 (s，6H) ; 1·15 (s，6H)； ESI POS;AQA ;溶劑：曱醇/喷霧3kV/撇除器：20V/探針 135〇C: m/z 488(MH+)。 5 紫施勿2: 4-(5，6-二氣-1H_吲哚·2-基)-3-苄氧基_N_(2， 2，6，6-四甲基哌啶-4_基）苯甲醯胺

3-苄氧基-4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)苄酸(0.14克， 0.34毫莫耳)--描述19所製備--於四氫呋喃（14毫升）、WSC (N-(3-二甲基胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽）(0.078 15 克，0.408毫莫耳)及1-羥基苯並三唑(0.0551克，0.408毫莫耳）中之溶液回流6小時。逐滴添加4-胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.064克，0.408毫莫耳)於四氫呋喃（2毫升）中之溶液，再回流2小時。於真空下移除溶劑，殘留物懸浮於水中。濾出固體，於真空下乾燥。固體使用乙腈(5毫升) 20 碾製產生0.094克（產率45百分比）主要化合物之白色粉末，熔點= 220°C。 lU NMR (DMSO-d6) 5=11.64 (s br, 1H) ; 8.24 ( d br， 1H) ; 7.87 (d，1H) ; 7.76 (s，1H) ; 7.68 (d，1H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.52 ( d, 2H) ; 7.42 ( dd, 2H); -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -f · 1 I— n ϋ 1- 1— I n I n I ϋ n I I _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248440 A7 B7 -- 争 - 五、發明說明（46) 7.34 (dd, 1H) ； 7.06 (d, 1H) ; 5.40 (s, 2H) ; 4.38-4.23 (m, 1H) ; 1.76 (dd, 2H) ; 1.25 (dd, 2H) ; 1.23 (s, 6H); 1.12 (s，6H) 〇 ESIPOS;AQA;溶劑：甲醇/喷霧3kV/撇除器:20V/探針135°C: 5 m/z 550(MH+)。滋办上 4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)_3_羥基_N_(2 , 2， 6，6_四甲基派啶-4_基)_苯甲醯胺

4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)各苄氧基-N_(2，2，6， I5 6-四曱基喻咬-4-基)苯甲醢胺(0.08克，0.145毫莫耳)—實施例2所製備—於37百分比鹽酸(5毫升)及乙醇(5毫升）中之混合物回流3小時。冷卻之後，於真空下移除溶劑。形成之固體於矽膠上管柱層析純化（二氯曱烧/曱醇/氩氧化銨 86:10:0.6)，經乙腈碾製之後，產生〇·〇2克(產率39百分 20 比）主要化合物之白色固體，熔點>270°C。 NMR (DMSO-d6) 5=11.44 (s br, 1H) ; 8.16 (d br, 1H) ; 7.80 (d，1H) ; 7.78 (s，1H) ; 7.69 (s，1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.08 ( s, 1H) ; 4.36-4.20 (m, 1H) ; 1.73 (dd，2H) ; 1.23 (dd，2H) ; 1·23 (S，6H) ; 1·11 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248440 A7 B7 五、發明說明（47) (s，6H)。 ESIPOS;AQA;溶劑：甲醇/嗔霧3kV/撇除器:20V/探針135°C m/z 460(MH+)。紫滅办4-(5，二氣_1H_吲哚_2_基)_3_丙氧基-N_(2， 2，6，6_四甲基哌啶基)_苯曱醯胺 10

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消. 費合作社印製 4-(5，6-二氯-1H-吲哚 _2·基)-3-羥基-N-(2，2，6，6- 四甲基°辰咬-4-基)-笨甲醯胺(〇·〇5克’ 〇·1〇9毫莫耳)—實施例3所製備―、碳酸鉀(0·045克，〇·33毫莫耳)及2_演·丙烷(0.046毫克，0.33毫莫耳)於丙酮(5毫升）中之混合物係回流8小時。冷卻之後’過渡該混合物，於真空下去除有機相，殘留物於矽膠上使用二氣曱烷/曱醇/氣氧化錄32百分比（86:10:0.6)層析。所得化合物使用異丙_碾製，過液得到0.017毫克(產率37百分比）主要化合物之白色粉末， 20 熔點 >250°C。 4 NMR (DMSO-d6) 5=11.55 (s bf，1H) ; 819 (d ^ 1H) ; 7.84 (d，1H) ; 7.83 (s，1H) ; 7.62 (s，1H) ; 758 (s，1H) ; 7.56 (dd，1H) ; 7.10 (d，1H) ; 4·37-4·24 (m 1H) ; 4.18 (t，2H) ; 1.96-1.84 (m，2H) ; L73 (此 2H) 15 · ϋ ·ϋ n ·ϋ n n ·ϋ 如-ον 0 n an l n n - -- -49_ 248440 A7 B7 48、五、發明說明（ 1.20 (dd? 2H) ; 1.20 ( s, 6H) ; 1.08 ( s, 6H) ; 1.05 (t, 3H). ESI POS;AQA;溶劑：甲醇/喷霧3kV/撇除器:20V/探針135°C: m/z 502(MH+)。 •ϋ ϋ ϋ —ϋ 1·— ϋ I ϋ ϋ n I · ϋ —ϋ I ·>Μ— n ·ϋ n a n I n n In I— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 A7 B7 五、發明說明（49) EX. 4-(5 - 6-l· |L-1H丨A ^-2-k>)-n-〔3.- 〔4A3-f H 舛咖) 夯毒-一-啉〕^κ>〕 •3-f 丼眯舛 fit^

5-CI 6·α 3_0Me 0 A)ESI JPOS:TSQ 700;務 i-1 : f «/4· 斜办.5kv/M^ fi :60v/4>r喵 220n°:m/z 474(MH + ) BOID恭竑卩 -56V:m7z 567;375;3100 i

刀5 ------------裝-----：. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------0, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 201-205 MP oc £-NMRDMS〇-de) δ = 11.53 (s br. 1H)；8.55(tbr· 1H)；7.s(d. 1H)；7.81 (s, 1H)； 7.66 s, 1H)； 7.60 (d'H)； 7.57 (dd, 1H)； 7.10 (dd'H)； 7.04 (m'H)； 6.51 (dd. 1H)； 6.43 (dd'H)； 6.35 dd,1H)； 4.00 {s, 3H)； 3.70 (s. 3H)； 3.30 (m, 2H)； 3.133. 4H)； 2.583. 么 H)； 2.41 (t,2H)； 10091723, 2H)·_ i.R. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 A7 B7 五、發明說明（5〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 00 〇> 51 4-(5，6-二氣-1H-吲哚-2-基）·Ν-(1，2， 2，6，6-五甲基哌啶 -4 -基）-3-乙氧基苯甲醯胺諱咖：桌f 港丨On α U) l , .. 4 0 ^ Os l· <，二 , Κ) 1 4-(5，6-二氣-1H-吲哚-2-基）-N-〔 3-〔4-(2-嘧啶基）哌 0井-1-基〕丙基〕·3-甲氧基苯甲醯胺名稱 Οι 0 cn Ο Οι Q 〇> 〇 σ> Ο 〇 § 3-OMe 3-OMe 73 土 < 1 c? to 你 < · ·— ^ ^ ^ 六U»芬\。 W 〇° ^ > 3· ^窆、〇 S# · N < 輯 A) ESI POSrTSQ 700;溶劑：甲醇/喷霧4.5kV/撇除器：60V/毛細管 220〇C ：m/z 474(MH + ) B) CID偏移= -56V:m/z 474;457;401;318; 290;123;58 A) ESI POSrTSQ 700;溶劑：甲醇/喷霧4.5kV/撇除器：60V/毛細管 220eC :m/z 539(MH + ) B) CID偏移= -5 6 V:m/z 539;5 7 5;3 1 8 ω V Μ g 151-156 234-237 MP °C 1H-NMR (DMSO-de) δ = 11.5 5(s br, 1H); 8.22 (dbr, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.10 (s br, 1H);4.29 (q, 2H); 4.29-4.14 (m, 1H); 2.22 (s,3H); 1.75 (dd, 2H); 1.50 (t, 2H); 1.49 (t, 3H); 1.12 (s, 6H); 1.08 (s,6H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 11.30 (s br, 1H); 7.95 (d br, 1H); 7.82 (d, 1H)； 7.77(s, 1H); 7.68 (s, 1H)； 7.61 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.01 (d, 1H); 4.45-4.30 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 1.80 (m, 2H); 1.30 (m, 2H); 1.30 (s, 6H); 1.15 (s, 6H). 1H-NMR (DMSO-de at 343 K) δ = 11.30 (s br, 1H); 8.32 (d, 2H); 8.31 (t br, 1H); 7,85 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.60 s br, 1H);7.56 (d, 1H); 7.01 (s br, 1H); 6.59 (t, 1H); 4.02 (s,3H); 3.7 7(m, 4H); 3.40 (dt, 2H); 2.50-2.40 (m, 6H); 1.87-1.73 (m, 2H). N.M.R. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51) - 〇 CO m A to ^ ，f “ * 丫？^ -¾ ^ f PP 部？“ 扣w 1 — • · ik 謬榉磊f ijfl、·✓ 1 ^ ON ΡΪ： 'ι 咖Λ笋舛^二 -¾ ^ ? 0<r 桊 cn Q cn Ο ΟΙ 6 刀 σ> 〇 σ> ο 〇> 〇 N? w ό m 03 § CO § 53 >ι ± i 7D \工 ό b \ 2Χ 0 Ο \ \ 2X d ^^3 〇°Ξ t〇 —— N - ·从· …一 Η u> + /Ο 1° ο 〇.° \Q V# . Cl 一* r ^ ^ Γ ί：3〇°Ξ ^Ν ^ Η 5 ^ ..ν> <· U) ο ° U) ο ° NJ C 'U ^ > CO ο .· ο 2 έ 1 〇° Ξ K) LT» N w * ν *, ^ Η J <° ^ g 〇 ^ o- s >i CO cn κ 00 Μ S ΰ S TJ ^0 k〇- - ^ ^ ^ 'r^o bl ^ Z ξ Ϊ § S lo ^ · 2 ^ ^ to F ώ ^ ; CO -ί ττ ^ ^ ^ S 2 n 二·;1 二 S X a i3 Q： O) V. - α Γ" II i ^ 1 ω σ> --^ ^si - 5 s s s 5 -: i 5 ? S π S 5 ι ο ^ ^ ςη ^ -5 ^ ί & S 1 ^ ^ ί 3 5 -w 〇 ? ϊ έ w “ g ^ α W 二 ν 二 w , 3 ί S 3 ? § ? 亨.. ^ ^ ^ ζχ -* ? S ? 2 S ί i N) -k cn ω ^ 3 Q： 5 Q： Q： g g ·_： — i 二 θ S s S Ϊ s 5 J ? 〇 · · -A ti 5 -^ : s s ^ - # | H | 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂---------#. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1248440 A7 B7 釦 —™ 五、發明說明（52) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO NJ m 舛 A < ; G ® “ T 坤 K>么^桌f ^> I^Bt to ^ S* K) 1 w i 艰γ«，人芦 “>c 二 1 弟 κ> ? ί® Α Ά 舛舺？桌f m 1 *〇 « Os t〇 U» ^ ；瑢，，γ · ~€ ^ NJ i PA ^ ΐ 私f 桊 ϋι i CD cn Q cn 〇 σ> Ο cn Q cn Q 73 ω § K) 6 Έ hj 6 1 ι· cn 0 Έ 〇\ 6 έ 7) < 4 c? 二车％ 2二蒸璘〇巧^\ -〇° ^ > •3 〇 V-. N <铋 w ^ 谁 W 六〇。g ^ & c/D 為一热—w.. 妗一 oooo^O 3 ^ Λ 二 1敌> woo·, c C^ ^ w ^ ,匕盆寒:4 〇〇 *S 00 二..一啷 '-ο 〇〇 ^4- s> ^^<^piN〇m w+ Χ〇 ^ «1 Ο Q 3 〇 .0掷〜5 $ > ^ ·· ^ > ^ ο ^a〇 w ° Ν <^> < 、一· ω INJ 〇〇 ro C〇， ή CD S ~ο ο cn*^〇j-u-»--Nicr- ^ - s ^ 5 g -： ? § - -w a κ ^ μ ^ 5 S ί - a 2 Κ 3 S ? 5 S 二 ^ ^ ^ • 〇, 3 3 S ^ ® 〇 " ' Q： 3 ^ φ -5： Ν =t =t σ £ x π ρ ττ y 3 s 弄L S 7 2 、尸 ^ 3 ττ ^ jr g ο ° -^ Oi 〇 -k C/) ^ a 5 - 3 | 〇 x Έ： y g > 二 L ί .^ § g ^ x 〇, s ^ il 2 λ> S ? ? ^ 5 3 3 ; a ① · ττ ϊ ? g ·：! ϊ Κ £ ^ - ο c*> _k 2! 乂工 w w . ^ 〇) ^ ω ^· S ^ ^ ^ ^ "ΐ ^ ^ i 5 ° ^ ί 5 Ο： cq ί -w <s ^ ί σ Ο χ 5>* 〇 ^ ^ ^ w i, Β I ο» ί 5 - οΓ ^ 1 ? S -! 5 - g ' X ' ττ 2： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） σ> cn m '/-N t ^ -€ Η V" 'l 蜱A f料Λ l^t ^ NJ >>^>r ；, 羁椒二Γ 扣w 一一港承；？： A ^¾. % Ol ο cn Q 刀 CD Ο CD Q 刀 \3 ω Ο w O f i \工 ό \ ο ο d \ O 〇 m w 0°踟蛑> 3·⑺ ^ 〇 -. Ν < ^ 2 一案ja〇 w o° ^ > 〜〇一 N <科 cn Μ αι ο s o u 0 —^ ΓΟ C〇 ^ ^ “ DiSSSigCi I f ? ξ S ^ ^ i Ν>^-^χ〇ΖΪ〇·^ Ϊ - c. - ^ Ϊ έ g -3 彡 w g 二二；〇〇 3 5 X „ §： -^ D- 6 ^ w g - b> - 3 ^ K u '〇> i? 二各jo J；主·=芒W 〇>3§5»〇^〇>-*.9 S 二；5Γ s F 5 έ όο 它 GTC〇〇)-^、j°° 3 CL X 〇j -Ni 〇> m - S 3 x · S 5 5 z: k po ----------* 裝-----1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 A7 B7 五、發明說明（54) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 舛啉T磊f -¾ 丫 OS ίό ^ Υ"''-^ A 0 κ> ^ 漭菡，Υ。心？“ ^ A ^ X 1 - 御1 丫 On NJ w U) i i „ x-n IE l^H -¾ -¾ Y |\ 駟A二工 .^ 1 -¾ ^ <A4 1 ~· 名稱 5-CI 5-CI 73 6-CI 6-CI ω 8 1 工〇> 8 8 工 I· Zl 4 4 Zl 270-272 260 MP °C 1H-NMR (DMS0-de)= 11.65 (s. 1H);8.22 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.80 (s, 1H)； 7.60-7.52 (m, 3H); 7.15 (s, 1H)；5.30 (m, 1H); 4.35-4.20 (m,3H); 3.90 (m, 2H); 1.70 (d,2H); 1.20 (s,6H); 1.12 (m, 2H);1.07 (s, 6H). 1H-NMR (DMSO-d6)= 14.50 (s br, 1H); 8.60 (s br, 1H); 8.50 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.77 (s, 1H)； 7.60 (s, 1H);7.54 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.0〇Ks, 1H); 4.57 (s, 2H); 4.45 (m, 1H);2.00 (d, 2H); 1.68 (dd, 2H); 1.40 (s, 6H); 1.36 (s, 6H). N.M.R.

^2^^0衅箨令二0-命爹燊斉衅^窆4~蚪^鸿#: >2 • I ^ ΒΗΜ Μ1··Ι IMM I Μ··! Γ 、I 1 in i mmtm ϋ·· I 1 I-va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248440 A7 Β7 y 五、發明說明（55) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ro o CD m 坤丫 ON L -¾ w r ^ 羁丨\弟G二 f - A 咖轳T桌f c* Y a : G ^ Ηδ Y / w t ^ 11 舛卜舺I， -¾ -¾ ^ K) 1 爵御A二f 薄港t ^ 椒_ T桊f ^ w 1 ^ S 辦 a 肆 ί = ΐ 1,1 漭漭咖I淨 _承2 , ^ A k\ X .u _ αι 6 cn 〇 cn Ο Zl σ> Ο cn Q cn Ο 8 X 〇 ν> J § w 0 X ro | κΓ 〇> ό 1 J Zl i 41 A c? ro S s ω a Ol <〇 "D c5 —^ ^ C71 —^ -vj —^ 一 'i f ? S ^ S* I cn κ. ^ σ> -a. -g X 3 Q： 3 ^ | 3 g S 5 5 ? 9 二 i p ，ττ ί £ 夂 b - g 二-j " £ | ί ^ χ g ^ | Ϊ ^ 5 g * ττ -3 - αΓ ί ? •二 F i s 2 J ? f - ? f ^ S I | ^ | | 1 ^ l S ro -g CO S M S g 〇 5 2 9 ^ 3 y^ ^ Ίί 1 € 3 1 S N S S 9 ^ X " Ο N) to —^ N> —k 3 3 3 3 5 3 Ξ - r〇 ^ ^ 〇〇 1 s-g § s a ΰ ^ ^ λ -^ 〇： § S M -K> K S ^ 1 ^ 5 3 ? f 3 9 ^ OJ 〇j *"^ «35-9" w' r1· 〇> r^1 -Γ] ^ '〇 y S <^ 〇 I | ^ ^ Z po (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 裝--------訂---- -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297 1248440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（56) 生物分析背景·已知電致性H+-腺苷三磷酸酶(ATPase)在鍵結於骨骼時，被極化至破骨細胞_骨骼界面。該泵將大量質子輸送至再吸收微環境中，以固定骨骼礦物質，由膠原酶產生 5 所需之酸性pH，以降低骨基質。破骨細胞質子泵之空泡性質係由Blair首先確認〔兄(：.：81心等人，5^沉^，245,855(1989)〕之後由：661^]^ [P.J.Dekker 專 k，J.Bone Min.Res.,5,569 (1990)〕及 Vaananen 等人，J.Ce//.5zW.，lll，l3〇5 (1"0)〕所確認。證明 10 係基於來自禽類破骨細胞之皺摺膜碎片配製劑（得自斷絕鈣之產卵雞的髓骨）。形成之膜空泡因ATP而酸化，藉著測量吖啶橙一一種累積於酸性區域中之弱鹼—之螢光淬滅而輕易地評估。生化型式顯示破骨細胞泵係屬於空泡類ATPase，因 15為質子輸送係被N-乙基順丁烯二醯亞胺(NEM)——種氫琉基试劑及比非洛黴素(t)afilomycin)Al— 一種空泡H+-ATPase 的選擇性抑制劑所抑制〔j.E.Bowman等人，/V〇c. NatLAcad.Sci. ^,85,7972(1988)]，而不受烏本苷一一種 Na+/K+-ATPase之抑制劑、原釩酸鈉―一種]p-ATPaSe之抑 20制劑’或被歐美裴^(omeprazole)或SCH 28080—兩者皆為胃H+/K+-ATPase之抑制劑—所抑制。已知空泡ATPase之抑制劑諸如比非洛黴素 (bafilomycir^A!可於破骨細胞培養中抑制骨骼之再吸吹〔K.Sundquist專人’及·％^謂万^⑽臟” 本紙張尺度適用中國國家標準 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝-----r—— 58- 1248440 A7 五、發明說明（57) 168, 309-313(1990)〕。膜泡中質子輸送及v-ATPase活性之抑制· 自斷絕鈣之產卵難製備粗製骨骼微粒體· 空泡係自斷絕鈣歷經至少15日之產卵雞的脛骨及股 5骨得到的髓骨製備。簡言之，使用24號解剖刀刮下骨骼碎片，懸浮於40毫升單離媒質(0.2 M蔗糖，5〇 mM氯^ 鉀，10 mM Hepes，1 mM EGTA，2 mM 二硫赤蘇糖醇， pH 7.4)中，經由1〇〇微米孔徑耐綸網過渡。整個過程皆於 4C下進行。於potter(2〇擊)於40毫升單離媒質中均質化 10之後，進行初步離心（6,500 X gmaxX 20分鐘）以移除粒腺體及溶酶體。上清液於100,000xgmax離心i小時，丸粒收集於1毫升單離媒質中，分成2〇〇微升之小份，立即於液態氮中冷象，儲存於-80°C。使用Biorad比色套組根據

Bradford〔 M.BradforcU如/· 15价％/^仍.，72,248(1976)〕測定蛋白質含量。質子輸送檢定係使用5 -1 〇微升膜。破骨細胞膜之純化 1宅升先前製備之粗製微粒體施加於（約每管〇 2毫升) 蔗糖梯度頂部，其係由3.5毫升於單離媒質中之15百分 20比、30百分比及45百分比（重量/重量）蔗糖組成，於 28〇,〇〇〇gmax離心2小時(SW 41 Ti轉子）。離心之後，收集 30-45百分比之嚴糖界面，於單離媒質中稀釋約2〇倍，於 100,00()gmax下造粒1小時(sw 28轉子）。該丸粒再懸浮於 1毫升單離媒質中，等分，於液態氮中冷凍，使用前儲存 -59- 本紙張尺度適用中國國豕“準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248440 A7 --------------— B7______ 五、發明說明（58) 於-80〇C 〇人類腎膜係得自人類腎臟皮質，手術之後立即冷凍，使用針對牛月臟之文獻所記錄之方法 5 Chem.,265,21957(1990)) 〇人類破骨細胞微粒體空泡之製備自破骨細胞瘤單離之類破骨細胞巨細胞使用玻璃_鐵弗龍均質器（1000轉每分鐘X20擊）均質化，該物質於 6000Xgmax下離心20分鐘。形成之丸粒於1〇〇〇〇〇χ 10 gmax下旋轉60分鐘，使該微粒體部分形成丸粒。再懸浮於1宅升單離媒質ρΗ7·4中，浸入液態氮中以將之冷凍，使用之前儲存於-80。(：。膜空泡中之質子輸送

係於添加在1毫升緩衝劑中之5-2〇微升膜空泡後， 15測量吖啶橙之螢光淬滅的原始斜率而半定量地評估，該緩衝劑係含有0·2 Μ蔗糖、50 mM氯化鉀、1〇 mM Hepes pH

7·4 ’ ImM ATP.Na2 ’ ImM CDTA，5uM 結I胺黴素及 4uM 吖啶橙。該反應係藉著添加5 mM硫酸鎂而起始。結果以兩對照組之平均值的百分比表示。 2〇比非洛黴素敏感性ATPase活性的抑制係於經純化膜空泡中評估，於96井洞皿中於37°C培育30分鐘期間，於比非洛黴素八丨存在或不存在下，測量無機磷酸鹽(Pi)之釋出。該反應媒質係含有丨mM ATP，1〇 mM HEPES-Tris pH8,50 mM 氯化鉀，5 uM 纈胺黴素，1 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） • I an §mme 1 mmmmmm tmmm ^ ^ 0··· iw > aBm Maai (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248440 A7 _B7_ 五、發明說明（59 ) mM尼日利亞菌素，1 mM CDTA-Tris，100uM鉬酸銨， 0.2 Μ蔗糖及膜(20微克蛋白質/毫升）。該反應係以硫酸鎂 (8-臂吸量管）起始，並於30分鐘後藉著添加4倍體積藉 Chan 之方法〔157,375 5 (1986)〕製備的孔雀綠試劑（96臂吸量管）終止。2分鐘後，使用微量平板讀取機測量650毫微米之吸光度。結果係使用毫微莫耳(Pi) X毫克蛋白質_1X分鐘_1表示，針對每個實驗使用三份值之平均值土標準平均誤差。藥學數據 10 本發明所描述之化合物可於由50 nM至2 之範圍内抑制雞破骨細胞之比非洛黴素敏感性ATPase，且於 30nM至5 //M範圍内抑制人類破骨細胞。 -----------I -----—訂—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1248440 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍專利申請案第89113348號 ROC Patent Appln. No. 89113348 修正之申請車扣範ΙΪΙ中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) ^(民國93年lT月A曰送呈） (Submitted on November 5 2004 1.一種選自下列之化合物： 4-(5，6-二氣-1H-吲哚-2-基)-3-乙氧基-N-(2，2，6，6-四 10 甲基哌啶-4-基）苯甲醯胺； 4-(5 ’ 6-二氣-1H-口引17朵-2-基)-3-卞氧基-N-(2 ’ 2 ’ 6 ’ 6-四甲基哌啶-4-基）苯甲醯胺； 4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基>3_羥基-N-(2，2，6，6-四甲基嗓咬-4-基）苯甲酿胺， 15 4-(5 ’ 6_二氯-1H-口弓| 口朵-2-基)·3·丙氧基_N-(2 ’ 2 ’ 6 ’ 6-四甲基哌啶-4-基）苯曱醯胺； 4-(5，6-二氣-1H-吲哚-2-基)-N-〔3-〔4-(3-曱氧基苯基) 。底ϋ井-1 -基〕丙基〕-3 -甲氧基苯甲酿胺， 4 - (5，6-二氯-1Η-吲哚-2-基)-N-〔3-〔4-(2·嘧啶基）哌畊-20 1-基〕丙基〕-3-甲氧基苯甲醯胺； 4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯曱醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(l，2，2，6，6-五曱基喊唆-4-基)-3 -乙氧基笨甲酿胺， 25 4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-吼啶基)-3-乙氧基苯曱醯胺； 4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-(6-甲氧基吡啶基))-3- 乙氧基苯甲醯胺； -62 - 89326B-接本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1248440 六、申請專利範 A8 B8 C8 D8 圍 4 (5 ’ 6-_氣_出_吲σ朵-2-基)-N-(l-节基嗓°定-4-基)_3-乙氧基笨甲醯胺； 4 (5 ’ 6-—氯-1H-口引哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基口辰口定_ ‘基)-2，5-二甲氧基苯甲醯胺； 4 (5，6-_ 氣-1H-口引口朵-2-基)-N-(l，2，2，ό，6·五甲基哌啶-4-基)_2，5-二甲氧基苯曱醯胺； 4·(5_甲氧基_6'氯-1Η-吲哚I基)-Ν-(2，2，6，6_四甲基哌啶-4-基)-3-乙氧基苯甲醯胺； 4_(5 ’ 6-二氣]H_吲哚冬基)冬甲氧基善((1_乙氧基羰基 1〇戊基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； M5 ’ 6_二氯_1H_吲哚_2_基)各甲氧基_N_((羧基丁基）略咬_1基)苯甲醯胺； 4 (5，6-一氣-1H-口弓卜朵-2-基)-N-(2，2，ό，6-四曱基口辰〇定_ 4-基)-3-(羥基羰基甲氧基)苯甲醯胺； 4 (5 ’ 6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基口底口定一 4-基)-3-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4 (5，6-一氣-1H-口引口朵-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基口辰咬_ 4-基)-3-(3-胺基丙氧基)苯甲醯胺； 4 (5，6-一氣-1H-口引口朵-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基口底口定_ 2〇心基)_3-(2-二曱基胺基乙氧基)苯甲醯胺；及 ‘(5，6_二氣-1H_吲哚基)_N_(2，2，6，6_四甲基哌啶-4-基)-3-(2，3-二羥基丙氧基)苯甲醯胺。 2·一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，该方法係包括式（Π)化合物 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A81248440 BS C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍

其中： Rr及R2’各獨立代表iS素或Cm烷氧基； R3’及R4’各獨立代表氫、Ci_6烷氧基、苯Cw烷 10 氧基、羥基、羧CN6烷氧基、羥（^_6烷氧基、二-((^6 烷氧基)胺Cm烷氧基或胺<^_6烷氧基；或 Rr、R2’、R3,及R4,各分別代表上述基團之保護形式，經式（Π)之化合物醯胺化 15 HNRs，Rt， (III) 其中： Rs’及Rt’各代表氫、經Cm烷基取代之六氳吡啶基、經Ci_6烧氧苯基取代之六氮σ比命Ci_6烧基、經1^密 20 咬基取代之六氮咐i σ井Ci_6烧基、σ比咬基、經Ci_6烧氧基取代之吡啶基、經苯Ci_6烷基取代之六氫吡啶基或經C!_6烷氧羰Cw烷基取代之六氫吡啶基，或其經保護形式，之後，視需要而進行一或多個下列步驟： (i) 將申請專利範圍第1項之化合物轉化成另一種申 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

1248440 bs C8 _D8_ 六、申請專利範圍請專利範圍第1項之化合物； (ii) 去除任何保護基； (iii) 製備所形成之化合物的鹽或溶劑化物。 3. —種治療及/或預防哺乳類動物與破骨細胞活性過高有關 5 之疾病的醫藥組成物，係包括如申請專利範圍第1項之化合物。 4. 一種治療人類或非人類哺乳類動物骨質疏鬆症及相關之骨質減少疾病的醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第 1項之化合物。 10 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於哺乳類體内治療或預防與破骨細胞活性過高有關之疾病。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，用以治療或預防骨質疏鬆症及相關之骨質減少疾病。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）