KR20000070483A - 유전분증 치료용 이미노-아자-안트라사이클리논 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 유전분증 치료에 유용하다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 및 유기 잔기로부터 선택되고,
R3은 화학식 OR6또는 NR7R8의 그룹이다.
Description
본 발명은 이미노 아자-안트라사이클리논 유도체, 유전분증을 치료하기 위한 이들의 용도, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유전분증, 세포 사망 및 조직 기능 상실 사이의 관계는 몇몇 신경변성 질환을 포함하는 상이한 형태의 질환에 대한 관계로 나타난다. 따라서, 아밀로이드 형성의 방지 및/또는 아밀로이드 분해의 유도는 말초신경 유전분증을 포함하는 유전분증 및 알츠하이머 형태의 신경변성 질환에 관련되는 모든 병리학적 질환에 대한 중요한 치료법일 수 있다.
본 발명은 이미노 아자-안트라사이클리논 및 유전분증의 치료에서의 이의 용도를 제공한다. 이러한 신규한 부류의 분자는 브릿지된 헤테로사이클릭 환에 융합된 안트라퀴논 시스템의 존재에 의해 특징화되고 구조가 다음과 같은 안트라잘론이라 명명되는 모 화합물로부터 유도된다:
안트라잘론은 8-아자-안트라사이클리논에 관련되고 안트라잘리논으로서 언급될 수 있는 신규한 부류의 분자의 성분으로서 간주될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 브릿지된 헤테로사이클릭 환상에 이미노 작용기가 존재함을 특징으로 한다.
보다 특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 안트라잘리논 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 하이드록시, C1-16알킬, C1-16알콕시, C3-8사이클로알콕시, 할로겐, 및 치환되지 않거나 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬, 아릴 또는 OSO2(R4)(여기서, R4는 알킬 또는 아릴이다)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노로부터 선택되고,
R2는 수소, RB-CH2-[여기서, RB는 아릴 그룹, 헤테로사이클릴 그룹 또는 화학식 RC-CH=CH-의 그룹(여기서, RC는 수소, C1-16알킬, C2-8알케닐 또는 C3-8사이클로알킬이다)이다], C1-16알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴-C1-16-알킬, 아릴옥시-C1-16-알킬, 화학식 -C(R5)=O의 아실(여기서, R5는 수소, C1-16알킬, C2-16알케닐, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다) 및 아미노산의 아실 잔기로부터 선택되고,
R3은 화학식 OR6의 그룹(여기서, R6은 수소, C1-16알킬, C2-16알케닐, C3-8사이클로알킬, 아릴-C1-6-알킬 또는 아릴이다) 및 화학식 NR7R8의 그룹[여기서, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-16알킬, 아르알킬, C2-16알케닐, C3-8사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 화학식 -C(R5)=O의 아실(여기서, R5는 상기 정의한 바와 동일하다)이거나, R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴을 나타낸다]으로부터 선택되고,
단, R1이 메톡시 그룹이고 R3이 하이드록시 그룹일 경우, R2는 4-피리딘메틸이 아니다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 R1이 수소, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되고, R2가 수소, 메틸, 알릴, 벤질, 3-브로모벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-메톡시벤질, (4-벤질옥시)벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시벤질, 피리딘메틸, 글리실, 알라닐, 시스테일 및 니코티노일로부터 선택되며, R3이 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 피리딘메틸옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 벤질아미노, 4-모르폴리닐 및 4-메틸피페라지닐로부터 선택되는 화합물이다.
"알킬" 그룹 또는 잔기는 전형적으로 C1-16알킬 그룹 또는 잔기이다. C1-16알킬 그룹 또는 잔기는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 또는 잔기를 둘 다 포함한다. 바람직하게는, C1-16알킬 그룹 또는 잔기는 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실과 같은 C1-12알킬 그룹 또는 잔기 또는 이의 측쇄 이성체이다. 바람직하게는, C1-12알킬 그룹 또는 잔기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 또는 이소헥실과 같은 C1-6알킬 그룹 또는 잔기 또는 이의 측쇄 이성체이다.
상기한 알킬 그룹 및 잔기는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로겐, CF3, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카복시 및 알킬옥시카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 노네닐, 데세닐 및 도데세닐과 같은, 탄소수 16 이하의 직쇄 및 측쇄 라디칼 둘 다를 포함한다. 바람직한 알케닐 그룹은 8개 이하의 탄소원자를 갖는다. 이의 예에는 알릴, 부테닐, 헥세닐 및 옥테닐이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 5의 사이클릴로알킬 그룹을 의미한다. 이의 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
"아릴" 그룹 또는 잔기는 전형적으로 환 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하고 치환되지 않거나 C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 아릴옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된, 페닐 또는 나프틸과 같은 모노사이클릭 및 비사이클릭 방향족 그룹 또는 잔기를 둘 다 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 융합되지 않거나 제2의 5- 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릴 그룹 또는 상기한 사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹에 융합되는 3-, 4-, 5- 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릭 환이다.
헤테로사이클릴 그룹의 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴 그룹이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아르알킬"은 상기한 아릴 그룹에 의해 치환된 상기한 알킬 그룹, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 디페닐메틸 및 트리페닐메틸을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시", "아릴옥시" 또는 "사이클로알콕시"는 산소원자에 결합된 상기한 알킬, 아르알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시알킬"은 산소원자에 의해 상기한 바와 같이 아릴에 결합된 상기한 알킬, 예를 들어 페녹시에틸 또는 페녹시프로필을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아미노산"은 천연적으로 발생되는 아미노산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 시스테인, 페닐알라닌 및 티로신 등을 의미한다.
아실 그룹은 전형적으로 C1-10아실 그룹, 예를 들어 메탄오일, 에탄오일, 프로판오일, 부탄오일, 3급 부탄오일, 2급 부탄오일 또는 헥산오일 그룹과 같은 C1-6아실 그룹이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 및 이의 혼합물의 모든 가능한 이성체, 예를 들어 부분입체이성체 혼합물 및 라세미체 혼합물을 포함한다. 따라서, 7위치 및 9위치에서의 입체중심은 R- 또는 S-배위(또는 둘 다, 즉 입체이성체의 혼합물이 존재한다)일 수 있다. 유사하게, 옥심 및 하이드라존은 신(syn) 또는 안티(anti) 이성체 또는 신과 안티 이성체의 혼합물의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 염 형성 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물의 염, 특히 카복실 그룹 또는 염기성 그룹(예: 아미노 그룹)을 갖는 화합물의 염을 제공한다.
염은 전형적으로 생리학적으로 허용되거나, 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 염), 암모늄 염 및 적합한 유기 아민 또는 아미노산과의 염(예: 아르기닌, 프로카인 염), 및 적합한 유기 또는 무기산[예: 염산, 황산, 모노- 및 디카복실산 및 설폰산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)]을 사용하여 형성된 부가염이다.
R1, R2및 R3이 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물은
(a) 화학식 2의 화합물을 화학식 R3-NH2의 화합물(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같다)과 반응시키고,
(b) 경우에 따라, 생성되는 화학식 1의 화합물을 적합한 화학 반응에 의해 화학식 1의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나,
(c) 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식 2에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일하다.
화학식 2의 화합물은 전형적으로 화학식 R3-NH2또는 R3-NH2.HA의 화합물(여기서, R3은 상기 정의한 바와 동일하고, HA는 무기산, 전형적으로 염산 또는 황산이다)과 일반적으로 메탄올, 에탄올, 디옥산 및 톨루엔으로부터 선택되는 유기 용매 중에서 반응시킨다. 화학식 R3-NH2또는 R3-NH2.HA의 화합물은 전형적으로 2 내지 5배 과량으로 존재한다. 화학식 R3-NH2또는 R3-NH2.HA의 화합물이 사용될 경우, 반응은 등몰량의 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행한다. 염기는 전형적으로 나트륨 아세테이트 및 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로부터 선택된다. 반응은 전형적으로 1 내지 24시간 동안 실온 내지 약 100℃에서 수행한다. 용매는 전형적으로 에탄올이고, 반응은 전형적으로 80℃에서 2 내지 4시간 동안 수행한다.
화학식 R3-NH2또는 R3-NH2.HA의 화합물은 일반적으로 시판되거나, 이들은 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol E 16a, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1990]에 기재된 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
R1및 R2가 상기 정의한 바와 동일하고 R3이 OR6(여기서, R6은 수소이다)인 화학식 1의 화합물은 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3021 또는 Farmaco, Ed. Sci. 1990, 45, 1013]에 기재된 공지된 방법에 따라 R1및 R2가 상기 정의한 바와 같고 R3이 OR6(여기서, R6은 수소 또는 아릴이 아니다)인 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R1이 상기 정의한 바와 같고 R2가 수소이며 R3이 OR6(여기서, R6은 수소가 아니다)인 화학식 1의 화합물은 공지된 아실화 방법에 따라 R1이 상기 정의한 바와 같고 R2가 화학식 -C(R5)=O의 아실 그룹(여기서, R5는 상기 정의한 바와 동일하다)이며 R3이 OR6(여기서, R6은 수소가 아니다)인 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 전환은 바람직하게는 R1이 상기 정의한 바와 같고 R2가 수소이며 R3이 OR6(여기서, R6은 수소가 아니다)인 화학식 1의 화합물을 디이소프로필카보디이미드, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴논(EEDQ)와 같은 축합제의 존재하에 화학식 R5-COOH의 산과 반응시킴으로써 수행한다. 바람직한 반응 조건은 실온에서 4 내지 24시간 동안 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 무수 용매의 사용을 포함한다.
R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 또는 디옥산과 같은 적절한 유기 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 메탄올, 에탄올 또는 디옥산에 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기산의 용액을 첨가함으로써 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 생성되는 화학식 1의 염은 용액을 증발 또는 농축시킴으로써 수득되거나 염은 염 용액에 디에틸 에테르를 첨가하여 침전시킨다.
경우에 따라, 공정의 특정 단계에서 모든 가능한 생성되는 부분입체이성체 혼합물 및 라세미체 혼합물은 통상적인 방법으로 분리할 수 있다. 옥심 및 하이드라존은 신 및 안티 이성체의 혼합물 또는 단일 이성체로서 수득될 수 있고; 혼합물은 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 단일 신 및 안티 이성체로 분리할 수 있다.
R1이 상기 정의한 바와 같고 R2가 상기 정의한 바와 같이 잔기 RBCH2인 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물을 화학식 RBCH2-NH2의 아민(여기서, RB는 상기 정의한 바와 동일하다)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 화학식 3에서,
R1은 상기 정의한 바와 동일하고,
W는 이탈 그룹이다.
적합한 W 그룹에는 O-다우노사미닐 유도체와 같은 O-사카라이드, O-트리플루오로아세틸 또는 O-(p-니트로벤조일) 또는 O-에톡시-카보닐과 같은 O-아실 및 O-테트라하이드로피라닐(O-THP)와 같은 O-아세탈이 포함된다. 화학식 RBCH2-NH2의 바람직한 아민에는 알릴아민 및 알킬아릴 아민, 예를 들어 벤질아민, 3,4-디메톡시벤질 아민 또는 피리딘메틸아민이 포함된다.
화학식 3의 화합물은 전형적으로 상기한 바와 같은 화학식 RBCH2-NH2의 아민 1 내지 10배 과량과 반응한다. 반응은 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 피리딘과 같은 유기 염기가 존재할 수 있다. 반응은 전형적으로 -10℃ 내지 실온에서 6 내지 48시간 동안 수행할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 RBCH2-NH2의 아민의 4배 과량이 사용된다. 용매는 대부분 전형적으로 피리딘이다. 바람직한 반응 조건은 실온에서 12 내지 24시간 동안이다.
R1이 상기 정의한 바와 같고 R2가 수소인 화학식 2의 화합물은, 예를 들어 R1이 상기 정의한 바와 동일하고 R2가 3,4-디메톡시벤질인 화학식 2의 화합물을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)에 의해 탈블록킹시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건은 디클로로메탄과 물의 혼합물(전형적으로 20:1의 용적비) 중에 등몰량의 DDQ의 사용을 포함한다. 반응은 전형적으로 실온에서 1 내지 6시간 동안 수행한다.
R1이 상기 정의한 바와 동일하고 R2가 C1-16알킬, C3-8사이클로알킬, 상기한 아르알킬 또는 상기한 아릴옥시알킬 그룹인 화학식 2의 화합물은 R1이 상기 정의한 바와 동일하고 R2가 수소인 화학식 2의 화합물로부터 표준 알킬화 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 2의 8-N-알킬-, -알케닐-, -사이클로알킬-, -아르알킬- 또는 아릴옥시알킬-안트라잘리논은 바람직하게는 R1이 상기 정의한 바와 동일하고 R2가 수소인 화학식 2의 화합물을 그룹 R2-X(여기서, R2는 C1-16알킬, C3-8사이클로알킬, 상기한 아르알킬 또는 상기한 아릴옥시알킬이고, X는 할로겐, O-SO2-CF3, O-SO2-CH3또는 O-SO2-C6H4-CH3와 같은 이탈 그룹이다)와 반응시킴으로써 제조된다. 바람직하게는, X는 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 요오드 또는 브롬이다. 전형적으로, 반응은 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 수행한다. 바람직한 조건은 40 내지 80℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 트리에틸아민, 에틸 디이소프로필아민 또는 탄산수소나트륨의 존재하에 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에 R2-X 2 내지 10배 과량의 사용을 포함한다.
R1이 상기 정의한 바와 동일하고 R2가 화학식 -C(R5)=O의 아실 그룹(여기서, R5는 상기 정의한 바와 동일하다)인 화학식 2의 화합물은 바람직하게는 R2가 수소인 화학식 2의 화합물을 화학식 R5-CO-Hal 또는 (R5CO)2O의 아실 유도체(여기서, R5는 상기 정의한 바와 동일하고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소이다)와 반응시킴으로써 제조한다. 바람직한 조건은 -10 내지 40℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매에 아실 유도체 2 내지 10배 과량의 사용을 포함한다.
추가의 실시예에서, R1이 상기 정의한 바와 동일하고 R2가 화학식 -C(R5)=O의 아실 그룹(여기서, R5는 상기 정의한 바와 동일하다) 또는 아미노산의 아실 잔기인 화학식 2의 화합물은 R2가 수소인 화학식 2의 안트라잘리논을 무수 유기 용매 중의 디사이클로헥실카보디이미드 또는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴논 (EEDQ)과 같은 축합제의 존재하에 화학식 R5-COOH의 산 유도체 또는 적합하게 보호된 아미노산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건은 디메틸포름아미드와 같은 무수 유기 용매 중에 산 또는 보호된 아미노산 1 내지 4배 과량의 사용을 포함한다. EEDQ 등몰량이 전형적으로 실온에서 15시간 동안 사용된다.
화학식 3의 화합물은 천연 공급원으로부터 입수가능하거나 공지된 안트라사이클린 또는 안트라사이클리논으로부터 출발하는 공지된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, 당이 다우노사미닐인 7-O-사카라이드는 다우노루비신과 같은 천연 공급원으로부터 유도할 수 있거나, 천연 공급원의 합성 변형에 의해 제조할 수 있다.
C-7 위치에서 작용화된 다른 아글리콘은 익히 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 3의 7-O-THP 유도체(W=O-THP)는 화학식 4의 아글리콘을 실온에서 1 내지 4시간 동안 산 촉매의 존재하에 유기 용매 중의 3,4-디하이드로-2H-피란과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직한 조건은 디클로로메탄 중에 화학식 4의 아글리콘을 용해시키고 이를 실온에서 4시간 동안 촉매량의 칸포르설폰산 또는 p-톨루엔설폰산의 존재하에 3,4-디하이드로-2H-피란 4당량과 반응시킴을 포함한다. 7-O-THP 유도체는 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척한 다음, 감압하에 용매를 제거함으로써 회수된다.
화학식 3의 7-O-아실 유도체는 화학식 4의 아글리콘을 -10℃ 내지 실온에서 1 내지 6시간 동안 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 적합한 카복실산, 산 무수물 또는 아실 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 3의 7-O-아세틸 유도체(W= O-COCH3)는 화학식 4의 아글리콘을 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물은 헥산과 같은 비극성 용매 중에 조 물질을 침전시킴으로써 회수할 수 있다.
화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 출발 물질은 공지되었고, 기타는 공지된 방법에 의해 공지된 안트라사이클린 또는 안트라사이클리논으로부터 출발하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 다음과 같은 안트라사이클린이 공지되었고 동일한 화학식 3에 의해 나타낼 수 있다: 다우노루비신(3a: R1= OCH3, W= O-다우노사미닐), 4-데메톡시다우노루비신(3b: R1= H, W= O-다우노사미닐), 4-아미노다우노루비신(3c: R1=NH2, W= O-다우노사미닐). 7-O-에톡시카보닐다우노미시논(3d: R1= OCH3, W= O-COOC2H5), 7-O-THP-다우노미시논(3e: R1= OCH3, W= O-THP), 7-O-아세틸다우노미시논(3f: R1= OCH3, W= O-COCH3)과 같은 화학식 3의 몇몇 7-O-유도체도 또한 공지되었다. 본 발명의 화합물은 아밀로이드 생성 단백질에 의해 아밀로이드 침착물의 형성시 높은 억제 활성을 특징으로 하고, 존재하는 아밀로이드 침착물의 분해를 유도할 수 있다.
용어 유전분증은 특정 단백질을 세포외 공간에 불용성 피브릴의 응집물 형태로 응집시키고 침전시키는 경향의 공통적인 특성을 갖는 일군의 질환을 나타낸다. 따라서, 응집된 단백질은 기관 및 조직에 구조적이고 기능적인 손상을 일으킬 수 있다. 아밀로이드와 유전분증의 분류는 최근에 문헌[참조: Bulletin of the World Health Organisation 1993, 71(1), 105]에서 개정되었다.
상이한 형태의 아밀로이드 모두는, 이들이 여러가지의 매우 상이한 단백질 소그룹을 함유한다는 사실에도 불구하고 역평행 β-플리팅 시트에 공통의 미세구조 조직화를 공유한다[참조: Glenner G.G., New England J. Med. 1980, 302, 1283]. AL 유전분증은 아밀로이드 피브릴을 형성하는 독특한 모노클로날 면역글로불린 경쇄에 의해 유발된다. 이러한 모노클로날 경쇄는 화학요법에 대한 이들의 익히 공지된 무감각을 알 수 있는 낮은 유사분열 지수를 갖는 모노클로날 혈장 세포에 의해 생성된다. 이러한 세포의 악성도는 이들의 단백질합성 활성도로 이루어진다.
질환의 임상 경로는 기관 관련의 선택에 따르고; 예후는 심장 침윤(평균 생존율: 12개월 미만)의 경우 극히 바람직하지 않을 수 있거나 신장 관련의 경우에는 보다 양성일 수 있다(평균 생존율: 약 5년).
아밀로이드 형성을 차단하거나 늦출 수 있고 존재하는 아밀로이드 침착물의 용해도를 증가시킬 수 있는 분자가 AL 유전분증을 갖는 환자에게는 유일하게 적당한 희망이다. 또한, 아밀로이드 피브릴의 초분자 조직화는 모든 형태의 아밀로이드에 대하여 동일하기 때문에, 아밀로이드 형성을 방해하고 존재하는 침착물의 용해도를 증가시켜 정상 매카니즘에 의해 일소시키는 약물의 유용성은 알츠하이머 질환 및 기타 병리학과 같은 중추신경계의 유전분증을 포함하는 모든 종류의 유전분증에 크게 도움이 될 수 있다.
사실, 알츠하이머 질환(AD), 다운 증후군, 치매 푸질리스티카(pugilistica) 및 대뇌 아밀로이드 맥관장애의 주요한 병리학적 특징 중의 하나는 아밀로이드 β-펩티드(Aβ)로서 언급되는 39 내지 43번째 아미노산 펩티드가 대뇌 실질 및 혈관벽에 불용성 프로테아제 내성 아밀로이드 침착물의 형태로 침착되는 것이다. 이러한 표지는 대뇌피, 대뇌 변연계 영역 및 피질 핵에서 뉴런 세포 손실과 관련된다. 몇몇 연구는 각종 신경계에 대한 선택적 손상 및 전두피에서의 시냅스 손실이 인식 감퇴와 관련이 있음을 보여준다. AD에서 신경변성 과정의 병원론 및 분자 기준은 잘 이해되지 않지만, 뇌에서 아밀로이드 침착물 형태로의 Aβ 펩티드의 침전은 질환 발생에 중추적인 역할을 할 수 있다. 사실, 1차 배양된 뉴론을 포함하는 상이한 세포 시스템에서 Aβ 펩티드의 시험관내 신경독성 효과는 많은 연구자들에 의해 보고되었다[참조: Yankner et al., Science 1989, 245, 417; Roher et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 174, 572; Koh et al., Brain Res. 1990, 533, 315; Copani et al., NeuroReport 1991, 2, 763,; Mattson et al., J. Neurosci. 1992, 12, 376; Mattson et al., Brain Res. 1993, 621, 35; Pike et al., J. Neurosci. 1993, 13, 1676].
또한, 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자 중의 돌연변이와 친숙한 AD의 격리는 AD 중의 β-아밀로이드 침착의 잠재적인 병원성 기능을 제시한다[참조: Mullan M. et al. TINS 1993, 16, 392]. 사실, Aβ 펩티드의 가용성 형태는 표준 세포 대사작용의 결과로서 생체내 및 시험관내에서 생성된다[참조: Haass et al. Nature 1993, 359, 322].
Aβ 펩티드의 신경독성은 이들의 피브릴 발생 특성과 관련된다. 합성 펩티드를 사용하는 연구는 해마 뉴런이 신선한 Aβ1-40 또는 Aβ1-42 용액에 24시간 동안 노출시 무감각한 반면, 이들을 이미 37℃에서 2 내지 4일 동안 식염수에 저장시킨 Aβ1-40 또는 Aβ1-42에 노출시켜 펩티드를 응집시킬 경우 이들의 생존성은 감소된다는 것을 나타낸다[참조: Lorenzo and Yankner PNAS 1994, 91, 12243].
한편, 응집되지 않은 Aβ 펩티드를 함유하는 비-친콩고성 "예비 아밀로이드" 형성은 뉴런 변질과는 관계가 없다[참조: Tagliavini et al. Neurosci. Lett. 1988, 93, 191].
전체 길이의 Aβ 펩티드의 신경독성 및 피브릴 발생 특성은 또한 Aβ 서열의 보다 짧은 분획 스패닝 잔기 25-35(Aβ25-35)에서 발견되었다. 만성이지만 급성이 아닌 해마 뉴런을 Aβ25-35의 마이크로몰 농도에 노출시키면 아폽토시스(apoptosis)로서 공지된 프로그램된 세포 사망의 메카니즘의 활성화에 의해 뉴런 사망이 유도된다[참조: Forloni et al. NeuroReport 1993, 4, 523]. 여기서 다시, 신경독성은 Aβ25-35의 자가 응집 특성과 관련된다.
해면 모양의 뇌질환(SE)과 같은 기타 신경변성 질환은 프리온(PrP) 단백질로부터 발생되는 경우, 뉴런 사망 및 아밀로이드의 세포외 침착을 특징으로 한다. β-아밀로이드가 신경독성이라는 관찰과 유사하게, PrP의 상이한 단편에 동일한 합성 펩티드의 제1 래트 해마 뉴런의 생존성에 대한 효과가 조사되었다. PrP 단편 106-126에 상응하는 펩티드의 만성 적용은 아폽토시스에 의해 뉴런 사망을 유도하는 반면, 동일한 조건하에 PrP 106-126의 스크램블된 서열이 세포 생존성을 감소시키지 않는다[참조: Forloni et al., Nature 1993, 362, 543]. PrP 106-126은 시험관내에서 매우 피브릴 발생적이고, 콩고 레드로 착색될 경우, 펩티드 응집물은 아밀로이드의 β-시트 형태 특성을 나타내는 녹색 복굴절성을 나타낸다.
아밀로이드 피브릴의 형성을 억제하는 화학식 1의 화합물의 능력은 광산란 및 티오플라빈 T 검정을 통해 평가된다.
광산란 검정은 다음과 같이 수행한다.
Aβ25-35(GSNKGAIIGLH) 및 PrP 106-126(KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG)은 430A 어플라이드 바이오시스템즈 인스트루먼트(Applied Biosystems Instruments)에 의해 고체 상 화학을 사용하여 합성하고 문헌[참조: Forloni et al., Nature 1993, 362, 543]에 따라 역상 HPLC(Beckman Inst. mod 243)에 의해 정제한다.
펩티드 용액의 광산란은 분광형광법(Perkin Elmer LS 50B)에 의해 평가하고, 여기 및 방출은 600nm에서 모니터한다.
Aβ 분획 25-35 및 PrP 106-126이 10mM 인산염 완충액(pH 5)의 용액에 0.5 내지 1mg/ml의 농도(각각, 0.4 내지 0.8mM 및 0.2 내지 0.4mM)로 용해될 경우, 이들은 자발적으로 1시간 내에 응집된다.
화학식 1의 화합물을 동일한 농도로 펩티드 용액에 가할 경우, 응집의 억제가 관찰된다.
티오플라빈 T 검정은 아밀로이드 피브릴 속으로의 펩티드의 응집을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 아밀로이드 형성은 티오플라빈 T 형광을 통해 정량화된다. 티오플라빈 T는 아밀로이드 피브릴에 특이적으로 결합하고, 이 결합은 이의 흡수 및 방출 스펙트럼 내에서 시프트(shift)를 생성시키고: 형광 신호의 강도는 형성된 아밀로이드의 질량에 비례한다.
검정은 다음과 같이 수행한다.
Aβ 25-35 펩티드의 원액은 동결건조된 펩티드를 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 7.07mg/ml의 농도로 용해시킴으로써 제조된다.
이 용액의 분취량을 50mM 인산염 완충액(pH 5)에 용해시켜 100μM의 최종 펩티드 농도를 수득하고, 30μM 시험 화합물을 사용하거나 사용하지 않고 최종 용적 113μl로 25℃에서 24시간 동안 배양한다. 당해 화합물을 먼저 DMSO에 3.39mM의 농도로 용해시킨 다음, 물로 희석하여 배양 혼합물에서 DMSO 퍼센트(v/v)를 3% 미만이도록 한다.
형광성 측정은 문헌[참조: Naiki et al., Anal. Biochem. 1989, 177, 244, and H. LeVine III, Protein Sci. 1993, 2, 404]에 기재된 바와 같이 수행한다. 간단하게, 배양된 샘플을 47mM 티오플라빈 T를 함유하는 50mM 나트륨 시트레이트 완충액(pH 5) 중에서 8mg/ml의 펩티드 농도로 희석하여 최종 용적 1.5ml로 한다. 형광성은 콘트론(Kontron) 형광 분광 광도계로 420nm에서의 여기와 490nm에서의 방출과 함께 측정하고, 값은 47mM ThT의 배경 형광성을 감한 후에 평균한다.
결과는 상대적인 형광성, 즉 단독으로 배양된(대조용) Aβ 25-35 펩티드의 형광 퍼센트로서 나타낸다.
화학식 1의 화합물은 펩티드 용액과 공배양시킬 경우 티오플라빈 T 형광성을 90% 이하로 감소시키고, 이들의 독성은 매우 미미하다는 것이 밝혀졌다.
본원에 기재된 화합물의 활성은 또한 단량체성 형태로 Aβ1-40 펩티드의 시드-유인된 응집에 대한 이들의 간섭에 의해 나타난다. 기재된 화합물의 활성은 하기 기록된 방법에 따라 평가된다.
Aβ1-40 펩티드 단량체 원액은 펩티드를 디메틸설폭사이드에 33.33mg/mL의 농도로 용해시킴으로써 제조된다. 원액을 디메틸설폭사이드를 사용하여 1 내지 11.5로 추가로 희석한다. 이어서, 이 용액을 150mM 염화나트륨을 함유하는 10mM 인산염 완충액(pH 7.4)으로 희석하여 시험 용액을 제조한다.
Aβ1-40 펩티드 단량체 용액 47μL를 함유하는 에펜도르프(eppendorf) 튜브에 Aβ1-40 단량체 함량을 기준으로 하여 예비형성된 음파처리된 Aβ1-40 피브릴을 66.4μM 함유하는 시험 화합물의 830μM 수용액 3μL를 가하고: 생성되는 용액은 Aβ1-40 단량체 중에 20μM, 시험 화합물 중의 50μM이며, Aβ1-40 단량체 함량을 기준으로 하여 예비형성된 음파처리된 Aβ1-40 피브릴 4μM을 함유한다. 37℃에서 2시간 동안 응집시킨다. 이어서, 현탁액을 +4℃에서 15분 동안 15000rpm으로 원심분리하고, 상청액을 회수하고, Aβ1-40 단량체를 HPLC에 의해 정량화한다.
몇몇 대표적인 화합물의 활성을 표 1에 기록한다. 활성은 Aβ1-40 단량체 함량을 기준으로 하여 예비형성된 음파처리된 Aβ1-40 피브릴 4μM에 의해 자극되는 20μM Aβ1-40 단량체 용액의 응집의 억제율로서 나타낸다,
| 화합물 | 억제율(%) |
| 1a | 22.9 |
| 1c | 36.0 |
| 1e | 26.2 |
| 1p | 31.7 |
| 1q | 24.2 |
| 1ac-I | 54.2 |
본 발명의 화합물은 상이한 아밀로이드 생성 단백질에 의해 형성되는 아밀로이드 침착물의 형성을 방지하고, 억제 또는 늦추거나, 아밀로이드 침착물의 분해를 유발하기에 유용한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상이한 형태의 유전분증 질환을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다. 유전분증 질환은 AL 유전분증과 같은 말초성 유전분증 및 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 해면 모양의 뇌질환 등과 같은 중추 신경계의 유전분증을 포함한다.
본 발명은, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 기타 첨가제와 함께, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
사람 또는 동물을 치료하는데 사용하기 위한, 상기한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염도 또한 제공된다. 또한, 본 발명은 유전분증 질환의 치료에 사용하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물은 무독성의 약제학적 담체 또는 희석제를 각종 투여 제형 및 투여 방법으로 사용함으로써 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
특히, 화학식 1의 화합물은 A) 예를 들어 정제, 소정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산 가능한 산제 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 경구 투여될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물을 제조하는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 정밀하고 기호에 맞는 제제를 제공할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로서 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 공지된 기술로 피복되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지체시켜 장기간 동안 지속 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지체 물질을 사용할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캘슐제 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다. 수성 현탁제는 수성 현탁제를 제조하기에 적합한 부형제와 혼합물로서 활성 물질을 함유한다.
상기한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시, 프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트 고무 및 아라비아 고무이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
상기한 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 또는 슈크로즈 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다. 유성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미제, 및 향미제를 가하여 기호에 맞는 경구용 제제를 제공할 수 있다.
이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존시킬 수 있다. 물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하기에 적합한 분산 가능한 산제 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물로서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기한 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제 및 향미제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유제의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들어 아라비아 고무 또는 트라가간트 고무; 천연 포스파티드, 예를 들어 콩, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노-올레에이트, 및 상기한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘리시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 B) 피하 또는 정맥내 또는 근육내, 또는 흉골내, 또는 주입 기술에 의해 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁제의 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다.
이러한 현탁제는 상기한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용제 또는 현탁제, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 특정의 무자극의 비휘발성 오일이 통상적으로 사용된다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 제제에 사용된다.
본 발명은 무독성이고 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 유전분증 질환을 앓고 있거나 이에 민감한 사람 또는 동물, 예를 들어 포유동물을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
전형적인 1일 투여량은 특정 화합물의 활성, 치료할 대상의 연령, 체중 및 상태, 질환의 종류 및 중증도 및 투여 빈도 및 경로에 따라서 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 50mg이고, 바람직하게는 1일 투여 수준은 5mg 내지 2g의 범위내이다. 단일 투여형을 제조하기 위한 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정의 투여 형태에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 경구투여하고자 하는 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 담체 물질의 적합하고 편리한 양과 화합되는 활성제를 5mg 내지 2g 함유할 수 있다. 투여 단위 제형은 일반적으로 활성 성분을 약 5 내지 약 500mg 함유한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명한다.
실시예 1:
8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론 옥심(1a)
단계 1:
다우노루비신(3a, 1.58g, 3mmol)을 무수 피리딘(20ml)에 용해시키고, 3,4-디메톡시벤질아민(2g, 12mmol)에 가하고 실온에서 16시간 동안 정치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 1N HCl(400ml)에 가하고 디클로로메탄(200ml)으로 추출한다. 유기상을 물(2×200ml)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 소용적으로 농축시키고 톨루엔-아세톤의 혼합물(9:1 용적)을 용출 시스템으로 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(2a)(R1=OCH3, R2=3,4-디메톡시벤질)을 1g 수득한다. 키셀겔(Kieselgel) 플레이트 F254(머크(Merck)) 상에서 TLC, 용출 시스템 디클로로메탄-아세톤(95:5용적) Rf=0.56
FAB-MS(+): m/z 530[MH]+; 380[M-CH2(C6H3)(OCH3)2+2H]+; 321
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.43 (s, 3H, CH3); 2.34 (d, J=17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.66, 2.77 (2개의 이중선, J=19.4Hz, 2H, CH2-10); 2.81 (dd, J=7.3, 17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 3.24, 3.79 (2개의 이중선, J=12.8Hz, 2H, N-CH2-Ph); 3.85, 3.86 (2xs, 6H, 2xOCH3); 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 4.77 (d, J=7.3Hz, 1H,
H-7); 6.6-6.8 (m, 3H, 방향족 수소); 7.38 (d, J=7.6Hz, 1H, H-3); 7.77 (dd, J=7.6, 7.8Hz, 1H, H-2); 8.03 (d, J=7.8Hz, 1H, H-1); 13.22 (s, 1H, OH-11); 13.50 (s, 1H, OH-6).
단계 2:
에탄올 30ml 중의 8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(2a)(1g, 1.89mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.2g, 2.83mmol)와 나트륨 아세테이트(0.38g, 2.83mmol)로 처리하고 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 소용적으로 농축시키고, 디에틸 에테르를 가하고 침전된 옥심(1a)을 수집한다: 0.55g(54% 수율).
FAB-MS: m/z 545[M+H]+; 151[C9H11O2]+
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.55 (s, 3H, CH3); 2.68 (d, J=16.9Hz, 1H, CH(H)-12); 2.77, 2.87 (2개의 이중선, J=19.3Hz, 2H, CH2-10); 2.81 (dd, J=5.7, 16.9Hz, 1H, CH(H)-12); 3.15, 3.78 (2개의 이중선, J=12.7Hz, 2H, N-CH2-Ar); 3.83, 3.85 (2개의 단일선, 6H, 2개의 OCH3); 4.07 (s, 3H, 4-OCH3); 4.60 (d, J=5.7Hz, 1H, H-7); 6.6-6.8 (m, 3H, 방향족 수소); 7.04 (s, 1H, C=NOH); 7.37 (dd, J=1.1, 8.6Hz, 1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.02 (dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.26, 13.51 (2개의 단일선, 2H, 페놀성 OH).
실시예 2
8-N-알릴안트라잘론 옥심(1b)
단계 1:
다우노루비신(3a, 1.58g, 3mmol)을 실시예 1에서 2a를 제조하기 위하여 기술된 바와 같이 알릴아민(0.9g, 12mmol)과 반응시킨다. 조 물질은 용출 시스템으로서 디클로로메탄과 아세톤의 혼합물(98:2 용적)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 8-N-알릴안트라잘론(2b)(R1=OCH3, R2=알릴)을 0.85g 수득한다. 키셀겔 플레이트 F254(머크) 상에서 TLC, 용출 시스템 디클로로메탄-아세톤(95:5 용적) Rf= 0.1.
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.37 (s, 3H, CH3); 2.41 (d, J=17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 2.64 (m, 2H, CH2-10); 2.88 (dd, J=7.2, 17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 2.8-3.4 (m, 2H, CH2CH=CH2); 4.04 (s, 3H, 4-OCH3); 5.0-5.2 (m, 2H, CH2CH=CH2); 5.90 (m, 1H, CH2CH=CH2); 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.6, 8.4Hz, 1H, H-2); 8.00 (d, J=7.6Hz, 1H, H-1); 13.0, 13.5 (2xs, 2H, OH-6 + OH-11).
단계 2:
에탄올 30ml 중의 8-N-알릴안트라잘론(2b)(1.5g, 3.58mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.41g, 5.8mmol)와 나트륨 아세테이트(0.47g, 5.8mmol)로 처리하고 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 물에 용해시키고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 소용적으로 농축시키고, n-헥산을 가하고 침전된 옥심(1b)을 1.2g(77% 수율) 수집한다.
FAB-MS: m/z 435 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.48 (s, 3H, CH3); 2.6-3.0 (m, 5H,
CH2-12 + CH2-10 + CH(H)N); 3.30 (m, 1H, CH(H)N); 4.06 (s, 3H, 4-OCH3); 4.83 (d, J=6.4Hz, 1H, H-7); 5.02 (d, J=17.1Hz, 1H, CH=CH(H-트랜스)); 5.09 (d, J=10.1Hz, 1H, CH=CH(H-시스)); 5.90 (m, 1H, NCH2CH=CH2); 7.08 (s, 1H, C=N-OH); 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H, H-3); 7.74 (dd, J=7.7, 8.4Hz, 1H, H-2); 7.99 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.20, 13.55 (2개의 단일선, 2H, 페놀성 OH).
실시예 3
8-N-알릴안트라잘론 O-메틸-옥심(1c)
에탄올 15ml 중의 실시예 2에서 제조된 8-N-알릴안트라잘론(2b)(0.5g, 1.19mmol)의 용액을 O-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.2g, 2.38mmol)와 나트륨 아세테이트(0.2g, 2.38mmol)로 처리하고 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 물에 용해시키고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 반응 혼합물을 사이클로헥산-에틸 아세테이트의 혼합물(80:20 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1c)을 0.15g(28% 수율) 수득한다. 키셀겔 플레이트 F254(머크) 상에서 TLC, 용출 시스템 사이클로헥산-에틸 아세테이트(50:50 용적) Rf= 0.37. ESI-MS: m/z 449[M+H]+;
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.50 (s, 3H, CH3); 2.64 (d, J=17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.72, 2.82 (2개의 이중선, J=19.2Hz, 2H, CH2-10); 2.84 (dd, J=6.8, 17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.55, 3.30 (2개의 다중선, 2H, N-CH2CH=CH2); 3.79 (s, 3H, N-OCH3); 4.07 (s, 3H, 4-OCH3); 4.80 (d, J=6.8Hz, 1H, H-7), 5.05 (m, 2H, CH2CH=CH2); 5.89 (m, 1H, CH2CH=CH2); 7.36 (dd, J=0.8, 8.5Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.01 (dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.23, 13.56 (두개의 s, 2h, OH-6 + OH-11).
선행 실시예에 기술된 바와 같이 작동하여 하기 화합물을 또한 제조할 수 있다.
실시예 4
8-N-알릴안트라잘론 O-벤질 옥심(1d)(R1=OCH3, R2=알릴, R3=OCH2Ph)
실시예 5
8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론 O-메틸옥심(1e)
에탄올 30ml 중의 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조된 8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(2a)(1g, 1.88mmol)의 용액을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.62g, 7.42mmol)와 나트륨 아세테이트(1.01g, 7.42mmol)로 처리하고 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 물에 용해시키고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 화합물(1e)을 0.69g(65% 수율) 수득한다. 화합물(1e)을 디클로로메탄 중의 화합물 용액에 메탄올성 염산을 첨가하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 디에틸 에테르를 사용하여 하이드로클로라이드 염을 침전시킨다.
ESI-MS: m/z 559[M+H]+;
1HNMR (400MHz, DMSO-d6, T=55℃) δ : 1.52 (s, 3H, CH3); 2.2-3.8 (m, 6H, CH2-12 + CH2-10 + NCH2-Ar); 3.65, 3.70, 3.71 (3개의 단일선, 9H, 3개의 O
CH3); 3.95 (s, 3H, 4-OCH3); 4.47 (s, 1H, H-7); 6.7-6.9 (m, 3H, C6H3-(OCH3)2); 7.60 (m, 1H, H-3); 7.88 (m, 1H, H-1 + H-2); 13.00, 13.41 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 6
8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론 O-벤질옥심(1f)
에탄올 30ml 중의 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조된 8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(2a)(0.5g, 0.94mmol)의 용액을 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.30g, 1.88mmol)와 나트륨 아세테이트(0.26g, 1.88mmol)로 처리하고 12시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 물에 용해시키고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 소용적으로 농축시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄-아세톤의 혼합물(95:5 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1f)을 0.30g(50% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 635[M+H]+;
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.54 (s, 3H, CH3); 2.64 (d, J=17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 2.76, 2.88 (2개의 이중선, J=19.3Hz, 2H, CH2-10); 2.82 (dd, J=5.9, 17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 3.16, 3.77 (2개의 이중선, J=12.7Hz, 2H, N-CH2-Ar); 3.84, 3.86 (2개의 단일선, 6H, 2개의 OCH3); 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 4.57 (d, J=5.9Hz, 1H, H-7); 5.03 (m, 2H, OCH2Ph); 6.74 (m, 3H, C6H3-(OCH3)2); 7.26 (m, 5H, Ph); 7.36 (m, 1H, H-3); 7.78 (dd, J=9.0Hz, 1H, H-2); 8.04 (d, J=9.0Hz, 1H, H-1); 13.29, 13.50 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 7
8-N-벤질안트라잘론 O-메틸 옥심(1g)(R1=OCH3, R2=벤질, R3=OCH3)
실시예 8
8-N-벤질안트라잘론 O-벤질 옥심(1h)(R1=OCH3, R2=벤질, R3=OCH2Ph)
실시예 9
8-N-(4-트리플루오로메틸벤질)안트라잘론 O-메틸 옥심(1i)(R1=OCH3, R2=4-트리플루오로메틸벤질, R3=OCH3)
실시예 10
8-N-(4-트리플루오로메틸벤질)안트라잘론 O-벤질 옥심(1l)(R1=OCH3, R2=4-트리플루오로메틸벤질, R3=OCH2Ph)
실시예 11
8-N-(3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시벤질)안트라잘론 옥심(1m)(R1=OCH3, R2=3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시벤질, R3=OH)
실시예 12
8-N-(3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시벤질)안트라잘론 O-메틸 옥심(1n)(R1=OCH3, R2=3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤질, R3=OCH3)
실시예 13
8-N-(3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시-벤질)안트라잘론 O-벤질 옥심(1o)(R1=OCH3, R2=3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시-벤질, R3=OCH2Ph)
실시예 14:
8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론 O-메틸옥심(1p)
단계 1:
다우노루비신(3a, 1.58g, 3mmol)을 무수 피리딘(20ml)에 용해시키고, 4-아미노메틸피리딘(1.2g, 12mmol)에 가하고 실온에서 16시간 동안 정치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 1N HCl(400ml)에 가하고 디클로로메탄(200ml)으로 추출한다. 유기상을 물(2×200ml)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 소용적으로 농축시키고 톨루엔-아세톤의 혼합물(9:1 용적)을 용출 시스템으로 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론(2c)(R1=OCH3, R2=4-피리딜메틸)을 0.95g(67% 수율) 수득한다.
FAB-MS(+): m/z 471[MH]+; 380[M-CH2(C5H4N)+2H]+; 321
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.39 (s, 3H, CH3); 2.50 (d, J=17.9Hz, 1H, CH(H)-12); 2.78 (s, 2H, CH2-10); 2.96 (dd, J=7.3, 17.9Hz, 1H, CH(H)-12); 3.70, 4.07 (2개의 이중선, J=16.7Hz, 2H, N+-CH2-Py); 4.07 (s, 3H, OCH3); 4.76 (d, J=7.3Hz, 1H, H-7); 7.40 (d, J=7.3Hz, 1H, H-3); 7.79 (dd, J=7.3Hz, 1H, H-2); 7.89 (d, J=6.0Hz, 2H, C6H5N); 8.02 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 8.70 (d, J=6.0Hz, 2H, C6H5N); 13.14 (s, 1H, OH-11); 13.45 (s, 1H, OH-6).
단계 2:
에탄올 30ml 중의 8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론(2c)(0.5g, 1.06mmol)의 용액을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.18g, 2.15mmol)와 나트륨 아세테이트(0.29g, 2.15mmol)로 처리하고 12시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄-아세톤의 혼합물(80:20 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1p)을 0.18g(34% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 500 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.41 (s, 3H, CH3); 2.48 (d, J=19.0Hz, 1H, CH(H)-10); 2.54 (d, J=17.1Hz, 1H, CH(H)-12); 2.90 (m, 2H, CH(H)-12 + CH(H)-10); 3.51, 4.08 (2개의 이중선, J=17.5Hz, 2H, N-CH2-Py); 3.72 (s, 3H, N-OCH3); 3.94 (s, 3H, 4-OCH3); 4.48 (d, J=6.3Hz, 1H, H-7); 7.60 (m, 2H, C5H5N); 7.84 (m, 2H, H-1 + H-2); 8.67 (m, 2H, C5H5N); 13.03, 13.48 (2개의 단일선, 2H,
OH-6 + OH-11).
실시예 15:
8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론 O-벤질옥심(1q)
에탄올 30ml 중의 8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론(2c)(0.5g, 1.06mmol)의 용액을 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.4g, 2.51mmol)와 나트륨 아세테이트(0.34g, 2.51mmol)로 처리하고 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄-아세톤의 혼합물(80:20 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1q)을 0.19g(31% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 576 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.40 (s, 3H, CH3); 2.47 (d, J=17.0Hz, 1H, CH(H)-12); 2.50, 2.89 (2개의 이중선, J=18.8Hz, 2H, CH2-10); 2.85 (dd, J=6.8, 17.0Hz, 1H, CH(H)-12); 3.20, 3.90 (2개의 이중선, J=15.0Hz, 2H, N-CH2-Py); 3.93 (s, 3H, 4-OCH3); 4.39 (d, J=6.8Hz, 1H, H-7); 4.96 (s, 2H, OCH2Ph); 7.23 (m, 7H, Ph + C5H5N); 7.60 (m, 1H, H-3); 7.87 (m, 2H, H-1 + H-2); 8.43 (dd, J=1.7, 4.3Hz, 2H, C5H5N); 13.00, 13.40 (넓은 시그널, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 16
8-N-알릴안트라잘론 N,N-디메틸하이드라존(1r)(R1=OCH3, R2=알릴, R3=N(CH3)2)
실시예 17
8-N-(4-피리딘메틸)안트라잘론, 4-메틸피페라지닐 하이드라존(1s)(R1=OCH3, R2=4-피리딘메틸, R3=4-메틸피페라지닐)
실시예 18
8-N-(4-피리딘메틸)안트라잘론, 4-모르폴리닐 하이드라존(1t)(R1=OCH3, R2=4-피리딘메틸, R3=4-모르폴리닐)
실시예 19
4-데메톡시-8-N-(4-피리딘메틸)안트라잘론 O-메틸 옥심(1u)(R1=H, R2=4-피리딘메틸, R3=OCH3)
실시예 20
8-N-(3-브로모벤질)안트라잘론 O-메틸 옥심(1v)(R1=OCH3, R2=3-브로모벤질, R3=OCH3)
실시예 21:
8-N-알릴안트라잘론 O-에틸옥심(1w)
에탄올 15ml 중의 실시예 2에서 기술한 바와 같이 제조된 8-N-알릴안트라잘론(2b)(0.6g, 1.43mmol)의 용액을 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.27g, 2.77mmol)와 나트륨 아세테이트(0.36g, 2.77mmol)로 처리하고 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 반응 혼합물을 사이클로헥산-에틸 아세테이트의 혼합물(90:10 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1w)을 0.43g(65% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 463 [M+H]+;
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.18 (t, J=7.0Hz, 3H, OCH2CH3); 1.50 (s, 3H, CH3); 2.64 (d, J=16.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.70, 2.80 (2개의 이중선, J=18.0Hz, 2H, CH2-10); 2.75, 3.30 (2개의 다중선, 2H, N-CH2CH=CH2); 2.84 (dd, J=6.4, 16.5Hz, 1H, CH(H)-12); 4.04 (m, 2H, N-OCH2CH3); 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 4.82 (d, J=6.8Hz, 1H, H-7); 5.10 (m, 2H, CH2CH=CH2); 5.90 (m, 1H, CH2CH=CH2); 7.37 (dd, J=1.1, 8.6Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.9, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.02 (dd, J=1.1, 7.9Hz, 1H, H-1); 13.24, 13.56 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 22:
8-N-알릴안트라잘론 N-메틸 하이드라존(1y)
에탄올 15ml 중의 실시예 2에서 기술한 바와 같이 제조된 8-N-알릴안트라잘론(2b)(0.5g, 1.19mmol)의 용액을 N-메틸-하이드라진(0.45g, 9.52mmol)으로 처리하고 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄-메탄올의 혼합물(95:5 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1y)을 0.31g(58% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 448 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.45 (s, 3H, CH3); 2.35 (d, J=16.2Hz, 1H, CH(H)-12); 2.68 (dd, J=6.4, 16.2Hz, 1H, CH(H)-12); 2.72 (m, 2H, CH2-10); 2.70, 3.30 (2개의 다중선, 2H, N-CH2CH=CH2); 2.88 (s, 3H, NHCH3); 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 4.88 (d, J=6.4Hz, 1H, H-7); 5.10 (m, 2H, CH2CH=CH2); 5.90 (m, 1H, CH2CH=CH2); 7.36 (dd, J=0.9, 8.5Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.01 (dd, J=0.9, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.21, 13.59 (2개의 s, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 23:
8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론 O-에틸옥심(1x)
에탄올 30ml 중의 8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론(2c)(0.5g, 1.06mmol)의 용액을 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.4g, 4.1mmol)와 나트륨 아세테이트(0.56g, 4.1mmol)로 처리하고 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에탄올과 디에틸 에테르의 혼합물로 연마하여 여과하고 동일 혼합물로 세척하여 표제 화합물(1x)을 0.5g(92% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 514 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.12 (t, J=7.0Hz, 3H, CH3CH2O); 1.41 (s, 3H, CH3); 2.55, 2.98 (2개의 이중선, J=19.0Hz, 2H, CH2-10); 2.55 (d, J=17.1Hz, 1H, CH(H)-12); 2.94 (dd, J=6.4, 17.1Hz, 1H, CH(H)-12); 3.62, 4.21 (2개의 이중선, J=17.3Hz, 2H, N-CH2-Py); 3.95 (s, 3H, 4-OCH3); 4.00 (m, 2H, CH3CH2O); 4.48 (d, J=6.4Hz, 1H, H-7); 7.63 (m, 1H, H-3); 7.86 (m, 4H, H-1 + H-2 + C5H5N); 8.78 (d, J=6.6hz, 2H, C5H5N); 13.04, 13.49 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 24:
8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론 O-(4-피리딜메틸)옥심(1z)
에탄올 30ml 중의 8-N-(4-피리딜메틸)안트라잘론(2c)(0.5g, 1.06mmol)의 용액을 O-(4-피리딜메틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.42g, 2.61mmol)와 나트륨 아세테이트(0.36g, 2.61mmol)로 처리하고 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 잔사를 클로로포름-메탄올의 혼합물(20:1 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1z)을 0.23g(38% 수율) 수득한다. 화합물을 실시예 5에서 기술한 바와 같이 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
ESI-MS: m/z 577 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.38 (s, 3H, CH3); 2.57, 3.00 (2개의 이중선, J=19.0Hz, 2H, CH2-10); 2.76 (d, J=17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 3.05 (dd, J=6.3, 17.6Hz, 1H, CH(H)-12); 3.61, 4.16 (2개의 이중선, J=16.6Hz, 2H, N-CH2-Py); 3.96 (s, 3H, 4-OCH3); 4.56 (d, J=6.3Hz, 1H, H-7); 5.24 (s, 2H, OCH2Py); 7.60 (m, 3H, H-3 + C5H5N); 7.89 (m, 4H, H-1 + H-2 + C5H5N); 8.67, 8.75 (2개의 이중선, J=6.3Hz, 4H, C5H5N); 13.05, 13.52 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 25:
안트라잘론 옥심(1aa)
단계 1:
8-N-(3,4-디메톡시벤질)-안트라잘론(2a, 1.0g, 1.89mmol)을 메틸렌 클로라이드(40ml)와 물(2ml)의 혼합물에 용해시키고 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ, 0.5g, 1.89mmol)으로 실온에서 처리한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨(3×200ml)에 이어서, 물로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 안트라잘론(2d)(R1=OCH3, R2=H)을 0.61g(85% 수율) 수득한다.
FD-MS: 380 [MH]+; 362 [M-NH3]+
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.45 (s, 3H, CH3); 2.43 (d, J=17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.76, 2.84 (2개의 이중선, J=19.2Hz, 2H, CH2-10); 2.86 (dd, J=7.3, 17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 4.08 (s, 3H, OCH3); 5.14 (d, J=7.3Hz, 1H, H-7); 7.37 (d, J=8.5Hz, 1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.01 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.14 (s, 1H, OH-11); 13.60 (s, 1H, OH-6).
단계 2:
에탄올 30ml 중의 안트라잘론(2d)(0.5g, 1.32mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.14g, 2mmol)와 나트륨 아세테이트(0.27g, 2mmol)로 처리하고 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 잔사를 클로로포름-메탄올의 혼합물(48:2 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(1aa)을 E 및 Z 옥심의 1:1 혼합물로서 0.06g(12% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 395 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.43, 1.59 (2개의 단일선, 6H, CH3); 2.28, 2.51 (2개의 이중선, J=14.7Hz, 2H, 2개의 옥심의 CH(H)-12); 2.60, 2.72 (2개의 이중선, J=18.6Hz, 2H, 하나의 이성체의 CH2-10); 2.58, 3.13 (2개의 이중선, J=18.6Hz, 2H, 나머지 이성체의 CH2-10); 2.68, 2.90 (2개의 이중선, J=7.6, 14.7Hz, 1H, 2개의 옥심의 CH(H)-12); 3.96 (s, 3H, OCH3); 4.65, 4.68 (2개의 이중선, J=7.6Hz, 2H, 2개의 옥심의 H-7); 7.64 (m, 1H, H-3); 7.85 (m, 2H, H-1 + H-2); 10.45, 10.52 (2개의 단일선, 2H, 2개의 옥심의 NOH); 13.00, 13.60 (넓은 시그널, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 26:
안트라잘론 O-메틸옥심(1ab)
에탄올 30ml 중의 안트라잘론(2d)(0.5g, 1.32mmol)의 용액을 O-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.33g, 3.9mmol)와 나트륨 아세테이트(0.53g, 3.9mmol)로 처리하고 12시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄-아세톤의 혼합물(90:10 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물(1ab)을 0.12g(23% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 409 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.71 (2개의 단일선, 6H, CH3); 2.60 (d, J=15.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.74, 3.32 (2개의 이중선, J=18.5Hz, 2H, CH2-10); 3.02 (dd, J=6.2, 15.5Hz, 1H, CH(H)-12); 3.80 (s, 3H, NOCH3); 4.08 (s, 3H, 4-O
CH3); 4.94 (d, J=6.2Hz, 1H, H-7); 7.37 (dd, J=1.3, 8.6Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.01 (dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.22, 13.64 (s, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 27:
안트라잘론 O-에틸옥심(1ac) I 및 II
에탄올 30ml 중의 안트라잘론(2d)(0.5g, 1.32mmol)의 용액을 O-에틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.51g, 5.2mmol)와 나트륨 아세테이트(0.71g, 5.2mmol)로 처리하고 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 소용적으로 농축시킨다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트-메탄올의 혼합물(50:20:5 용적)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 보다 덜 극성인 화합물의 이성체(1ac-I)(융점: 258 내지 261℃(분해)) 0.085g(15% 수율)과 보다 더 극성인 화합물의 이성체(1ac-II)(융점: 147 내지 149℃)를 0.095g(17% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 423 [M+H]+;
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ, 보다 덜 극성인 이성체 : 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H, CH3CH2O); 1.60 (s, 3H, CH3); 2.82 (m, 2H, CH2-12); 2.91 (m, 2H, CH2-10); 4.05 (m, 2H, CH2CH2O); 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 4.97 (m, 1H,
H-7); 7.37 (dd, J=1,3, 8.6Hz, 1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.01 (dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.19, 13.62 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ, 보다 더 극성인 이성체 : 1.23 (t, J=7.3Hz, 3H, CH3CH2O); 1.72 (s, 3H, CH3); 2.60 (d, J=15.8Hz, 1H, C
H(H)-12); 2.74, 3.34 (2개의 이중선, J=18.4Hz, 2H, CH2-10); 3.02 (dd, J=6.4, 15.8Hz, 1H, CH(H)-12); 4.03 (m, 2H, CH3CH2O); 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 4.95 (d, J=6.4Hz, 1H, H-7); 7.37 (d, J=8.5Hz, 1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.01 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.23, 13.65 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 28:
안트라잘론 O-벤질옥심(1ad)
에탄올 30ml 중의 안트라잘론(2d)(0.43g, 1.13mmol)의 용액을 O-벤질-하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.36g, 2.26mmol)와 나트륨 아세테이트(0.31g, 2.26mmol)로 처리하고 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 화합물(1ad)을 0.28g(51% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 485 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.43 (s, 3H, CH3); 2.56 (d, J=16.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.62, 2.76 (2개의 이중선, J=18.0Hz, 2H, CH2-10); 2.78 (dd, J=6.1, 16.5Hz, 1H, CH(H)-12); 3.97 (s, 3H, 4-OCH3); 4.68 (d, J=6.1Hz, 1H, H-7); 4.97 (s, 2H, CH2Ph); 7.25 (m, 5H, Ph); 7.62 (m, 1H, H-3); 7.87 (m, 2H, H-1 + H-2); 13.03, 13.62 (s, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 29:
8-N-[2-(4-피리딜)아세틸]안트라잘론 O-메틸옥심(1ae)
무수 디클로로메탄 5ml 중의 안트라잘론 O-메틸 옥심(1ab)(0.117g, 0.29mmol)의 용액에 2-(4-피리딜)아세트산(0.05g, 0.29mmol), 트리에틸아민(0.04ml, 0.29mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.017g, 0.145mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 N,N'-디이소프로필카보디이미드(0.051ml, 0.33mmol)를 교반하에 가한다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하고 pH 3인 완충액에 붓고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 pH 7인 완충액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다. 고체를 수집하고 디에틸 에테르로 철저히 세척하여 표제 화합물(1ae)을 0.08g(52% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 528 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.92 (s, 3H, CH3); 2.66 (d, J=17.1Hz, 1H, CH(H)-12); 2.97 (dd, J=6.4, 17.1Hz, 1H, CH(H)-12); 2.67, 3.35 (2개의 이중선, J=18.2Hz, 2H, CH2-10); 3.74 (s, 3H, NOCH3); 3.80 (s, 2H, COCH2Py); 3.98 (s, 3H, 4-OCH3); 5.69 (d, J=6.4Hz, 1H, H-7); 7.07 (d, J=5.9Hz, 2H, C5H5N); 7.66 (m, 1H, H-3); 7.87 (m, 2H, H-1 + H-2); 8.20 (d, J=5.9Hz, 2H, C5H5N); 12.87, 13.40 (s, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 30:
8-N-[2-(4-피리딜)아세틸]안트라잘론 O-에틸옥심(1af)
표제 화합물을 안트라잘론 O-에틸 옥심(1ac)(0.15g, 0.36mmol), 2-(4-피리딜)아세트산(0.06g, 0.36mmol), 트리에틸아민(0.05ml, 0.36mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.02g, 0178mmol) 및 N,N'-디이소프로필카보디이미드(0.063ml, 0.41mmol)로부터 출발하여 실시예 28에서 기술한 바와 같이 제조하여 화합물(1af)을 0.11g(57% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 542 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 1.11 (t, J=7.0Hz, 3H, CH3CH2O); 1.93 (s, 3H, CH3); 2.68 (d, J=16.9Hz, 1H, CH(H)-12); 2.71, 3.35 (2개의 이중선, J=18.2Hz, 2H, CH2-10); 2.98 (dd, J=6.6, 16.9Hz, 1H, CH(H)-12); 3.79 (s, 2H, COCH2Py); 3.98 (s, 3H, 4-OCH3); 3.99 (m, 2H, CH3CH2O); 5.68 (d, J=6.6Hz, 1H, H-7); 7.07 (d, J=6.1Hz, 2H, C5H5N); 7.67 (m, 1H, H-3); 7.87 (m, 2H, H-1 + H-2); 8.21 (d, J=6.1Hz, 2H, C5H5N); 13.50 (넓은 시그널, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 31:
4-데메톡시-8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론 옥심(1ag)
단계 1:
4-데메톡시다우노루비신(3b, 1.38g, 3mmol) 및 3,4-디메톡시벤질아민(2g, 12mmol)을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 반응시켜 융점이 112 내지 115℃인 4-데메톡시-8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(2e)(R1=H, R2=3,4-디메톡시벤질)을 1g(66% 수율) 수득한다.
FAB-MS(+): m/z 500 [MH]+; 350[M-CH2(C6H3)(OCH3)2+ 2H]+;
단계 2:
에탄올 30ml 중의 4-데메톡시-8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(2e)(0.5g, 1mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.15g, 2.16mmol)와 나트륨 아세테이트(0.29g, 2.16mmol)로 처리하고 8시간 동안 환류시킨다. 침전물을 여과하고 에탄올-물에 이어서, 에탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(1ag)을 0.4g(77% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 515 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.55 (s, 3H, CH3); 2.72 (d, J=17.0Hz, 1H, CH(H)-12); 2.80, 2.92 (2개의 이중선, J=18.4Hz, 2H, CH2-10); 2.86 (m, 1H, CH(H)-12); 3.19, 3.80 (2개의 이중선, J=12.7Hz, 2H, NCH2Ar); 3.84, 3.86 (2개의 단일선, 6H, OCH3); 4.61 (d, J=5.7Hz, 1H, H-7); 6.70 (m, 3H, C6H3-(OCH3)2); 6.90 (s, 1H, NOH); 7.85 (m, 2H, H-2 + H-3); 8.35 (m, 2H, H-1 + H-4); 13.16, 13.30 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 32:
4-데메톡시-8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론 O-메틸옥심(1ah)
실시예 30에서 기술한 바와 같이 작동하여, 4-데메톡시-8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론(2e)(0.5g, 1mmol), O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.18g, 2.15mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.29g, 2.15mmol)로부터 출발하여 표제 화합물(1ah)을 0.37g(70% 수율) 수득한다.
ESI-MS: m/z 529 [M+H]+;
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.58 (s, 3H, CH3); 2.62 (d, J=17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.80 (dd, J=6.1, 17.5Hz, 1H, CH(H)-12); 2.80, 2.92 (2개의 이중선, J=18.5Hz, 2H, CH2-10); 3.18, 3.80 (2개의 이중선, J=12.7Hz, 2H, NCH2Ar); 3.81, 3.84, 3.86 (3개의 단일선, 9H, OCH3); 4.58 (d, J=6.1Hz, 1H, H-7); 6.80 (m, 3H, C6H3-(OCH3)2); 7.85 (m, 2H, H-2 + H-3); 8.36 (m, 2H, H-1 + H-4); 13.15, 13.30 (2개의 단일선, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 33
다음과 같은 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
화합물 1 25.0mg
락토스 125.0mg
옥수수 전분 75.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
총 중량 230.0mg
실시예 34
다음과 같은 성분을 함유하는 캡슐제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
화합물 1 50.0mg
락토스 165.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
캡슐 중량 240.0mg
Claims (9)
- 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 1상기 화학식 1에서,R1은 수소, 하이드록시, C1-16알킬, C1-16알콕시, C3-8사이클로알콕시, 할로겐, 및 치환되지 않거나 아실, 트리플루오로아실, 아르알킬, 아릴 또는 OSO2(R4)(여기서, R4는 알킬 또는 아릴이다)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노로부터 선택되고,R2는 수소, RB-CH2-[여기서, RB는 아릴 그룹, 헤테로사이클릴 그룹 또는 화학식 RC-CH=CH-의 그룹(여기서, RC는 수소, C1-16알킬, C2-8알케닐 또는 C3-8사이클로알킬이다)이다], C1-16알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴-C1-16-알킬, 아릴옥시-C1-16-알킬, 화학식 -C(R5)=O의 아실(여기서, R5는 수소, C1-16알킬, C2-16알케닐, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다) 및 아미노산의 아실 잔기로부터 선택되고,R3은 화학식 OR6의 그룹(여기서, R6은 수소, C1-16알킬, C2-16알케닐, C3-8사이클로알킬, 아릴-C1-6-알킬 또는 아릴이다) 및 화학식 NR7R8의 그룹[여기서, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-16알킬, 아르알킬, C2-16알케닐, C3-8사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 화학식 -C(R5)=O의 아실(여기서, R5는 상기 정의한 바와 동일하다)이거나, R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴을 나타낸다]으로부터 선택되고,단, R1이 메톡시 그룹이고 R3이 하이드록시 그룹일 경우, R2는 4-피리딘메틸이 아니다.
- 제1항에 있어서, R1이 수소, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되고, R2가 수소, 메틸, 알릴, 벤질, 3-브로모벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-메톡시벤질, (4-벤질옥시)벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디-3급 부틸-4-하이드록시벤질, 피리딘메틸, 글리실, 알라닐, 시스테일 및 니코티노일로부터 선택되며, R3이 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 피리딘메틸옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 벤질아미노, 4-모르폴리닐 및 4-메틸피페라지닐로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 8-N-(3,4-디메톡시벤질)안트라잘론 옥심, 8-N-알릴안트라잘론 옥심, 8-N-알릴안트라잘론 O-메틸-옥심 및 안트라잘론 O-에틸옥심으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 R3-NH2의 화합물(여기서, R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시키고,(b) 경우에 따라, 수득되는 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나,(c) 경우에 따라, 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.화학식 2상기 화학식 2에서,R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
- 제4항에 있어서, 단계(a)에서 제4항에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 화학식 R3-NH2.HA의 화합물(여기서, HA는 무기산이다)과 반응시키는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 또는 동물을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- AL 유전분증, 알츠하이머 질환 또는 다운 증후군의 치료에 사용하기 의한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 무독성의 유효량을 투여함을 포함하여, 유전분증 질환을 앓고 있거나 이에 민감한 사람 또는 동물을 치료하는 방법.
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