JP2001511123A

JP2001511123A - アミロイド症の治療のためのイミノ−アザ−アントラシクリノン誘導体

Info

Publication number: JP2001511123A
Application number: JP53153498A
Authority: JP
Inventors: カルーソ，ミケーレ; フアイアルデイ，ダニエラ; バンデイエラ，テイツイアーノ; ランセン，ジヤクリーヌ; スアラート，アントニーノ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-01-27
Filing date: 1998-01-09
Publication date: 2001-08-07
Also published as: ZA98611B; HUP0001222A2; AU745981B2; ATE235494T1; PT970080E; GB9701628D0; EP0970080A1; AU5863398A; WO1998032754A1; NO993549L; IL130831A; HUP0001222A3; UA57063C2; CN1103774C; EA199900684A1; CA2277951C; PL334803A1; TW519544B; NO993549D0; KR20000070483A

Abstract

(57)【要約】式（１）[式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素および有機残基から選択され、Ｒ₃は式ＯＲ₆またはＮＲ₇Ｒ₈で示される基である]で示される化合物または医薬的に許容されるその塩は、アミロイド症の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】アミロイド症の治療のためのイミノ−アザ−アントラシクリノン誘導体本発明は、イミノ−アザ−アントラシクリノン誘導体、アミロイド症の治療のためのそれらの使用、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。アミロイド症、細胞死、および組織機能の損失の関係は、いくつかの神経変性障害を含む種々の障害に関連していると考えられる。従って、アミロイド形成の予防および／またはアミロイド分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）の誘発は、末梢アミロイド症およびアルツハイマー型神経変性障害を含むアミロイド症に関係する全ての病理学的障害にとって重要な治療法である。本発明は、イミノ−アザ−アントラシクリノン、およびアミロイド症の治療におけるそれらの治療に関する。この新規な種類の分子は、アントラザロンと称する親化合物から誘導され、このアントラザロンは、架橋複素環に縮合したアントラキノン系の存在を特徴とし、その構造は下記式：によって示される。アントラザロンは、８−アザ−アントラシクリノンに関連する、アントラザリノンと称することができる新規な種類の分子の１つであると考えられる。本発明の化合物は、架橋複素環上のイミノ官能基の存在を特徴とする。より詳しくは、本発明は、式１：［式中： − Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₁ _〜16アルコキシル、Ｃ₃ _〜8シクロアルコキシル、ハロゲン、非置換か、あるいは、アシル、トリフルオロアシル、アラルキル、アリール、ＯＳＯ₂（Ｒ₄）[式中、Ｒ₄はアルキルまたはアリールである]でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、から選択され、 − Ｒ₂は、水素、Ｒ_B−ＣＨ₂−[式中、Ｒ_Bは、アリール基、ヘテロシクリル基、または式Ｒ_c −ＣＨ＝ＣＨ−[式中、Ｒ_cは、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₂ _〜8アルケニルまたはＣ₃ _〜8シクロアルキルである]で示される基、を表す]、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₁₆−アルキル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₁₆−アルキル、式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｏで示されるアシル[式中、Ｒ₅は、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₂ _〜16アルケニル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、から選択される]、アミノ酸のアシル残基、から選択され、 − Ｒ₃は、式ＯＲ₆で示される基[式中、Ｒ₆は、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₂ _〜16アルケニル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、アリール、を表す]、式ＮＲ₇Ｒ₈で示される基[式中、Ｒ₇およびＲ₈は、同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、アラルキル、Ｃ₂ _〜16アルケニル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル、式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｏで示されるアシル[式中、Ｒ₅は前記と同様に規定される]、を表すか、または、Ｒ₇およびＲ₈が、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを表す]、から選択され、但し、Ｒ₁がメトキシル基であり、Ｒ₃がヒドロキシル基であるとき、Ｒ₂は４− ピリジンメチルでないことを条件とする］で示されるアントラザリノン誘導体、または医薬的に許容されるその塩を提供する。好ましい式１の化合物は、 − Ｒ₁が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、から選択され、 − Ｒ₂が、水素、メチル、アリル、ベンジル、３−ブロモベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−メトキシベンジル、（４−ベンジルオキシ）ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジｔ．ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ピリジンメチル、グリシル、アラニル、システイル、ニコチノイル、から選択され、 − Ｒ₃が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ピリジンメチルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、４−モルホリニル、４−メチルピペラジニルから選択される、化合物である。「アルキル」基または部分という用語は一般に、Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル基または部分である。Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル基または部分は、直鎖および分岐鎖アルキル基または部分を包含する。好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル基または部分は、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシルあるいはその分岐鎖異性体のようなＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル基または部分である。好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基または部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルあるいはその分岐鎖異性体のようなＣ₁〜Ｃ₆アルキル基または部分である。前記のアルキル基および部分は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、ＣＦ₃、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ −アルキルアミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、ノネニル、デセニルおよびドデセニルのような１６個までの炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を包含する。好ましいアルケニル基は、８個までの炭素原子を有する。例は、アリル、ブテニル、ヘキセニル、オクテニルを包含する。本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個、好ましくは３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。「アリール」基または部分は、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびアリールオキシから選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基で任意に置換されているフェニルまたはナフチルのような、一般に環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式および二環式芳香族基または部分を包含する。本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という用語は、第二の５または６員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基あるいは前記シクロアルキル基またはアリール基に任意に縮合している、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３、４、５または６損の飽和または不飽和複素環を意味する。ヘテロシクリル基の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリル基である。本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書において使用される「アラルキル」という用語は、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルのような、前記アリール基で置換されている前記アルキル基を意味する。本明細書において使用される「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「シクロアルコキシル」という用語は、酸素原子に結合した前記アルキル、アラルキルまたはシクロアルキル基を意味する。本明細書において使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、フェノキシエチルまたはフェノキシプロピルのような、酸素原子によって前記アリールに結合している前記アルキルを意味する。本明細書において使用される「アミノ酸」という用語は、グリシン、アラニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン等のような天然アミノ酸を意味する。アシル基は一般にＣ₁〜Ｃ₁₀アシル基であり、例えば、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ｓ−ブタノイルまたはヘキサノイル基のようなＣ₁〜Ｃ₆アシル基である。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体およびそれらの混合物、例えば、ジアステレオマー混合物およびラセミ混合物も包含する。従って、７位および９位における立体中心が、ＲまたはＳ配置であってもよい（または両配置、即ち、ステレオマーの混合物が存在する）。同様に、オキシムおよびヒドラゾンが、シンまたはアンチ異性体、あるいはシンおよびアンチ異性体の混合物の形態であってもよい。本発明は、塩形成基を有する式１の化合物の塩、特に、カルボキシル基または塩基性基（例えば、アミノ基）を有するそれらの化合物の塩も提供する。塩は一般に、生理学的に許容される、または医薬的に許容される塩であり、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウム塩）、アンモニウム塩、および適切な有機アミンまたはアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、プロカイン塩）、ならびに、好適な有機または無機酸、例えば、塩酸、硫酸、モノ −およびジカルボン酸およびスルホン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を用いて形成される付加塩である。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が前記のように規定される式１の化合物は、（ａ）式２：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記のものと同意義である］で示される化合物を、式：Ｒ₃−ＮＨ₂ ［式中、Ｒ₃は前記のものと同意義である］で示される化合物と反応させ、および（ｂ）所望であれば、得られる式１の化合物を、適切な化学反応によって、異なる式１の化合物に変換し、および／または、（ｃ）式１の化合物を、医薬的に許容されるその塩に変換する、ことによって製造することができる。式２の化合物は、典型的には、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはトルエンから一般に選択される有機溶媒中において、式Ｒ₃−ＮＨ₂またはＲ₃−ＮＨ₂.ＨＡ[式中、Ｒ₃は前記のものと同意義であり、ＨＡは、無機酸、典型的には塩酸または硫酸を表す]で示される化合物と反応される。化合物Ｒ₃−ＮＨ₂またはＲ₃−ＮＨ₂．ＨＡは、典型的には、２〜５倍の過剰において存在する。式Ｒ₃ −ＮＨ₂.ＨＡの化合物が使用される場合は、その反応が、等モル量の有機または無機塩基の存在下に行われる。その塩基は、典型的には、酢酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムまたはカリウムから選択される。反応は、典型的には、室温〜約１００℃において１〜２４時間で行われる。溶媒は一般にエタノールであり、反応は一般に８０℃において２〜４時間で行われる。式Ｒ₃−ＮＨ₂またはＲ₃−ＮＨ₂.ＨＡの化合物は一般に商業的に入手可能であるか、または文献に記載の既知の方法によって製造することができる（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、Ｅ１６ａ巻、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９９０年参照）。Ｒ₁およびＲ₂が前記のものと同意義であり、Ｒ₃がＯＲ₆[Ｒ₆は水素である]である式１の化合物を、文献に記載の既知の方法によって、Ｒ₁およびＲ₂が前記のものと同意義であり、Ｒ₃がＯＲ₆[Ｒ₆は水素またはアリールを表さない]である式１の化合物に変換することができる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７年、第７１巻、３０２１頁またはＦａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．１９９０年、第４５巻、１０１３頁参照）。Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃がＯＲ₆[Ｒ₆は水素でない]である式１の化合物を、既知のアシル化法によって、Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｏ[式中、Ｒ₅は前記のものと同意義である] で示されるアシル基であり、Ｒ₃がＯＲ₆［Ｒ₆は水素を表さない］である式１の化合物に変換することができる。好ましくは、変換は、Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が水素であり、およびＲ₃がＯＲ₆[Ｒ₆は水素でない]である式１の化合物を、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノン（ＥＥＤＱ）のような縮合剤の存在において、式Ｒ₅−ＣＯＯＨの酸と反応させることによって行われる。好ましい反応条件は、室温において、４〜２４時間にわたって、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような無水溶媒を使用することを含む。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が前記のものと同意義である式１の化合物を、ジクロロメタン、メタノール、エタノールまたはジオキサンのような適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、および、メタノール、エタノールまたはジオキサン中の医薬的に許容される有機または無機酸の溶液を添加することによって、医薬的に許容される塩に変換することができる。生成される化合物１の塩を、溶液の蒸発または濃縮によって得るか、またはジエチルエーテルを塩溶液に添加することによって塩を沈殿させる。必要であれば、工程のどこかの段階において、生成される全ての可能なジアステレオマー混合物およびラセミ混合物を通常法によって分離することができる。オキシムおよびヒドラゾンが、シンおよびアンチ異性体の混合物として、または単一異性体として得られ、混合物は既知の方法、例えばクロマトグラフィーによって、単一のシンおよびアンチ異性体に分離することができる。Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が前記のものと同意義である残基Ｒ_BＣＨ₂を表す式２の化合物は、式３：［式中、Ｒ₁は前記のものと同意義であり、Ｗは脱離基を表す］で示される化合物を、式：Ｒ_BＣＨ₂−ＮＨ₂ ［式中、Ｒ_Bは前記のものと同意義である］で示されるアミンと反応させることによって製造することができる。好適なＷ基は、Ｏ−ダウノサミニル(ｄａｕｎｏｓａｍｉｎｙｌ)（Ｏ−ダウノサミン）誘導体のようなＯ−サッカリド、Ｏ−トリフルオロアセチルまたはＯ− （ｐ−ニトロベンゾイル）またはＯ−エトキシカルボニルのようなＯ−アシル、およびＯ−テトラヒドロピラニル（Ｏ−ＴＨＰ）のようなＯ−アセタールを包含する。式Ｒ_BＣＨ₂−ＮＨ₂で示される好ましいアミンは、アリルアミンおよびアルキルアリールアミン、例えば、ベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミンまたはピリジンメチルアミンを包含する。式３で示される化合物を、典型的には、１〜１０倍の過剰の前記のように規定される式Ｒ_BＣＨ₂−ＮＨ₂のアミンと反応させる。反応は、ジクロロメタンまたはピリジンのような好適な有機溶媒中で行われる。ピリジンのような有機塩基が存在してもよい。反応は、一般に−１０℃〜室温において、６〜４８時間で行われる。好ましくは、４倍の過剰の式Ｒ_BＣＨ₂−ＮＨ₂のアミンが使用される。溶媒は、最も典型的にはピリジンである。好ましい反応条件は、室温において１２〜２４時間である。Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が水素を表す式２の化合物は、例えば、Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が３，４−ジメトキシベンジルである式２の化合物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて脱ブロッキング（ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ）することによって製造される。好ましい条件は、ジクロロメタンと水との混合物（一般に２０：１の容量比）中における当量のＤＤＱの使用を含む。この反応は一般に、室温において１〜６時間で行われる。Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂がＣ₁ _〜16アルキル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、該アラルキルまたは該アリールオキシアルキル基を表す式２の化合物は、Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が水素を表す式２の化合物から、標準アルキル化法によって製造することができる。例えば、式２で示される８−Ｎ−アルキル−、−アルケニル−、−シクロアルキル−、−アラルキル−またはアリールオキシアルキル−アントラザリノンは、Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が水素である式２の化合物を、基Ｒ₂−Ｘ[ 式中、Ｒ₂は、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、該アラルキルまたは該アリールオキシアルキルであり、Ｘは、ハロゲン、Ｏ−ＳＯ₂−ＣＦ₃、０−ＳＯ₂−ＣＨ₃またはＯ−ＳＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃のような脱離基である]と反応させることによって製造するのが好ましい。好ましくはＸはハロゲン、より好ましくはヨウ素または臭素である。典型的には、この反応は、好適な有機または無機塩基の存在下に行われる。好ましい条件は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたは炭酸水素ナトリウムの存在下に、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中において、２〜１０倍の過剰のＲ₂− Ｘを、４０〜８０℃の温度において４〜２４時間にわたって使用することを含む。Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｏ[Ｒ₅は前記のものと同意義である]で示されるアシル基である式２の化合物は、Ｒ₂が水素である式２の化合物を、式Ｒ₅−ＣＯ−Ｈａｌまたは（Ｒ₅ＣＯ）₂Ｏ[Ｒ₅は前記のものと同意義であり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素である]で示されるアシル誘導体と反応させることによって製造するのが好ましい。好ましい条件は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中において、２〜１０倍の過剰のアシル誘導体を、−１０〜４０℃において、１〜２４時間にわたって使用することを含む。さらなる例においては、Ｒ₁が前記のものと同意義であり、Ｒ₂が式Ｃ（Ｒ₅）＝Ｏ[Ｒ₅は前記のものと同意義である]で示されるアシル基、またはアミノ酸のアシル残基である式２の化合物を、Ｒ₁が水素である式２のアントラザリノンと、式Ｒ₅−ＣＯＯＨの酸誘導体または適切に保護されたアミノ酸とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２ −ジヒドロキノン（ＥＥＤＱ）のような縮合剤の存在下に、無水有機溶媒中で反応させることによって製造することができる。好ましい条件は、ジメチルホルムアミドのような乾燥有機溶媒中で、１〜４倍の過剰の酸または保護されたアミノ酸を使用することを含む。当量のＥＥＤＱが一般に室温において１５時間にわたって使用される。式３の化合物は、天然源から入手可能であるかまたは、既知のアントラシクリンまたはアントラシクリノンから開始する既知の合成方法によって製造することができる。例えば、糖がダウノサミニルである７−Ｏ−サッカリドを、ダウノルビシンのような天然源に由来するか、またはその合成改質によって製造することもできる。Ｃ−７の位置で官能化された他のアグリコンを、既知の方法によって製造することができる。例えば、式３［Ｗ＝Ｏ−ＴＨＰ］の７−Ｏ−ＴＨＰ誘導体は、式４：のアグリコンを、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと、有機溶媒中において、酸触媒の存在下に、室温で１〜４時間反応させることによって製造することができる。好ましい条件は、式４のアグリコンをジクロロメタンに溶解し、触媒量のカンファースルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下に４当量の３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ピランと室温で４時間反応させることを含む。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次に溶媒を減圧下に除去することによって、７−Ｏ−ＴＨＰ誘導体が得られる。式３の７−Ｏ−アシル誘導体は、式４のアグリコンを、好適なカルボン酸、酸無水物または塩化アシルと、有機触媒中において、塩基の存在下に、−１０〜室温において１〜６時間反応させることによって製造することができる。例えば、式３[Ｗ＝Ｏ−ＣＯＣＨ₃]の７−Ｏ−アセチル誘導体は、式（４）のアグリコンを、無水酢酸と、ジクロロメタンのような有機溶媒中で、ピリジンのような有機塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。この化合物を、ヘキサンのような無極性溶媒中における粗生成物の沈殿によって得ることができる。式２の化合物の製造のためのいくつかの出発物質は既知であり、他のものは、既知の方法によって、既知のアントラシクリンまたはアントラシクリノンから開始して製造することができる。例えば、下記アントラシクリンが既知であり、同じ式３によって示すことができる：ダウノルビシン（３ａ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｗ＝Ｏ−ダウノサミニル）、４−デメトキシダウノルビシン（３ｂ：Ｒ₁＝Ｈ、Ｗ＝Ｏ−ダウノサミニル）、４−アミノダウノルビシン（３ｃ：Ｒ₁ ＝ＮＨ₂、Ｗ＝Ｏ−ダウノサミニル）。式３のいくつかの７−Ｏ−誘導体も既知であり、例えば、７−Ｏ−エトキシカルボニルダウノマイシノン（３ｄ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｗ＝Ｏ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）、７−Ｏ−ＴＨＰ−ダウノマイシノン(３ｅ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｗ＝Ｏ−ＴＨＰ)、７−Ｏ−アセチルダウノマイシノン(３ｆ：Ｒ₁ ＝ＯＣＨ₃、Ｗ＝Ｏ−ＣＯＣＨ₃)を包含する。本発明の化合物は、アミロイド形成プロテイン（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ）によるアミロイド沈着物の形成に対する高い阻害活性によって特徴づけられ、存在するアミロイド沈着物の分解を誘発することができる。アミロイド症という用語は、特定のタンパク質が、細胞外間隙において、不溶性繊維の凝集物の形態で、凝集および沈着する傾向を有することを一般的特徴とする疾患の群を意味する。従って、凝集したタンパク質は、器官および組織に構造的および機能的損傷を生じさせる。最近、アミロイドおよびアミロイド症の分類が、ＢｕｌｌｅｔｉｎｏｆｔｈｅＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ、１９９３年、第７１（１）巻、１０５頁に記載されている。全ての種類のアミロイドは、それらが多種のタンパク質サブユニットを有するにもかかわらず、逆平行β−プリーツシートにおいて共通の超微細構造機構を有している（ＧｌｅｎｎｅｒＧ．Ｇ．、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪ．Ｍｅｄ．１９８０年、第３０２巻、１２８３頁参照）。ＡＬアミロイド症は、アミロイド繊維を形成する特殊なモノクローナル免疫グルブリン軽鎖によって生じる。これらのモノクローナル軽鎖は、化学療法に対するよく知られているそれらの非感受性の原因となっている低分裂指数を有するモノクローナル形質細胞によって産生される。これらの細胞の悪性度は、それらのプロチド合成活性に依存する。この疾患の臨床推移（ｃｌｏｎｉｃａｌｃｏｕｒｓｅ）は、関係する器官の選択性に依存する。心臓浸潤の場合、予後が非常に悪く（半数生存＜１２ヶ月）、腎臓に関係する場合は、より良性である（半数生存約５年）。アミロイド形成を阻止するかまたは遅らせることができ、存在するアミロイド沈着物の溶解性を増加させる分子が、ＡＬアミロイド症患者にとっての唯一の筋の通った望みであると考えられる。さらに、アミロイド繊維の超分子機構が全ての種類のアミロイドにおいて同じであるため、アミロイド形成を阻止し、存在する沈着物の溶解性を増加させて、通常のメカニズムによるクリアランスを可能にする薬剤が、アルツハイマー病および他の病理における中枢神経系のアミロイド症を含む全ての種類のアミロイド症に非常に有効である。事実、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、拳闘家痴呆および大脳アミロイド血管症の主な病理学的特徴の１つは、大脳実質および血管壁における、不溶性、プロテアーゼ抵抗性アミロイド沈着物の形態における、アミロイドβペプチド（Ａβ）と称される３９〜４３個のアミノ酸のペプチドの沈着である。このマーカーは、大脳皮質、縁部および皮質下核における、神経細胞の損失に関係している。種々の神経系への選択的損傷、および前頭皮質におけるシナプス損失が、認識低下と相関関係にあることが、いくつかの研究によって示されている。ＡＤにおける神経変性プロセスの病原および分子的根拠は十分に解明されていないが、脳における、アミロイド沈着物の形態におけるＡβの沈着が、この疾患の発生に中心的役割を果たしていると考えられる。事実、初代培養神経細胞を包含する種々の細胞系における、Ａβペプチドの生体外神経毒性効果が、多くの研究者によって報告されている（Ｙａｎｋｎｅｒら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９８９年、第２４５巻、４１７頁、Ｒｏｈｅｒら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１年、第１７４巻、５７２頁、Ｋｏｈら著、ＢｒａｉｎＲｅｓ．１９９０年、第５３３巻、３１５頁、Ｃｏｐａｎｉら著、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ１９９１年、第２巻、７６３頁、Ｍａｔｔｓｏｎら著、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９２年、第１２巻、３７６頁、Ｍａｔｔｓｏｎら著、ＢｒａｉｎＲｅｓ．１９９３年、第６２１巻、３５頁、Ｐｉｋｅら著、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９３年、第１３巻、１６７６頁）。さらに、アミロイド先駆体タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子における突然変異による家族性ＡＤの分離は、βアミロイド沈着物の、ＡＤにおける潜在的病原機能を示唆している（ＭｕｌｌａｎＭ．ら著、ＴＩＮＳ１９９３年、第１６巻、３９２頁）。事実、Ａβペプチドの可溶形態が、正常な細胞代謝の結果として生体内および生体外で産生される（Ｈａａｓｓら著、Ｎａｔｕｒｅ１９９３年、第３５９巻、３２２頁）。Ａβペプチドの神経毒性が、それらのフィブリル形成特性に関係している。海馬神経細胞は、新鮮なＡβ１−４０またはＡβ１−４２溶液への２４時間の曝露に非感受性であるが、前もって生理食塩水に保存されたＡβ１−４０またはＡβ１−４２に３７℃で２〜４日間曝露してペプチドを凝集させた場合に、それらの生存率が減少したことが、合成ペプチドを用いた研究によって示されている（ＬｏｒｅｎｚｏおよびＹａｎｋｎｅｒＰＮＡＳ１９９４年、第９１巻、１２２４３頁）。一方、非凝集Ａβペプチドを含有する非コンゴレッド染色性「プレアミロイド」形成は、神経細胞変性に関係していなかった（Ｔａｇｌｉａｖｉｎｉら著、Ｎｕｅｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８年、第９３巻、１９１頁）。全長Ａβペプチドの神経毒性および繊維形成特性が、Ａβ配列の残基２５〜３５（Ａβ２５〜３５）にわたる短いフラグメントにおいても見い出された。海馬神経細胞を、ミクロモル濃度のＡβ２５〜３５に慢性的であるが急性的でなくさらすと、アポプトシスとして既知の、プログラムされた細胞死のメカニズムの活性化によって、神経細胞死を誘発させた（Ｆｏｒｌｏｎｉら著、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ１９９３年、第４巻、５２３頁）。ここでもまた、神経細胞毒性が、Ａβ２５〜３５の自己凝集特性に関係していた。海面様脳症（ＳＥ）のような他の神経変性障害は、神経細胞死、および、この場合はプリオン（ＰｒＰ）タンパク質に由来するアミロイドの細胞外沈着を特徴とする。βアミロイドが細胞毒性であるという観察から類推して、ＰｒＰの種々のセグメントど同一の合成ペプチドの、ラット一次海馬神経細胞の生存率に対する効果を調査した。ＰｒＰフラグメント１０６〜１２６に対応するペプチドの慢性的適用が、アポプトシスによる神経細胞死を誘発し、一方、同じ条件下において、ＰｒＰ１０６〜１２６のかき混ぜ配列は、細胞生存率を低下させなかった（Ｆｏｒｌｏｎｉら著、Ｎａｔｕｒｅ１９９３年、第３６２巻、５４３頁）。ＰｒＰ１０６〜１２６は、生体内において非常に繊維形成性であることが示され、コンゴレッドで染色した場合に、ペプチド凝集物は、アミロイドに特徴的なβ−シート構造を示すグリーン複屈折を示した。アミロイド繊維の形成を阻害する化合物１の活性を、光散乱アッセイおよびチオフラビンＴアッセイによって評価した。光散乱アッセイを下記のように行った。Ｆｏｒｌｏｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ１９９３年、第３６２巻、５４３頁によって、Ａβ２５〜３５（ＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＨ）およびＰｒＰ１０６〜１２６（ＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧ）を、４３０ＡＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによる固相化学を使用して合成し、逆相ＨＰＬＣ（ＢｅｃｋｍａｎＩｎｓｔ．２４３型）によって精製した。ペプチド溶液の光散乱を、分光蛍光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬＳ５０Ｂ）によって評価し、励起および発光を６００ｎｍにおいて監視した。Ａβフラグメント２５〜３５およびＰｒＰ１０６〜１２６を、０．５〜１ｍｇ／ｍｌ（各々、０．４〜０．８ｍＭおよび０．２〜０．４ｍＭ）の濃度で、１０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ５の溶液に溶解した場合に、それらは１時間以内に自発的に凝集した。化合物１を、当モル濃度においてペプチドの溶液に添加した場合に、凝集の阻害が観察された。チオフラビンＴアッセイは、アミロイド繊維へのペプチドの凝集を阻害する試験化合物の能力を測定するものである。アミロイド形成を、チオフラビンＴ蛍光発光によって定量する。チオフラビンＴがアミロイド繊維に特異的に結合し、この結合が、その吸光および発光スペクトルにおけるシフトを生じる。蛍光シグナルの強度は、形成されるアミロイドの量に正比例する。このアッセイは下記のように行われた。Ａβ２５〜３５ペプチドの原液を、凍結乾燥ペプチドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に７．０７ｍｇ／ｍＬの濃度において溶解することによって製造した。この溶液のアリコートを、５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ５に溶解して、１００μ Ｍの最終ペプチド濃度を得、最終容量１１３μＬにおいて３０μＭ試験化合物を添加してまたは添加せずに２５℃で２４時間培養した。化合物は、３．３９ｍＭの濃度においてＤＭＳＯに前もって溶解し、次に、培養混合物中に３％未満のＤＭＳＯパーセンテージ（ｖ／ｖ）になるように水で稀釈した。Ｎａｉｋｉら、Ａｎａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８９年、第１７７巻、２４４頁、およびＨ．ＬｅＶｉｎｅＩＩＩ、ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉ．１９９３年、第２巻、４０４頁に記載のように、蛍光測定を行った。簡単に述べると、培養した試料を、最終容量１．５ｍＬにおいて４７ｍＭチオフラビンＴを含有する５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５中に８ｍｇ／ｍｌのペプチド濃度において稀釈した。Ｋｏｎｔｒｏｎ蛍光分光光度計で、４２０ｎｍにおける励起および４９０ｎｍにおける発光で、蛍光を測定し、その数値を４７ｍＭＴｈＴのバックグラウンド蛍光を引いた後に平均した。結果を、相対蛍光、即ち、単独で培養されたＡβ２５〜３５ペプチドの蛍光（対照）のパーセンンテージとして表す。ペプチド溶液と一緒に培養した場合に、化合物１は、チオフラビンＴ蛍光を最高９０％減少させ、それらの毒性が非常に低いことが見い出された。本発明の化合物の活性は、モノマー形態のＡβ１〜４０ペプチドのシードトリガード凝集（ｓｅｅｄ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）の阻害によっても示される。開示化合物の活性を、下記の手順によって評価する。ペプチドを３３．３３ｍｇ／ｍＬの濃度においてジメチルスルホキシドに溶解することによって、Ａβ１〜４０ペプチドモノマー原液を製造する。原液を、ジメチルスルホキシドで１〜１１．５にさらに稀釈する。次に、この溶液を、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含有する１０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４で稀釈して、試験溶液を製造する。Ａβ１〜４０ペプチドモノマー溶液４７μＬを含有するエッペンドルフ管に、Ａβ１〜４０モノマー含有量に基づき６６．４μＭの予備形成音波処理Ａβ１− ４０繊維を含有する試験化合物の８３０μＭ水溶液３μＬを加える。得られる溶液は、Ａβ１〜４０モノマーにおいて２０μＭであり、試験化合物において５０ μＭであり、および、Ａβ１〜４０モノマー含有量に基づき４μＭの予備形成音波処理Ａβ１〜４０繊維を含有する。凝集を３７℃で２時間にわたって進ませる。次に、懸濁液を＋４℃で１５分間、１５０００ｒｐｍにおいて遠心分離にかけ、上澄みを集め、Ａβ１〜４０モノマーをＨＰＬＣで定量する。いくつかの代表的化合物の活性を表１に示す。活性は、Ａβ１〜４０モノマー含有量に基づき４μＭの予備形成音波処理Ａβ１〜４０繊維によって刺激された、２０μＭＡβ１〜４０モノマー溶液の凝集の阻害のパーセントとして表される。本発明の化合物は、種々のアミロイド形成タンパク質によって形成されるアミロイド沈着物の形成を防止し、抑制し、または遅くし、あるいは分解を誘発するのに有効な医薬の製造に使用することができる。従って、本発明の化合物は、種々のアミロイド症疾患の予防および治療に使用することができる。アミロイド症疾患は、ＡＬアミロイド症のような末梢アミロイド症、および、アルツハイマー病、ダウン症候群、海面様脳症などのような中枢神経系のアミロイド症を包含する。本発明は、有効成分としての式（１）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容される担体、賦形剤または必要であれば他の添加剤との組み合わせにおいて含んで成る医薬組成物を提供する。ヒトまたは動物の体の治療に使用するための、前記のように規定される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩も提供する。さらに、本発明は、アミロイド症疾患の治療に使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。式１の化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、種々の投与形態および投与方法において、通常の非毒性医薬担体または稀釈剤を使用して、従来の方法で製造することができる。特に、式１の化合物は下記のように投与することができる：Ａ）経口投与、例えば、錠剤、トローチ剤、ローゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤。経口投与のための組成物は、医薬組成物の製造に関して当分野で既知の方法によって製造することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された嗜好性製剤を提供するために、甘味料、風味料、着色料および防腐剤から選択される１種類またはそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合において、有効成分を含有する。そのような賦形剤の例は、不活性稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；粒状化および崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ゼラチン、またはアカシア；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または既知の方法で被覆して、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延物質を使用することができる。経口投与のための製剤は、有効成分が、不活性固体稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または、有効成分が、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合において、有効成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ、プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。前記水性懸濁剤は、１種類またはそれ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ −プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類またはそれ以上の着色料、１種類またはそれ以上の風味料、あるいは１種類またはそれ以上の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有することができる。油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツ油、あるいは液体パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。前記のような甘味料、および風味料を添加して、嗜好性経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような自動酸化剤を添加することによって保存することもできる。水の添加による水性懸濁剤の製造に好適な分散性の散剤および顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類またはそれ以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁剤は、前記に例示されたものである。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味料も添加することができる。本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、または液体パラフィンのような鉱油、あるいはそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。乳剤は、甘味料および風味料を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースと一緒に製剤化される。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味料および着色料も含有することができる。Ｂ）非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または胸骨内投与、あるいは滅菌注射可能な水性または油性懸濁剤の形態における注入法による。医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、前記の好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の方法によって製剤化することができる。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口投与に許容される稀釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用できる賦形剤および溶媒は、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液を包含する。さらに、滅菌固定油も通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、通常、合成モノまたはジグリセリドを包含するどのような種類の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使用することができる。本発明はさらに、非毒性および治療的に有効な量の式１の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含んで成る、アミロイド症疾患に罹患したまたは罹患しやすいヒトまたは動物、例えば、哺乳動物の治療法を提供する。一般的な一日の投与量は、特定化合物の活性、治療を受ける患者の体重および健康状態、疾患の種類および程度、および投与の回数および経路に応じて、体重１ｋｇにつき約０．１〜約５０ｍｇである。好ましくは、１日の投与レベルは、５ｍｇ〜２ｇの範囲である。単一投与形態を形成するために担体物質と合わされる有効成分の量は、治療を受ける宿主および投与の特定の形態に依存して変化する。例えば、経口投与のための製剤は、全組成物の約５〜約９５％の担体物質の適切かつ有益な量と合わされる、５ｍｇ〜２ｇの有効成分を含有する。投与単位は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。下記実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。実施例１８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロンオキシム（１ａ）ステップ１．ダウノルビシン（３ａ、１．５８ｇ、３ミリモル）を乾燥ピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシベンジルアミン（２ｇ、１２ミリモル）を加え、室温で１６時間維持した。次に、この反応混合物に１ＮＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に少容量に濃縮し、溶離系としてトルエン−アセトン混合物（容量比９：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１ｇの８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン２ａ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝３，４−ジメトキシベンジル）を得た。ＫｉｅｓｅｌｇｅｌプレートＦ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）上でのＴＬＣ、溶離系ジクロロメタン−アセトン（容量比９５：５）Ｒ_f＝０．５６ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ５３０［ＭＨ］⁺；３８０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₃）（ＯＣＨ₃）₂＋２Ｈ］⁺； ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．３４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．６６，２．７７（２ダブレット，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．２４，３．７９（２ダブレット，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｈ）；３．８５，３．８６（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ ₃）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ− ７）；６．６〜６．８（ｍ，３Ｈ，芳香族水素）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）；１３．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）。ステップ２．エタノール（３０ｍＬ）中の８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン２ａ（１ｇ、１．８９ミリモル）の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．２ｇ、２．８３ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．３８ｇ、２．８３ミリモル）で処理し、３時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を少容量に濃縮し、ジエチルエーテルを加え、沈殿したオキシム（１ａ）を集めた：０．５５ｇ（収率５４％）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］⁺；１５１［Ｃ₉Ｈ₁₁Ｏ₂］⁺ ¹ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＣｌ₃）δ：１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７７，２．８７（２ダブレット，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．１５，３．７８（２ダブレット，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ −ＣＨ ₂−Ａｒ）；３．８３，３．８５（２シングレット，６Ｈ，２ＯＣＨ ₃）；４．０７（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．６〜６．８（ｍ，３Ｈ，芳香族水素）；７．０４（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＮＯＨ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２６，１３．５１（２シングレット，２Ｈ，フェノールＯＨ）。実施例２８−Ｎ−アリルアントラザロンオキシム（１ｂ）ステップ１．実施例１において２ａの製造に関して記載したように、ダウノルビシン（３ａ、１．５８ｇ、３ミリモル）を、アリルアミン（０．９ｇ、１２ミリモル）と反応させた。粗生成物を、ジクロロメタンおよびアセトンの混合物（容量比９８：２）を溶離系として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．８５ｇの８−Ｎ −アリルアントラザロン２ｂ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝アリル）を得た。ＫｉｅｓｅｌｇｅｌプレートＦ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）上でのＴＬＣ、溶離系ジクロロメタン−アセトン（容量比９５：５）Ｒ_f＝０．１¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．８〜３．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；４．０４（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；５．０〜５．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂）；５．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．０，１３．５（２ｘｓ，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。ステップ２．エタノール（３０ｍＬ）中の８−Ｎ−アリルアントラザロン２ｂ（１．５ｇ、３．５８ミリモル）の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４１ｇ、５．８ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．８ミリモル）で処理し、３時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を少容量に濃縮し、ｎ−エキサン（ｅｘａｎｅ）を加え、沈殿したオキシム（１ｂ）を集めた：１．２ｇ（収率７７％）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６〜３．０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ ₂−１２＋ＣＨ ₂ −１０＋ＣＨ（Ｈ）Ｎ）；３．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｎ）；４．０６（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ（Ｈ−トランス））；５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ（Ｈ−シス））：５，９０（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂）；７．０８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２０，１３．５５（２シングレット，２Ｈ，フェノールＯＨ）。実施例３８−Ｎ−アリルアントラザロンＯ−メチルオキシム（１ｃ）実施例２に記載のように製造された８−Ｎ−アリルアントラザロン２ｂ（０．５ｇ、１．１９ミリモル）のエタノール（１５）ｍＬ中の溶液を、Ｏ−メチルーヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．２ｇ、２．３８ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．２ｇ、２．３８ミリモル）で処理し、４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その反応混合物を、シクロヘキサン−酢酸エチルの混合物（容量比８０：２０）を使用して、０．１５ｇ（収率２８％）の化合物１ｃを得た。ＫｉｅｓｅｌｇｅｌプレートＦ₂₅₄（Ｍｅｒｃｋ）上でのＴＬＣ、溶離系シクロヘキサン−酢酸エチル（容量比５０：５０）Ｒ_f＝０．３７。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７２，２．８２（２ダブレット，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．５５，３．３０（２マルチプレット，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；３．７９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ ₃）；４．０７（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃ ）；４．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；５．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂）；５．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２３，１３．５６（２ｓ，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。前記実施例に記載のように操作して、下記化合物も製造することができる。実施例４８−Ｎ−アリルアントラザロンＯ−ベンジルオキシム，１ｄ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝アリル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₂Ｐｈ）、実施例５８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロンＯ−メチルオキシム（１ｅ）実施例１に記載のように製造された８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン２ａ（１ｇ、１．８８ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．６２ｇ、７．４２ミリモル）および酢酸ナトリウム（１．０１ｇ、７．４２ミリモル）で処理し、２４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、濾過して０．６９ｇ（収率６５％）の化合物１ｅを得た。ジクロロメタン中の化合物の溶液にメタノール塩酸を添加し、ジエチルエーテルでヒドロクロリド塩を沈殿させることによって、化合物１ｅをヒドロクロリド塩に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｔ＝５５℃）δ：１．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．２〜３．８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ ₂−１２＋ＣＨ ₂ −１０＋ＮＣＨ ₂−Ａｒ）；３．６５，３．７０，３．７１（３シングレット、９Ｈ、３ＯＣＨ ₃）；３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．４７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７〜６．９（ｍ，３Ｈ，Ｃ₆ Ｈ ₃−（ＯＣＨ₃）₂）；７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）；１３．００，１３．４１（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１)。実施例６８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロンＯ−ベンジルオキシム（１ｆ）実施例１に記載のように製造された８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン２ａ（０．５ｇ、０．９４ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(０．３０ｇ、１．８８ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．２６ｇ、１．８８ミリモル）で処理し、１２時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。この反応混合物を、ジクロロメタン−アセトンの混合物（容量比９５：５）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．３０ｇ（収率５０％）の化合物１ｆを得た。ＥＳＴ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３５［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７６，２．８８（２ダブレット，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．１６，３．７７（２ダブレット，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ａｒ）；３．８４，３．８６（２シングレット，６Ｈ，２ＯＣＨ ₃）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；５．０３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂Ｐｈ）；６．７４（ｍ，３Ｈ，Ｃ₆ Ｈ ₃−（ＯＣＨ₃）₂）；７．２６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ −２）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２９，１３．５０（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例７８−Ｎ−ベンジルアントラザロンＯ−メチルオキシム、１ｇ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝ベンジル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₃）、実施例８８−Ｎ−ベンジルアントラザロンＯ−ベンジルオキシム、１ｈ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃ 、Ｒ₂＝ベンジル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₂Ｐｈ）、実施例９８−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アントラザロンＯ−メチルオキシム、１ｉ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝４−トリフルオロメチルベンジル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₃）、実施例１０８−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アントラザロンＯ−ベンジルオキシム、１ｌ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝４−トリフルオロメチルベンジル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₂Ｐｈ）、実施例１１８−Ｎ−（３，５−ジｔ．ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アントラザロンオキシム、１ｍ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝３，５−ジｔ．ブチル−４−ヒドロキシベンジル、Ｒ₃＝ＯＨ）、実施例１２８−Ｎ−（３，５−ジｔ．ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アントラザロンＯ−メチルオキシム、１ｎ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝３，５−ジｔ．ブチル−４− ヒドロキシ−ベンジル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₃）；実施例１３８−Ｎ−（３，５−ジｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アントラザロンＯ−ベンジルオキシム、１ｏ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝３，５−ジｔ−ブチル−４ −ヒドロキシベンジル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₂Ｐｈ）。実施例１４８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロンＯ−メチルオキシム、（１ｐ）ステップ１．ダウノルビシン（３ａ、１．５８ｇ、３ミリモル）を乾燥ピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、４−アミノメチルピリジン（１．２ｇ、１２ミリモル）を加え、室温で１６時間維持した。次に、この反応混合物に１ＮＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に少容量に濃縮し、トルエン−アセトンの混合物（容量比９：１）を溶離系として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．９５ｇ（収率６７％）の８− Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロン２ｃ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝４−ピリジルメチル）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ４７１［ＭＨ］⁺；３８０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₅Ｈ₄Ｎ）＋２Ｈ］⁺； ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．５０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．７０、４．０７（２ダブレット，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ⁺−ＣＨ ₂−ｐｙ）；４．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；４．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ −２）；７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₆Ｈ₅Ｎ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；８．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₆ Ｈ₅Ｎ）；１３．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）；１３．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ −６）。ステップ２．エタノール（３０ｍＬ）中の８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロン２ｃ（０．５ｇ、１．０６ミリモル）の溶液を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１８ｇ、２．１５ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．１５ミリモル）で処理し、１２時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。残渣を、ジクロロメタン−アセトンの混合物（容量比８０：２０）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．１８ｇ（収率３４％）の化合物１ｐを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．４８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１０）；２．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２＋ＣＨ（Ｈ）−１０）；３．５１，４．０８（２ダブレット，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｙ）；３．７２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ ₃）；３．９４（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；７．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ− １＋Ｈ−２）；８．６７（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；１３．０３，１３．４８（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例１５８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロンＯ−ベンジルオキシム（１ｑ）エタノール（３０ｍＬ）中の８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロン２ｃ（０．５ｇ、１．０６ミリモル）の溶液を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４ｇ、２．５１ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．３４ｇ、２．５１ミリモル）で処理し、６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。残渣を、ジクロロメタン−アセトンの混合物（容量比８０：２０）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．１９ｇ（収率３１％）の化合物１ｑを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７６［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．４７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．５０，２．８９（２ダブレット，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．２０，３，９０（２ダブレット，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｙ）；３．９３（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；４．９６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂Ｐｈ）；７．２３（ｍ，７Ｈ，Ｐｈ＋Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）；８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；１３．００，１３．４０（ブロードシグナル，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ −１１）。実施例１６８−Ｎ−アリルアントラザロンＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン、１ｒ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝アリル、Ｒ₃＝Ｏ（ＣＨ₃）₂）、実施例１７８−Ｎ−（４−ピリジンメチル）アントラザロン、４−メチルピペラジニルヒドラゾン、１ｓ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝４−ピリジンメチル、Ｒ₃＝４−メチルピペラジニル）、実施例１８８−Ｎ−（４−ピリジンメチル）アントラザロン、４−モルホリニルヒドラゾン、１ｔ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝４−ピリジンメチル、Ｒ₃＝４−モルホリニル）、実施例１９４−デメトキシ−８−Ｎ−（４−ピリジンメチル）アントラザロンＯ−メチルオキシム、１ｕ（Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝４−ピリジンメチル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₃）、実施例２０８−Ｎ−（３−ブロモベンジル）アントラザロンＯ−メチルオキシム、１ｖ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝３−ブロモベンジル、Ｒ₃＝ＯＣＨ₃）。実施例２１８−Ｎ−アリルアントラザロンＯ−エチルオキシム（１ｗ）実施例２に記載のように製造される８−Ｎ−アリルアントラザロン２ｂ（０．６ｇ、１．４３ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液を、Ｏ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．２７ｇ、２．７７ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．３６ｇ、２．７７ミリモル）で処理し、４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチルの混合物（容量比９０：１０）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．４３ｇ（収率６５％）の化合物１ｗを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₃）；１．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ）；２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７０，２．８０（２ダブレット，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．７５，３．３０（２マルチプレット，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；４．０４（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ ₂ＣＨ₃）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃ ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；５．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂）；５．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ −１）；１３．２４，１３．５６（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ− １１）。実施例２２８−Ｎ−アリルアントラザロンＮ−メチルヒドラゾン（１ｙ）実施例２に記載のように製造される８−Ｎ−アリルアントラザロン２ｂ（０．５ｇ、１．１９ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−メチルーヒドラジン（０．４５ｇ、９．５２ミリモル）で処理し、２４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。この反応混合物を、ジクロロメタン−メタノールの混合物（容量比９５：５）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．３１ｇ（収率５８％）の化合物１ｙを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．３５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．７０，３．３０（２マルチプレット，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；２．８８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ ₃ ）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；５．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂）；５．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ− ３）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２１，１３．５９（２ｓ，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ− １１）。実施例２３８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロンＯ−エチルオキシム（１ｘ）エタノール（３０ｍＬ）中の８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロン２ｃ（０．５ｇ、１．０６ミリモル）の溶液を、Ｏ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４ｇ、４．１ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．５６ｇ、４．１ミリモル）で処理し、１６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノールおよびジエチルエーテルの混合物でトリチュレーションし、濾過し、該混合物で洗浄して、０．５ｇ（収率９２％）の目的化合物１ｘを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｏ）；１．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ）；２．５５，２，９８（２ダブレット，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂ −１０）；２．５５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．６２，４．２１（２ダブレット，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ｐｙ）；３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ ₂Ｏ）；４．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．８６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２＋Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；１３．０４，１３．４９（２シングレット、２Ｈ，ＯＨ −６＋ＯＨ−１１）。実施例２４８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロンＯ−（４−ピリジルメチル）オキシム（１ｚ）エタノール（３０ｍＬ）中の８−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アントラザロン２ｃ（０．５ｇ、１．０６ミリモル）の溶液を、Ｏ−（４−ピリジルメチル）ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４２ｇ、２．６１ミリモル）および酢酸ナトリウム(０．３６ｇ、２．６１ミリモル）で処理し、４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で採取し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。残渣をクロロホルム−メタノールの混合物（容量比２０：１）を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．２３ｇ（収率３８％）の化合物１ｚを得た。この化合物を実施例５に記載のようにヒドロクロリド塩に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．５７，３．００（２ダブレット，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．７６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．６１，４．１６（２ダブレット，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ −Ｐｙ）；３．９６（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；５．２４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂Ｐｙ）；７．６０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３＋Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；７．８９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２＋Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；８．６７，８．７５（２ダブレット，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；１３．０５，１３．５２（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例２５アントラザロンオキシム（１ａａ）ステップ１．８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン（２ａ、１．０ｇ、１．８９ミリモル）を、塩化メチレン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、０．５ｇ、１．８９ミリモル）で室温において処理した。４時間後、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム５％水溶液（３×２００ｍＬ）、次に水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、０．６１ｇ（８５％）のアントラザロン２ｄ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ）を得た。ＦＤ−ＭＳ：３８０［ＭＨ］⁺；３６２［Ｍ−ＮＨ₃］＋¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．４３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７６，２．８４（２ダブレット，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；４．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；５．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．３７（ｄ，Ｊ−８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）；１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）。ステップ２．エタノール（３０ｍＬ）中のアントラザロン２ｄ（０．５ｇ、１．３２ミリモル）の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１４ｇ、２ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．２７ｇ、２ミリモル）で処理し、３時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび水で採取し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。残渣を、クロロホルム−メタノール混合物（容量比４８：２）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．０６ｇ（収率１２％）の化合物１ａａをＥおよびＺオキシムの１：１混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４３，１．５９（２シングレット，６Ｈ，ＣＨ ₃）；２．２８，２．５１（２ダブレット，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ，２つのオキシムのＣＨ（Ｈ）−１２）；２．６０，２．７２（２ダブレット，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ，一方の異性体のＣＨ ₂−１０）；２．５８，３．１３（２ダブレット，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ，他方の異性体のＣＨ ₂−１０）；２．６８，２，９０（２ダブレット，Ｊ＝７．６，１４．７Ｈｚ，１Ｈ，２つのオキシムのＣＨ（Ｈ）−１２）；３．９６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃）；４．６５，４．６８（２ダブレット，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，２つのオキシムのＨ−７）；７．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）；１０．４５，１０．５２（２シングレット，２Ｈ，２つのオキシムのＮＯＨ）；１３．００，１３．６０（ブロードシグナル，２Ｈ，ＯＨ −６＋ＯＨ−１１）。実施例２６アントラザロンＯ−メチルオキシム（１ａｂ）エタノール（３０ｍＬ）中のアントラザロン２ｄ（０．５ｇ、１．３２ミリモル）の溶液を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．３３ｇ、３．９ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．５３ｇ、３．９ミリモル）で処理し、１２時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび水で採取し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。残渣を、ジクロロメタン−アセトン混合物（容量比９０：１０）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．１２ｇ（収率２３％）の化合物１ａｂを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．７１（２シングレット，６Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７４，３．３２（２ダブレット，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＮＯＣＨ ₃）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２２，１３．６４（ｓ，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ− １１）。実施例２７アントラザロンＯ−エチルオキシム（１ａｃ）ＩおよびＩＩエタノール（３０ｍＬ）中のアントラザロン２ｄ（０．５ｇ、１．３２ミリモル）の溶液を、Ｏ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．５１ｇ、５．２ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．７１ｇ、５．２ミリモル）で処理し、２４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび水で採取し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、少容量に濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール混合物（容量比５０：２０：５）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．０８５ｇ（収率１５％）の低極性化合物１ａｃ−Ｉ、融点２５８〜２６１℃（分解）、および０．０９５ｇ（収率１７％）の高極性化合物１ａｃ−ＩＩ、融点１４７〜１４９ ℃を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ、低極性異性体：１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｏ）；１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１２）；２．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；４．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ ₂Ｏ）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ −２）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．１９，１３．６２（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ、高極性異性体：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｏ）；１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７４，３．３４（２ダブレット，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；４．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ ₂Ｏ）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；１３．２３，１３．６５（２シングレツト，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例２８アントラザロンＯ−ベンジルオキシム（１ａｄ）エタノール（３０ｍＬ）中のアントラザロン２ｄ（０．４３ｇ、１．１３ミリモル）の溶液を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．３６ｇ、２．２６ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．３１ｇ、２．２６ミリモル）で処理し、１６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび水で採取し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、０．２８ｇ（収率５１％）の化合物１ａｄを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．５６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．６２，２．７６（２ダブレット，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．９７（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；４．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；４．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂Ｐｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；７．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）；１３．０３，１３．６２（ｓ，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例２９８−Ｎ−［２−（４−ピリジル）アセチル］アントラザロンＯ−メチルオキシム（１ａｅ）無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、Ｏ−メチルオキシム１ａｂ（０．１１７ｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、２−（４−ピリジル）酢酸（０．０５ｇ、０．２９ミリモル）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１７ｇ、０．１４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を、０℃で冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５１ｍＬ、０．３３ミリモル）を攪拌しながら加えた。この反応を室温で５時間攪拌し、ｐＨ３緩衝液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を、ｐＨ７緩衝液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした。固形物を集め、ジエチルエーテルで充分に洗浄して、０．０８ｇ（収率５２％）の目的化合物（１ａｅ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．６７，３．３５（２ダブレット，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂ −１０）；３．７４（ｓ，３Ｈ，ＮＯＣＨ ₃）；３．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ ₂ Ｐｙ）；３．９８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；５．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）；８．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；１２．８７，１３．４０（ｓ，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例３０８−Ｎ−［２−（４−ピリジル）アセチル］アントラザロンＯ−エチルオキシム（１ａｆ）アントラザロンＯ−エチルオキシム１ａｃ（０．１５ｇ、０．３６ミリモル）、２−（４−ピリジル）酢酸(０．０６ｇ、０．３６ミリモル）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１７８ミリモル）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６３ｍＬ、０．４１ミリモル）から開始して、目的化合物を実施例２８に記載のように製造した：０．１１ｇ（収率５７％）の１ａｆが得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｏ）；１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ）；２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．７１，３．３５（２ダブレット，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６，９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ ₂Ｐｙ）；３．９８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ ₃）；３．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ ₂Ｏ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；７．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ −２）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）；１３．５０（ブロードシグナル，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例３１４−デメトキシ−８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロンオキシム（１ａｇ）ステップ１．４−デメトキシダウノルビシン（３ｂ、１．３８ｇ、３ミリモル）および３，４−ジメトキシベンジルアミン（２ｇ、１２ミリモル）を、実施例１に記載のように反応させて、１ｇ（収率６６％）の４−デメトキシ−８− Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン２ｅ（Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝３，４−ジメトキシベンジル）を得た。融点１１２〜１１５℃。ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ５００［ＭＨ］⁺；３５０［Ｍ−ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₃）（ＯＣＨ₃）₂＋２Ｈ］⁺；ステップ２．エタノール（３０ｍＬ）中の４−デメトキシ−８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン２ｅ（０．５ｇ、１ミリモル）の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１５ｇ、２．１６ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．１６ミリモル）で処理し、８時間還流した。沈殿物を濾過し、エタノール−水、次にエタノールで洗浄し、脱水して、０．４ｇ（収率７７％）の目的化合物１ａｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．７２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．８０，２．９２（２ダブレット，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂−１０；２．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ） −１２）；３．１９，３．８０（２ダブレット，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ ₂ Ａｒ）；３．８４，３．８６（２ダブレット，６Ｈ，ＯＣＨ ₃）；４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７０（ｍ，３Ｈ，Ｃ₆Ｈ₃−（ＯＣＨ₃ ）₂）；６．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ）；７．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−４）；１３．１６，１３．３０（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例３２４−デメトキシ−８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロンＯ −メチルオキシム（１ａｈ）実施例３０に記載のように操作して、４−デメトキシ−８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロン２ｅ（０．５ｇ、１ミリモル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１８ｇ、２．１５ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．１５ミリモル）から開始して、０．３７ｇ（収率７０％）の目的化合物１ａｈを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃）；２．６２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−１２）；２．８０，２．９２（２ダブレット，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂ −１０）；３．１８，３．８０（２ダブレット，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ ₂Ａｒ）；３．８１，３．８４，３．８６（３シングレット，９Ｈ，ＯＣＨ ₃ ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．８０（ｍ，３Ｈ，Ｃ₆ Ｈ ₃−（ＯＣＨ₃）₂）；７．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−４）；１３．１５，１３．３０（２シングレット，２Ｈ，ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例３３下記成分を含有する錠剤を、従来法によって製造することができる：成分錠剤１個当たり化合物１２５．０ｍｇラクトース１２５．０ｍｇトウモロコシ澱粉７５．０ｍｇタルク４．０ｍｇステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ合計重量２３０．０ｍｇ実施例３４下記成分を含有するカプセルを、従来法によって製造することができる：成分カプセル１個当たり化合物１５０．０ｍｇラクトース１６５．０ｍｇトウモロコシ澱粉２０．０ｍｇタルク５．０ｍｇカプセル重量２４０．０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＩ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者バンデイエラ，テイツイアーノイタリー国、イ―27025・ガンボロ、コルソ・ビツトーリオ・エマニユエレ、44 (72)発明者ランセン，ジヤクリーヌイタリー国、イ―20028・サン・ビツトーレ・オロナ、ビア・ジ．ウンガレツテイ、 17 (72)発明者スアラート，アントニーノイタリー国、イ―20158・ミラン、ビア・デツリ・インブリアーニ、39

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中： − Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₁ _〜16アルコキシル、Ｃ₃ _〜8シクロアルコキシル、ハロゲン、非置換か、あるいは、アシル、トリフルオロアシル、アラルキル、アリール、ＯＳＯ₂（Ｒ₄）[式中、Ｒ₄はアルキルまたはアリールである]でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、から選択され、 − Ｒ₂は、水素、Ｒ_B−ＣＨ₂−[式中、Ｒ_Bは、アリール基、ヘテロシクリル基、または式Ｒ_c −ＣＨ＝ＣＨ−[式中、Ｒ_cは、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₂ _〜8アルケニルまたはＣ₃ _〜8シクロアルキルである]で示される基、を表す]、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₁₆−アルキル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₁₆−アルキル、式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｏで示されるアシル[式中、Ｒ₅は、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₂ _〜16アルケニル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、から選択される]、アミノ酸のアシル残基、から選択され、 − Ｒ₃は、式ＯＲ₆で示される基[式中、Ｒ₆は、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、Ｃ₂ _〜16アルケニル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、アリール、を表す]、式ＮＲ₇Ｒ₈で示される基[式中、Ｒ₇およびＲ₈は、同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ₁ _〜16アルキル、アラルキル、Ｃ₂ _〜16アルケニル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル、式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｏで示されるアシル[式中、Ｒ₅は前記と同様に規定される]、を表すか、または、Ｒ₇およびＲ₈が、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを表す]、から選択され、但し、Ｒ₁がメトキシル基であり、Ｒ₃がヒドロキシル基であるとき、Ｒ₂は４− ピリジンメチルでないことを条件とする］で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩。２． − Ｒ₁が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、から選択され、 − Ｒ₂が、水素、メチル、アリル、ベンジル、３−ブロモベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−メトキシベンジル、（４−ベンジルオキシ）ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジｔ．ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ピリジンメチル、グリシル、アラニル、システイル、ニコチノイル、から選択され、 − Ｒ₃が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ピリジンメチルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、４−モルホリニル、４−メチルピペラジニルから選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。３．８−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アントラザロンオキシム、８− Ｎ−アリルアントラザロンオキシム、８−Ｎ−アリルアントラザロンＯ−メチルオキシム、およびアントラザロンＯ−エチルオキシム、または医薬的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１に記載の化合物。４．請求項１に規定される式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法が、（ａ）式２：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１と同様に規定される］で示される化合物を、式：Ｒ₃−ＮＨ₂ ［式中、Ｒ₃は請求項１と同様に規定される］で示される化合物と反応させ、および（ｂ）所望であれば、そのようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に変換し、および／または、（ｃ）所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容されるその塩に変換する、ことを含んで成る方法。５．ステップ（ａ）において、請求項４に規定される式２の化合物を、有機溶媒中、有機または無機塩基の存在下に、式Ｒ₃−ＮＨ₂.ＨＡ[式中、ＨＡは無機酸を表す]と反応させる請求項４に記載の方法。６．医薬的に許容される担体または稀釈剤との組み合わせにおいて、有効成分としての請求項１〜３のいずれか１つに記載の式１の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んで成る医薬組成物。７．ヒトまたは動物の体の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１つに記載の式１の化合物または医薬的に許容されるその塩。８．ＡＬアミロイド症、アルツハイマー病、またはダウン症候群の治療に使用される薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１つに記載の式１の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。９．請求項１〜３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩の、非毒性および有効な量を投与することを含んで成る、アミロイド症疾患に罹患している、または罹患しやすいヒトまたは動物の治療法。