PL190304B1

PL190304B1 - Pochodne imino-aza-antracyklinonu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające tezwiązki, oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL190304B1
Application number: PL98334803A
Authority: PL
Inventors: Michele Caruso; Daniela Faiardi; Tiziano Bandiera; Jacqueline Lansen; Antonino Suarato
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date: 1997-01-27
Filing date: 1998-01-09
Publication date: 2005-11-30
Also published as: US6194422B1; ES2195313T3; HUP0001222A2; DE69812599T2; AU745981B2; TW519544B; AR011572A1; EA001887B1; ATE235494T1; CA2277951C; NO313198B1; NO993549L; WO1998032754A1; CN1244866A; BR9815448A; JP2001511123A; GB9701628D0; UA57063C2; IL130831A; CA2277951A1

Abstract

1 . Pochodna imino-aza-antracyklinonu o wzorze (1) w którym: - R1 oznacza: atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe C1 -1 6 -alkilowa, grupe C1 -1 6 -alkoksylowa, grupe C3 -8 -cykloalkoksylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, która moze byc mepodstawiona albo mono- lub dipodstawiona przez grupe acylowa, grupe trifluoroacylowa, grupe aralkilowa, grupe arylowa, grupe OSO2(R4 ), w której R4 oznacza grupe alkilowa lub arylowa, PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne imino-aza-antracyklinonu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środków leczniczych do stosowania w leczeniu amyloidozy AL, choroby Alzheimera albo zespołu Downa.

Stosunki pomiędzy amyloidozą, śmiercią komórki i zanikiem funkcji tkanki wydają się mieć związek z różnymi typami schorzeń, włącznie z niektórymi zaburzeniami neurozwyrodnieniowymi. Tak więc zapobieganie powstawaniu amyloidu i/lub powodowanie degradacji amyloidu może stanowić ważną strategię terapeutyczną dla wszelkich patologicznych zaburzeń związanych z amyloidozą, włącznie z amyloidozą obwodową i schorzeniami neurozwyrodnieniowymi typu Alzheimera.

Wynalazek dotyczy imino-aza-antracyklinonów i ich zastosowania w leczeniu amyloidoz. Ta nowa klasa cząsteczek pochodzi od zbliżonego związku o nazwie antrazalon, który charakteryzuje się obecnością układu antrachinonowego skondensowanego z mostkowym pierścieniem heterocyklicznym o budowie podanej poniżej:

Antrazalon

Antrazalon można uważać za członka nowej klasy cząsteczek, które są spokrewnione z 8-aza-antracyklinonami, i które można określać jako antrazalinony

Związki według wynalazku charakteryzują się obecnością funkcji iminowej przy mostkowym pierścieniu heterocyklicznym.

W szczególności przedmiotem wynalazku są pochodne antrazalinonu o wzorze 1

190 304

w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę Cuft-alkilową. grupę Ci ^-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę aminową, która może być niepodstawiona albo mono- lub dipodstawiona przez grupę acylową, grupę trifluoroacylową, grupę aralkilową, grupę arylową, grupę OSO2(R4), w której R4 oznacza grupę alkilową lub arylową,

R2 oznacza atom wodoru, grupę RB-CH2-, w której Rb oznacza grupę arylową, grupę heterocyklilową albo grupę o wzorze Rc-CH=CH-, w której Rc oznacza atom wodoru, grupę Ci-i6-alkilową, CĘ^-alkenylową albo C3-8-cykloalkilową, grupę Cwe-alkilową, grupę Ck^-cykloalkilową, grupę arylo-C1-Ci6-alkilową, grupę aryloksy-Ci-C 16-alkilową, grupę acylową o wzorze -C(Rs)=O, w której R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-16-alkilową, grupę C2-i6-alkenylową, grupę C3-8-cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocyklilową, grupę acylową aminokwasu,

R3 oznacza grupę o wzorze OR₆, w której R^ oznacza atom wodoru, grupę Ci-15-alkilową, grupę C2-i6-alkenylową, grupę C3-8-cykloalkilową, grupę arylo-Ci-C6-alkilową, grupę arylową, grupę o wzorze NR7R8, w której R7 i R8, które mogą być jednakowe lub różne, oznaczają:

atomy wodoru, grupy Ci-i6-alkilowe, grupy aralkilowe, grupy C2-i6-alkenylowe, grupy C3-8-cykloalkilowe, grupy heterocyklilowe, grupy acylowe o wzorze -C(Rs)=O, w których R5 ma znaczenie wyżej podane, albo R7 i R8 wraz z atomem N, z którym są związane, oznaczają grupę heterocyklilową, z tym, ze gdy Ri oznacza grupę metoksylową, a R3 oznacza grupę hydroksylową, wówczas R2 nie oznacza grupy 4-pirydynometylowej, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

190 304

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę metoksylową, R₂ oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę allilową, grupę benzylową, grupę 3-bromobenzylową, grupę 4-trifluorometylobenzylową, grupę 4-metoksybenzylową, grupę (4-benzyloksy)benzylową, grupę 3,4-dimetoksybenzylową, grupę 3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzylową, grupę pirydynometylową, grupę glicylową, grupę alanylową, grupę cysteilową, grupę nikotynoilową,

R3 oznacza grupę hydroksylową, grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupę benzyloksylową, grupę pirydynometyloksylową, grupę metyloaminową, grupę dimetyloaminową, grupę benzyloaminową, grupę 4-morfolinylową, grupę 4-metylopiperazynylową.

Grupa lub reszta „alkilowa” oznacza zazwyczaj grupę lub resztę ć-C^-alkilową. Grupa lub reszta C1-Ci6-alkilowa obejmuje proste lub rozgałęzione grupy lub reszty alkilowe. Korzystnie grupa lub reszta C1-Ci6-alkilowa oznacza grupę lub resztę C-C^-alkilową, takąjak grupa heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa lub dodecylowa, albo ich izomery o rozgałęzionym łańcuchu. Korzystnie grupa lub reszta CrCi₂-alkilowa oznacza grupę lub resztę C1-C6-alkilową, takąjak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, t-butylowa, izobutylowa, pentylowa, heksylowa lub izoheksylowa, albo ich izomery o rozgałęzionym łańcuchu.

Omówione wyżej grupy lub reszty alkilowe mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników obejmujących grupy cykloalkilowe, grupy heterocyklilowe, atomy chlorowca, grupy CF3, grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub dialkiloaminowe, grupy karboksylowe, grupy alkiloksykarbonylowe.

Stosowane tu określenie „alkenyl” obejmuje proste lub rozgałęzione grupy zawierające do 16 atomów węgla, takie jak grupa nonenylowa, decenylowa i dodecenylowa. Korzystne grupy alkenylowe zawierają do 8 atomów węgla. Jako przykłady wymienia się grupę allilową, grupę butenylową, grupę heksenylową, grupę oktenylową.

Stosowane tu określenie „cykloalkil” oznacza grupę cykloalkilową zawierającą 3-8 atomów węgla, korzystnie 3-5 atomów węgla. Jako przykłady wymienia się grupę cyklopropylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową i cyklooktylową.

Grupy lub reszty „arylowe” obejmują monocykliczne i bicykliczne grupy lub reszty aromatyczne zawierające zazwyczaj 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej, takie jak grupa fenylowa albo grupa naftylowa, ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników, korzystnie przez jeden, dwa lub trzy podstawniki takie jak grupy C16-alkilowe, grupy C-6-alkoksylowe, grupy trifluorometylowe, atomy chlorowca, grupy hydroksylowe lub grupy aryloksylowe.

Stosowane tu określenie „heterocyklil” oznacza 3-, 4-, 5- lub 6-członowy, nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród O, S i N, który jest ewentualnie skondensowany z drugą 5- lub 6-członową, nasyconą lub nienasyconą grupą heterocyklilową albo z omówioną grupą cykloalkilową albo grupą arylową.

Jako przykłady grup heterocyklilowych wymienia się grupę pirolilową, pirazolilową, imidazolilową, triazolilową, tetrazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, tiadiazolilową, tienylową, furanylową, piranylową, pirydynylową, dihydropirydynylową, piperydynylową, piperazynylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, pirolidynylową, morfolinylową, benzimidazolilową, benzotiazolilową lub benzoksazolilową.

Stosowane tu określenie „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

Stosowane tu określenie „aralkil” oznacza grupy alkilowe, jak wyżej podano, podstawione przez omówione grupy arylowe, na przykład grupę benzylową, grupę fenyloetylową, grupę difenylometylową i grupę trifenylometylową.

Stosowane tu określenia „grupa alkoksylową”, „grupa aryloksylowa” lub „grupa cykloalkoksylowa” oznaczają wyżej podane grupy alkilowe, aralkilowe lub cykloalkilowe związane poprzez atom tlenu.

Stosowane tu określenie „grupa aryloksyalkilowa” oznacza wyżej podane grupy alkilowe związane z wyżej podanymi grupami arylowymi poprzez atom tlenu, na przykład grupa fenoksyetylowa lub grupa fenoksypropylowa.

Stosowane tu określenie „aminokwas” oznacza aminokwasy występujące w przyrodzie, na przykład takie jak glicyna, alanina, cysteina, fenyloalanina, tyrozyna i tym podobne.

190 304

Grupą acylową jest zazwyczaj grupa Ci-Cio-acylowa, na przykład grupa Ci-C6-acylowa, taka jak grupa metanoilowa, etanoilowa, propanoilowa, butanoilowa, t-butanoilowa, s-butanoilowa lub heksanoilowa

Wynalazek obejmuje również wszelkie możliwe izomery związków o wzorze 1 oraz ich mieszaniny, na przykład mieszaniny diastereoizomerów i mieszaniny racemiczne. Tak więc stereocentra w pozycji 7 i w pozycji 9 mogą wykazywać konfigurację R albo S (albo obydwie, gdy występuje mieszanina stereoizomerów). Podobnie oksymy i hydrazony mogą występować w postaci izomerów syn lub anti albo jako mieszanina izomerów syn i anti.

Wynalazek obejmuje również sole związków o wzorze 1 zawierających grupy tworzące sole, zwłaszcza sole związków zawierających grupy karboksylowe albo grupy zasadowe (np. grupę aminową).

Sole są zazwyczaj solami tolerowanymi fizjologicznie albo dopuszczalnymi farmaceutycznie, na przykład sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych (np. sole sodu, potasu, litu, wapnia i magnezu), sole amonowe i sole z odpowiednimi aminami organicznymi lub aminokwasami (np. sole argininy, prokainy) oraz sole addycyjne utworzone z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, na przykład takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwasy mono- i dikarboksylowe i kwasy sulfonowe (np. kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas winowy, kwas me-tanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy).

Związki o wzorze 1, w którym R_b R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, można wytwarzać w ten sposób, ze (a) związek o wzorze 2

w którym Ri i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze

R3 -NH2 w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, i (b) jeśli to pożądane, otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 drogą odpowiedniej reakcji chemicznej i/lub (c) związek o wzorze 1 przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Związek o wzorze 2 poddaje się zazwyczaj reakcji ze związkiem o wzorze R3-NH2 albo

R3-NH2-HA, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, a HA oznacza kwas nieorganiczny, na ogół kwas solny lub kwas siarkowy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, etanol, dioksan lub toluen. Związek R3-NH2 albo R3-NH2-HA stosuje się na ogół w 2-5-krotnym nadmiarze. W przypadku stosowania związku o wzorze R3-NH2HA reakcję prowadzi się w obecności równomolowej ilości zasady organicznej lub nieorganicznej. Jako zasadę stosuje się zazwyczaj octan sodu i wodorowęglan sodu lub potasu. Reakcję prowadzi się na ogół w ciągu 1-24 godzin i w temperaturze od temperatury pokojowej do około 100°C. Jako rozpuszczalnik na ogół stosuje się etanol, a reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 80°C w ciągu 2-4 godzin.

Związki o wzorze R3-NH2 albo R3-NH2-HA są na ogół dostępne w handlu albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod opisanych w literaturze (na przykład Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom E 16a, wydawnictwo Georg Thieme, Stuttgart 1990).

190 304

Związki o wzorze 1, w którym Ri i R₂ mają znaczenie wyżej podane, a R3 oznacza grupę ORó, w której IR, oznacza atom wodoru, można przeprowadzać w związki o wzorze 1, w którym R1 i R₂ mają znaczenie wyżej podane, a R3 oznacza grupę ORó, w której R₆ nie oznacza atomu wodoru lub grupy arylowej, za pomocą znanych metod opisanych w literaturze (na przykład J. Am. Chem. Soc. 1949,71,3021 albo Farmaco, Ed. Sci. 1990, 45, 1013)

Związki o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę ORó, w której R6 nie oznacza atomu wodoru, można przeprowadzać w związki o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, R2 oznacza grupę acylową o wzorze -C(R5)=O, w której R5 ma znaczenie wyżej podane, a R3 oznacza grupę ORó, w której Ró nie oznacza atomu wodoru, za pomocą znanych metod acylowania. Konwersję tę prowadzi się korzystnie drogą reakcji związku o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę ORó, w której Ró nie oznacza atomu wodoru, z kwasem o wzorze R5-COOH w obecności środka kondensującego, takiego jak diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid albo 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2dihydrochinon (EEDQ). Korzystnie reakcję prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej w ciągu 4-24 godzin.

Związek o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, można przeprowadzać w farmaceutycznie dopuszczalną sól drogą rozpuszczania wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, metanol, etanol lub dioksan, i dodawania roztworu farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub nieorganicznego w metanolu, etanolu lub dioksanu. Otrzymaną sól związku o wzorze 1 wyodrębnia się przez odparowanie lub zatężanie roztworu, albo sól wytrąca się przez dodawanie eteru dietylowego do roztworu soli.

Jeśli to pożądane, na każdym etapie procesu wszelkie możliwe uzyskane mieszaniny diastereoizomerów i mieszaniny racemiczne można rozdzielać za pomocą metod konwencjonalnych. Oksymy i hydrażony można otrzymywać jako mieszaniny izomerów syn i anti albo jako poszczególne izomery, przy czym mieszaniny można rozdzielać na poszczególne izomery syn i anti za pomocą znanych metod, na przykład drogą chromatografii.

Związki o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R₂ oznacza grupę RbCH₂, jak wyżej podano, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 3

w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a W oznacza grupę odszczepialną, z aminą o wzorze

RbCH₂-NH₂ w którym Rb ma znaczenie wyżej podane.

Odpowiednie grupy W obejmują O-sacharydy, takie jak pochodne O-daunosaminylowe, grupy O-acylowe, takie jak grupa O-trifluoroacetylowa lub O-(p-nitrobenzoilowa) albo grupy O-etoksykarbonylowe i grupy O-acetalowe, takie jak grupa O-tetrahydropiranylowa (O-THP). Korzystne aminy o wzorze RbCH2-NH2 obejmują alliloaminę i alkiloaryloaminy, na przykład benzyloaminę, 3,4-dimetoksybenzyloaminę lub pirydynometyloaminę.

Związek o wzorze 3 poddaje się zazwyczaj reakcji z 1 -10-krotnym nadmiarem aminy o wzorze RbCH2-NH2, jak wyżej podano. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub pirydyna. Może być obecna zasada organiczna, taka jak pirydyna. Proces można prowadzić w ciągu 6-48 godzin, zazwyczaj w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej.

190 304

Korzystnie stosuje się 4-krotny nadmiar aminy o wzorze RBCH2-NH2. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się pirydynę. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej w ciągu 12-24 godzin.

Związki o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R2 oznacza atom wodoru, można wytwarzać na przykład przez odblokowanie związku o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R2 oznacza grupę 3,4-dimetoksybenzylową, za pomocą 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu (DDQ). Korzystnie stosuje się równoważną ilość DDQ w mieszaninie dichlorometanu i wody (na ogół w stosunku objętościowym 20:1). Proces prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pokojowej i w ciągu 1-6 godzin.

Związki o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R2, oznacza grupę Cug-alkilową, CYg-cykloalkilową, omówioną grupę aralkilową albo omówioną grupę aryloksyalkilową, można wytwarzać ze związków o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R2 oznacza atom wodoru, za pomocą konwencjonalnych metod alkilowania.

Na przykład 8-N-alkilo-, -alkenylo-, -cykloalkilo-, -aralkilo- lub -aryloksyalkiloantrazalinony o wzorze 2 wytwarza się korzystnie przez reakcję związku o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R2 oznacza atom wodoru, ze związkiem R2-X, w którym R2 oznacza grupę Cm,-alkilową, grupę C3-8-cykloalkilową, omówioną grupę aralkilową łub omówioną grupę aryloksyalkilową, a X oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca, grupa O-SO2-CF3, O-SO2CH3 albo O-SO2-C6H4-CH3. Korzystnie X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza jodu lub bromu. Na ogół reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej. Korzystnie stosuje się 2-10-krotny nadmiar związku R2-X w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, w obecności trietyloaminy, etylodiizopropyloaminy lub wodorowęglanu sodu w temperaturze 40-80°C w ciągu 4-24 godzin.

Związki o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R2 oznacza grupę acylową o wzorze -C(R5)=O, w którym R5 ma znaczenie wyżej podane, wytwarza się korzystnie drogą reakcji związku o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, z pochodną acylową o wzorze Rs-CO-Hal albo (RgCO^O, w których to wzorach R5 ma znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru. Korzystnie stosuje się 2-10-krotny nadmiar pochodnej acylowej w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, w temperaturze od -10°C do 40°C w ciągu 1-24 godzin.

Związki o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R2 oznacza grupę acylową o wzorze -C(Rs)=O, w którym R5 ma znaczenie wyżej podane, albo grupę acylową aminokwasu, można wytwarzać przez reakcję antrazalinonu o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, z pochodną kwasową o wzorze R5-COOH albo z odpowiednio chronionym aminokwasem w obecności środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid albo 2-etoksy-1-etoksykarbonyło-1,2-dihydrochinon (EEDQ) w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie stosuje się 1-4-krotny nadmiar kwasu albo chronionego aminokwasu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid. Zazwyczaj stosuje się równoważną ilość EEDQ w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin.

Związki o wzorze 3 uzyskuje się ze źródeł naturalnych albo można je wytwarzać drogą następujących znanych metod syntetycznych, wychodząc ze znanych antracyklin lub antracyklinonów

Na przykład 7-O-sacharyd, w którym część cukrowa stanowi grupę daunosaminylową, może pochodzić ze źródeł naturalnych, takich jak daunorubicyna, albo można go otrzymywać za pomocą syntetycznej modyfikacji tego związku.

Inne aglikony funkcjonalizowane w pozycji C-7 można wytwarzać za pomocą znanych metod.

Na przykład pochodne 7-O-THP o wzorze 3 (W = O-THP) można otrzymywać drogą reakcji aglikonu o wzorze 4

190 304

z 3,4-dihydro-2H-piranem w rozpuszczalniku organicznym i w obecności kwasowego katalizatora w temperaturze pokojowej w ciągu 1-4 godzin. Korzystnie aglikon o wzorze 4 rozpuszcza się w dichlorometanie i poddaje reakcji z 4 równoważnikami 3,4-dihydro-2H-piranu w obecności katalitycznych ilości kwasu kamforosulfonowego lub kwasu p-toluenosulfonowego w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Pochodną 7-O-THP wyodrębnia się przez przemywanie mieszaniny reakcyjnej wodnym wodorowęglanem sodu, wodą i następnie usuwa się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem.

Pochodne 7-O-acylowe o wzorze 3 można wytwarzać drogą reakcji aglikonu o wzorze 4 z odpowiednim kwasem karboksylowym, bezwodnikiem kwasowym lub chlorkiem kwasowym w rozpuszczalniku organicznym i w obecności zasady w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej w ciągu 1-6 godzin.

Na przykład pochodną 7-O-acetylową o wzorze 3 (W = O-COCH3) można otrzymywać drogą reakcji aglikonu o wzorze 4 z bezwodnikiem kwasu octowego w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, i w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna Związek można wyodrębniać przez wytrącanie surowego produktu za pomocą apolamego rozpuszczalnika, takiego jak heksan.

Niektóre substancje wyjściowe stosowane do wytwarzania związków o wzorze 2 są znane, inne można wytwarzać, wychodząc ze znanych antracyklin lub antracyklinonów za pomocą znanych metod.

Na przykład następujące antracykliny są znane i mogą być przedstawione wzorem 3. daunorubicyna (3a: Rj=OCH3, W=O-daunosaminyl), 4-demetoksydaunorubicyna (3b. R1=H, W=O-daunosaminyl), 4-aminodaunorubicyna (3c: R1=NH2, W=O-daunosaminyl)

Także niektóre 7-O-pochodne o wzorze 3 są znane, na przykład 7-O-etoksykarbonylodaunomycynon (3d: Rt=OCH3, W O-COOC2II5), 7-O-THP-daunomycynon (3e* R1=OCH3, W=O-THP), 7-O-acetylodaunomycynon (3f: R1=OcH3, W=O-COCH3).

Związki według wynalazku odznaczają się wysoką aktywnością hamującą tworzenie złogów amyloidowych przez białka amyloidogenne i są zdolne do powodowania degradacji istniejących złogów amyloidowych.

Określenie amyloidoza obejmuje grupę chorób, których wspólną cechą jest skłonność niektórych białek do agregacji i osadzania się w postaci agregatów nierozpuszczalnych włókien w przestrzeni pozakomórkowej. Agregaty białkowe mogą wtedy powodować strukturalne i funkcjonalne uszkodzenia narządów i tkanek Klasyfikacja amyloidów i amyloidozy podana jest w biuletynie Bulletin of the World Health Organisation 1993, 71(1), 105.

Wszelkie różne typy amyloidu wykazują wspólną ultras-trukturalną organizację w przeciw-równolegle β-ułożonych warstwach pomimo, ze zawierają różne bardzo różniące się pomiędzy sobą podjednostki białka (G.G. Glenner, New England J Med. 1980, 3O2, 1283). Amyloidoza AL jest powodowana przez szczególne monoklonalne lmmunoglobulmowe cienkie łańcuchy, które tworzą włókna amyloidowe Te monoklonalne cienkie łańcuchy wytwarzane są przez monoklonalne komórki plazmy o niskim wskaźniku mitotycznym znane z mewrazliwości na chemoterapię. Złośliwość tych komórek polega na ich działaniu białkotwórczym

Kliniczny przebieg choroby zależy od selektywności zaatakowanych narządów; prognozy mogą być skrajnie niekorzystne w przypadku infiltracji serca (średni okres przeżycia <12 miesięcy) albo łagodniejszy w przypadku zajęcia nerki (średni okres przeżycia około 5 lat).

190 304

Cząsteczki, które mogą zablokować lub spowolnić tworzenie amyloidu i podwyższać rozpuszczalność istniejących złogów amyloidowych, wydają się jedyną rzeczywistą nadzieją dla pacjentów z amyloidozą AL. Ponadto ze względu na to, że ponadcząsteczkowa organizacja włókien amyloidowych jest taka sama dla wszystkich typów amyloidu, dostępność leku, który zakłóca tworzenie amyloidu i wzmaga rozpuszczalność istniejących złogów, umożliwiając usuwanie za pomocą normalnych mechanizmów, może być bardzo korzystna dla wszystkich typów amyloidoz, włączając amyloidozy ośrodkowego układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera i inne patologie.

I tak jednk je głównych patologicznych cech choroby Alzhe imera (AD), zespołu Downa, dcmencji pięściarskiej i mózgowej angiopatii αmcloigowej jest odkładanie się peptydów z 39-43 aminokwasów, określanych jako β-peptydy nmyloigowe (AP), w postaci nierozpuszczalnych, zdgzmcch na proteazę złogów nmcloidowych w miązszu mózgu i w ścianach naczyń. Ten znacznik jest związany z utratą komórek neuronalnych w korze mózgowej, regionie nym i jądrach podkorowych. Liczne badania wykazały, ze selektywne uszkodzenia różnych układów neuronalnccO i utrata połączeń nerwowych w korze czołowej wiąże się ze spadkiem zdolności poznawczych. Patogeneza i podstawa cząsteczkowa procesów neuroewyrodnieniowycO w AD nie jest dobrze poznana, lecz złogi amcloigowe w mózgu mogą odgrywać główną rolę w pochodzeniu tej choroby. Faktycznie działania neurotoksyczne in vitro peptydów Ap wobec różnych układów komórkowych, włączając pierwotnie hodowane neurony, opisane są przez licznych badaczy (Yankner i inni, Science 1989, 245, 417; Roher i inni, Biochem. B^rys. Res. Commun. 1991, 174, 572; Kol i inni, Brain Res. 1990, 533, 315; Copani i inni, NeuroReport 1991, 2, 763; Mattson i inni, J. Neurosci 1992, 12, 376; Mattson i inni, Brain Res. 1993, 621, 35; Pike i inni, J. Neurosci. 1993, 13, 1676).

Ponadto segregacja znanej AD z mutacjami w genach amcloidowccO białek prekursorowyrO (APP) sugeruje silną patogenetyczną funkcję odkładania β-amyloidu w AD (M. Mullan i inni, YINS 1993, 16, 392)-·. I tak rozpuszczalne postacie peptydów Ae są wytwarzane in vivo i in vitro w wyniku normalnego metabolizmu komórkowego (Haass i inni, Nature 1993,359, 322).

Neurotoksyczność peptydów Ae jest związana z ich właściwościami włókienkotwórceymi· Badania z peptydami syntetycznymi wskazują, że neurony hipokampu są niewrażliwe na działanie świeżego roztworu Ae1-40 albo Ae1-42 w ciągu 24 godzin, podczas gdy ich żywotność obniża się pod wpływem działania Ae1-40 albo Ae1-42 uprzednio przechowywanych w roztworze solanki przez 2-4 dni w temperaturze 37°C, co pozwala na agregację peptydów (Lorenzo i Yankner pNaS 1994, 91, 12243).

Z drugiej strony nie-kongofilowe formacje „preamyloidowe” zawierające nie-skupione peptydy Ae nie są związane ze zmianą neuronów (Tnglinvim i inni, Neurosci. Lett. 1988,93,191).

Właściwości neurotoksyczne i włókienkotwórcze peptydów Ae o pełnej długości łańcucha stwierdzono również w krótszym fragmencie reszt o rozpiętości 25-35 (AP25-35) sekwencji Ae. Przewlekłe, lecz nie ostre poddawanie neuronów hipokampa działaniu mikromo^αι^Ο stężeń AP25-35 wywołuje śmierć neuronów za pomocą aktywacji mechanizmu programowanej śmierci komórki znanej jako apoptoza (Forloni i inni, NeuroReport 1993, 4, 523). Tu znowu neurotoksyczność jest związana z właściwościami samoagregacji AP25-35.

Inne schorzenia neurozwyrodnieniowe, takie jak encefalopatia gąbczasta (SE), charakteryzują się śmiercią neuronów i pozakomórkowym odkładaniem się amclzigu, w tym przypadku pochodzącego od białka prionowego (PrP). Analogicznie do obserwacji, że e-amyloid jest neurztoksycznc, badano działanie syntetycznych peptydów homologicznych wobec różnych segmentów PrP pod kątem żywotności pierwotnych neuronów hipokampu szczura. Przewlekłe podawanie peptydu odpowiadającego fragmentowi PrP 106-126 wywołuje śmierć neuronów przez apoptozę, podczas gdy w tych samych warunkach zbita sekwencja PrP 106-126 nie zmniejsza żywotności komórek (Forloni i inni, Nature 1993, 362, 543). Stwierdzono, ze PrP 106-126 jest wysoce włókienkotwórcze in vitro i po zabarwieniu czerwienią Kongo agregaty peptydowe wykazują dwułomność zieleni wskazującą na tworzenie e-warstwowej struktury charakterystycznej dla amyloidu.

Zdolność związku o wzorze 1 do hamowania tworzenia włókien amyloidowycO testowano za pomocą rozpraszania światła i za pomocą prób z tioflawiną T.

190 304

Próbę z rozpraszaniem światła prowadzi się w sposób niżej opisany.

Αβ 25-35 (GSNKGAIIGLH) i PrP i06-i26 (KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG) syntetyzuje się, stosując chemię fazy stałej, za pomocą oprzyrządowania dostosowanego do biosystemów (430A Applied Biosystems Instruments) i oczyszcza się drogą chromatografii HPLC z odwróconą fazą (Beckman Inst, mod 243) według Forloni i innych, Nature i993, 362, 543.

Rozpraszanie światła roztworów peptydowych ocenia się za pomocą spektrofluorymetrii (Perkin Elmer LS 50B), przy czym wzbudzenie i emisję monitoruje się przy 600 nm.

Jeżeli fragmenty AP25-35 i PrP i06-i26 rozpuszcza się przy stężeniu 0,5-1 mg/ml (odpowiednio 0,4-0,8 mM i 0,2-0,4 mM) w roztworze i0 mM buforu fosforanowego pH 5, wówczas ulegają one spontanicznej agregacji w ciągu godziny.

Gdy do roztworów peptydów dodaje się związki o wzorze i w równomolowym stężeniu, to obserwuje się zapobieganie agregacji.

Za pomocą próby z tioflawiną T mierzy się zdolność testowanego związku do hamowania agregacji peptydów w włókna amyloidowe. Tworzenie amyloidu oznacza się ilościowo za pomocą fluorescencji tioflawiny T. Tioflawina T wiąże się specyficznie z włóknami amyloidowymi i wiązanie to powoduje przesunięcie w widmach absorpcji i emisji: intensywność sygnału fluorescencyjnego jest wprost proporcjonalna do masy utworzonego amyloidu.

Test prowadzi się w sposób niżej opisany.

Roztwory podstawowe peptydu AP25-35 otrzymuje się przez rozpuszczanie liofilizowanego peptydu w sulfotlenku dimetylowym (DMSO) w stężeniu 7,07 mg/ml.

Próbki tego roztworu rozpuszcza się w 50 mM buforu fosforanowego pH 5 tak, aby otrzymać końcowe stężenie peptydu i00 pM i poddaje się inkubacji w ciągu 24 godzin w temperaturze 25°C z dodatkiem lub bez dodatku 30 pM testowanego związku przy objętości końcowej ii3 pl. Związki rozpuszcza się uprzednio w DMSO w stężeniu 3,39 mM i następnie rozcieńcza wodą tak, aby uzyskać poniżej 3% DMSO (objętość/objętość) w mieszaninach inkubacyjnych.

Pomiar fluorescencji prowadzi się w sposób opisany przez Naiki i innych, Anal. Biochem. I989, I77, 244, oraz H. LeVine III, Protein Sci. I993, 2, 404. Poddane inkubacji próbki rozcieńcza się do stężenia peptydu 8 mg/ml w 50 mM buforze cytrynianu sodu pH 5 o zawartości 47 mM tioflawiny T w końcowej objętości i,5 ml. Fluorescencję mierzy się przy wzbudzeniu 420 nm i emisji 490 nm w spektrofotometrze fluorescencyjnym Kontrona i uzyskane wartości uśrednia się po odjęciu fluorescencji tła 47 mM ThT.

Wyniki określa się w postaci fluorescencji względnej, to znaczy w porównaniu z procentową fluorescencją samego inkubowanego peptydu AP25-35 (próba kontrolna).

Związek o wzorze i zmniejsza fluorescencję tioflawiny T do 90% po wspólnej inkubacji z roztworem peptydu, a jego toksyczność jest prawie niewykrywalna.

Aktywność związków według wynalazku można również wykazać za pomocą ich interferencji z wyzwalaną przez zaszczepienie agregacją peptydu Aei-40 w postaci monomerycznej. Aktywność omawianych związków określa się w niżej opisany sposób.

Podstawowy roztwór monomeru peptydu Aei-40 otrzymuje się przez rozpuszczanie peptydu w sulfotlenku dimetylowym w stężeniu 33,33 mg/ml. Roztwór podstawowy rozcieńcza się następnie w stosunku i do ii,5 za pomocą sulfotlenku dimetylowego. Roztwór ten rozcieńcza się następnie za pomocą i0 mM buforu fosforanowego pH 7,4 o zawartości i50 mM chlorku sodu, uzyskując roztwór testowy.

Do rury Eppendorfa zawierającej 47 pl roztworu monomeru peptydu Afi i-40 dodaje się 3 μΐ 880 μΜ roztworu wodnego testowanego związku zzwierającego 66,4 μΜ, bazując na zawartości monomeru Aei-40, przedwstępnie utworzonych poddanych skowaniu włókien Aei-40: uzyskany roztwór jest 20 pM w monomerze Aei-40, 50 pM w testowanym związku zawiera 4 pM, bazując na zawartości monomeru Aei-40, przedwstępnie utworzonych poddanych sonowaniu. włókien Apl-40. Mieszaninę pozostawia się do agregacji w ciągu godzin w temperaturze 37°C. Następnie zawiesinę odwirowuje się przy i5000 rpm w ciągu i5 minut w temperaturze +4°C, ciecz znad osadu oddziela się i monomer Aei-40 określa ilościowo za pomocą HPLC.

190 304

Aktywność niektórych reprezentatywnych związków podaje tabela i. Aktywność wyraza się jako procent hamowania agregacji 20 μΜ roztworu monomeru Api-40 stymulowanego przez 4 μΜ. bazując na zawartości monomeru Αβί-40. przedwstępnie utworzonych poddanych sonowaniu włókien Αβ i -40.

Tabela i

Związek	Hamuyadίe w %
la	22.9
ic	36.0
ie	26.2
ip	3i.7
iq	24.2
iac-I	54.2

Związki według wynalazku można stosować do wytwarzania środków leczniczych nadających się do zapobiegania. hamowania albo do spowalniania tworzenia wytwarzanych przez różne amyloidotwórcz.e białka złogów amyloidowych albo do degradacji tych złogów. Tak więc związki według wynalazku można stosować do zapobiegania i do leczenia w przypadku różnych typów schorzeń amyloidozowych. Schorzenia amyloidozowe obejmują amyloidozy obwodowe. takie jak amyloidoza AL. oraz amyloidozy ośrodkowego układu nerwowego. takie jak choroba Alzheimera. zespół Downa. encefalopatie gąbczaste i tym podobne.

Wynalazek obejmuje tez kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek o wzorze i albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. podłożem lub innymi dodatkami. jeśli to pożądane.

Ponadto wynalazek dotyczy stosowania związku o wzorze i albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środków leczniczych do stosowania w leczeniu choroby amyloidozowej.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze i albo jego sól można wytwarzać w sposób konwencjonalny. z zastosowaniem konwencjonalnych nie toksycznych nośników lub rozcieńczalników w różnych postaciach do dawkowania i stosując różne drogi podawania.

W szczególności związki o wzorze i można podawać:

A) Doustnie, na prznkładjako tabletki, pastyl pi, paletylpi eto ssania, zawaesiny wodne lub olejowe. zwilżane proszki lub granulki. emulsje. twarde lub miękkie kapsułki albo syropy lub eliksiry. Kompozycje do stosowania doustnego można wytwarzać według znanych metod stosowanych do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych i kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej substancje słodzące. aromatyzujące. barwiące i konserwujące w celu uzyskania farmaceutycznie dunkunałnch i smacznych preparatów.

Tabletki zawierają substancję czynną w mieszaninie z nie toksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym podłożem odpowiednim do wytwarzania tabletek. Podłożem takim mogą być na przykład obojętne rozcieńczalniki. takie jak węglan wapnia. węglan sodu. laktoza. fosforan wapnia albo fosforan sodu; środki granulujące i rookrunoaaące. na przykład skrobia kukurydzioda lub kwas alginowy; środki wiążące. na przykład skrobia kukurydziana. żelatyna lub guma arabska. oraz środki nadające poślizg. na przykład stearynian magnezu lub kwas stearynowy albo talk. Tabletki mogą być niepowlekane albo mogą być powlekane za pomocą znanych technik w celu opóźnienia dezintegracji i absorpcji w przewodzie żołąbaowoj elkowym. przy czym uzyskuje się działanie przedłużone w ciągu dłuższego czasu. Na przykład można stosować substancję opóźniającą działanie. takąjak modontearynian glicernlown albo bintearyman glicerydowy.

Jako preparaty do podawania doustnego można również wymienić twarde kapsułki żelatynowe. w których substancja czynna jest zmieszana z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem.

190 304 takim jak na przykład węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin, albo miękkie kapsułki żelatynowe, w których substancja czynna jest zmieszana z wodą lub olejem, na przykład takim jak olej arachidowy·', ciekła parafina lub oliwa z oliwek. Zawiesiny wodne zawierają substancję czynną w mieszaninie z rozcieńczalnikami odpowiednimi do otrzymywania zawiesin wodnych.

Podłożami takimi są środki utrzymujące zawiesinę, na przykład sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksy, propylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, tragakant i guma arabska; środkami dyspergującymi lub zwilżającymi mogą być występujące w przyrodzie fosfatydy, na przykład lecytyna, albo produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynian polioksyetylenu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długim łańcuchu, na przykład heptadekaetylenoksycetanol, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian polioksyetylenosorbitanu.

Te zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, na przykład p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków aromatyzujących, albo jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharazoza lub sacharyna. Zawiesiny olejowe można otrzymywać przez zawieszanie substancji czynnej w oleju roślinnym, na przykład takim jak olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy albo olej z orzechów kokosowych, albo w oleju mineralnym, takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środki zagęszczające, na przykład wosk pszczeli, twardą parafinę albo alkohol cetylowy. W celu uzyskania smacznych preparatów doustnych można dodawać środki słodzące, takie jak wyżej wymienione, i środki aromatyzujące.

Kompozycje te można konserwować przez dodawanie przeciwutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy. Zdolne do dyspergowania proszki i granulaty odpowiednie do wytwarzania zawiesin wodnych przez dodawanie wody zawierają substancję czynną w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilzającym, środkiem utrzymującym zawiesinę i jednym lub więcej środkiem konserwującym. Odpowiednie środki dyspergujące lub zwilzające oraz środki utrzymujące zawiesinę są już wymienione przykładowo powyżej. Mogą być tez obecne dalsze dodatki, na przykład środki słodzące, aromatyzujące i inne.

Kompozycje według wynalazku mogą również występować w postaci emulsji olej w wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, na przykład oliwa z oliwek albo olej arachidowy, albo olej mineralny, na przykład ciekła parafina albo ich mieszaniny.

Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być żywice występujące w przyrodzie, na przykład guma arabska lub tragakant, występujące w przyrodzie fosfatydy, na przykład soja, lecytyna, oraz estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian sorbitanu, i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą również zawierać substancje słodzące i aromatyzujące. Syropy i eliksiry mogą zawierać środki słodzące, na przykład glicerynę, sorbitol albo sacharozę. Preparaty takie mogą również zawierać środki łagodzące, konserwujące oraz środki aromatyzujące i barwiące.

B) PozajelitowOi a woę c podskórnie albo dożylnie albo domięśniowo albo domositowo albo za pomocą technik infuzyjnych, w postaci sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji. Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji.

Te zawiesiny można wytwarzać według znanych metod, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilzające oraz środki utrzymujące zawiesinę, które wymieniono powyżej. Sterylnymi preparatami do iniekcji mogą być również sterylne roztwory lub zawiesiny do iniekcji w nie toksycznym pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład roztwór w 1,3-butanodinlu. Wśród dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników wymienia się wodę, roztwór Ringera i izotomcony roztwór chlorku sodu. Ponadto zazwyczaj stosuje się sterylne ciekłe oleje jako rozpuszczalniki lub środowisko utrzymujące zawiesinę.

190 304

Do tego celu można stosować obojętne oleje ciekłe obejmujące syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, mogą znaleźć zastosowanie w preparatach do iniekcji.

Typowa dawka dzienna wynosi od około 0,1 do około 50 mg na kg wagi ciała, odpowiednio do aktywności danego związku, wieku, wagi i stanu leczonego osobnika, od typu i stopnia schorzenia i od częstotliwości i drogi podawania; korzystnie dawka dzienna wynosi 5 mg do 2 g. Ilość substancji czynnej, która jest zestawiona z nośnikiem w celu uzyskania dawki jednostkowej zmienia się w zależności od leczonego osobnika i danego sposobu podawania. Na przykład preparat przeznaczony do podawania doustnego może zawierać od 5 mg do 2 g substancji czynnej w zestawieniu z odpowiednią i korzystną ilością nośnika, która może zmieniać się od około 5 do 95% całej kompozycji. Dawka jednostkowa zawiera zazwyczaj od około 5 mg do około 500 mg substancji czynnej.

Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1. Oksym 8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)antrazalonu (1a)

Etap 1

Daunorubicynę (3a, 1,58 g, 3 mmole) rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (20 ml), dodaje się 3,4-dimetoksybenzyloaminę (2 g, 12 mmoli) i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny 1N HCl (400 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (200 ml). Fazę organiczną przemywa się wodą (2 x 200 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, zatęża do niewielkiej objętości pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluen-aceton (91 objętościowo) jako układu eluującego, otrzymując 1 g 8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)antrazalonu 2a (R1=OCH3, R2=3,4-dimetoksybenzyl). Chromatografia cienkowarstwowa TLC na płytkach z żelu krzemionkowego F254 (Merck), układ eluujący dichlorometan-aceton (95:5 objętościowo) Rf=0,56; FAB-MS (+): m/z 530 [MH]+; 380 [M - CH2, (C_ĆH (OCH3)2 + 2H]+;

*HNMR (400 MHz, CDO3) δ:

1,43 (s, 3H, CH₃); 2,34 (d, J=17,JHz, IH, CH(H)-12); 2,26, 2,67 (dwa dublety, J=19,4Hz, 2H, CH2-10); 2,81 (dd, J=7,3, 17,5Hz, 1H, CH(H)-12); 3,24, 3,79 (dwa dublety, J=12,8Hz, 2H, N-CH2-Ph); 3,85, 3,86 (2xs, 6H, 2xOCH3); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 4,77 (d, J=7,3Hz, 1H, H-7); 6,6-6,8 (m, 3H, aromatyczne atomy wodoru); 7,38 (d, J=7,6Hz, 1H, H-3); 7,77 (dd, J=7,6, 7,8Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,8Hz, 1H, H-1); 13,22 (s, 1H, OH-11); 13,50 (s, 1H, OH-6).

190 304

Etap 2

Do roztworu 8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)antrazałonu 2a (1g, 1,89 mmoli) w 30 ml etanolu dodaje się chlorowodorek hydroksyloaminy (0,2 g, 2,83 mmoli) i octan sodu (0,38 g, 2,83 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór zatęża się do niewielkiej objętości, dodaje się eter dietylowy i wytrącony osad związku (la) odsącza się: 0,55 g (wydajność 54%). FAB-MS: m/z 545 [M+H]+; 151 [C9H11O2] 'HNMR (200 MHz, CDCl3) δ:

1,55 (s, 3H, CH3); 2,68 (d, J=16,9 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,77, 2,87 (dwa dublety, J=19,3 Hz, 2H, CH2-10); 2,81 (dd, J=5,7, 16,9 Hz, 1H, CH(H)-12); 3,15, 3,78 (dwa dublety, J-12,7 Hz, 2H, N-CH2-Ar); 3,83, 3,85 (dwa singlety, 6H, dwa OCH3); 4,07 (s, 3H, 4-OCH3); 4,60 (d, J=5,7 Hz, 1H, H-7); 6,6-6,8 (m, 3H, aromatyczne atomy wodoru); 7,04 (s, 1H, C=NoH); 7,37 (dd, J=1,1, 8,6 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,26, 13,51 (dwa singlety, 2H, fenolowa grupa Oh).

Przykład 2. Oksym 8-N-alliloantrazalonu(1b)

lb

Etap 1

Daunorubicynę (3a, 1,58 g, 3 mmole) poddaje się reakcji z alliloaminą (0,9 g, 12 mmoli) w sposób opisany dla wytwarzania związku o wzorze 2a w przykładzie 1. Surowy produkt poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem dichlorometanu i acetonu (98:2 objętościowo) jako układu eluującego, otrzymując 0,85 g 8-N-alliloantrazalonu 2b (R1=OCH3, R2—allil).

TLC na płytkach z żelu krzemionkowego F254 (Merck), układ eluujący: dichlorometanaceton (95:5 objętościowo) Rf=0,1;

*HNMR (200 MHz, CDCh) δ:

1,37 (s, 3H, CJH); 2,4) (d, 117,6! =1, 1H, CH(H)-12); 2,64 (m, 2H, CH_?- 1C); 2,88 (dd, J=7,2, 17,6Hz, 1H, )Η(Η)-12); 2,8-3,4 (m, 2H, CH7.CH=CH_?.); 4,04 (s, 3H, 4-OCH.3); 5,0-5,2 (m, 2H, CH,CH=CH,); 5,90 (m, 1H, CH2.CH=CH₇;); 7,37 (d, J=8.4Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,6, 8,4Hz, 1H, H-2); 8,00 (d, J=7,6Hz, 1H, H-1); 13,0, 13,5 (2xs, 2H, OH-6 + OH-D).

Etap 2

Do roztworu 8-N-alliloantrazalonu 2b (1,5 g, 3,58 mmoli) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek hydroksyloaminy (0,41 g, 5,8 mmoli) i octan sodu (0,47 g, 5,8 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór zatęża się do niewielkiej objętości, dodaje się n-heksan i wytrącony oksym (1b) odsącza się, otrzymując 1,2 g (wydajność 77%) produktu.

FAB-MS: m/Z 435 [M+H] +;

*HNMR (200 MHz, CDCh) δ:

1,48 (s, 3H, CH3); 2,6-3,0 (m, 5H, CH2-12 + CE,-10 + CH(H)N); 3,30 (m, 1H, CH(H)N); 4,06 (s, 3K, 4-OCH3); 4,83 (d, J=6,4 Hz, 1H, H-7); 5,02 (d, J=17,lHz, 1H, CH=CH (H-trans)); 5,09 (d, J=10,1 Hz, 1H, CH=CH(H-cis)); 5,90 (m, 1H, NCK2CH = CH2); 7,08 (s, 1H, C=N-OH); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, J=7,7, 8,4 Hz, 1H, H-2); 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,20, 13,55 (dwa singlety, 2H, fenolowa grupa OH).

190 304

Przykład 3. O-metylooksym 8-N-alliloantrazalonu (1c)

1c

Do roztworu 8-N-alliloantrazalonu 2b, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 2, (0,5 g, 1,19 mmoli) w 15 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy (0,2 g, 2,38 mmoli) i octan sodu (0,2 g, 2,38 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Mieszaninę reakcyjną podaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę cykloheksan-octan etylu (80:20 objętościowo) i otrzymuje się 0,15 g (wydajność 28%) związku o wzorze 1c. TLC na płytkach z żelu krzemionkowego F254 (Merck), układ eluujący cykloheksan-octan etylu (50:50 objętościowo) Rf=0,37. ESI-MS: m/z 449 [M+H]+;

'HNMR (400 MHz, CDCty δ:

1,50 (s, 3H, CH₃); 2,64 (d, J=17,JH1, 1H, CH(H)-12); -^,2^, 2,82 (dwa dublety, J=19,2Hz, 2H, CH2-10); 2,84 (dd, J=6,8, 17,5Hz, 1H, CH(H)-12); 2,55, 3,30 (dwa multiplety, 2H, N-CHaCHHCH); 3,79 (s, 3H, N-OCH3); 4,07 (s, 3H, 4-OCH3); 4,80 (d, J=6,8Hz, 1H, H-7); 5,05 (m, 2H, CHiCHhCH^; 5,89 (m, 1H, C^CHHCHO; 7,36 (dd, J=0,8, 8,5Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 8,5Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J=0,8, 7,7Hz, 1H, H-1); 13,23, 13,56 (dwa s, 2H, OH-6 + OH-11).

Postępując w sposób opisany w powyższych przykładach, można również otrzymywać następujące związki.

Przykład 4. O-benzyłooksym 8-N-alliloantrazalonu (1d) (R1HOCH3, R2=allil, R3=OCH2Ph)

Przykład 5. O-metylooksym 8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)antrazalonu (1e)

le

Do roztworu 8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)antrazalonu 2a (1 g, 1,88 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 1, w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy (0,62 g, 7,42 mmoli) i octan sodu (1,01 g, 7,42 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym i sączy, otrzymując 0,69 g (wydajność 65%) związku o wzorze 1e. Związek o wzorze 1e przeprowadza się w chlorowodorek, dodając metanolowy kwas chlorowodorowy do roztworu związku w dichlorometanie i wytrącając chlorowodorek za pomocą eteru dietylowego.

ESI-MS: m/z 559 [M+H]+;

'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, T=55°C) δ:

190 304

1,52 (s, 3H, C RH; 2,2-3; 8 (m, 6H, C R-R 2 <-^^₂-10 2 NCRNC);3,65, 3,70, 3,71 (trz7 singlety. 9H. trzy OCR); 3.95 (s. 3H. 4-OCHr). 4.47 (s. 1H. H-7). 6.7-6.9 (m. 3H. C6R(OCHR); 7.60 (m. 1H. H-3); 7.88 (m. 1H. H-1 + H-2). I3.00. 13.4i (dwa singlety 2H. OH-6 + OH-ii).

Przykład 6. O-benoyluoknym 8-N-(r.4-blmetoanobedoolo)αdtrαzαlodu (if)

Do roztworu 8-N-(3.4-dimetoknybenzylu)antrooalodu 2a (0.5 g. 0.94 mmoli). otrzymadegu w sposób opisany w przykładzie i. w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-benoolohydroknoloαmino (0.30 g. 1,88 mmoli) i octan sodu (0.26 g. 1.88 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu I2 godzm. Rozpuszczalnik odparowuje się Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie. fazę organiczną oddziela się. suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do niewielkiej objętości. Mieszaninę reakcyjną poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan-aceton (95'5 objętościowo). otrzymując 0.30 g (wydajność 50%) związku o wzorze if.

ESI-MS: m/z 635 [M+H]+

12NMR (200 MHz. CDCb) δ:

1.54 (s, 3H, CR), CH4 12 J=(d,J Hz, 1 H, CH(H)-12); 276, 2,88 Zdw8 duMaty b=m,3 Hz. 2H. CR-10). 2.82 (dd. J=5.9. I7.6 Hz. 1H. CH(H)-i2); 3.I6. 3.77 (dwa dublety J=i2.7 Hz. 2H. N-CH2-Ar). 3.84. 3.86 (dwa singlety 6H. dwa OCR); 4.08 (s. 3H. 4-OCR). 4.57 (d. J=5.9 Hz. iH. H-7); 5.03 (m. 2H. OCRPh); 6.74 (m. 3H. C6R-(OCR)2); 7.26 (m. 5H. Ph); 7.36 (m. iH. H-3); 7.78 (dd. J=9.0 Hz. 1H. H-2). 8.04 (d. J=9.0 Hz. iH. H-i); 13.29. 13.50 (dwa singlety 2H. OH-6 + OH-11)

Przykład 7. O-metolooanym 8-N-bedzoluαntraoalonu (ig) (R^OCR. R2=benool. R^OCR)

Przykład 8. O-benoylooksym 8-N-bedonluantraoalonu (1h) (RiOCR. R9=benzyl. R^OCRPh)

Przykład 9 O-metylooksom 8-N-(4-trifluorometylobenoylo)adtrozalonu (ii) (Ri=OCR. R2=4-trifluorametylobenool. R^OCR)

Przykład 10. O-benzylooksYyn 8-N-(4-trifluorometyloteIdtylo)^0dtr£azaonu (il) (Ri=OCR. R2=4-trifluorometylobedznl. R^OCRPh)

Przykład 11. Oksym 8-\7J,5-di4dbutyl(ii4dlyjbΌks\0badyjc)JHldτao,Hkedl (im) (Ri=OCR. R2=3.5-di-t-butylo-4-hynroknybedool. Rr=OH)

Przykład 12. O-metnϊooksom 8-N-(3.5-di-t-butylo-4-hynroknybenoolo)αntrαoalodu (in) (Ri=OCR. R2=3.5-di-t-butolo-4-hybroksobenzol. R^OCR)

Przykład 13. O-benoylooknom 8-N-(r,5-di-t-butylo-4-hobroknybedzolo)αdtraoalodu (io) (Ri=OCR. R2=3,5-di-t-butylo-4-hydroknybenoyl. R^OCRPh)

Przykład 14 O-metnlooanym 8-N-(4-pirodolometylo)antrazalodu (ip)

190 304

Etap i

Dauaoruaicyaę (3a, i,58 g, 3 mmole) rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (20 ml), dodaje się 4-amlaomeeylopirydyaę (i,2 g, i2 mmoli) i mietzjaiaę utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu i6 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny iN HCl (400 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (200 ml). Fazę organiczną przemywa się wodą (2 x 200 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, zatęża do niewielkiej objętości pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny toluen-aceton (9:i objętościowo) jako układu eluującego, otrzymując 0,95 g (wydajność 67%) 8-N-(4-pirydylomeeylo)antrazaloau 2c (RrOCH',, R2==4-pnydylometyl).

FAB-MS (+): m/z 47i [MH]+; 380 [M - CHi(C₅H4N) + 2H]+;

'HNMR (400 MHz, CDCI3) δ:

i,39 (s, 3H, C3H, ; 2,50 (d, 9Hz, 1H, CH(H)-12); 2,78 (2, 2H, CŁb, 10) 2,90 (2d,

J=7,3, i7,9Hz, iH, CH(H)-i2); 3,70, 4,07 (dwa dublety, Jh16,7Hz, 2H, N+CH7-Pv); 4,07 (s, 3H, OC^); 4,76 (d, Jh7,3Hz, iH, H-7); 7,40 (d, Jh7,3Hz, iH, H-3); 7,79 (dd, J = 7,3Hz, iH, H-2); 7,89 (d, J=6,0Hz, 2H, CiJUN); 8,02 (d, J=7,7Hz, iH, H-i; 8,70 (d, J=6,0Hz, 2H, C6H5N); i3,i4 (s, iH, OH-ii; i3,45 (s, iH, OH-6).

Etap 2

Do roztworu 8-N-(4-piaydvlometylo)aaerαzalonu 2c (0,5 g, i,06 mmoli) w 30 ml etanolu dodaje się chlorowodorek O-metylohydroktvlojmiav (0,i8 g, 2,i5 mmoli) i octan sodu (0,29 g, 2,i5 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu i2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór zatęża się do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan-aceton (80:20 objętościowo) i otrzymuje się 0,i8 g (wydajność 34%) związku ip.

ESI-MS: m/z 500 [M+H]+;

'HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:

i,4i (s, 3H, CH3); 2,48 (d, Jh19,0 Hz, iH, CH(H)-i0); 2,54 (d, Jh17,1Hz, iH, CH(H)i2); 2,90 (m, 2H, CH(H)-i2 + CH(H)-i0); 3,5i, 4,08 (dwa dublety, Jh17,5 Hz, 2H, N-CH2Py); 3,72 (s, 3H, N-OC^); 3,94 (s, 3H, 4-OCH3); 4,48 (d, J=6,3 Hz, iH, H-7); 7,60 (m, 2H, C5H5N); 7,84 (m, 2H, H-i + H-2); 8,67 (m, 2H, C5H5N); O^, i3,48 (dwa singlety, 2H, OH6 + OH-ii).

Przykład i5. O-benzylooksym 8-N-(4-pirvdylomrtylo)antrjzaloau (iq)

190 304

Roztwór 8-N-(4-pircdylometylo)nntraznlonu 2c (0,5 g, 1,06 mmoli) w 30 ml etanolu traktuje się chlorowodorkiem O-benzclohydrzkscloαminc (0,4 g, 2,51 mmoli) i octanem sodu (0,34 g, 2,51 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym sinrcennem sodu i zatęża do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu-acetonu (80:20 objętościowo) i otrzymuje się 0,19 g (wydajność 31%) związku 1q

ESI-MS: m/z 576 [M+H]+, ‘HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:

1,40 (s, 3H, CH₃); 2(3 (2, J=(7,0 Hz, 1 H, CH(H)-12); )2^^0, 2,50 ,2wa duMaCd, J=1C, J Hz, 2H, CH2-10); 2,85 (dd, J=6,8, 17,0 Hz, 1H, CH(H)-12); 3,20, 3,90 (dwa dublety, J=15,0 Hz, 2H, N-CH2-Py); 3,93 (s, 3H, 4-OCH3); 4,39 (d, J-6,8 Hz, 1H, H-7), 4,96 (s, 2H, OCH2PO); 7,23 (m, 7H, Ph + C5H3N); 7,60 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-1 + H-2); 8,43 (dd, J—1,7, 4,3 Hz, 2H, C5H5N); 13,00, 13,40 (szerokie sygnały, 2H, 0h-6 + OH-11).

Przykład 16. N,N-Uimetylo0y7raezn 8-N-alliloantraealonu (1r) (R1OCH3 R2=allil, R3=N(CH3)2)

Przykład 17. 4-metyloplgerazcnclohc7razzn 8-N-(4-pirydcnometclo)nnlrazalonu (1s) (R1=OCH3, R2=4-giryUcnomelyl, R3=4-metylo-gigerαzcnyl)

Przykład 18. 4-morfolinohy7razon 8-N-(4-pπydcnometylo)anlraealonu (11) (R1=OCH3, R2=4-pirydynometcl, R3=4-morfolinyl)

Przykład 19. O-metylooksym 4-Uemetoksy-8-N-(4-giry7cnomelylo)anlrazalonu (1u) (R1=H, R2=4-piiydcnomelyl, R3=O2H3)

Przykład 20. O-metylooksym 8-N-(3-bromobeneylo)nntrazalonu (1v) (R1OCH3, R2=3-bromobenzyl, R3=OCH3)

Przykład 21. O-etytooksym 8-N-alliloanlrazalonu (1w)

iw

Do roztworu 8-N-alliloαntraealonu 2J (0,6 g, 1,43 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 2, w 15 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-etylohydrokscloaminy (0,27 g, 2,77 mmoli) i octan sodu (0,36 g, 2,77 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zalęża do niewielkiej objętości. Mieszaninę reakcyjną poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny cykloheksan-octan etylu (90:10 objętościowo) i otrzymuje się 0,43 g (wydajność 65%) związku 1w.

ESI-MS: m/z 463 [M+H]+;

*HNMR (400 MHz, CDCh) δ:

1,18 (l, J=7,0Hz, 3H, OCH2CH3); 1,50 (s, 3H, 2H3); 2,64 (d, J=16,5Hz, 1H, 2H(H)-12); 2,70, 2,80 (dwa dublety, J=18,0Hz, 2H, CH2-IO); 2,75, 3,30 (dwa multiplety, 2,, N-CH2CHCHL·); 2,84 (dd, J=6,4, 16,5Hz, 1H, CH(H)-12); 4,04 (m, 2H, N-O2H22H3); 4,08 (s, 3H, 4-O2H3); 4,82 (d, J=6,8Hz, 1H, H-7); 5,10 (m, 2H, CH2CH=CH2); 5,90 (m, 1H, CH2CH=CH2); 7,37 (dd, J=1,1, 8,6Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,9, 8,6Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J=1,1, 7,9Hz, 1H, H-10; 13,24, 13,56 (dwa singlely, 2H, OH-6 + OH-11).

190 304

Przykład 22. N-metalahaśrazon 8-N-allilaantraoalonu (1y)

ly

Do roztworu 8 -N-alliloantrazalonu 2b (0,5 g, 1,19 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 2, w 15 ml etanolu wprowadza się N-metylohydrazynę (0,45 g, 9,52 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do niewielkiej objętości. Mieszaninę reakcyjną poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan-metanol (95:5 nmjętnOcinwo) i otrzymuje się 0,31 g (wydajność 58%) związku 1y.

ESI-MS: m/z 448 [M+H]+;

'HNMR (200 MHz, CDCla) δ:

1,45 (s, 3H, CH₃); 2,35 (d, 5=16 ,2Hz, 2H, CH(H)-12); 2,28 (d6, Ud,4, 16,4H1, 1H, CH(H)-12); 2,72 (m, 2H, CH,^); 2,70, 3,30 (dwa multiplety, 2H, N-C^C^CH^; 2,88 (s, 3H, NHCH3); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 4,88 (d, J=6,4 Hz, 1H, H-7); 5,10 (m, 2H, CH2CHHCH2); 5,90 (m, 1H, CH2CHHCH2); 7,36 (dd, J=0,9, 8,5Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 8,5Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J=0,9, 7,7Hz, 1H, H-1); 13,21, 13,59 (dwa s, 2H, OH-6 + OH-H).

Przykład 23. O-etylonksym 8-Nl(4-óiryśylometylo)antrazalonu (1x)

Do roztworu 8-N-(4-óiradylometyln)antraoalonu 2c (0,5 g, 1,06 mmoli) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-etylohydroksyloaminy (0,4 g, 4,1 mmoli) i octan sodu (0,56 g, 4,1 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozciera się z mieszaniną etanolu i eteru śietylowegn, sączy i przemywa tą samą mieszaniną, otrzymując 0,5 g (wydajność 92%) związku tytułowego 1x.

ESI-MS: m/z 514 [M+H]⁺;

'HNMR (200 MHz, DMSO-d,) δ:

1,12 (t, J=7,0 Hz, 3 H, CH3CH2OC H,4) (s, 3H, CH₃) , 2H5; 2,95 (2wa dublety UW Hz, 2H, CHrW); 2,55 (d, J=17,1 Hz, 1H, CH(H)-12); 2,94 (dd, J=6,4, 17,1 Hz, 1H, CH(H)12); 3,62, 4,21 (dwa dublety, J=17,3 Hz, 2H, N-C^Py); 3,95 (s, 3H, 4-OCH3); 4,00 (m, 2H, C^C^O); 4,48 (d, J=6,4 Hz, 1H, H-7); 7,63 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 4H, H-1 + H-2 + C5H5N); 8,78 (d, 6,6 Hz, 2H, C5H5N); 13,04, 13,49 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

190 304

Przykład 24. O-^-pirydylometylcOoksym 8-N-(4-plryyylometylo)antrazalonu (1z)

Do roztworu 8-N-(4-plryyylometylo)antrazalonu 2c (0,5 g, 1,06 mmoli) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-^-pirydylometyloj-hydroksyloaminy (0,42 g, 2,61 mmoli) i octan sodu (0,36 g, 2,61 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny chloroformu-metanolu (20:1 objętościowo) i otrzymuje się 0,23 g (wydajność 38%) związku 1z. Związek przeprowadza się w chlorowodorek w sposób opisany w przykładzie 5.

ESI-MS: m/z 577 [M+H]+;

‘HNMR (200 MHz, DMSO-dg) δ:

1,38 (s, 3H, CHH; 2,H7, 3,00 (dwa dublety, J=19,0 =1, 2H, CHd 0^ 2,10 (d, J-l (,6 1-17 1H, CH(H)-12); 3,05 (dd, J=6,3, 17,6 Hz, 1H, CH(H)-12); 3,61, 4,16 (dwa dublety, J=16,6 Hz, 2H, N-CH2Py); 3,96 (s, 3H, 4-OCH3); 4,56 (d, J=6,3 Hz, 1H, H-7); 5,24 (s, 2H, OCH2Py); 7,60 (m, 3H, H-3 + C5H5N); 7,89 (m, 4H, H-1 + H-2 + C5H5N); 8,67, 8,75 (dwa dublety, J=6,3 Hz, 4H, C5H5N); 13,05, 13,52 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Przykład 25. Oksym antrazalonu (1aa)

Etap 1

8-N-(3,4-dimetoksybenzylo)antrazalon (2a, 1,0 g, 1,89 mmoli) rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu (40 ml) i wody (2 ml) i traktuje 6,3-yichloro-5,6-yicyjano-1,4-benzochinonem (DDQ, 0,5 g, 1,89 mmoli) w temperaturze pokojowej. Po upływie 4 godzin mieszaninę reakcyjną przemywa się 5% wodnym wodorowęglanem sodu (3 x 200 ml), a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 0,61 g (85%) antrazalonu (R1OCH3, R2=H).

FD-MS: 380 [MH]+; 362 [M-NH3]+ ‘HNMR (400 MHz, CDCh) δ:

1,45 (s, 3H, CH,); 2,4)3 2d, .©Π,5=117 IH, CH(H)-(((; 1,76. 2,84 2dwa dbblety, J^^Hz, 2H, CH2-10); 2,86 (dd, J=7,3, 17,5Hz, 1H, CH(H)-12); 4,08 (s, 3H, OCH3); 5,14 (d, J=7,3Hz, 1H, H-7); 7,37 (d, J=8,5Hz, 1H, H-30; 7,76 (dd, Jd©, 8,5Hz, 1H, H-2); 8,01 (d, J=7,7Hz, 1H, H-1); 13,14 (s, 1H, OH-11); 13,60 (s, 1H, OH-6).

190 304

Etap 2

Do roztworu antrazalonu 2d (0,5 g, 1,32 mmoli) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek hydroksyloaminy (0,14 g, 2 mmole) i octan sodu (0,27 g, 2 mmole) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny chloroform-metanol (48:2 objętościowo) i otrzymuje się 0,06 g (wydajność 12%) związku 1aa w postaci mieszaniny 1· 1 oksymów E i Z.

ESI-MS: m/z 395 [M+H]+;

‘HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:

1,43, 1,59 (dwa singlety, 6H, CH3); 2,28, 2,51 (dwa dublety, J=14,7Hz, 2H, CH(H)-12 dwóch oksymów); 2,60, 2,72 (dwa dublety, J=18,6Hz, 2H, CH2-10 jednego izomeru); 2,58, 3,13 (dwa dublety, J=18,6Hz, 2H, CH2-IO drugiego ezornem); 2,68, 2,90 (dwa dublety, J=7,6, 14.7Hz, 1H, CH(H)-12 dwóch oksymów); 3,96 (s, 3H, OÓH3); 4,65, 4,68 (dwa dublety, J=7,6Hz, 2H, H-7 dwóch oksymów); 7,64 (m, 1H, H-3); 7,85 (m, 2H, H-1 + H-2); 10,45, 10,52 (dwa singlety, 2H, NOH dwóch oksymów); 13,00, 13,60 (szerokie sygnaty, 2H, OH-6 + OH-11).

Przykład 26. O-metylooksym antrazalonu (1ab)

Do roztworu antrazalonu 2d (0,5 g, 1,32 mmoli) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy (0,33 g, 3,9 mmoli) i octan sodu (0,53 g, 3,9 mmoli) 1 ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan-aceton (90:10 objętościowo) i otrzymuje się 0,12 g (wydajność 23%) związku lab.

ESI-MS: m/z 409 [M+H]+;

‘HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:

1,71 (dwa singlety, 6H, CH3); 2,60 (d, J=15,5Hz, 1H, CH(H)-12); 2,74, 3,32 (dwa dublety, J=18,5Hz, 2H, CH2-10); 3,02 (dd, J=6,2, 15,5Hz, 1H, CH(H)-12); 3,80 (s, 3H, NOCH3); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 4,94 (d, J=6,2 Hz, 1H, H-7); 7,37 (dd, J=1,3, 8,6Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 8,6Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J=1,3, 7,7Hz, 1H, H-1); 13,22, 13,64 (s, 2H, OH-6 + OH-11).

Przykład 27. O-etylooksym antrazalonu (1ac) I i II

lac

190 304

Do roztworu antrazalonu 2d (0,5 g, 1,32 mmoli) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-etylohydroksyloaminy (0,51 g, 5,2 mmoli) i octan sodu (0,71 g, 5,2 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny heksan-octan etylu-metanol (50:20:5 objętościowo) i otrzymuje się 0,085 g (wydajność 15%) mniej polarnego izomeru związku 1ac-I o temperaturze topnienia 258-261°C (rozkład) i 0,095 g (wydajność 17%) bardziej polarnego izomeru związku 1ac-II o temperaturze topnienia 147-149°C

ESI-MS: m/z 423 [M+H]+;

'HNMR (400 MHz, CDCh) δ, izomer mniej polarny:

1,19 (t, >6,8 Hz, 3Hz CH3CC2O), 1,60 (1, 3H, CH₃,; 2,82 (m, 2H, CH_r 1C); 2,91 (m, 2H, CH2-10); 4,05 (m, 2H, CH3CH2O); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 4,97 (m, 1H, H-7); 7,37 (dd, J=1,3, 8,6 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J-1,3, 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,19, 13,62 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

‘HNMR (400 MHz, CDCh) δ, izomer bardziej polarny:

1,23 (t, J=7,3 Hz, 3H, CH3CH2O); 1,72 (s, 3H, CH3); 2,60 (d, J=15,8 Hz, 1H, CH(H)120; 2,74, 3,34 (dwa dublety, J=18,4 Hz, 2H, CH2-10); 3,02 (dd, J=6,4, 15,8 Hz, 1H, CH(H)12); 4,03 (m, 2H, CH3CH2O); 4,08 (s, 3H, 4-OCH3); 4,95 (d, J=6,4 Hz, 1H, H-7); 7,37 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,01 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1); 13,23, 13,65 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Przykład 28. O-benzylooksym antrazalonu (1ad)

Do roztworu antrazalonu 2d (0,43 g, 1,13 mmoli) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (0,36 g, 2,26 mmoli) i octan sodu (0,31 g, 2,26 mmoli) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując 0,28 g (wydajność 51%) związku lad.

ESI-MS: m/z 485 [M+H]+;

‘HNMR (200 MHz, DMSO-dl) δ:

1,43 (s, 3H, CH3); 2,56 (d, J=16,5Hz, 1H, CH(H)-12); 2,62, ,2,66 (dwa dublety, J=18,0Hz, 2H, CH2-10); 2,78 (dd, 1=6,1, 16,5Hz, 1H, CH(H)-12); 3,97 (s, ,3( 4-OCH3); 4,68 (d, J=6,1 Hz, 1H, H-7); 4,97 (s, 2H, CH2Ph); 7,25 (m, 5H, Ph); 7,62 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,03, 13,62 (s, 2H, OH-6 + OH-N).

Przykład 29. O-metylooksym 8-N-[2-(4-{3irydylo)acetyIo]antrazalonu(1ae)

lae

190 304

Do roztworu O-metylooksymu antrazalonu 1ab (0,117 g, 0,29 mmola) w 5 ml bezwodnego dichlorometanu wprowadza się kwas 2-(4-pirydylo)oclowc (0,05 g, 0,29 mmola), trietyloaminę (0,04 ml, 0,29 mmola) i 4-Uimetyloaminopirydcnę (0,017 g, 0,145 mmola). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje, mieszając, N,N'-diizopropylokarJodiimid (0,051 ml, 0,33 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, przenosi do roztworu buforowego o wartości pH 3 i dwukrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się roztworem buforowym o wartości pH 7 i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym. Osad odsącza się i przemywa dokładnie eterem 7ietylowcm, otrzymując 0,08 g (wydajność 52%) związku tytułowego (1ae).

ESI-MS: m/z 528 [M+H]+;

'HNMR (200 MHz, DMSO-76) δ:

1,92 (s, 3H, 2H3); 2,66 (d, J=17,1Hz, 1H, CH(H)-12); 2,97 (dd, J-6,4, 17,1Hz, 1H, CH(H)-12); 2,67, 3,35 (dwa dublety, J=18,2Hz, 2H, CH₂-10); 3,74 (s, 3H, NOCH3); 3,80 (s, 2H, COCHiPy); 3,98 (s, 3H, 4-OCH3); 5,69 (d, J=6, 4 Hz, 1H, H-7); 7,07 (d, J=5,9Hz, 2H, 25H5N); 7,66 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-1 + H-2); 8,20 (d, J=5,9Hz, 2H, C5H5N); 12,87, 13,40 (s, 2H, OH-6 + OH-11).

Przykład 30. O-etylooksym 8-N-[2-(4-pirc7ylz)αcetylo]antrαzalonu (1af)

Związek tytułowy wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 28, wychodząc z O-ety looksymu antrazalonu lac (0,15 g, 0,36 mmola), kwasu 2-(4-girydclo)octowego (0,06 g, 0,36 mmola), trietyłoaminy (0,05 ml, 0,36 mmola), 4-dimelyloaminogirydyny (0,02 g, 0,178 mmola) i N,N'-diizzgrogclokarJoimidu (0, -63 ml, 0,41 mmola), przy czym otrzymuje się 0,11 g (wydajność 57%) związku 1af.

ESI-MS: m/z 542 [M+H]+;

‘HMR (200 MHz, DMSO-76) δ:

1,11 (t, J=7,OHz, 3H, CH3CH2O); 1,93 (s, 3H, CH3); 2,68 (d, J=16,9Hz, 1H, CH(H)-12); 2,71, 3,35 (dwa dublety, J=18,2 Hz, 2H, CH₂-10); 2,98 (dd, J=6,6, 16,9Hz, 1H, CH(H)-12); 3,79 (s, 2H, COCH₂Py); 3,98 (s, 3H, 4-OCH₃); 3,99 (m, 2H, CH₃CH₂O); 5,^^ (d, Hz, 1H, H-7); 7,07 (d, J=6,1Hz, 2H, C5H5N); 7,67 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-1 + H-2); 8,21 (d, J=6,lHz, 2H, C5H5N); 13,50 (szeroki sygnał, 2,, oH-6 + oH-1ł).

Przykład 31. Oksym 4-Uemetoksc-8-N-(3, 4-dimetokscbeneclo)αntraeαlonu (lag)

lag

190 304

Etap i

4-Demrtoktydαunoauaicyaę (3b, 1,38 g, 3 mmole) i 3, 4-dimeeoksvaeazyloαmmę (2 g, 12 mmoli) poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie i, otrzymując i g (wydajność 66%) 4-demrtoksy-8-N-(o,4-dimeeoktvbeazvlo)αaeaαzαloau 2s (Ri=H, RdH3,4-dimrtoksvbenzyl), temperatura topnienia 112-115°C

FAB-MS (+); m/z 500 [MH]+; 350 [M - 2Hd(26Ho)(OCHo)d + 2H]+,

Etap 2

Do roztworu 4-demreoktv-8-N-(o,4-dimeeoksvarazvlo)antrazjlonu 2s (0,5 g, i mmol) w 30 ml etanolu wprowadza się chlorowodorek hydroksyloaminy (0,15 g, 2,16 mmoli) i octan sodu (0,29 g, 2,16 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin Osad odsącza się, przemywa etanolem-wodą, a następnie etanolem i suszy, otrzymując 0,4 g (wydajność 77%) związku tytułowego i ag.

ESI-MS: m/z 515 [M+H]+;

‘HNMR (200 MHz, CDCb) δ:

1,55 (s, 3H( CH₃); (2, J=17,01Hz, 1H, CHHi)-^); 2,80, 2,92 (dwa dublatd,

Hz, 2H, CH2-i0); 2,86 (m, iH, CH(H)-12), 3,19, 3,80 (dwa dublety, 9=12,7 Hz, 2H, KC^Ar); 3,84, 3,86 (dwa singlety, 6H, OCH3); 4,61 (d, 9=5,7Hz, iH, H-7); 6,70 (m, 3H, 26Ho-(O2H3)2); 6,90 (s, iH, NOH), 7,85 (m, 2H, H-2 + H-3), 8,35 (m, 2H, H-i + H-4), 13,16, 13,30 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-ii).

Przykład 32. O-metylo^ym 4-7emetokty-8-N-(3,4-dimrtoksyberezVoraneraąajonn (iah)

Postępując według przykładu 30, otrzymuje się 0,37 g (wydajność 70%) związku tytułowego iah, wychodząc z 4-drmeeoksv-8-N-(o,4-7imrtoktvbeazvlo)anerazalonu 2s (0,5 g, i mmol), chlorowodorku O-metylohvdroktyloammv (0,i8 g, 2,i5 mmoli) i octanu sodu (0,29 g, 2,15 mmoli).

ESI-MS: m/z 529 [M+H]+;

‘HNMR (200 MHz, CDCh) δ.

i,58 (s, 3H, CH3); 2,62 (d, Jh17,5Hz, iH, CH(H)-i2); 2,80 (dd, 9=6,i, 17,5 Hz, 1H, CH(H)-i2); 2,80, 2,92 (dwa dublety, 9=18,5 Hz, 2H, CH2-10); 3,18, 3,80 (dwa dublety, 9=12,7 Hz, 2H, NCH2Ar); 3,81, 3,84, 3,86 (trzy singlety, 9H, OCH3); 4,58 (d, J=6,1Hz, 1H, H-7); 6,80 (m, 3H, C_gH₃-(OCH₃)₂2; 7,85 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,36 (m, 2H, H-l + H-4); 13,15, 13,30 (dwa singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Przykład 33 Tabletki zawierające nast^^ące składniki można wytwarzać w sposób konwencjonalny

Składnik	na tabletkę
Związek o wzorze 1	25,0 mg
Laktoza	125,0 mg
Skrobia kukurydziana	75,0 mg
Talk	4,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Całkowita masa	230,0 mg

190 304

Przykład 34. Kapsułki zawierające następujące składniki można wytwarzać w sposób konwencjonalny:

Składnik Związek o wzorze 1 Laktoza Skrobia kukurydziana Talk Masa kapsułki

na kapsułkę 55,0 mg 116,0 mg 20,0 mg 5,0 mg 240,0 meg

190 304

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1 Pochodna imino-aza-antracyklinonu o wzorze (1) w którym:

- R1 oznacza:

atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę CM6-alkilową, grupę Cn6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę aminową, która może być niepodstawiona albo mono- lub dipodstawiona przez grupę acylową, grupę trifluoroacylową, grupę aralkilową, grupę arylową, grupę OSO2CR4), w której R4 oznacza grupę alkilową lub arylową,

- R2 oznacza:

atom wodoru, grupę RB-CH2-, w której Rb oznacza grupę arylową, grupę heterocyklilową albo grupę o wzorze Rc-CH=CH-, w której Rc oznacza atom wodoru, grupę Ci-16-alkilową, C2-8-alkenylową albo C3-8-cykloalkilową, grupę C1.j6-alkilową, grupę Ccs-cykloalkilową, grupę arylo-C1-Ci6-alkilową, grupę aryloksy-CC-C^-alkilową, grupę acylową o wzorze -C(R5)=O, w której R5 oznacza:

atom wodoru, grupę Cnj-alkilową, grupę C2-i6-alkenylową, grupę C3_8-cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocyklilową, grupę acylową aminokwasu,

- R3 oznacza:

grupę o wzorze OR.6, w której R6 oznacza:

atom wodoru, grupę CM-alkilową, grupę C2-i6-alkenylową, grupę C3-8-cykloalkilową, grupę arylo-C1-C6-alkilową,

190 304 grupę arylową.

grupę o wzorze NR7R.8, w której R7 i R. które mogą być jednakowe lub różne, oznaczają.

atomy wodoru. grupy Ci-16-alkilowe. grupy aralkilowe, grupy C2-i6-alkenylowe, grupy C₃-8-cykloalkilowe. grupy heterocyklilowe.

grupy acylowe o wzorze -C(Rs)=O. w których R5 ma znaczenie wyżej podane. albo R7 i R8 wraz z atomem N. z którym są związane. oznaczają grupę heterocyklilową.

przy czym:

grupa alkilowa. w każdym wystąpieniu niezaleznie. oznacza proste lub rozgałęzione grupy Ci-Ci6-alkilowe. korzystnie Ci-Ci2-alkilowe. a korzystniej Ci-C6-alkilowe.

grupa cykloalkilową. w każdym wystąpieniu niezależnie. oznacza grupę cykloalkilową zawierającą 3-8 atomów węgla. korzystnie 3-5 atomów węgla.

grupa arylowa. w każdym wystąpieniu niezależnie. oznacza monocykliczne i bicykliczne grupy lub reszty aromatyczne zawierające zazwyczaj 6-I0 atomów węgla w części pierścieniowej. ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników. korzystnie przez jeden. dwa lub trzy podstawniki takie jak grupy Ci-6-alkilowe. grupy Ci.6-alkoksylowe. grupy trifluorometylowe. atomy chlorowca. grupy hydroksylowe lub grupy aryloksylowe.

grupa aralkilowa. w każdym wystąpieniu niezaleznie. oznacza grupy alkilowe. jak wyżej podano. podstawione przez omówione grupy arylowe.

grupa heterocyklilową. w każdym wystąpieniu niezależnie. oznacza 3-. 4-. 5- lub

6-członowy. nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród O. S i N. który jest ewentualnie skondensowany z drugą

5- lub 6-członową. nasyconą lub nienasyconą grupą heterocyklilową albo z omówioną grupą cykloalkilową albo grupą arylową;

z tym. że gdy Ri oznacza grupę metoksylową. a R3 oznacza grupę hydroksylową. wówczas R2 nie oznacza grupy 4-pirydynometylowej. albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. i. w którym

- Ri oznacza atom wodoru. grupę hydroksylową. grupę metoksylową.

- R2 oznacza atom wodoru. grupę metylową. grupę allilową. grupę benzylową. grupę 3-bromobenzylową. grupę 4-trifluorometylobenzylową. grupę 4-metoksybenzylową. grupę (4-benzyloksy)benzylową. grupę 3.4-dimetoksybenzylową. grupę 3.5-di-t-butylo-4-hydroksybenzylową. grupę pirydynometylową. grupę glicylową. grupę alanylową. grupę cysteilową. grupę nikotynoilową.

- R3 oznacza grupę hydroksylową. grupę metoksylową. grupę etoksylową. grupę benzyloksylową. grupę pirydynometyloksylową. grupę metyloaminową. grupę dimetyloaminową. grupę benzyloaminową. grupę 4-morfolinylową. grupę 4-metylopiperazynylową. albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Związek według zastrz. i. wybrany z grupy obejmującej oksym 8-N-(3.4-dimetoksybenzylo)antrazałonu. oksym 8-N-alliloantrazalonu. O-metylooksym 8-N-alliloantrazalonu i O-etylooksym antrazalonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorze (i). jak określono w zastrz. i. znamienny tym, ze (a) związek o wzorzz (2)

190 304 w którym Ri i R2 mają znaczenie jak określono w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze

R3-NH2 w którym R3 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, i (b) jeśli to pożądane, tak otrzymany związek o wzorze (1) przeprowadza się w inny związek o wzorze (1) i/lub (c) jeśli to pożądane, związek o wzorze (1) przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ze w etapie (a) związek o wzorze (2), jak określono w zastrz. 4, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-NI ©HA, w którym HA oznacza kwas nieorganiczny, w rozpuszczalniku organicznym w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, ze jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Zastosowanie związku o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środków leczniczych do stosowania w leczeniu amyloidozy AL, choroby Alzheimera albo zespołu Downa.