TW519544B - Imino-aza-anthracyclinone derivatives, the process of preparation and pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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519544 五、發明説明（.） 本發明係關於 療澱粉樣變性病 成物。 澱粉樣變性病 與不同類型病症 防澱粉樣蛋白之 全部澱粉樣變性 阿玆海默型神經 本發明提供亞 變性病之用途。 ( anthrazalone 統稠合至橋接雜 A7 B7 亞胺基氮雜-愨環素嗣衍生物，其用於治 之用途，其製法及含有該化合物之翳藥組 、細胞死亡及組纖功能喪失間之關係顯然 有關，包含某些神經退化病症。因此，預 生成及/或誘導澱粉樣蛋白分解，可能為 病相關病病症，包含周邊澱粉樣變性病及 退化病症的重要治療方法。 胺基氮雜-憩環素酮及其用於治療澱粉樣 此類新穎分子係衍生自定名為愨氮雜酮 )之親代化合物，其特徵為存在有戀醌系 環条環，其结構式說明如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂

:〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 愨氮雜_ 憩氮雜嗣可視為8-氮雜-憩環素嗣稱作憩氮雜啉_ ( anthrazali nones)之一類新穎分子之一員。 本發明提供之化合物之特徵為橋接雜環系環上存在有 個亞胺基官能基。 特別本發明提供一種式1愨氮雜啉嗣衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 一 519544 A7 B7 五、發明説明（

其中： R i係選自： 氫， 羥基，

Cne烷基， C 6烷氧基， C3-e環烷氧基， 鹵原子， 胺基，其可無取代或由醯基，三氟醯基，芳烷基，芳基 ，0S02(R4)，其中R4為烷基或芳基，一-或二-取代， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 2係選自 氫，

Rb -CH2-，其中RB表示芳基，雜環基或式Rc-CH=CH-基， 其中Rc為氫，烷基，C2-8烯基或（：3_8環烷基，

Cr i B烷基， C3-8環烷基， 芳基-C i-C ! B-烷基， 芳基氧B_烷基， 5 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（） 式-C (R5) =0醯基，其中R5係選自 氫，

Ci-i s烷基，

Cn B烯基， (：3-8環烷基， 芳基， 雜環基， 胺基酸之_基殘基， R 3係選自： 式0 R e基，其中R e他.表7K 氫， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 _裝_

C 燒基 基 、1Τ 芳基 N R 7 R 氫， 基 及R 3可相同或相異，分別表示 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 芳烷基， C 2 - 1. S 歸基 5 Π 3 - S環燒基， 雜環基，式-c(r5)=o醯基，其中R5定義如上，或1?7及卩8與其附接之氮原子共同表示雜環基，但當1^為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 6 519544 A7 B7 五、發明説明（、） ¥氧基及R3為羥基時，R2非為4-¾啶甲基， 或其醫藥可接受性鹽。 較佳式1化合物為其中： R ^係選自 氫， 羥基， 甲氧基， R 2係選自 氫， 甲基， 烯丙基， 芊基， 3- 溴芊基， 4- 三氟甲基苄基， 4-甲氧苄基， (4-苄氧）芊基， 3, 4-二甲氧苄基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3,5 -二-第三丁基-4 -經平基， 吡啶甲基， 甘胺酿基， 丙胺_基， 半胱胺醯基， 菸鹼醯基， R 3係選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（） 羥基， 甲氧基， 乙氧基， 芏氧基， 啪啶甲氧基， 甲基胺基， 二甲基胺基， 苄基胺基， 4-嗎啭基， 4-甲基六氫吡畊基。 ”烷基”或部分典型gCi-Cu烷基或部分。烷基或 部分包含直鐽及分支鐽烷基或部分。較Ci-Cu烷基或部分 為（：1-(：12烷基或部分例如庚基，辛基，壬基，癸基，十一 基或十二基或其分支鐽異構物。較佳匕-(：12烷基或部分為 Ci-Ce烷基或部分例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 ，第三-丁基，異丁基，戊基，己基或異己基或其分支鐽 異構物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 前述烷基及部分可Μ —或多個選自下列之取代基取代： 環烷基，雜環基，鹵原子，CF3，羥基，烷氧基，芳氧基 ，胺基一-或二-烷基胺基，羧基，烷氧羰基。 此處使用”烯基”一詞包含含至多16個碳之直鐽及分支鍵 基團例如壬烯基，癸烯基及十二碳烯基。較佳烯基含至多 8個碳原子。範例包含烯丙基，丁烯基，己烯基，辛烯基。 此處使用”環烷基”一詞表示含3至8個碳，較佳3至5個碳 8 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（、） 原子之環烷基。範例包含環丙基，環戊基，環己基，環更 基及環辛基。 ”芳基”或部分包含環部分含6至10個碳之單環及雙環芳 族基或部分，例如苯基或萘基選擇性由一或多個，較佳一 ，更好二或三個選自Ct- e烷基，Ci- B烷氧基，三氟甲基 ，鹵原子，羥基或芳氧基之取代基取代。 此處使用”雜環基’一詞為含有至少一個選自0 , S及N之雜 原子之3-，4-，5-或6-員飽和或未飽和雜環条環，其選擇 性稠合至第二個5-或6-員飽和或未飽和雜環基或稠合至環 燒基或芳基。 雜環基範例有吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑 基，鳄唑基，異噚唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基， 噻盼基，呋喃基，脈喃基，吡啶基，二氫吡啶基，六氫吡 啶基，六氫吡畊基，吡畊基，嘧啶基，嗒畊基，吡咯啶基 ，嗎啭基，苯駢眯唑基，苯駢噻唑基或苯駢噚唑基。 此處使用”鹵原子”一詞表示氟，氯，溴或碘。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處使用”芳烷基”一詞表示前文定義之烷基，由芳基取 代例如苄基，苯乙基，二苯甲基及三苯甲基。 此處使用”烷氧基”，”芳氧基”或”環烷氧基”等詞包含前 逑烷基，芳烷基或環烷基鐽聯至一個氧原子。 此處使用”芳氧烷基”表示前述烷基，藉一個氧原子鍵聯 至前述芳基，例如苯氧乙基或苯氧丙基。 此處使用”胺基酸”一詞表示天然胺基酸例如甘胺酸、丙 胺酸，半胱胺酸，苯基丙胺酸，駱胺酸等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9 519544 A7 B7 五、發明説明（，） 醯基典型為Ci-Cu釀基例如！^-。醯基，如甲醯基，乙 醯基丙醯基，丁醯基，第三-丁醯基，第二-丁釀基或己醯 基。 本發明也包含全部可能的式（I)化合物之異構物及其混 合物，例如非對映異構物混合物及外消旋混合物。如此， 於7-位置及9-位置之立體中心可呈R-或S-組態（或二者， 亦即存在有立體異構物混合物）。同理，肟及腙可呈順或 反異構物或順與反異構物混合物。 本發明提供具有成鹽基之式1化合物之鹽，特別含有一 個羧基或鹼性基（例如胺基）之化合物之鹽。 鹽典型為生理可耐受性鹽或醫藥可接受性鹽，例如鹼金 屬及鹼土金屬鹽（例如鈉、鉀、鋰、鈣及鎂鹽），銨鹽及與 適當有機胺或胺基酸生成之鹽（例如精胺酸、脯胺酸鹽）， 及與適當有機及無機酸生成之加成鹽，例如鹽酸、硫酸、 一-及二-羧酸及磺酸（例如乙酸，三氟乙酸，酒石酸，甲 烷磺酸，對-甲苯磺酸）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式丄化合物，其中Ri，卩2及1{3定義如上，可經由下述步 驟製備： (a)式2化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 10 519544 A7 B7 其中1}1及1{2定義如上， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式R3-HH2化合物反應 其中R3定義如上，及 (b) 若有所需，藉適當化學反應將所得式丄jb合物轉成不 同式1化合物，及/或 (c) 將式_ljb合物轉成 其醫藥可接受性鹽。 式！化合物，典型與式趴-^2或R3-HH2 · HA化合物反應 ，其中R3定義如上，及HA表示無機酸，典型為鹽酸或硫酸 ，於有機溶劑通常選自甲醇，乙醇，二鳄烷或甲苯反應。 化合物R3-NH2或R3-NH2* HA典型存在量為2至5倍過量。當 使用式R3-NH2 · Η A化合物時，反應係於等莫耳量有機或無 機鹼存在下進行。鹼典型係選自乙酸鈉或鈉或鉀碳酸氫鹽 。反應進行1至24小時時間及於室溫至約1001進行。溶劑 典型為乙醇及反應典型於80 °C進行二至四小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式R3-NH2_R3-NH2· HA化合物，通常為市面可得，或可 K參考文獻報告之已知程序之類似方式製備（例如參見 Houben-Weyl ， Methoden der Organischen chemie, vol E 16a，Georg T h i e bi e Verlag，Stuttgart 1 990) 0 式丄化合物，其中1及1{2定義如上，及R3為0RS，其中Rs 為氫可轉成式化合物，其中1及卩2定義如上及ϋ3為〇r6， 其中Rb非表示氫或芳基，此種轉化可遵照參考文獻所逑已 知程序進行（例如參見J. Am· Che·· Soc· 1949，7 1, 3021 或 Farmaco， Ed. Sci. 1990， 45， 1013)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（） 式JJb合物，其中Ri定義如上，R2為氫及R3為0Re，其中 RB非表示氫，可轉成式丄化合物，其中h定義如上，卩2為 式C(R5)=0醯基，其中R5定義如上及R3為0Re，其中RB非表 示氫，此種轉化反應係遵照已知醯化程序進行。轉化較佳 經由式1化合物，其中h定義如上，Rz為氫及R3為0RS，其 中Rs非表示氫與式R5-C 00 Η酸於縮合劑如二異丙基甲二醯 亞胺，二環己基甲二醯亞胺或2-乙氧-卜乙氧羰基-1,2-二 氫醌（EEDQ)存在下進行。較佳反應條件涵蓋於室溫使用無 水溶劑*如二氯甲烷或二甲基甲醯胺歷4至2 4小時時間。 式」Jb合物，其中Ri，1?2及1?3定義如上，可經由將自由 態鹼溶解於適當有機溶劑如二氯甲烷，甲醇，乙醇或二曙 烷及添加醫藥可接受性有機或無機酸於甲醇，乙醇或二噚 烷溶液轉成醫藥可接受性鹽。所得化合物1鹽，係經由蒸 發或濃縮溶液或添加乙醚至鹽溶液沈澱鹽獲得。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 需要時，於製程任何階段，全部可能的非對映異構物混 合物及外消旋混合物可藉習知方法分離。肟及腙可圼順與 反異構物之混合物或呈單一異構物獲得；混合物可藉已知 方法例如層析分離成單一順及反異構物。

式！化合物其中1^定義如上，及R2表示如上定義之殘基 1^(^2可經由式3化合物 ^ 八

CK 一 12 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（） 其中L定義如上及W表示離去基， 與式RBCH2-NH2胺反應製備 其中RB定義如上。 適當W基包含0-醣類，如0-道諾糖胺基（daunosaroinyl) 衍生物，0-藤基如0-三氟乙醯基或0-(對-硝基笨甲醯基） 或0-乙氧羰基及縮醛如0-四氫哌喃基（0-ΤΗΡ)。較佳式 R& (Η2-Η H '烯丙基胺及烷基芳基胺類，如苄基胺， 3,4-二甲氧苄基胺或吡啶甲基胺。 式立化合物，典型與1至10倍過量之如上定義之式Re-CH2-NH2胺反應。反應可於適當有機溶劑如二氯甲烷或咁 啶進行。可存在於有機鹼如吡啶。反應典型於-10 °C至室 溫進行6至48小時時間。 較佳使用四倍過量式1^5-(：[12-1<}!2胺。溶劑最典型為吡啶 。較佳反應條件於室溫為12至2 4小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式1化合物其中1定義如上及R2表示氫，可利用2,3-二 氯-5,6-二氟基-1,4-苯醌（DDQ)脫去式&化合物之封阻製備 ，其中Ri定義如上及1為3, 4-二甲氧苄基。較佳條件包含 使用等量DDQ於二氯甲烷及水之混合物（典型為20:1容積比 )。反應典型係於室溫進行及反應時間為1至6小時。 式i化合物其中1定義如上，及R2表示CnB烷基，C3-8 環烷基，該芳烷基或芳氧烷基可藉標準烷化程序由式i化 合物製備，其中Rl定義如上及^表示氫。 例如式8-N-烷基，烯基，環烷基，芳烷基或芳氧烷基-憩氮雜啭嗣，較佳經由式2化合物，其中h定義如上及R2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 13 519544 A7 B7 〜 --- _______ . . ______________ . . ________ _ --. ______ ___ 五、發明説明（.） 為氫，與R2-X基反應製備，其中1^2為（：1-16烷基，C3-e環 烷基，芳烷基或芳氧烷基及X為雛去基如鹵原子，0-so 2-CF3，0_S〇2-CH3 或 〇-S〇2-CBH4-CH3。較佳 \為_原子’更 佳碘或溴。典型反應係於適當有機或無機鹼存在下進行° 較佳條件包括使用2至10倍過量之R 2-X於有機溶劑’如二 氯甲烷或二甲基甲醯胺於三乙基胺，乙基二異丙基胺或碳 酸氫納存在下，於40至80 °C溫度進行4至24小時。 式！化合物其中h定義如上及R2為式-C(R5)=0醯基，其 中R5定義如上，較佳經由式化合物其中R2為氫與式1?5-C0-Hal或（R5C0)20衍生物反應製備，其中R5定義如上及 Hal為鹵原子，較佳意。較佳條件包含於-10至40 °C溫度使 用2至10倍過量之醯基衍生物，於有機溶劑如二氯甲烷或 二甲基甲醯胺歷1至24小時時間進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一實例中，式立：化合物其中1定義如上及R2為式-C(R5) =0醯基，其中R5定義如上或胺基酸醯基殘基，可經由式！ 愨氮雜啉酮，其中卩2為氫與式R5_C00H酸衍生物或與適當 經保護胺基酸，於縮合劑如二環己基甲胺醸亞胺或2-乙氧 -卜乙氧羰基-1,2-二氫醌（EEDQ)存在下，於無水有基溶劑 反應製備。較佳條件涵蓋於無水有機溶劑，如二甲基甲醯 胺使用1至4倍過量之酸或經保護之胺基酸。等量EEDQ ,典 型於室溫使用15小時。 式土化合物可得自天然來源，或可遵照已知合成方法始 於已知之憩環素或蔥環素酮製備。 例如7-0-_，其中糖為道諾糖胺基，係衍生自天然來源 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 14 519544 A7 B7 五、發明説明（ 如道諾茹碧辛（daunoriibicin)或可利用合成修改製備。 其它於位置C-7官能化之配糖體，可利用眾所周知之程 序製備。 例如式3 7-0-THP衍生物（W = 〇-THP)可經由式4配糖體： Ο OH Ο

CH3 ------^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 與3, 4-二氫-2H-哌喃於有機溶劑及於酸催化劑存在下，於 室溫反應1至4小時製備。較佳條件包含將式£配糖體溶解 於二氯甲烷，及與4當量3,4-二氫-2 Η哌喃於催化量之 canforsulfonic acid或對-甲苯磺酸於室溫反應4小時。 7-0-ΤΗΡ衍生物係經由Μ碳酸氫鈉水溶液，水洗滌反應混 合物，然後於減壓下去除溶劑回收。 式i 7-0-酿基衍生物可經由式1配糖體與適當羧酸，酸 酐或醯基氯於有機溶劑及於鹼存在下，於-10 °C至室溫之 溫度反應1至6小時時間。 例如式立7-0-乙醯基衍生物（W = 0-C0CH3)，可經由式（4) 配糖體與乙酐於有機溶劑如二氯甲烷，及於有基鹼如啪啶 存在下反應製備。化合物可經由粗料於非極性溶劑如己烷 沈澱回收。 若干製備式2化合物之起始物料為已知，其它可利用已 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 15 — 519544 A7 — B7 五、發明説明（） 知程序始於已知Μ環素或憩環素嗣製備。 例如下列憩環素為已知且可Κ相同式2表示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 道諾茹碧辛（l^RrOCHa，W = 0-道諾糖胺基）， 4-去甲氧道諾茹碧辛（@:R1=H，“0_道諾糖胺基）， 4-胺基道諾茹碧辛ίί = 0_道諾糖胺基）。 又若干式立7-0-衍生物為已知，例如7-0-乙氧羰基道諾黴 素酮（daunoaiycinone) ( 3 d :Ri=0CH3，W = 0- C00C2Hs)，7 - 0 -THP-道諾徽素酮（i^RpOCHs，W = 0-ΤΗΡ)，7-0-乙醯基道 諾徽素嗣（立£ :1^=0(：}13，w = o-coch3)。 本發明化合物之特徵為對澱粉樣蛋白生成性蛋白質生成澱 粉樣蛋白沈積物，具有高度抑制活性，因此可誘使已有的 澱粉樣蛋白沈積物分解。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 澱粉樣變性病一詞表示一類疾病，其共通特徼為特殊蛋 白質傾向於胞外空間，呈不可溶原纖維聚集體聚集及沈澱 。如此聚集的蛋白質對器官及組織引發結構及功能傷害。 澱粉樣蛋白及澱粉樣變性病之分類晚近縱論於Bulletin of the World Health Organisation 1993, 71(1) * 105° 所有不同類型澱粉樣蛋白具有共通超結構組織成反向平 行打摺薄片，但含有多種不同的蛋白質亞單位[參見： Glenner G.G., New England J. Med. 1980, 302, 1283] 。AL澱粉樣變性病係由於特殊單株免疫球蛋白輕鐽，其形 成澱粉樣蛋白原纖維引起。此種單株輕鏈係經由單株血漿 细胞產生，血漿细胞具有低有絲分裂指數，表示其眾所周 知對化學治療不敏感。此等细胞之惡性在於其具有蛋白肽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210[297公釐1 ~ -I Ό ~ 519544 A7 B7 1、發明説明（） 合成活性。 該病之臨床病程係與相關器官選擇性有關；於心臟浸潤 之病例預後相當不利（平均存活期少於12涸月）或於影響腎 臟之病例較為良性（平均存活期約5年）。 可阻礙或減慢澱粉樣蛋白生成及增加已有澱粉樣蛋白沈 積物溶解的分子，似乎為患有AL澱粉樣變性病人的唯一理 性希望。此外，因澱粉樣蛋白原纖維之超分子組織對各型 澱粉樣蛋白皆相同，故可干擾澱粉樣蛋白生成及增加已有 沈積物溶解，因而可藉正常機轉清除的藥物對全部各型澱 粉樣變性病皆大有肋益，包含中樞神經系統澱粉樣變性病 如阿茲海默氐病及其它病症。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----^---裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 確實，阿茲海默氐病（AD)，唐氐症候群，拳擊手痴呆’ 及腦澱粉樣蛋白血管病的主要病理特徼為，39-43個胺基 酸肽稱為澱粉樣蛋白肽（A/3 )呈不可溶之蛋白酶抗性澱 粉樣蛋白沈積物形式*沈積於腦實質及血管壁。此等標記 物引起腦皮質，腦肢區，及皮質下核之神經元细胞喪失。 若干研究顯示，對不同神經元系統之選擇性傷害，及額葉 皮質神經突觸損失與認知意識降低有關。AD之神經退化過 程之病因及分子基礎尚未徹底明瞭，但A/3肽呈澱粉樣蛋 白沈積物形式沈澱於腦可能對病因扮演中心角色。事實上 ，試管試驗中A点肽對不同细胞系統包含一次培養神經元 的神經毒性影響已有許多研究學者報告 [Yankner et al«, Science 1989, 245, 417； Roher et a 1 . , Biochein* Biophys. Res. Commun* 1 99 1, 1 74, 572 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，n -17 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519544 ΑΊ _Β7______ 五、發明説明（） * Koh et aK, Brain Res* 1990, 533, 315? Copani et al*, NeuroReport 1991, 2, 763； Mattson et al., Jf H e u r o s c i * 1 9 9 2, 1 2, 376； Mattson et a 1 * , Brain Res. 1993, 621, 35； Pike et al·, J* Neurosci* 1993, 13, 1676；] 〇 此外，一般熟知之AD與澱粉樣蛋白前驅物蛋白（APP)基 因突變分隔提示，点-澱粉樣蛋白沈積對AD可能具有病因 作用[Mullan M· et al. TINS 1993, 16， 392]。確實， 可溶形式A/3肽於活體内及試管試驗因正常细胞代謝結果 產生[H a a s s e t a 1 . N a t u r e 1 9 9 3，3 5 9 , 3 2 2 ]。 A冷肽之神經毒性與其生成原纖維之性質有關。使用合 成肽進行研究指示海馬回神經元對曝露於新製A/8卜40或 A/3 1-42溶液歷24小時不敏感，當其曝露於事先於鹽水溶 液於3710儲存2_4日而使肽聚集的ΑΘ 1_40或A/3 1-42時， 其存活能力降低[Lorenzo and Yankner PNAS 1994, 91, 1 2243 ] 〇 它方面含未聚集A /8肽之非親認知”前澱粉樣蛋白”生成 與神經兀改變無關[Tagliavini et al. Neurosci. Lett. 1988, 93, 191]。 於A/5序列之較短片段跨距殘基25 - 35U/S 25-35)，也發 琨全長A点肽之神經毒性及原纖維生成性。慢性而非急性 海馬回神經元曝露於微莫耳濃度A泠25-35，可經由活化稱 作细胞自殺的計畫性细胞死亡機轉而誘使神經元死亡[ P 〇 r 1 〇 n i e t a 1 ♦ N e u r 〇 R e p 〇 r t 1 9 9 3，4 , 5 2 3 ]。此處再度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 8 一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 519544 A7 B7 五、發明説明（） 神經毒性係與A/S 25-35的自行聚集性質有關。 其它神經退化病症如海綿狀腦病（SE)之特徵為神經元死 亡及澱粉樣蛋白沈積於胞外，本例中，澱粉樣蛋白係來自 於PMon (PrP)蛋白質。類似觀察的泠-澱粉樣蛋白具有神 經毒性，曾經研究不同Pr*P截段之同源合成肽對一次大鼠 海馬回神經元存活能力的影響。對應於PrPH段106-126之 肽長時間施用，可誘生细胞自殺式神經元死亡，同時於相 同情況下，PrP106-126之打散序列不會減低细胞存活能力 [Forloni et a 1. , Nature 1 993, 362, 543] ° PrP106-126 於試管試驗顯示具有高度原纖維生成性，使用剛果紅染色 時，肽聚集體顯示綠色雙折射*指示澱粉樣蛋白質/3薄片 構形特徵。 化合物1抑制澱粉樣蛋白原纖維生成的能力，係經由光 散射檢定分析及硫黃素thioflauin T檢定分析評估。 光散射檢定分析如下逑進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A冷 25-35(GSNKGAIIGLH)及 PrP106- 126 UTUMKHMAGAAAAG AVVGGLG)使用430A應用生物条統儀器公司的固相化學合成 ，並藉反相 HPLC(Beckflian Inst* ffl〇d243)根據 Forloni et a 1· , Nature 1 993, 362, 543純化。 肽溶液之光散射係藉螢光光譜術（Perkin Elmer LS 50B )評估，於600η®監測激光及發光。 當A3片段25 - 35及PrP106 - 126Κ0.5至1毫克/毫升（分別 為0,4-0.8®M及〇.2-〇.48^)溶解於1〇1^磷酸鹽緩衝液0115溶 液時，於1小時內自動聚集。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ 一 1 y 一 519544 A7 B7 五、發明説明（） 當化合物j等莫耳濃度添加至肽溶液時，可觀察到防 止聚集。 硫黃素T檢定分析測量試驗化合物抑制肽聚集成澱粉樣 蛋白原纖維的能力。澱粉樣蛋白質之生成可經由硫黃素T 螢光定量。硫黃素T特別結合至澱粉樣蛋白原纖維，此種 結合造成吸光光譜及發光光譜的移位：螢光信號強度與生 成的澱粉樣蛋白質量直接成比例。 檢定分析如下逑進行。 A/S 25-35肽之備用溶液係經由將凍乾肽M7.07毫克/毫 升溶解於二甲亞颯（DMS0)製備。 此溶液整分溶解於50roM磷酸鹽緩衝液pH5，獲得終肽濃 度100uM，及於25°C與30wM試驗化合物或不含30wM試驗 化合物Μ終容積113微升培育24小時。化合物事先Μ 3.39ιβΜ濃度溶解於DMS0，然後Μ水稀釋而於培育混合物含 有低於 3XDMS0 (ν/ν)。 螢光測量係如 Naiki et al., Anal. Biochem. 1989, 177, 244及 LeVine I ^ Protein Sci . 1993 , 2, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40 4所述進行。簡言之，培育樣品K肽濃度8毫克/毫升， 於50®M含47ιηΜ硫黃素T之檸檬酸鈉緩衝液ί>Η5，於終容積 1.5毫升稀釋。螢光係於Kontron螢光分光光度計Κ激光 420riin及發光490nm測量，數值於扣除背景螢光47biM ThT 後平均。 結果Μ相對螢光表示，亦即單獨培育A/S 2 5-35肽螢光百 分率（對照）。 -20 一 — — Ί--- 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 J· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（ 化合物1 當與肽溶液共同培育時，可降低硫黃素T螢光達 9 0 Si，發琨其毒性可忽略。 本發明揭示化合物之活性，亦經由其干擾單體形式A/31 -40肽之K晶種-觸發的聚集反應顯示。揭示化合物之活性 係根據下文報告程序評估。 A泠1-40肽單體備用溶液係經由M33.33毫克/毫升濃度 溶解肽於二甲亞碾製備。培養溶液K二甲亞碾進一步稀釋 1 : 11 . 5。然後溶液K含150mM氯化鈉之ΙΟβιΜ磷酸鹽緩衝液 PH7.4稀釋製備試驗溶液。 於含47微升A/3卜40肽單體溶液之伊本朵夫管內，加入3 微升8 30 W Μ含66.4/i Μ(基於A3卜40單體含量）預先生成經 音振處理的Α泠卜40原纖維試驗化合物水溶液：所得溶液 為20/i MA/3 1-40單體，50α Μ試驗化合物及基於AyS卜40單 體含量含4^M預先生成經音振處理之A泠1-40原纖維。聚 集於371進行兩小時。然後懸浮於+4°C於1 5000γ{>ι8雛心10 分鐘，收集上清液及藉HPLC定量A3 1-40單體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若干代表性化合物活性報告於表1。活性係Κ 20 /i ΜΑ 3 1 - 40單體溶液藉4/i Μ(基於A/3 1-40單體含量）預先生成之 經音振處理ΑΘ1_40原纖維剌激，而聚集之抑制百分率表 示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 21 519544 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 説 發物成用含統病發接劑提人或有用。 明 本積生可包糸腦本可載也於物含使備 發 沈質，病經狀 藥性用合由製 、 五 表 _1 化合物 a:抑制 1 a 22·9 1 c 36 * 0 1 e 26· 2 1 p 31.7 lq 24.2 1 a c - I 54.2 明化合物可用於製造防止、停止或減慢 生成，或誘使已經藉不同的澱粉樣蛋白 的澱粉樣蛋白沈積物分解藥物。因此本 於預防及治療不同類型澱粉樣變性病。 周邊澱粉樣變性病，例如AL澱粉樣變性 澱粉樣變性病如阿茲海默氏病，唐氏症 等〇 明提供一種醫藥組成物，包括式（1)化ί 受性鹽作為活性成分，若有所需，結合 ，賦形劑或其它添加劑。 供如上定義之式（I)化合物或其翳藥可I 體或動物體之治療。又，本發明提供使 其醫藥可接受性鹽製造澱粉樣變性病治 式」Jb合物或其鹽之醫藥組成物，可ΚΪ 習知無毒醫藥載劑或稀釋劑呈多種劑型 白 白 i 5 δ 3 樣 性 粉成 澱生 發明化合物 澱粉樣變性 病及中樞神 候群，海線 Γ物或其翳 醫藥可接受 I受性鹽， 用式（I)化 療用藥。 ί知方式經 或投藥途徑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 22 519544 A7 ___BZ______ 五、發明説明（·） 特別，式1化合物可κ下列方式投藥·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A)經口投藥，例如呈錠劑、口含錠、糖衣錠、水或油懸浮 液劑、可令紋散或粒劑、乳液劑、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏 劑。口服投藥用組成锪，可依據醫藥組成物製造業界已知 方法製備，此等組成物含有一種或多種選自甜味劑’矯味 劑，著色劑及保藏劑之添加劑，俾提供翳藥可口怡人之製 劑。 錠劑含有活性成分混合無毒之醫藥可接受性賦形劑*其 適合製造錠劑。賦形劑例如可為惰性稀釋劑，如碳酸鈣， 碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑或崩散劑例如玉 米澱粉或藻蛋白酸；結合劑例如玉米澱粉，明膠或阿拉伯 膠；及潤滑劑例如硬脂酸鎂或硬脂酸或滑石。錠劑可未經 塗覆或可藉已知技術塗覆，而延遲於胃腸道的崩散及吸收 ’因而提供長時間持續作用。例如時間延遲材料如一硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯也可使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 口服用配方也可呈硬明膠膠囊，其中活性成分混合惰性 Θ體稀釋劑例如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土；或軟明膠膠囊 ’其中活性成分混合水或油介質例如花生油、液體石蠟或 橄攬油。水懸浮液劑含有活性成分混合，適合製造水懸浮 液劑之陚形劑I。 此等賦形劑為懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素 ’羥丙基甲基纖維素，藻蛋白酸鈉，聚乙烯基吡咯啶_， 西黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑可為天然磷脂類，例 如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧伸乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — 519544 A7 B7 五、 發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯或環氧乙烷與長鐽脂族醇之縮合產物，例如十七 氧鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸或己醇之部 縮合產物例如聚氧伸乙基聚山梨糖醇-油酸酯，或 烷與衍生自脂肪酸及己醇酐部分酯之縮合產物，例 伸乙基聚山梨糖醇酯-油酸酯。 懸浮液劑含有一種或多種保藏劑，例如乙基或正--羥苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯 硬脂酸 伸乙基 分酯之 環氧乙 如聚氧 水性 丙基對 味劑或 經由將 麻油或 液劑含 述及矯 此等 劑及粒 劑，可 多種保 。也可 本發 例如橄 適當 然磷脂 酐之酯 分酯與 -油酸 一種或 活性成 椰子油 有增稠 味劑可 組成物 劑，適 提供活 藏劑。 存在其 明之醫 攬油或 乳化劑 類例如 或部分 環氧乙 酯。乳 多種甜 分懸浮 或懸浮 劑例如 添加而 可添加 合藉加 性成分 適當分 它賦形 藥組成 花生油 可為天 大豆磷 酯，例 烷之縮 液劑亦 味劑例 於植物 於礦物 蜂蠘， 獲得可 抗氧化 水製備 混合分 散或濕 劑例如 物可圼 ，或礦 然樹膠 脂，卵 如聚山 合產物 含甜味 如蔗糖 油，例 油例如 硬石蠘 口口服 劑如抗 水懸浮 散或濕 潤劑及 甜味劑 油於水 物油例 例如阿 磷脂及 梨糖醇 ，例如 劑及矯 或糖精 如花生 液體石 或鯨蠟 製劑。 壞血酸 液劑之 潤劑、 懸浮劑 ，矯味 乳液劑 如液體 拉伯膠 衍生物 酯-油 聚氧伸 味劑。 。油懸 油，橄 蠟配方 醇。甜 保藏。 可分散 懸浮劑 之範例 劑0 。油相 石蠘或 或西黃 自脂肪 酸酯， 乙基聚 糖漿劑 浮液劑可 欖油，芝 。油懸浮 味劑如前 可分散散 散劑及粒 及一種或 為前逑者 為植物油 其混合物。 蕃膠，天 酸及己醇 及該等部 山梨糖醇 及醚劑可 .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 24 519544 Α7 Β7 五、發明説明（） Μ甜味劑例如甘油，山梨糖酵或蔗糖配方。此等配方也可 含有潤滑劑、保藏劑及矯味劑及著色劑。 Β)腸外投藥經皮下或靜脈或肌肉或胸骨内投藥，或藉輸注 技術呈無菌注射水或油懸浮液劑形式使用。醫藥組成物可 呈無菌注射水或油懸浮液劑形式。 懸浮液劑可根據已知技術，使用前逑適當分散或濕潤劑 及懸浮劑配方。無菌注射製劑亦可為於無毒腸外投藥可接 受性稀釋劑或溶劑之無菌注射溶液或懸浮液，例如呈於 1,3-丁二醇之溶液。可使用之可接受性媒劑及溶劑包括水 ’林格氐溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油習知 可用作溶劑或懸浮介質。 供此等目的使用，可使用習知任何品牌固定油，包含合 成一-或二-酸甘油_。此外腊肪酸如油酸可用於製備注射 劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明又提供一種患有澱粉樣變性病或對澱粉樣變性病 易感的人類或動物*例如哺乳類之治療方法，該方法包括 對該人類或動物投予無毒或治療有效量之式1化合物或其 醫藥可接受性鹽。 根據特定化合物活性，接受治療的個體之年龄、體重及 情況，疾病類型及嚴重程度，其投藥頻率及途徑，典型每 曰劑量為約0. 1至約50毫克/千克體重；但每日劑量係於5 毫克至2克之範圍。可與載劑物料組合生產 單一劑型之 •活性成分數量，將隨接受治療的寄主及特定投藥模式改變 °例如口腋用配方含有5毫克至2克活性劑混料適量及方便 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -25

〇 HO

la 519544 A7 B7 五、發明説明（) 量之載劑物料，活性成分可占總組成物自約5至約95¾。單 位劑型通常約含有5毫克至約500毫克活性成分。 下列實例供示例說明本發明，但非限制之。 實例1 : 8-Η -（3, 4-二甲氧苄基）憩氮雜酮肟（la)

N^〇H tX-CH3 步驟1. 道諾茹碧辛（^，1.58g，3βιιπο1.)溶解於無水^(:啶（20ml) ，添加3,4-二甲氧芊胺（2g，12πι mol)及於室溫維持16小時 。然後反應混合物添加1N鹽酸水液（400ια1)及K二氯甲烷 (200inl)萃取。有機相W水（2x 200ml)洗滌，以無水硫酸 鈉脫水，於減壓下濃縮成小量體積及於矽膠急速層析，使 用甲苯丙酮（9:1容積比）混合物作為溶離系統，獲得lg 8-N-(3,4-二甲氧芊基氮雜酮 ^(RrOCHs，R2 = 3,4-二 甲氧苄基）。於基索膠（Kieselgel)板F254(Merck)進行TLC ，溶離系統二氯甲烷-丙嗣（95:5容積比）Rf=0.56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3· ....... «11— 1 *— I - I mi 一 V .....-- ·ϋϋ 11.11 ϋ In (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519544 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（） FAB-MS( + ): m/z 530 [MH]+ ; 380 [M - CH2(C6H3)(〇CH3)2 + 2H]+;

1-43 (s, 3H, £H3) ; 2.34 (d, J=17.5Hz, 1H, £2I(H)-12) ; 2.66, 2.77 (雙雙峯 r J=19.4Hz, 2H, £H2-10) ; 2.81 (dd, J=7.3, 17.5Hz, 1H, CH(H)-12) ; 3.24, 3.79 (雙雙峯 ，J=12.8Hz, 2H, N - 〇i2-Ph) ； 3.85, 3.86 (2xs, 6H, 2xO^H3) ; 4.08 (s, 3H, 4-〇£H3) ; 4 · 77 (d, J=7.3Hz, 1H, H-7) ; 6.6-6.8 (m, 3H, 芳族氫 ）； 7.38 (d, J=7.6Hz, 1H, H-3); 7.77 (dd, J=7.6, 7.8Hz, 1H, H-2); 8.03 (d, J=7.8Hz, 1H, H-l); 13.22 (s, 1H, QH-11); 13·50 (s, 1H, QH-6). 步驟2. 8 - H-(3,4-二甲氧苄基）憩氮雜麵h(lg，1.89maol.)於 30ιπ丨乙醇之溶液Μ羥基胺鹽酸鹽（0.2g，2.83mmol.)及乙 酸鈉（0.38g，2.83miB〇l.)處理及回流3小時時間。蒸發去 除溶劑。殘餘物K二氯甲烷及水攝取，分離有機相及Μ無 水硫酸鈉脫水。溶液濃縮成小量容積，添加乙醚及收集沈 澱的肟（丄且）：（K55g(54S!產率）。 FAB-MS: m/z 545 [M+H] +; 151 [。办从]+ (200 MHz, CDC13) δ: 1.55 (s, 3Η, CH3) ; 2.68 (d, J=16.9 Hz, 1H, CH(H)-12); 2.77, 2.87 (雙雙峯 ，J=19 · 3 Hz, 2H, a2-l〇) ; 2 · 81 (dd, J=5 · 7, 16 · 9 Hz, 1H, CH(H)-12) ; 3.15, 3.78 (雙雙峯 ，J=12-7Hz, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） n .....I I----- In. I^n ϋϋ 士ϋϋ - - - - in - - ϋϋ ϋϋ、一 L ----- ϋϋ - - - 1— ϋϋ ί - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519544 A7 B7 五、發明説明（） 2H, N-CH2-Ar) ; 3 · 83, 3 · 85 (雙單峰，6H,雙〇CH3) ; 4 · 07 (s, 3H, 4-〇£H3); 4.60 (d, J=5.7 Hz, 1H, H-7); 6.6-6.8 (m, 3H, 芳族氫 ）；7.04 (s, 1H, C=N〇H); 7.37 (dd, 8.6

Hz, 1H, H-3); 7·76 (dd, J=7.7, 8.6 Hz, 1H, ϋ-2); 8.02 (dd, J=l」，7.7Hz，1H，！-1); 13*26，13·51(雙單峰，2H, 酚系M)。 實例2 8-Ν_烯丙基愨氮雜_肟（lb)

步驟1. 道諾茹碧辛1.58g，3mrool.)如實例1製備&所述與 烯丙胺（0.9g，12πιιηο1.)反應。粗料於矽膠急速層析，使 用二氯甲烷與丙嗣之混合物（98:2容積比）作溶離系統，獲 得0*85g 8-H-烯丙基憩氮雜酮1(R ! =0CH3，R2 =烯丙基）。 於基索膠板F254(Merck)進行TLC，溶離条統二氯甲烷-丙 嗣（95:5容積比）Rf = 0♦ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 1 >ϋ*1- nm 1 jlls -- E - -Β· II 1 i am— mu i^m —>^^1-*「v —>ιϋ ϋϋ mu HB1I I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 28 519544 A7 B7 五、發明説明（) iffiSIMR (200 MHz, CDC13) δ: 1·37 (s, 3Η, i2i3) ； 2.41 (d, J=17.6Hz, 1H, 〇i(H)-12); 2.64 (m, 2H' £H2-10); 2.88 (dd, J=7.2, 17·6Ηζ, 1H, CH(H)-12); 2·8-3·4 (m, 2H, ^2CK=CR2) ； 4.04 (s, 3H, 4-0〇13) ； 5.0-5.2 (m, 2H, CH2CH=£H2) ； 5.90 (m, 1H, CH2〇i=CH2) ; 7.37 (d, J=8 · 4Hz, 1H, H_3); 7·75 (dd, J=7.6, 8.4Hz, 1H, H_2) ; 8.00 (d, J=7.6Hz, 1H, H-l); 13-〇/ 13.5 (2xs, 2H, OH-6 + QH-11)· 步驟2. 8 - H-烯丙基憩氮雜嗣U(1.5g，3.58roinol.)於30ml乙醇 溶液Μ羥胺鹽酸鹽（0.41g，5·8βιιιιο1)及乙酸納（0.47g， 5.8maiol)處理，及回流3小時。蒸發去除溶劑。殘餘物攝 取二氯甲烷及水*有機相經分離及Μ無水硫酸鈉脫水。溶 液濃縮成小量容積加入正-己烷及收集沈澱的肟（U): 1 · 2g (77¾產率）， FAB-MS: m/z 435 [M+H]+ ; 1HNMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (st 3U, CH3) ； 2.6-3.0 (m, 5H, 〇i2-12 + CH2-10 + CH(H)N); 3.30 (m, 1H, CH(H)N); 4.06 (s, 3H, 4-QCH3); 4·83 (d, J=6.4 Hz, 1H, H-7); 5.02 (d, J=17.1 Hz, 1H, CH=_CH(H-反））；5.09 (d, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J=10.1 Hz, 1H, CH=CH(H_ 順））；5.90 (m, 1H, NCH2>CH=CH2) ; 7.08 (S/ 1H, C=N-〇H) ; 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H, H~3) ; 7.74 (dd, J=7.7, 8.4 Hz, 1H, H-2) ; 7.99 (d; J=7.7 Hz, 1H, H-l); 13.20, 13.55 ( 雙單峯 ；，2H, 酚系 OH). 實例3 : 8 -N-烯丙基愨氮雜酮〇-甲基-肟（lc) -29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明Γ )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 如實例2所逑製備之8-Η-烯丙基Μ氮雜酮M(0.5g， 1.19ιπβιο1.)於15iol乙醇之溶液，MO-甲基-羥胺鹽酸鹽 (0.28，2.38181||〇1.)及乙酸納（0,28，2.38111111〇1.)處理及回 流四小時時間。蒸發去除溶劑。殘餘物K二氯甲烷及水攝 取，有機相經分雛及K無水硫酸鈉脫水。反應混合物於矽 膠急速層析，使用環己烷-乙酸乙酯（80:20容積比）混合物 ，獲得0. 15g (28¾產率）化合物k。於基索膠板F2 54 (Merck )進行TLC。溶離系統環己烷-乙酸乙酯（50:50容積比）

Rf= 0.37. ESI-MS: m/z 449 [M+H]+; ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.50 (s, 3H, _CH3); 2.64 (d, J=17.5Hz, 1H, £H(H)-12); 2.72, 2.82 (雙雙峯 ，J=19.2Hz 2H, _〇12-10) ; 2.84 (dd, J=6.8, 17.5Hz, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H, CH(H)-12); 2.55, 3.30 ( 雙多峯 ，2H, N-_CH2CH=CH2); 3.79 (s, 3H, N-O〇i3) ; 4.07 (s, 3H, 4-0£H3) ; 4.80 (d, J=6.8Hz, 1H, H-7) ; 5.05 (m, 2H, CH2CH=£H2) ； 5.89 (m, 1H, CH2〇i=CH2) ; 7.36 (dd, J=0.8, 8.5Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.01 (dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H, H_l); 13.23, 13.56 (雙 s, 2H, QH_ 6 + QH-11). 如先前實例操作，也可製備下列化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 519544 A7 B7 五、發明説明（ 實例4 : 8-N-烯丙基愨氮雜_0-苄基肟 ，R3=OCH2Ph); 實例5 : 1d(Ri^OCHa’ 纪2=輝丙基 8 - N-(3,4-二甲氧苄基）愨氮雜酮0-甲基肟（16

〇 HO

〇-ChU

O-CH 3 le (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-1<-（3,4-二甲氧苄基）蔥氮雜_^(18，1.881!11!1〇1*)如 實例1製備，於30mL乙醇之溶液K 0-甲基羥胺鹽酸鹽 (0.62g，7·42ιβιβο1.)及乙酸鈉（l.Olg，7.42mmol.)處理， 及回流24小時時間。蒸發去除溶劑。殘餘物K二氯甲烷及 水攝取，有機相經分雛，K無水硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘 物Μ乙醚研製及過滤獲得0.69g(65%產率）化合物丄兰。化合 物k藉添加甲醇系鹽酸至二氯甲烷溶液而轉成鹽酸鹽，及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藉乙醚沈澱鹽酸鹽。 ES工-MS: m/z 559 [M+H]+; λΉΝΜΚ (400 MHz, DMS〇-d6, T = 55°C) δ: 1.52 (s, 3H, £K3) ； 2.2 - 3.8 (m, 6H, CH2-12 + £H2-10 + N£H2-Ar); 3.65, 3.70, 3.71 ( 三單峯 ，9H,三 〇£Η3) ; 3.95 (s, 3H, 4 - QCH3); 4.47 (s, lH, H-7) ; 6.7-6.9 (m, 3H, C6H3-(〇CH3)2); 7.60 (m, 1H, H-3)/ 7.88 (m, 1H, H-l + H-2); 13.00, 13·41 ( 雙單峯，2H, QH-6 + QH-11). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 31 519544 A7 B7 五、發明説明（) 立例6 : 81~(3,4_二甲氧苄基）蔥氮雜酮〇一苄基肟（1〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例1所逑製備之8-N-(3,4-二甲氧苄基）憩氮雜酮 2a (0,5g，0.94miaol·)，於30rnL乙醇之溶液以0_苄基羥胺 鹽酸鹽（0.30g，1·88ιβπιο1·)及乙酸納（0.26g’ 1·88··ο1. )處理及回流12小時。蒸發去除溶劑。殘餘物Μ二氯甲烷 及水攝取。分離有機相，以無水硫酸鈉脫水及濃縮成小量 容積。反應混合物於矽膠急速層析，使用二氯甲燒-丙酮 混合物（95:5容積比）溶離，獲得0.308(50¾產率）化合物if。 ESI-MS: m/z 635 [M+H]+; ^NIVIR (200 MHz, CDCl3) δ: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.54 (s, 3H, _CH3); 2.64 (d, J=17.6 Hz, 1H, α(Η)-12); 2·76, 2.88 (雙雙峯 ，J=19.3 Hz, 2H, ffl2-l〇) ； 2.82 (dd, J=5 · 9, 17.6 Hz, 1H, CH(H)-12) ; 3.16, 3.77 (雙雙峯 ，J=12.7Hz, 2H, Ν-ί^2-Ar) ; 3.84, 3.86 (雙單峯 ，6H,雙〇£H3); 4·08 (s, 3H, 4-0£H3) ； 4.57 (d, J=5.9 Hz, 1H, H-7); 5.03 (m, 2H, 0£H2Ph) ; 6.74 (m, 3H, CSH3-(〇CH3)2) ; 7.26 (m, 5H, Ph) ; 7.36 (m, 1H, H-3); 7.78(dd, J=9.0 Hz, 1H, H-2); 8·〇4 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-l) ; 13.29, 13.50 (雙單峯 ，2H, QH-6 + OH-11) · 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519544 A7 B7 五、發明説明（） 實例7 : 8 - Ν-ΐ基憩氮雜酮0-甲基肟，iL(R1=OCH3，R2 =苄基， R3=0CH3); 實例8 : 8 -N-苄基憩氮雜園0-苄基肟，i^U^OCHs，R2 =苄基， R3=0CH2Ph)； 實例9 : 8 一 N-(4-三氟甲基；基）蔥氮雜画〇 -甲基肟，丄|(R1：=〇CH3 ，R2 = 4-三氟甲基苄基，R3=0CH3); 實例1 0 : 8-Η -（4-三氟甲基苄基）愨氮雜酮0-ΐ基肟，丄lU^OCHs ，R2=4-三氟甲基苄基，R3=0CH2Ph); 實例11 : 8 - N-(3,5-二-第三丁基-4-羥苄基）愨氮雜酮肟，= 0CH3，R2=3,5-二-第三丁基-4-羥苄基，R3=0H); 實例1 2 : 8 -N -（3,5-二-第三丁基-4-羥苄基）葱氮雜酮0-甲基肟，jjL (R^OCHs，R2 = 3,5_二-第三丁基-4-羥苄基，R3 = 0CH3); 實例1 3 : 8 -N -（3, 5 -二-第三丁基-4-羥苄基）憩氮雜酮0-苄基肟，i£ (1^=0(：Η3，R2=3,5-二-第三丁基-4-羥苄基）憩氮雜酮0-苄 基肟，R3=0CH2Ph); 實例14 : 8 - N-U-吡啶基甲基）氮雜酮0 -甲基肟（lp) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -3 3 一 ii—i .^——ϋ ί—5-al iaw mBi >111 HBB Haul tllii ml ^ anil 111 ϋ·ιϋ BmMmmaaf US. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519544 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（

〇 HO

步驟1. 道諾茹碧辛（克£，1.58g，3bibio1,)溶解於無水明：啶（20iaL) ，添加4-胺基甲基^®(1.2g，12fflmol.)及於室溫維持16 小時。然後反應混合物添加IN HC1水液（40 0mL)及Μ二氯 甲烷（200®L)萃取。有機相Μ水（2X 200mL)洗滌，W無水 硫酸納脫水，於減壓下濃縮成小量溶劑及於矽膠急速層析 ，使用甲苯-丙酮混合物（9:1容積比）作溶雛条統，獲得 0.958(67%產率）8刊-（4-吡啶基甲基）蔥氮雜酮！£(1{1=0(：113 ，R2 = 4-吡啶基甲基）。 FAB-MS( + ): m/z 471 [MH]+; 380 [Μ - CH2(C5H4N) + 2Η]+;

1·39 (s, 3Η, _CH3); 2·50 (d, J=17.9Hz, 1Η, _ςΗ(Η) -12); 2.78 (s, 2H, 〇i2-l〇); 2.96 (dd, J=7.3, 17·9Ηζ, 1H, CH(H)-12); 3.70, 4.07 ( 雙雙峯 · J=16.7Hz, 2H, N+-〇i2-Py) ； 4.07 (st 3H, O〇l3); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519544 A7 B7 五、發明説明（） 4.76 (d, J=7.3Hz, 1H, H-7); 7.40 (d, J=7.3Hz, 1H, H-3); 7.79 (dd, J=7.3Hz, 1H, H-2) ; 7.89 (d, J=6.0Hz, 2H, C6H5N) ; 8.02 (d, J=7.7Hz, 1H, H-l) ； 8.70 (d, J=6.0Hz, 2H, C6H5N) ; 13.14 (s, 1H, QH-H) ； 13.45 (s, 1H, QK-6). 步驟2. 8 - N-(4-¾:啶基甲基）憩氮雜 _^(0.5g，1,06!11111〇1*)於 30®L乙醇之溶液以0-甲基羥胺鹽酸鹽（(K18g，2.15minol.) 及乙酸鈉（0.29g，2·15ιηηιο1.)處理及回流12小時時間。蒸 發去除溶劑。殘餘物Μ二氯甲烷及水攝取，有機相經分離 ，以無水硫酸鈉脫水及濃縮成小量容積。殘餘物於矽膠急 速層析使用二氯甲烷-丙嗣混合物（80:20容積比）溶離，獲 得0 · 1 8 g ( 3 4 S：產率）化合物Μ。 ESI-MS: m/z 500 [M+H]+; ^NMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ: 1.41 (s, 3Η,四3) ; 2.48 (d, J=19.0 Hz, 1H, 〇i(H) -10) ; 2.54 (d, J=17.1 Hz, 1H, CH(H)-12); 2.90 (m, 2H, CH(H)_12 + CH(H)-l〇); 3.51, 4.08 ( 雙雙峯 ,J=17.5 Hz, 2H, N-^H2-Py) ; 3.72 (s, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3H, N-OCH3) ； 3.94 (s, 3H, 4-〇〇i3) ; 4 · 48 (d, J=6 · 3 Hz, 1H, H_7); 7.60 (m, 2H, C5H5N); 7.84 (m, 2H, H-1 +H-2); ); 8.67 (m, 2H, C5H5N) ; 13.03, 13.48 (雙單峯：，2H, QH-6 + QH -11) · 實例1 5 : 8- N-(4-¾啶基甲基）g氮雜嗣0 -苄基肟（lq)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（） 8 -N-(4-¾:啶基甲基）憩氮雜酮 ^(0.5 g，L06isniol.)於 3 0毗乙醇之溶液以0-苄基羥胺鹽酸鹽（0.4容，2,511118|〇1.) 及乙酸鈉（0.34g，2.51aiffi〇h)處理及回流6小時時間。蒸 發去除溶劑。殘餘物以二氯甲烷及水攝取，有機相經分離 ，以無水硫酸鈉脫水及濃縮成小量容積。殘餘物於矽膠急 速層析，使用二氯甲烷-丙酮混合物（80:20容積比）溶雛， 獲得0.198(31%產率）化合物（&)。 ESI-MS: m/z 576 [M+H]+; ^NMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ: 1·40 (s, 3H, £H3); 2·47 (d, J=17.0 Hz, 1H, CH(H)-12); 2.50, 2.89 (雙雙峯 ,J=18.8 Hz, 2H, ffl2-10); 2.85 (dd, J=6.8, 17.0 Hz, 1H, CH(H)-12) ; 3.20, 3.90 (雙雙峯 ，J=15.0Hz, 2H, N-〇i2-Py) ; 3.93 (s, 3H, 4-QCH3) ; 4 · 39 (d, J=6.8 Hz, 1H,H_ 7); 4.96 (s, 2H,〇^H2Ph); 7.23 (m, 7H, Ph + CSH5N); 7.60 (m, 1H, H-3); 7.87 (τη, 2H, H-l +H-2); 8.43 (dd, J=1.7, 4·3Ηζ, 2H, C5H5N) ; 13.00, 13.40 ( 寬信號 ，2H, QH-6 + QH-11) · 實例1 6 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-N-烯丙基憩氮雜酮N,N_二甲基腙，fOCHs，R2 =烯 丙基，R3 = N (CH3)2); 實例1 7 : 8 - N-U-吡啶基甲基）愨氮雜酮，4-甲基六氫吡畊基腙， 1 s ( Ri^OCHa, -啦陡甲基* 83 = 4"甲基六氮井基）； 實例1 8 : δ-N-U-吡啶基甲基）憩氮雜酮，4-嗎啉基腙> It (R!=0CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ΟΧ Μ7公釐） 519544 A7 B7 五、發明説明（ ，1^=4-¾:啶基甲基， 實例1 9 : 4-嗎啉基） 4-去甲氧-8 -N -4-¾啶甲基）憩氮雜嗣0-甲基肟，丄！（R^H ，1 = 4-吡啶甲基，R3=0CH3); 實例20 : 8-N -（3-溴苄基）憩氮雜_0-甲基肟 溴苄基，R3=0CH3)。 實例21 : lv (R i=0CH3 ^ Rz = 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 - Η-烯丙基憩氮雜酮0-乙基肟（lw)

〇 HO

lw N*^0-CHo-CH. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實例2製備之8-H-烯丙基憩氮雜酮4_(0.68，1.4315 mol )，於15i«L乙醇之溶液K0-乙基羥胺鹽酸鹽（〇.27g，2.77 siaiol·)及乙酸納（0,36g，2·77βιιηο1)處理及回流四小時。 蒸發去除溶劑。殘餘物Κ二氯甲烷及水攝取，有機相經分 離，以無水硫酸納脫水及濃縮成小量容積。反應混合物於 矽膠急速層析，使用環Si烷-乙酸乙酯混合物（90:10容積 比）溶離，獲得0· 43g (65¾產率）化合物lw。 ESI-MS: m/z463[M+H]+; ^NMR (4 00 MHz, CDC13) δ:1·18 (t, J=7.0Hz, 3H,〇CH2>CH3) ; 1 · 50 (s, 3H, _CH3) ; 2 · 64 (d,J=16.5Hz, 1H, ^ςΗ(Η)-12) ; 2.70, 2·80 (雙雙峯 ,J=18.0Hz 2H, £Η2-1〇) ； 2.75, 3.30 (雙多峯 I , 2H, N-i212CH=CH2); j 士.....- -二- ---- _ - _ - - I_二：-—i - - - ---........ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 37 519544 A7 B7 五、發明説明（） 2.84 (dd, J=6.4, 16.5Hz, 1H, CH(H)-12); 4.04 (m, 2H, N- 0〇i2CH3) ; 4.08 (s, 3H, 4-〇CH3) ; 4.82(d,J=6.8Hz,lH,H_7); 5·10 (m, 2H, ; 5.90 (m, 1H, CH2CH=CH2); 7.37 (dd, J=l.l, 8.6Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.9, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.02 (dd, J=l.l, 7.9Hz, 1H, H-1); 13.24, 13.56 ( 雙單峯 ,2H, QH-β + QH-11). 實例2 2 8-N-烯丙基憩氮雜酮H-甲基腙(ly) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 裝· 〇 H0

iy 訂 i# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實例2所逑製備之8-Η-烯丙基憩氮雜麵2b (0· 5g，1 . 19 πιπιοί·)，於15mL乙醇之溶液ΜΗ-甲基胼（0,45g，9.52践〇1. )處理及回流24小時時間。蒸發去除溶劑。殘餘物以二氯 甲烷及水攝取，有機相經分離，K無水硫酸鈉脫水及濃縮 成小量容積。反應混合物於矽膠急速層析，使用二氯甲烷 -甲醇混合物（95: 5容積比）溶離，獲得0.3 lg (58¾產率）化 合物1 y。 ESI-MS: m/z 448 [M+H]+; 1HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 1.45 (s, 3Η, CH3) ； 2.35 (d, J=16.2Hz, 1H, CH(H)-12); 2.68 (dd, J=6.4, 16.2Hz 1H, CH(H)-12); 2.72 (m, 2H, CH2-10); 2.70, 3.30 ( 雙多峯 ，2H, ; 2.88 (s, 3H, NHCH3) ; 4.08 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） ~ 38 - 519544 A7 _ __ B7 _____ 五、發明説明（） (s, 3H, 4-QCH3); 4.88 (d, J=6.4 Hz, 1H, H-7)'· 5·10 (m/ 2H' CH2CH=〇i2)； 5.90 (m, 1H, CH2CH=CH2) ; 7.36 (dd, J=〇·9^ 8.5Hz, 1H; H-3); 7.75 (dd, J=7.7, 8·5Ηζ, 1H, H-2); 8.01 (dd' J=0·9' 7.7Hz, 1H, H-l) ; 13.21, 13.59 (雙 s, 2H,默6 + 迎 1：L) · 實例23 : 8~N-(4-¾:啶基甲基）愨氮雜酮〇-乙基fllXUX·

〇 HO

8 -N -（4-吡啶基甲基）憩氮雜嗣j£((K5g:，1·〇6®姐〇1.)於 30®L乙酵之溶液M0-乙基羥胺鹽酸鹽（〇·&’ 及 乙酸鈉（0.56g，4·1»ιπιο1.)處理及回流16小時時間。蒸發 去除溶劑。殘餘物Μ二氯甲烷及水攝取’有機18經分11 ’ Μ無水硫酸納脫水及蒸發。殘餘物Μ乙醇及乙醚之混合物 研製，過濾及Κ相同混合物洗滌，獲得0.58(9 2¾產率）標 題化合物1 X。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ESI-MS: m/z 514 [M+H]+; ^HNMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ: 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH3CH20) ; 1.41 (s, 3H, 〇13) ； 2.55, 2.98 (雙雙峯 ，J=19.0 Hz, 2H, _CH2_l〇) ; 2·55 (d, J=17· 1 Hz, 1H, CH(H)-12); 2·94 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1H, CH(H)_12); 3.62, 4.21 (雙單峯 ，J=17.3 Hz, 2H, N-_QH2-Py) ; 3.95 (s, 3H, 4-0¾); 4.00 (m, 2H, CH3⑶2〇）； 4.48 (d, J=6.4 Hz, 1H, H-7); 7·63 (m, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 39 519544 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1H, H-3); 7.86 (m, 4H, H~1 + H-2 + C5H5N) ; 8.78 (d, J=6.6 Hz 2H, C5H5N); 13.04, 13.49 (雙單峯，2H, + · 實例24 : 8-K-（4-¾啶基甲基）g氮雜嗣〇 一（4一Q比啶基甲基）肟（iz)

〇 HO

8 - N-U-吡啶基甲基）憩氮雜 _i£(0.5g，1·06βι!β〇1.) 於30mL乙醇之溶液* 啶基甲基）羥胺鹽酸鹽 (0.42g，2.61ιιιβιο1·)及乙酸納（0.36g，2.61βιιβο1·)處理及 回流4小時時間。蒸發去除溶劑。殘餘物Μ二氯甲烷及水 攝取，有機相經分離，Κ無水硫酸鈉脫水及濃縮成小量容 積。殘餘物於矽膠急速層析，使用氯仿-甲醇混合物（20 : 1 容積比）溶雛，獲得0.23g(38；S；產率）化合物化合物如 實例5所逑轉成鹽酸鹽。 ESI-MS: m/z 577 [M+H]+ ; ^NMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ: 1.38 (s, 3HA _CH3) ; 2·57, 3.00 (雙雙峯 ，J=19 · 0 Hz, 2H, CH2-l〇) ； 2.76 (d, J=17.6 Hz, 1H, CH(H)-12)； 3.05 (dd, J=6.3, 17.6 Hz, 1H, CH(H)-12) ; 3.61, 4.16 (雙雙峯 ,J=16.6 Hz, 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1--! — — .---T-·裝--------訂------Aw 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 519544 A7 B7五、發明説明（） 2H, N-_CH2-Py) ; 3.96 (s, 3H, 4-QCH3) ; 4 · 56 (d, J=6.3 Hz, 1H, H_ 7) ; 5.24 (s, 2H,〇£H2Py) ; 7.60 (m, 3H, H_3 + C5H5N) ; 7 · 89 (m, 4H; H-l + H-2 + C5H5N) ; 8.67, 8.75 (雙雙峯，J=6 · 3 Hz, 4H, C5H5N) ; 13.05, 13.52 ( 雙單輋 ，2H, QH-6 + QH-11) · 實例25 : 愨氮雜酮肟（1 a a

〇 HO

N-^OH laa (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1. 8-N-（3, 4-二甲氧 ΐ 基）憩氮雜嗣1 · Og，1 ♦ 89祖1〇1 ·) 溶解於二氯甲烷（40mL)與水（2mL)之混合物及於室溫Μ 2,3-二氯-5,6-二氟基-1,4-苯醌（000，0*58，1,89祖班〇1*) 處理。4小時後反應混合物M5S；碳酸氫鈉水液（3X 200ihL) 然後Μ水洗滌。有機相Μ無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除 溶劑，獲得 0.61g(85S!)憩氮雜酮^JRrOCHs，R2=H)。 FD-MS: 380 [ΜΗ] +; 362 [Μ - ΝΗ3]+· ^-HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.45 (s, 3H, £H3) ; 2.43 (d, J=17.5Hz/ 1H, £H(H) -12) ; 2.76, 2.84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -41 一 519544 A7 B7 五、發明説明（） (雙雙峯 ,J=19.2Hz/ 2H, C3H2-l〇) ； 2.86 (dd, J=7.3, 17.5Hz, 1H, CH(H) -12) ； 4.08 (s, 3H,〇CH3) ; 5.14 (d, J=7.3Hz, 1H, H-7); 7.37 (d, J=8.5Hz/ 1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.01 (d, J=7.7Hz/ 1H, H-l)； 13.14 (s, 1H, QH-11); 13.60 (s, 1H, QH-6). 步驟2 . 愨氮雜嗣^(0*5g，1.32mnol,)於30mL乙醇之溶液以羥 胺鹽酸鹽（0,14g，2βι!πο1·)及乙酸納（0.27g，2πιβιο1.)處理 及回流3小時時間。蒸發去除溶劑。殘餘物Κ二氯甲烷及 水攝取，有機相經分離，Μ無水硫酸納脫水及濃縮成小量 容積。殘餘物於矽膠急速層析，使用氯仿-甲醇之混合物 (48:2容積比）溶離，獲得（K06g(12!S產率）化合物laa呈Ε與 Z肟之1 : 1混合物。 ES工-MS: τη/ζ 3 95 [M+H]+; ^HNiyiR (200 MHz, DMS〇-d6) δ: 1.43, 1.59(雙單峯，6H，^J3); 2.28，2.51(雙雙峯，J = 14·7Ηζ，2H，雙肟之 CH(]i)-12); 2.60，2·72(雙雙峯， J = 18.6Hz，2Η，一種異構物之 g2-10); 2,58，3.13(雙雙 峯，J = 18*6Hz，〗H，另一種異構物之 -10); 2·68，2,90(雙 雙峯，J = 7*6，14·7Ηζ，1Η，雙肟之 CH(J[) -12); 3.96(s， 3{1，0^13);4.65，4,68(雙雙峯，』=7.61^，211，雙肟之 £-7) ； 7.64(m, 1H，ϋ-3) ; 7.85U, 2H, Ji-1 + 1-2); 10*45，10,52(雙單峯，2H，雙肟之 H^J); 13·00，13.60 (寬信號，2Η，fj_6 + Μ—11). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 OX 297公釐） 4 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 項再填々 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519544 A7 B7 五、發明説明（ 實例26 : 憩氮雜酮0-甲基肟（lab)

〇 HO

N^O-CH lab 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 愨氮雜酮立止(0.5g，1.32miool.)於30mL乙醇之溶液K0 -甲基羥胺-鹽酸鹽（(K33g，3·9ιπιηο1.)及乙酸鈉（〇.53g， 3. 9 mmol.)處理及回流12小時時間。蒸發去除溶劑。殘餘 物以二氯甲烷及水攝取，有機相經分離，以無水硫酸納脫 水及濃縮成小量容積。殘餘物於矽膠急速層析，使用二氯 甲烷-丙嗣之混合物（90:10容積比）溶離，獲得〇.12g(23% 產率）化合物lab。 ES工-MS: m/z 409 [M+H]+; (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 ( 雙翬峯 ，6H, £Η3) ; 2·60 (d, J=15.5Hz, 1H, £H(H)-12); 2.74, 3.32 ( 雙雙峯 ，J=18.5Hz, 2H, 〇i2-10) ; 3·02 (dd, J=6.2, 15.5Hz, 1H, CH(H)-12); 3.80 (S, 3H, N〇〇i3); 4.08 (s, 3H, 4-0¾) ; 4.94 (d, J=6.2 Hz, 1H, H-7) ; 7.37 (dd, J=1.3, 8.6Hz, 1H, H-3); 7.75 (dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.01 (dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H, H-l); 13.22, 13.64 (s, 2H, QH-6 + QH-11)· 實例27

憩氮雜嗣0-乙基肟（lac) I及I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 43

A Q (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T -l# 519544 A7 B7 五、發明説明（） Ο H0

lac 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 憩氮雜酮H(0.5g，1·32ιβιπο1·)於30inL乙醇之溶液 乙基羥胺-鹽酸鹽（0,51g，5.2iamol,)及乙酸納（〇.71g’ 5*21«〇1)處理，及回流2 4小時時間。蒸發去除溶劑。殘餘 物Μ二氯甲烷及水攝取，有機相經分離，Μ無水硫酸鈉脫 水及濃縮成小量溶劑。殘餘物於矽膠急速層析’使用3焼 -乙酸乙酯-甲醇之混合物（50:20:5容積比）溶雛’獲得 0 ♦ 085g (15¾產率）極性較低之化合物丄ni異構物’ ®·Ρ·258 - 2611C (分解）及0.095g(17J!產率）極性較高之化合物 玉異構物，m· ρ· 147_149°C。 ESI-MS: m/z 423 [M+H]+; λΚ NMR (400 MHz# CDCl3) δ,極性較低異構物： 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3Η, CH3CH2〇)； 1·60 (s, 3Η, 〇13); 2.82 (m' 2H, CH2-12); 2.91 (m, 2H, CH2-10); 4·05 (m, 2H, CH3i2i2〇）； 4·08 (s, 3H, 4-〇£H3); 4.97 (m, 1H, H-7); 7.37 (dd, J=1.3, 8·6 Hz,1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.6 Hz 1H, H-2); 8.01 (dd, J:1·3' 7.7 Hz, 1H, H-l) ; 13.19, 13.62 ( 雙單峯，，2H, QH-6 + 迦- 11). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝一------訂——· έ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 44 519544 A7 B7 五、發明説明 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ, 極性較高異構物： 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3Η, 〇i3CH2〇）； 1.72 (s, 3Η, _CH3); 2.60 (d, J=15.8 Hz,, 1H, CH(H)-12); 2.74, 3.34 (雙雙峯 ，J=18.4

Hz, 2H, £H2-10); 3.02 (dd, J=6.4, 15.8 Hz,, 1H, CH(H)_12); 4·03 (m, 2H, CH3<CH2〇）； 4.08 (s, 3H, 4 —CCH3); 4.95 (d, Hz, 1H, H一7); 7·37 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-3); 7.76 (dd, J=7.7, 8.5 Hz 1H, H-2) ; 8·01 (d, J=7.7 Hz, 1H, H-1) ; 13.23, 13.65 (雙單峯 · 2H, QH-6 + QH-11). 實例28 : 愨氮雜酮0-苄基肟（lad) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 HO

N^O-CH lad 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 憩氮雜酮M(0.43g，l,13iaffl〇l,)於30mL乙醇之溶液MO -苄基-羥胺鹽酸鹽（0*36g，2·26ιπιηο1·)及乙酸納（(K31g， 2.26fflffl〇l.)處理，及回流16小時時間。蒸發去除溶劑。殘 餘物Μ二氯甲烷及水攝取，有機相經分離，以無水硫酸鈉 脫水及蒸發。殘餘物Κ乙醚研製獲得0. 28g (51 %產率）化合 m lad. ESHS: m/z 485 [M + H]+ ； 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.43 (s, 3H, GH3); 2.56 (d, J=16.5Hz, 1H, 12); 2.62, 2.76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 45 一 519544 A7 —^___ B7_—五、發明説明（） ( 雙雙峯，J=18.0Hz, 2H, £Ε2-1〇) ; 2.78 (dd, J=6.1, 16.5Hz, 1H/ CH(H)-12); 3.97 (s, 3H, 4-0£H3) ; 4.68 (d, J=6.1 Hz, 1ΗΛ H-7); 4.97 (s, 2H, CH2Ph); 7.25 (m, 5H, Ph); 7.62 (m, 1H, H-3); 7·87 (m, 2H, Η-1 + H-2); 13·03, 13·62 (s, 2H, 〇Η·6 + QH-li)· 一實例29 : j - N~[2-(4-吡啶基）乙醯基蔥氮雜酮〇 -甲基肟（lae)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於戀氮雜嗣0 -甲基后lab (0.117g* 0.29fflinol.)於5ffiL無 水二氯甲烷之溶液內加入2-(4-¾啶基）乙酸（0.05g，0.29 mmol.)，三乙基胺（0.04biL，0·29πιιηο1·)及 4-二甲基胺基 吡啶（0.017g，0.145 mao 1.)。反應混合物於〇υ冷卻及於鴻 拌下加入Η,Ν’-二異丙基甲二醯亞胺（〇.〇51biL，0·33ιπβ!〇1* )。反應於室溫攪拌5小時，倒入ρΗ3媛衝液内，及Κ二氯 甲烷萃取兩次。有機相Κ ΡΗ7緩衝溶液洗滌及Μ無水硫酸 鈉脫水。於減壓下去除溶劑及殘餘物Μ乙醚研製。固體經 收集及Μ乙醚徹底洗滌獲得0.08g(52!«產率）標題化合物 (1 a e ) 〇 本紙張尺度β用中國國家標準（CNS ) Α4規格( 210 X 297公釐） ~ 一 46 一 « 1^^^· ι_ιϋ >ϋϋ ϋϋ· mV ϋϋ 11_1 一 、 n_ic— ^ϋ—Bi nn ι_ϋ -ϋϋ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519544 A7 B7 五、發明説明（f ) ESI-MS: m/z 528 [M+H]+; iHNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.92 (s, 3H, _ςΗ3); 2·66 (d, J=17.1Hz, 1H, 〇i(H)-12); 2·97 (dd, J=6.4, 17.1Hz, 1H, CH(H)-12); 2.67, 3.35 (雙雙峯 ，J=18.2

Hz, 2H, CH2 -10) ; 3.74 (s, 3H, N〇〇i3) ; 3 · 80 (s,2H,C〇CH2Py); 3.98 (s, 3H, 4-〇£H3); 5.69 (d, J=6.4 Hz, 1H, H-7); 7.07 (d, J=5.9Hz, 2H, C5H5N); 7·66 (m, 1H, H-3); 7.87 (m, 2H, H-1 + H- 2) ; 8.20 (d, J=5.9Hz, 2H, CSH5N) ; 12.87, 13.40 (s, 2H, QH-6 + QH-ll). 實例30 : 8 - N-[2_(4-吡啶基）乙醯基]憩氮雜酮0-乙基肟（laf)

標題化合物係如實例28所逑，始於憩氮雜酮0-乙醯基肟 lac (0*15g，0·36πικο1·)，2-(4-¾ 唆基）乙酸（0,06g， 0,36ηιιπο1·)三乙基胺（(K05niL，0·36πιΐ8〇1.)，4-二甲基胺 基吡啶（0.028，0.178ffiin〇l,)及Ν,Ν·-二異丙基甲二醯亞胺 (0*063niL，0·41ηιιπο1·)製備：獲得 0,llg(573：產率）化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） am id i -mu ma^ ^4ksB— J..... im ·ϋϋ ——I— mil mu If 一 V I ϋ ^—9ϋ -ϋ.ϋ 1·ϋϋ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47 519544 Α7 Β7 五、發明説明（） 1 a f 0 ESI-MS: m/z 542 [M+H]+; 1HNMR (200 MHz, DMS〇 —d6) δ: 1.11 (t, J=7.0Hz, 3H, _CH3CH2〇）；1·93 (s, 3H, _CH3) ; 2 · 68 (d, J=16.9Hz, 1H, _CH(H)-12) ; 2.71, 3.35 (雙雙峯 ，J=18.2Hz, 2H, CH2-l〇); 2.98 (dd, J=6.6, 16·9Ηζ, 1H, CH(H)-12); 3.79 (s, 2H, C〇£H2Py); 3.98 (s, 3H, 4-〇i^3); 3.99 (m, 2H, CH3CH2〇）； 5.68 (d, J=6.6 Hz, 1H, H-7); 7.07 (d, J=6.1Hz, 2H, C5HSN); 7.67 (m, 1H, H-3)'· 7.87 (m, 2H, H-l +H-2); 8.21 (d, J=6.1Hz, 2H, C5H5N) ; 13.50 (寬信號 ，2H, QH-6 + QH-11) · ------*---批衣 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

IT 實例31 : 4-去甲氧-8-N -（3, 4-二甲氧苄基）憩氮雜_肟（lag)

〇 HO

〇-ch3 0-CHo 步驟1 . 4 -去甲氧道諾茹碧辛（1，1 · 3 8 g，3 m is ο 1 ·)及3 5 4 -二甲 氧苄胺（2g，12ιππιο1·)如實例1所逑獲得lg(66$產率）4 -去 甲氧-8-N -（3,4 -二甲氧车基）憩氮雜麵]~Η^ R 2-3 9 4-二甲氧苄基），ιπ·ί>·]12-115π。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519544 A7 B7 五、發明説明（） FAB-MS(+) : m/z 500 [MH]+ ; 350 [M-CH2(CbH3)(OCH3)2 + 2H] + ; 步驟2. 4-去甲氧-8-N-(3,4-二甲氧ΐ基）憩氮雜酮&(0,5g， 於30mL乙醇之溶液Μ羥胺鹽酸鹽（0.15g， 2.16mmol,)及乙酸鈉（0.29g，2,16roaiol.)處理及回流8小 時。過濾出沈澱，Μ乙醇-水洗滌，然後Μ乙醇洗滌及乾 燥獲得0.4g (77¾產率）標題化合m lag 〇 ESI-MS: m/z 515 [M+H]+ ; λΉΝΜΚ (200 MHz, CDC13) δ: 1.55 (s, 3H, ffl3) ; 2.72 (d, J=17.0Hz/ 1H, 〇l(H)-12); 2.80, 2.92 ( 雙雙峯 ，J=18.4Hz2H,£H2-10);2.86(m,lH,CH(H)-12); 3.19, 3.80 (雙雙峯 ,J=12.7 Hz, 2H, N^2Ar) ; 3.84, 3.86 (雙單峯 ，6H,〇CH3) ; 4·61 (d, J=5.7Hz, 1H, H-7) ; 6.70 (m, 3H, C6H3 —（〇CH3)2) ; 6.90 (s, 1H, NQH) ； 7.85 (m,2H,H-2+H-3); 8.35 (m, 2H, H-1 + H-4); 13.16, 13.30 (雙掌峯 ，2H, QH-6 + QH-H). 實例32 : 4 -去甲氧- 8-N(3,4-二甲氧苄基）蔥氮雜酮0-甲基肟（lah)

Ο HO

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •丨 裝 1 m m .—·y 1 -El - - ai ·>ιαϋ an·— ml -49 - 519544 Α7 Β7 五、發明説明（） 如實例30所逑操作，獲得(70¾產率）標題化合物 18}1，始於4-去甲氧-8一^-（3,4-二甲氧苄基）憩氮雜_*1_旦 (0.5g, lm®ol*)，〇-甲基羥胺鹽酸鹽（0·18^，2.15iniB〇1·) 及乙酸鈉（0.29g，2. lSmmol ·)。 ESI-MS： m/z 529 [M+H]+; 1HNMR (200 MHzλ CDC13) δ: 1·58 (s, 3H, ^H3); 2·62 (d, J=17·5 Hz, 1H, CH(H)-12); 2·80 (dd, J=6.1, 17·5 Hz, 1H, CH(H)-12); 2.80, 2.92 (雙雙峯， J=18,5 Hz, 2H, £H2-10) ; 3.18, 3.80 (雙雙峯,J=12.7 Hz, 2H, NC2i2Ar) ; 3.81, 3.84, 3.86 ( 參單峯 ,9H, 0£H3) ; 4.58 (d, J=6.1Hz, 1H, H-7); 6.80 (m, 3H, C6H3-(OCH3)2); 7·85 (m，2H， H-2 + H-3); 8.36 (m, 2H, H-l + H_4); 13.15, 13.30 (雙單峯 ,2H, OH-6 + QH-11)· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例33 含 下 列 成 分 之 錠 劑， 可Μ 習知 方式製 備： 成 分 每 錠 化 合 物 丄 25 • Omg 乳 糖 125 * Offlg 玉 米 澱 粉 75 .0rag 滑 石 4 * OiHg J3S m 脂 酸 鎂 1 * Omg 總 重 230 * OlBg 實例 34 含 下 列 成 分 之 膠 囊劑 ，可 Κ習 知方式 製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） η Λ -5 0 ~ 519544 A7 B7 五、發明説明（ 成分 化合物丄 乳 糖 玉米澱粉 滑 石 膠囊重 每顆膠囊 5 0 * 0 m g 1 6 5 · 0 m g 2 0♦0 mg 5 . 0 ffl g 2 4 0 ♦ 0 姐 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 51 Ο 申請曰期— 86 712710 案 號 86118863 類 別 (以上各欄由本局填註） 1, 修正 i補完 14 91 12. -8 替換頁 519544 霉墨專利説明書 亞胺基氮m環素酮衍生物v其製備方法及其醫藥組合物 中 文 發明 新型 名稱 英 文

Imino-aza-anthracyclinone derivatives, the process of preparation and pharmaceutical composition thereof -⑴米歇爾-_暗素--^- 姓 名 國 籍 發明 創作 人 住、居所 (2) 丹尼拉·費阿迪 (3) 蒂齊諾·班德耶拉 (4) 杰奎林·蘭森 (5) 安東尼諾·蘇阿拉托 - (1)、（2)、（3)、（5)義大利 (4)比利時 (1) 義大利米蘭市德西迪里奧街3號 (2) 義大利帕維亞市伯納多· Ψή維亞街6號 (3) 義大利(帕維亞)甘博洛市維托里·伊曼紐爾街44號 (4) 義大利(米蘭)聖維托里·奧洛納市G ·昂加爾特蒂街17號 (5) 義大利米蘭市德格利·英布里尼路39號 裝 訂 姓 名 (名稱） 法瑪西亞及厄普約翰公司 (Pharmacia & Upjohn S.p.A.) 線 經濟部智¾5Γ 4句工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 義大利 義大利米蘭市羅伯特·科克街1 · 2號 拉斐爾拉·米特利 本紙張尺.度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 1

Claims (1)

1. 519544 91. 12. - 3 § _ ’替換本

   -------^—訂、--------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中， - Rl爲氣或Cl-C6院氧基； R2爲氣， Rb-CH2- ^其中Rb表不 C ! - 4烷基， 吡啶基， 苯基，其可選擇性地以選自三氟甲基，C!.4烷基，C! -4 烷氧基，鹵素及羥基基團之一至三個取代基取 代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rc-CH = CH-，其中Rc爲氫或C卜6烷基，或 式-C(R5)=0醯基，其中R5爲吡啶甲基；及 R3爲式0R6基，其中R6爲 氫， C ! - 6烷基， 苯基， 4一吡啶甲基，或 式NR7R8基，其中1^7及1^可爲相同或相異，分別表示 氫，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 519544 AS B8 ^ C8 ^ D8 六、申請專利範圍 C 1 - 6院基 ； 但是當Ri爲甲氧基及R3爲羥基時，R2非爲4-吡啶甲基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R!係選自 氫， 羥基， 甲氧基， R2係選自 氫， 甲基， 烯丙基， 苄基， 3- 溴苄基， 4- 三氟甲基苄基， 4-甲氧苄基， (4-苄氧）苄基， 3，4-二甲氧苄基， 3,5-二-第三丁基-4-羥苄基， 吡啶甲基， 甘胺醯基， 丙胺醯基， 半胱胺醯基， 薛驗醯基， R3係選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , --------，丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 519544 AS B8 C8 D8 ^：、申請專利範圍 羥基， 甲氧基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙氧基， 苄氧基， 口比B定甲氧基， 甲基胺基， 二甲基胺基， 苄基胺基， 4-嗎啉基， 4-甲基六氫吡哄基， 或其醫藥可接受性鹽。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自8 - N - ( 3，4 -二甲氧苄基）蒽氮雜酮肟，8 - N -烯丙基蒽氮雜酮肟，8 - N -烯丙基蒽氮雜酮0 -甲基-肟及蒽氮雜酮0 -乙基肟或其醫藥 可接受性鹽。 4 . 一種製備如申請專利範圍第1項定義之式I化合物之 方法，該方法包括：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (a)式丄化合物 $ Η R1 〇 HO 2 其中R!及R2定義如申請專利範圍第1項， 與式R3-NH2化合物反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519544 Αδ Β8 C8 D8 --—---—--------^ t、申請專利範圍 其中R3定義如申請專利範圍第1項，及 ^ (b )若有所需，藉適當化學反應將所得式（I )化合物轉成 式（I )化合物之非對映異構物混合物和外消旋混合物，及/ 或 (c )將式（I )化合物轉成其醫藥可接受性鹽。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中於步驟（a )，如申 請專利範圍第4項定義之式1化合物與式R3-NH2 · HA化合 物，其中HA表示無機酸，於有機溶劑於有機或無機鹼存在 下反應。 6 . —種用於治療AL澱粉樣變性病之醫藥組合物，其包含 做爲活性成份如申請專利範圍第1至3項中任一項之式1 化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，混合醫藥可接受性載 劑或稀釋劑。 7 . —種用於治療阿茲海默氏病之醫藥組合物’其包含做 爲活性成份如申請專利範圍第1至3項中任一項之式1化 合物，或其醫藥上可接受之鹽類，混合醫藥可接受性載劑 或稀釋劑。 8.一種用於治療唐氏症候群之醫藥組合物，其包含做爲 活性成份如申請專利範圍第1至3項中任一項之式1化合 物，或其醫藥上可接受之鹽類’混合醫藥可接受性載劑或 稀釋劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------P 訂--------線 ^_^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4