UA57063C2

UA57063C2 - Похідні іміноазаантрациклінону та фармацевтична композиція на їх основі

Info

Publication number: UA57063C2
Application number: UA99084831A
Authority: UA
Inventors: Мікелє КАРУЗО; Даніела Фаярді; Тіціано Бандьєра; Жаклін Лансен; Антоніо СУАРАТО; Антонио Суарато
Original assignee: Фармація Енд Апджон С.П.А.; Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date: 1997-01-27
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2003-06-16
Also published as: PL190304B1; NZ337221A; CN1244866A; ZA98611B; HUP0001222A2; NO993549L; JP2001511123A; PL334803A1; IL130831A; US6194422B1; ES2195313T3; AR011572A1; CN1103774C; CA2277951C; GB9701628D0; ATE235494T1; DK0970080T3; NO993549D0; EA199900684A1; IL130831A0

Abstract

Сполука формули (I), де R1 i R2 незалежно вибрані з водню і органічного залишку i R3 є групою формули ОR6 чи NR7R8, або її фармацевтично прийнятна сіль. Можуть застосовуватись при лікуванні амілоїдозу. , (I)

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується похідних іміноазаантрациклінону, їх застосування для лікування амілоїдозу, 2 способів їх одержання і фармацевтичних композицій, що їх містять.

Взаємозв'язок між амілоїдозом, некрозом клітин і втратою функції тканини має, по-видимому, відношення до розладів різного типу, у тому числі деяких нейродегенеративних розладів. Таким чином, запобігання утворенню амілоїду і/або індукція деградації амілоїду може бути важливою терапевтичною стратегією для всіх патологічних порушень, пов'язаних з амілоїдозом і нейродегенеративними розладами типу Альцгеймера. 70 Даний винахід стосується іміноазаантрациклінонів та їх застосування при лікуванні амілоїдозу. Цей новий клас молекул є похідною сполуки, що називається антразалоном, яка характеризується наявністю антрахінонової системи, конденсованої з гетероциклічним кільцем, що містить місток, структуру якої подано нижче: о но т5 1 що 10 сн.

СО

4 ві 7 Й небо й

Антразалон

Антразалон може розглядатися як член нового класу молекул, що належать до 8-азаантрациклінонів і які можуть називатись антразалінонами. с 29 Сполуки, що охоплюються даним винаходом, характеризуються присутністю іміногрупи на гетероциклічному (3 кільці, що містить місток.

Більш конкретно, даний винахід стосується похідної антразалінону формули 1 0 но с сн, Ге) -М-83 980; є

Кк о но

ІС в) де:

Ку вибраний з: водню, гідроксилу, « 20 Су 1в-алкілу, -о

Сі. 4в-алкоксилу, с Сз в-циклоалкоксилу, :з» галогену, аміногрупи, яка може бути незаміщеною або моно- чи О5О»(К)), де 415 Ку означає алкіл або арил; сл ЕК» вибраний з водню,

Кв-СН»е- де Кв означає арильну групу, гетероциклільну групу або групу формули Ко-СН-СН-, де Ко означає - водень, С..46-алкіл, Со-Св-алкеніл або Сз вд-циклоалкіл, о Сі. 4в-алкілу,

Сз в-циклоалкілу,

ФО арил-С. 4в-алкілу, «сю арилокси-С. 1в6-алкілу, ацилу формули -С(К5)-0, де Ко вибраний з водню,

Сі лв-алкілу,

Со. 1валкенілу, (Ф) Сз в-циклоалкілу,

Ге арилу, гетероциклілу, во ацильного залишку амінокислоти,

Ез вибраний з: групи формули ОК», де Ке означає водень,

Сі. 4в-алкіл, ве Сг-лв-алкеніл,

Сз в-диклоалкіл,

арил- Су в-алкіл, арил, групи формули МК7Ра, де К» і Ка, які можуть бути однаковими або різними, означають водень,

Сі. 4в-алкіл, аралкіл,

Со 1в-алкеніл,

Сз в-циклоалкіл, 70 гетероцикліл, ацил формули -С(К5)-0, де К5 має зазначене вище значення, або К7 та Ка разом з атомом М, до якого вони приєднані, означають гетероцикліл, за умови, що, коли Ку означає метоксильну групу і Кз означає гідроксильну групу, К»о не є 4-піридин-метилом, або її фармацевтичне прийнятну сіль.

Більш прийнятними сполуками формули 1 є сполуки, в яких:

Ку вибраний з водню, гідрокси, метокси,

ЕК» вибраний з водню, метилу, алілу, сч бензилу,

З-бромбензилу, і) 4-трифторметилбензилу, 4-метоксибензилу, (4-бензилокси)бензилу, со зо 3,4-диметоксибензилу, 3,5-ди-трет-бутил-4-гідроксибензилу, со піридинметилу, о гліцилу, аланілу, в. цистеїлу, ю нікотиноїлу,

Кз вибраний з гідрокси, метокси, « етокси, шщ с бензилокси, піридинметилокси, з метиламіно, диметиламіно, бензиламіно, с 4-морфолінілу, 4-метилпіперазинілу.

Ш- "Алкільна" група або фрагмент являє собою зазвичай С .4.46-алкільну групу чи фрагмент С..46-алкільна група о або фрагмент включає в себе алкільні групи або фрагмент, як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом. Більш прийнятно, С. 16-алкільна група або фрагмент являє собою С. 45-алкільну групу чи фрагмент, такий як гептил,

Ме. октил, ноніл, децил, ундецил чи додецил або їх ізомер з розгалуженим ланцюгом. 4) Більш прийнятно, С ..412-алкільна група або фрагмент являє собою С /.8-алкільну групу або фрагмент, такий як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил або ізогексил чи їх ізомер з розгалуженим ланцюгом.

Алкільні групи і фрагменти, обговорені вище, можуть бути заміщені одним чи кількома замісниками, вибраними з циклоалкілу, гетероциклілу, галогену, СЕз, гідрокси, алкокси, арилокси, аміно, моно- або (Ф) діалкіламіно, карбокси, алкілоксикарбонілу. ка Термін "алкеніл" у застосуванні тут включає в себе радикали, як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом до 16 атомів вуглецю, такі як ноненіл, деценіл й додеценіл. Більш прийнятні алкенільні групи мають до 8 во атомів вуглецю. Приклади включають в себе аліл, бутеніл, гексеніл, октеніл.

Термін "циклоалкіл" у застосуванні тут означає циклоалкільну групу, що має З - 8 атомів вуглецю, більш прийнятне від З до 5 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклоОКтил. "Арильна" група або фрагмент включає в себе як моноциклічні, так і біциклічні ароматичні групи чи 65 фрагменти, які зазвичай містять від б до 10 атомів вуглецю в кільцевій частині, такі як феніл або нафтил, необов'язково заміщені одним чи кількома замісниками, більш прийнятно одним, двома або трьома замісниками,

вибраними з С. .в-алкілу, Сі.в-алкокси, трифторметилу, галогену, гідрокси або арилокси.

Термін "гетероцикліл" у застосуванні тут означає 3-, 4-, 5- або б-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить принаймні один гетеро-атом, вибраний з О, 5 і М, яке необов'язково

Конденсоване з другою 5- або б-членною, насиченою або ненасиченою гетероциклільною групою або з зазначеною вище циклоалкільною групою чи арильною групою.

Прикладами гетероциклільних груп є групи піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, фураніл, піраніл, піридиніл, дигідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піролідиніл, морфолініл, 70 бензимідазоліл, бензотіазоліл або бензоксазоліл.

Термін "галоген" у застосуванні тут означає фтор, хлор, бром або йод.

Термін "аралкіл" у застосуванні тут стосується алкільних груп, розглянутих вище, заміщених зазначеною вище арильною групою, наприклад, бензилу, фенетилу, дифенілметилу і трифенілметилу.

Термін "алкокси", "арилокси" або "циклоалкоксил" у застосуванні тут включає в себе будь-яку з зазначених /5 вище алкільної, аралкільної або циклоалкільної груп, зв'язаних з атомом кисню.

Термін "арилоксіалкіл" у застосуванні тут означає будь-який алкіл, обговорений вище, зв'язаний з арилом, обговореним вище, атомом кисню, наприклад, феноксіетил або феноксипропіл.

Термін "амінокислота" в застосуванні тут означає амінокислоту, що трапляється у природі, наприклад, гліцин, аланін, цистеїн, фенілаланін, тирозин тощо.

Ацильна група являє собою зазвичай С 1.10-ацильну групу, наприклад, Сі.6б-ацильну групу, таку як метаноїл, етаноїл, пропаноїл, бутаноїл, трет-бутаноїл, втор-бутаноїл або гексаноїл.

Даний винахід включає в себе також всі можливі ізомери сполук формули (І) та їх суміші, наприклад, діастереоізомерні суміші і рацемічні суміші. Так, стереоцентри в положенні 7 і положенні У можуть бути в К- або 5-конфігурації (або обох, тобто наявна суміш стереоізомерів). У подібний спосіб, оксими і гідразони с ов Можуть бути в формі син- або анти-ізомерів або суміші син- і антиізомерів.

Даний винахід стосується також солі сполук формули 1, які мають солеутворюючі групи, зокрема, солі і) сполук, що мають карбоксильну групу або основну групу (наприклад, аміногрупу).

Солі є як правило фізіологічне стерпними або фармацевтично прийнятними солями, наприклад, солями лужних металів або лужноземельних металів (наприклад, солями натрію, калію, літію, кальцію та магнію), с

Зо болями амонію і солями з підхожими органічним аміном чи амінокислотою (наприклад, солями аргініну, прокаїну), і, адитивними солями, утвореними з підхожими органічними або неорганічними кислотами, наприклад, соляною ікс, кислотою, сірчаною кислотою, моно- і дикарбоновими кислотами та сульфоновими кислотами (наприклад, су оцтовою, трифтороцтовою, винною, метансульфоновою, п-толуолсульфоновою кислотою). Сполуки формули 1, в яких Ку, КЕ» і Кз мають зазначені вище значення, можуть бути одержані: ї- (а) взаємодією сполуки формули 2 ю о но ( сн, « ! 0002 ; с во ;з» т о но де Ку та Ко мають зазначені вище значення, з сполукою формули с К3-МН»о де Кз має вищезазначене значення, і - (б) якщо бажано, перетворенням одержаної сполуки формули 1 на іншу сполуку формули 1 підхожою о хімічною реакцією, і/або (с) перетворенням сполуки формули 1 на її фармацевтичне прийнятну сіль. (2) Сполука формули 2 як правило взаємодіє з сполукою формули Кз3-МН»о або К3-МН».НА, де Кз має наведене «Фо» вище значення і НА означає неорганічну кислоту, як правило соляну або сірчану кислоту, в органічному розчиннику, який звичайно вибирають з метанолу, етанолу, діоксану або толуолу. Сполука К 3-МНо або

К3-МНо.НА зазвичай присутня в 2 - 5 - кратному надлишку. При застосуванні сполуки формули К 3-МНо.НА реакцію проводять в присутності еквімолярної кількості органічної або неорганічного основи.

Основу як правило вибирають з ацетату натрію та гідрокарбонату натрію чи калію. Реакцію як правило (Ф) проводять протягом періоду 1 - 24 годин при температурі від кімнатної температури до приблизно 1007С.

ГІ Розчинником як правило є етанол, і реакцію зазвичай проводять при 807С протягом двох-чотирьох годин.

Сполуки формули К43-МН»о або К3-МН»о.НА як правило комерційно доступні або вони можуть бути одержані во аналогічно до відомих процедур, про які повідомлялось в літературі (див,, наприклад, Ноцреп-Уу/еу!, Ме(подеп дег Огдапізспеп Спетіеє, моіЇ. Е 1ба, Сеогуд Тпіете Мег-Іад, 5ішНодагі 1990).

Сполуки формули 1, в яких К; і Ко мають наведені вище значення і Кз являє собою ОК 5, де Ко означає водень, можуть бути перетворені на сполуки формули 1, де К. і Ко мають наведені вище значення і Кз являє собою ОК, де Ке не є воднем або арилом, згідно з відомими методами, описаними в літературі (див., 65 наприклад, 9. Спет. Зос. 1949, 71, 3021 або Раптасо, Еа. Зсі. 1990, 45, 1013).

Сполуки формули 1, в якій К/ та Ко мають наведені вище значення і Кз являє собою ОК 5, де Кв не є воднем, можуть бути перетворені на сполуки формули 1, в якій К/ має наведені вище значення, Ко є ацдильною групою формули -С(К5)-0, де К» має наведені вище значення, і Кз являє собою ОКб, де Ка; не є воднем, згідно з відомими процедурами ацилування. Це перетворення більш прийнятно здійснюють взаємодією сполуки формули 1, в якій К/ має наведені вище значення, Ко є воднем і Кз являє собою ОК 5, де Ко не є воднем, з кислотою формули К;е-СООН в присутності конденсувального агента, такого як дізопропілкарбодіїмід, дициклогексилкарбодіїмід або 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінон (ЕЕБО). Більш прийнятні умови реакції включають використання безводного розчинника, такого як дихлорметан або диметилформамід, при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 годин. 70 Сполука формули 1, де КК), Ко і Кз мають наведені вище значення, може бути перетворена на фармацевтичне прийнятну сіль розчиненням вільної основи в підхожому органічному розчиннику, такому як дихлорметан, метанол, етанол чи діоксан, і доданням розчину фармацевтично прийнятної органічної або неорганічної кислоти в метанолі, етанолі або діоксані Сіль сполуки 1, що утворюється, одержують випарюванням або концентруванням розчину або сіль осаджують доданням діетилового ефіру до розчину солі.

У разі необхідності, на будь-якій стадії цього процесу всі можливі діастереоізомерні суміші і рацемічні суміші, що утворюються, можуть бути поділені у звичайні способи.

Оксими і гідразони можуть бути одержані у вигляді сумішей син- і анти-ізомерів або у вигляді індивідуального ізомеру; ці суміші можуть бути поділені на окремі син- та анти-ізомери у відомі способи, наприклад, хроматографією.

Сполуки формули 2, в якій Ку має наведені вище значення і Ко означають залишок КвСН», визначений вище, можуть бути одержані взаємодією сполуки формули З о но о (3) : Зоо; ї

ВІ (9) но М со де Ку має наведені вище значення і Му означає групу, що відходить (яка відщепляється), з аміном формули Ге)

ЕвсСНо-МНо де Кв має наведені вище значення. о

Підхожі групи МУ включають в себе О-сахариди, такі як похідні О-дауносамінілу, О-ацил, такий як ч-

О-трифторацетил або О-(п-нітробензоїл) чи О-етоксикарбоніл, і О-ацеталь, такий як О-тетрагідропіраніл (О-ТНР), Більш прийнятні аміни формули КвСНо-МН»о включають в себе аліламін та алкілариламіни, наприклад, юю безиламін, 3,4-диметоксибензиламін або піридинметиламін.

Сполука формули З як правило реагує з 1 - 10 - кратним надлишком аміну формули КвСНо-МН», визначеної вище. Реакція може мати місце в підхожому органічному розчиннику, такому як дихлорметан або піридин. Може « бути присутня органічна основа, така як піридин. Реакція може мати місце протягом періоду 6-48 годин, як З т0 правило при температурі від -107С до кімнатної температури. с Більш прийнятно використовують чотирикратний надлишок аміну формули КвСНо-МН». Найбільш типовим "з розчинником є піридин. Більш прийнятними умовами реакції є кімнатна температура протягом 12 - 24 годин.

Сполуки формули 2, де К/ має наведені вище значення і К » означає водень, можуть бути одержані, наприклад, вилученням захисту у сполуки формули 2, де К 4 має подані вище значення і КК» яє 3,4-диметоксибензилом, за допомогою 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (002). Більш прийнятні умови

Мн включають в себе застосування еквівалентної кількості ОС) в суміші дихлорметану та води (як правило в -І співвідношенні 20 : 1 за об'ємом). Реакцію як правило проводять при кімнатній температурі протягом 1 - 6 годин. о Сполуки формули 2, де Ку має наведені вище значення і К» означає С. .4в6-алкіл, Сз й-циклоалкіл, зазначену вище аралкільну або зазначену вище арилоксіалкільну групу, можуть бути одержані з сполук формули 2, де Ку

Ге») 20 має наведені вище значення і К» означає водень, за допомогою стандартних процедур алкілування. Наприклад, 8-М-алкіл-, -алкеніл-, -циклоалкіл-, -аралкіл- або арилоксіалкілантразалінони формули 2 більш прийнятно с» одержують взаємодією сполуки формули 2, де К. має наведені вище значення і Ко є воднем, з групою Ко-Х, де Ко» означає С.і.46-алкіл, Сз. йя-циклоалкіл, зазначений вище аралкіл або зазначений вище арилоксіалкіл і Х означає групу, що вилучається, таку як галоген, О-50 5СЕз, О-5О»-СНуз або О-505-С86Н/-СНз. Більш прийнятно, 29 Хе галогеном, ще більш прийнятно, йодом або бромом. Звичайно взаємодія має місце в присутності підхожої

ГФ) органічної або неорганічної основи. Більш прийнятні умови включають використання 2 - 10 - кратного надлишку юю Ко-Х в органічному розчиннику, такому як дихлорметан або диметилформамід, в присутності триетиламіну, етилдіїзопропіламіну або гідрокарбонату натрію/ при температурі від 40 до 807С протягом 4 - 24 годин.

Сполуки формули 2, де К. має наведені вище значення і Ко є адцильною групою формули -С(К5)-0, де К5 60 має наведені вище значення, більш прийнятно одержують взаємодією сполуки формули 2, де К »5 є воднем, з ацилпохідною формули К5-СО-Наї! або (К5СО)20, де Кь має наведені вище значення і На! означає галоген, більш прийнятно, хлор. Більш прийнятні умови включають використання 2 - 10 - кратного надлишку ацилпохідної в органічному розчиннику, такому як дихлорметан або диметилформамід, при температурі від -10 до 407С протягом 1 - 24 годин. бо В наступному прикладі сполуки формули 2, де К. має наведені вище значення і Ко є ацильною групою формули - С(К5)-О, де К5 має наведені вище значення, або адцильним залишком амінокислоти, можуть бути одержані взаємодією антразалінону формули 2, де Ко є воднем, з похідною кислоти формули Ко-СООН або з підхожим чином захищеною амінокислотою в присутності конденсувального агента, такого як дициклогексилкарбодіїмід або 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінон (ЕЕЮСО) в безводному органічному розчиннику. Більш прийнятні умови включають використання 1 - 4 - кратного надлишку кислоти або захищеної амінокислоти в сухому органічному розчиннику, такому як диметилформамід. Еквівалентну кількість ЕЕБО як правило використовують при кімнатній температурі протягом 15 годин,

Сполуки формули З доступні з природних джерел або можуть бути одержані за допомогою таких відомих 70 способів синтезу з відомими антрациклінами або антрациклінонами в якості початкових продуктів.

Наприклад, 7-О-сахарид, в якому цукром є дауносамініл, може бути одержаний з природного джерела, такого як даунорубіцин, або може бути одержаний шляхом синтетичної модифікації.

Інші аглікони, функціоналізовані в положенні С-7, можуть бути одержані за допомогою добре відомих процедур.

Наприклад, похідні 7-О-ТНР формули З (МУ - ОТНР) можуть бути одержані взаємодією аглікону формули 4 о он Ї (4)

СНЗ он

КІ 0 он ОН з 3,4-дигідро-2Н-піраном в органічному розчиннику і в присутності кислотного каталізатора при кімнатній температурі протягом 1 - 4 годин. Більш прийнятні умови включають розчинення аглікону формули 4 в (о) дихлорметані та взаємодію його з 4 еквівалентами 3,4-дигідро-2Н-пірану в присутності каталітичної кількості камфорсульфонової або п-толуолсульфонової кислоти при кімнатній температурі протягом 4 годин. Похідну 7-О-ТНР виділяють промиванням реакційної суміші водним гідрокарбонатом натрію, водою і потім вилученням со зо розчинника за пониженого тиску. 7-О-ацилпохідні формули З можуть бути одержані взаємодією аглікону формули 4 з підхожою карбоновою кислотою, ангідридом карбонової кислоти або ацилхлоридом в органічному розчиннику в присутності основи при о температурі від -107С до кімнатної температури протягом 1 - 6 годин.

Наприклад, 7-О-ацетилпохідна формули З (МУ-О-СОСН») може бути одержана взаємодією аглікону формули її (4) з оцтовим ангідридом в органічному розчиннику, такому як дихлорметан і в присутності органічної основи, ю такої як піридин. Сполука може бути виділена осадженням неочищеного матеріалу в аполярному розчиннику, такому як гексан.

Деякі з вихідних продуктів для одержання сполук формули 2 є відомими, інші можуть бути одержані з відомих антрациклінів і антрациклінонів в якості вихідних продуктів за допомогою відомих процедур. « 20 Наприклад, названі далі антрацикліни є відомими і можуть бути представлені тією ж самою формулою 3: з с даунорубіцин (За: К--ОСН»з, МУ-О-дауносамініл), 4-деметоксидаунорубіцин (30: К.-Н, УУ-О-дауносамініл), 4-амінодаунорубіцин (Зс: К/-Н, М/-О-дауносамініл) . Також відомі деякі 7-О-похідні формули З, наприклад, :з» 7-О-етоксикарбонілдауноміцинон (34: К/-ОСНз, М-О-СООСоНв), 7-О-ТНР-дауноміцинон (Зе: К./-ОСсСН»,

М/2О-ТНР), 7-О-ацетилдауноміцинон (З: К/-:ОСН»з, МУ-О-СОСН»).

Сполуки даного винаходу характеризуються високою інгібувальною активністю відносно до утворення сл відкладень амілоїду амілоїдогенними білками та здатні індукувати руйнування існуючих відкладень амілоїду.

Термін амілоїдоз означає групу захворювань, загальною характеристикою яких є схильність певних білків - агрегувати і осаджуватися в формі агрегатів нерозчинних фібрил у позаклітинному просторі. Агрегований білок о може, таким чином, викликати структурне і функціональне пошкодження органів і тканин. Класифікація амілоїду 85о Та амілоїдозу нещодавно була переглянута у Виїейп ої (те Ууогід Неакйп Огдапізайоп 1993, 71 (1), 105. (2) Усі різні тили амілоїду мають загальну ультраструктурну організацію у вигляді антипаралельних) с» В-складчастих листів, незважаючи на той факт, що вони містять різноманітні субодиниці білків, які широко відрізняються |див.: Сіеппег (3.0., Мем Епдіапа 9. Мей. 1980, 302, 1283). Амілоїдоз АЇ викликається своєрідними моноклональними легкими ланцюгами імуноглобуліну, які утворюють амілоїдні фібрили. Ці моноклональні легкі ланцюги продукуються моноклональними плазматичними клітинами з низьким мітотичним індексом, що відповідальний за їх добре відому нечутливість до хіміотерапії. Злоякісність цих клітин полягає (Ф) в їх білоксинтезуючої активності.

ГІ Клінічний розвиток цього захворювання залежить від селективності участі органу; прогноз може бути вкрай несприятливим у випадку інфільтрації серця (середнє виживання «х 12 місяців) або більш доброякісним у бо випадку участі нирок (середнє виживання приблизно 5 років).

Молекули, які можуть блокувати або уповільнювати утворення амілоїду та збільшувати розчинність існуючих відкладень амілоїду, представляються єдиною розумною надією для пацієнтів з амілоїдозом АЇ. Крім того, оскільки надмолекулярна організація фібрил амілоїду є однаковою для всіх типів амілоїду, доступність лікарського засобу, що перешкоджає утворенню амілоїду і збільшує розчинність існуючих відкладень, роблячи д5 Можливим виведення з організму за допомогою нормальних механізмів, могла б використовуватись при всіх типах амілоїдозу, у тому числі амілоїдозу центральної нервової системи, такого як хвороба Альцгеймера та інші патології.

Дійсно, одним з основних патологічних ознак хвороби Альцгеймера (ХА), синдрому Дауна, Оетепііа ридіїйвііса і амілоїдної церебральної ангіопатії є відкладення пептиду з 39 - 43 амінокислот, що називається амілоїдним В-пептидом (АВ), у формі нерозчинних стійких до протеаз амілоїдних відкладень в паренхімі та на стінках судин мозку. Цей маркер пов'язаний з втратою нервових клітин в корі головного мозку, лімбічних ділянках, і підкоркових ядрах. Деякі дослідження показали, що селективне пошкодження різних нейронних систем і втрата синапсу в лобній корі переднього мозку корелюють із зниженням пізнавальної функції. Патогенез і молекулярна основа цих нейродегенеративних процесів в ХА не цілком зрозумілі, але осадження АВ-пептидів у 7/0 формі відкладень амілоїду в мозку, можливо, відіграє центральну роль у генезі цього захворювання. Насправді, нейротоксичні ефекти іп міго АВ-пептидів на різних клітинних системах, у тому числі первинних культивованих нейронах, повідомлялися багатьма дослідниками |МапкКпег еї аї., Зсіепсе 1989, 245, 417; Копнег еї аї., Віоспет.

Віопіпуз. Кев. Соттип. 1991, 174, 572; Коп еї аї!., Вгаійп Кев. 1990, 533, 315; Сорапі еї аіІ., МешгоКерогі 1991, 2, 763; Майвгоп еї аї., У. Меийгозсі. 1992. 12, 376; Майзоп еї аїЇ., Вгаійп Кев5. 1993, 621, 35; РіКе еї аї., 9.

Меишговсі. 1993, 13, 16761.

Крім того, сегрегація родинної ХА з мутаціями в гені білка-попередника амілоїду (АРР) припускає потенційну патогенетичну функцію відкладення В-амілоїду в ХА |Миїап М. Еї аї, ТІМ 1993. 16, 3921. Дійсно, розчинна форма АВ-пептидів продукується іп мімо та іп міго як результат нормального клітинного метаболізму

ІНаазз еї аї. Майте 1993, 359, 3221).

Нейротоксичність АВ-пептидів пов'язували з їх фібрилогенними властивостями. Дослідження з синтетичними пептидами свідчать про те, що нейрони гіпокампу ніяк не реагували при витримуванні із свіжим розчином АВ-40 або АВ-42 протягом 24 годин, тоді як їх життєздатність зменшувалася при витримуванні їх з АВ-40 або АВ-42, які попередньо зберігались в сольових розчинах протягом 2 - 4 днів при 37"С для агрегації пептидів (І огеп2о апа МапКпег РМА5З 1994, 91, 12243). с

З іншого боку, не-конгофільні "преамілоїдні" утворення, що містять неагреговані АВ-пептиди, не були зв'язані з зміною нейронів |Тадіїаміпі еї аІ., Мешговзсі І ей. 1988, 93, 1911. і)

Нейротоксичні і фібрилогенні властивості повнорозмірних АВ-пептидів були також виявлені в більш короткому фрагменті, який включає в себе 25 - 35 залишків (АВ25-35) послідовності АВ. Тривале, але не різке експонування нейронів гіпокампу з мікромолярною концентрацією АВ25-35 індукувало некроз нервових клітин с зо активацією механізму запрограмованої смерті клітин, відомої як апоптоз |Рогіопі ес аі)., МешгоКерогі 1993, 4, 523). В цьому випадку нейротоксичність також була пов'язана з самоагрегувальною властивістю АВ25-35. ісе)

Інші нейродегенеративні розлади, такі як губчаста енцефалопатія (ГЕ), характеризуються некрозом нервових о клітин і позаклітинним відкладенням амілоїду, який у цьому випадку відбувається з білка Пріону (РгР). По аналогії з спостереженням, що В-амілоїд є нейротоксичним, досліджували дії синтетичних пептидів, гомологічних в. різним сегментам Р'Р, на життєздатність первинних щурячих нейронів гіпокампу. Тривале нанесення пептиду, ю що відповідає фрагменту РгР 106-126, індукувало некроз нейронів за механізмомо апоптозу, тоді як за тих самих умов неупорядковано зібрана послідовність РгР 106-126 не знижувала життєздатності клітин (Рогіопі еї аї.,

Маїшйге 1993, 362, 543). Було показано, що Рг 106-126 є високофібрилогенним іп міо і при забарвленні Конго червоним агрегати пептиду виявляють зелене подвійне променезаломлення, яке свідчить про В-листову « Конформацію, характерну для амілоїду. з с Здатність сполук формули 1 інгібувати утворення амілоїдних фібрил оцінювали за допомогою тестів з світлорозсіянням і з тіофлавіном Т. ;» Тест світлорозсіяння виконували, як описано нижче.

АВ25-35 (О5МКОАЙСЇН) і РгР 106-126 (КТММКНМАСААДААСАММОСІО) синтезували за допомогою твердофазної хімії з використанням приладів 430А Арріїей Віозувіетвз Іпвігитепів і очищали обернено-фазовою с ВРХ (ВесКктап Іпві. тоа 243) згідно з Рогіопі еї аі!., Майте 1993, 362, 543.

Світлорозсіяння розчинів пептидів оцінювали за допомогою спектрофлуориметрії (Регкіп ЕІтег 5 508),

Ш- збудження і емісію спостерігали при бООнм. о При розчиненні АВ-фрагменту 25-35 і РР 106-126 в концентрації 0,5 - ТІмг/мл (0,4 - 08мММ і 0,2 - б4мММм,

Відповідно) в розчині ТММ фосфатного буферу рН 5, вони спонтанно агрегують в межах години.

Ме, При доданні сполук формули 1 до розчинів пептидів в еквімолярній концентрації спостерігали запобігання 4) агрегації.

Тест з тіофлавіном Т вимірює здатність тест-сполуки інгібувати агрегацію пептиду в амілоїдні фібрили.

Утворення амілоїду визначали кількісно за флуоресценцією тіофлавіну Т. Тіофлавін Т зв'язується специфічно з Ффібрилами амілоїду і це зв'язування спричинює зміщення в його спектрах поглинання і емісії: інтенсивність сигналу флуоресценції прямо пропорційна масі утвореного амілоїду. о Цей тест проводили, як описано нижче. ко Вихідні розчини пептиду АВ 25-36 готували розчиненням ліофілізованого пептиду в диметилсульфоксиді (ДМСО) при концентрації 7,07 мг/мл. во Аліквоти цього розчину розчиняли в ХОММ фосфатному буфері, рН 5, так щоб одержати кінцеву концентрацію пептиду 100мкМ, та інкубували протягом 24 годин при 257С з ЗОмкМ тест-сполукою, або без неї, в кінцевому об'ємі 113мкл. Сполуки попередньо розчиняли в ДМСО при концентрації 3,39мМ і потім розбавляли водою таким чином, щоб мати менше 395 ДМСО (об/об) в інкубаційних сумішах.

Вимірювання флуоресценції проводили, як описано МаїкКі еї аї., АпаїЇ. Віоспет. 1989, 177, 244 і Н. І еміп 65 М, Рійеїп Зсі. 1993, 2, 404. Коротко, інкубовані проби розбавляли при концентрації пептиду мг/мл в 50ММ натрій-цитратному буфері, рН 5, що містить 47мММ тіофлавін Т в кінцевому об'ємі 1,5мл. Флуоресценцію вимірювали з збудженням при 42Онм і емісією при 49Онм в спектрофотометрі Копігоп Пиогезсепсе зресігорпоїотегег і одержували середні величини після віднімання фонової флуоресценції 47мММ ТАТ.

Результати виражали у вигляді відносної флуоресценції, тобто у вигляді відсотка флуоресценції пептиду АВ 25-35, інкубованого окремо (контролю).

Сполуки 1 зменшували флуоресценцію тіофлавіну Т до 9095 при спільному інкубуванні з розчином пептиду, і було виявлено, що їх токсичність була дуже незначною. Активність сполук, описаних в даному патенті, показана також їх протидією агрегації пептиду АВ1-40 в мономерній формі, що запускається затравкою. Активність описаних сполук оцінювали згідно з процедурою, яку описано нижче. 70 Початковий розчин мономера пептиду АВ1-40 готують розчиненням цього пептиду в диметилсульфоксиді при концентрації 33,3Змг/мл. Цей вихідний розчин додатково розбавляють 1 : 11,5 диметилсульфоксидом. Потім цей розчин розбавляють 10ММ фосфатним буфером, рН 7,4, що містить 150ММ хлорид натрію, з одержанням тест-розчину.

В пробірку Епендорфа, що містить 47мкл розчину мономера пептиду АВ1-40, додають Змкл 830мМкМ водного 7/5 розчину тест-сполуки, що містить 66б,4мМкМ, в розрахунку на вміст мономера АВ1-40, попередньо утворених оброблених ультразвуком фібрил АВ1-40: одержаний розчин є 20мкМ відносно до мономера АВ1-40, 50МмкМ відносно до тест-сполуки і містить 4мкМ, в розрахунку на вміст мономера АВ1-40, передутворених оброблених ультразвуком фібрил. Агрегації дають відбуватися протягом двох годин при 37"С. Потім суспензію центрифугують при 15000об/хвил протягом 15 хвилин при ї4"С, супернатант збирають і мономер АВ1-40 вимірюють кількісно за допомогою ВРХ.

Активність деяких репрезентативних сполук подано в таблиці. Активність виражено у вигляді відсотка інгібування агрегації 20мкМ розчину мономера АВІ1-40, що стимулювалася 4мМкМ, в розрахунку на вміст мономера АВ1-40, попередньо утвореними обробленими ультразвуком фібрилами. зв с о не з

Ф о

Сполуки даного винаходу можуть використовуватись для приготування лікарських засобів для і - зв Попередження, для припинення або для уповільнення утворення чи для індукування деградації відкладень ою амілоїду, що утворюються різними амілоїдогенними білками. Таким чином, сполуки даного винаходу можуть використовуватись при профілактиці і лікуванні різних типів амілоїдозних захворювань. Амілоїдозні захворювання включають в себе периферійні амілоїдози, подібні до амілоїдозу АЇ, амілоїдози центральної нервової системи, подібні до хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна, губчастим енцефалопатіям тощо. « 20 Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (1) або її фармацевтично -о прийнятну сіль в якості активного інгредієнта, разом з фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або с іншою домішкою, якщо необхідно. :з» Також запропоновано сполуку формули (1), визначену вище, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні організму людини чи тварини. Крім того, даний винахід стосується застосування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі при одержанні лікарського засобу для лікування сл захворювання, пов'язаного з амілоїдозом.

Фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули 1 або її солі, можуть бути приготовані у звичайні -і способи з використанням узвичаєних нетоксичних фармацевтичних носіїв або розріджувачів у різноманітних о дозованих формах і для різних шляхів введення.

Зокрема, сполуки формули 1 можуть вводитися: (22) А) перорально, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, лепішок, водної або олійної суспензії, «сю диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул чи сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути приготовані згідно з будь-яким способом, відомим у даній області, для приготування фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або кілька 5 агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувальних агентів, агентів, що покращують смак і запах, забарвлюючих агентів і консервантів для забезпечення фармацевтично добірних та смачних препаратів. (Ф) Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, г що придатні для приготування таблеток. Цими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактозу, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі та дезінтегруючі бо агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль, желатин або аравійська камедь, і змочувальні агенти, наприклад, стеарат магнію або стеаринова кислота чи тальк. Таблетки можуть не мати покриття або вони можуть бути покриті відомими способами для уповільнення руйнування їх і усмоктування в шлунково-кишковому тракті та забезпечення завдяки цьому тривкої дії протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може використовуватись такий матеріал для уповільнення дії, дб Як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат.

Препарат для перорального застосування може бути також представлений у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію чи каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або олійним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. Водні суспензії містять активні речовини в суміші з наповнювачами, підхожими для виготовлення водних суспензій.

Такими наповнювачами є суспендувальні агенти, наприклад, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідрокси-, пропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і аравійська камедь; диспергувальними або змочувальними агентами можуть бути наявні в природі фосфатиди, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, стеарат 7/0 поліоксіетилену, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюжковими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними ефірами, одержаними з жирних кислот і гекситу, такі як моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними ефірами, виробленими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат поліетиленсорбітану.

Зазначені вище водні суспензії можуть також містити один чи кілька консервантів, наприклад, етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один чи кілька забарвлюючих агентів, один чи кілька агентів, що покращують смак і запах, або один чи кілька підсолоджувальних агентів, таких як сахароза або сахарин. Олійна суспензія може готуватись суспендуванням активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Олійні суспензії го Можуть містити загущувач, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можуть додаватись підсолоджувальні агенти, такі як названі вище, та і агенти, що покращують смак і запах, для забезпечення смачної пероральної композиції.

Ці композиції можуть зберігатися шляхом додання аутооксиданту, такого як аскорбінова кислота.

Дисперговані порошки і гранули, придатні для одержання водної суспензії шляхом додання води, містять сч г активний інгредієнт в суміші з диспергуваль-ним або змочувальним агентом, суспендувальним агентом і одним чи кількома консервантами. Приклади підхожих диспергувальних або змочувальних агентів вже наведені вище. і)

Можуть також бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувальні агенти, агенти, які покращують смак та запах.

Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можуть бути також у формі емульсій типу с зо масло-у-воді, Масляною фазою може бути рослинна олія, наприклад, оливкова олія чи арахісова олія, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, чи їх суміші. ісе)

Придатними емульгувальними агентами можуть бути природні камеді, наприклад, аравійська камедь або су трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, соя, лецитин і ефіри чи неповні ефіри, продуковані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат сорбітану, і продукти конденсації вищезазначених ї-

Зв НеПОВНИХ ефірів з етиленоксидом, наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбітану. Емульсія може також містити ю підсолоджувальні агенти та агенти, що покращують смак і запах. Можуть бути приготовані сиропи й еліксири з підсолоджувальними агентами, наприклад, гліцерином, сорбітом або сахарозою. Такі препарати можуть також містити засіб, що зменшує подразнення, консервант та агенти, що покращують смак і запах.

В) Парентерально, або підшкірно чи внутрішньовенне або внутрішньом'язово чи внутрішньогруднинно, або в « інфузійні способи, у формі стерильної ін'єкційної водної чи маслянистої суспензії. Ці фармацевтичні з с композиції можуть бути в формі стерильних ін'єкційних водних або маслянистих суспензій.

Така суспензія може бути приготована згідно з відомими в даній області способами з використанням ;» придатних диспергувальних або змочувальних агентів та суспендувальних агентів, що були згадані вище.

Стерильний ін'єкційний препарат може бути також стерильним ін'єкованим розчином або суспензією в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в с 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, що можуть застосовуватись, - вода, розчин Рингера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла як правило використовують в якості ш- розчинника або суспендувального середовища. о З цією метою узвичаєним є застосування будь-яких м'яких нелетких масел, у тому числі синтетичних моно- або дигліцеридів. Крім того, у приготуванні ін'єкційних розчинів використовують жирні кислоти, такі як

Ме. олеїнова кислота. сю Даний винахід стосується далі способу лікування людини або тварини, наприклад, ссавця, який страждає на захворювання амілоїдозу або схильного до цього захворювання, який передбачає введення йому нетоксично! і терапевтичне ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтичне прийнятної солі.

Звичайною денною дозою є доза від - 0,1 до - 5Омг на кг ваги тіла, відповідно до активності конкретної сполуки, віку, ваги і стану суб'єкту, який проходить лікування, типу і тяжкості захворювання і частоти та (Ф) шляху введення; більш прийнятні денні рівні дози знаходяться в межах бмг - 2г. Кількість активного ка інгредієнта, що може комбінуватись з речовинами-носіями для одержання дозованої форми для одного прийому, буде змінюватись залежно від хазяїна, який проходить лікування, та конкретного способу введення. Наприклад, бо Композиція, призначена для перорального введення, може містити від 5мг до 2г активного агента, компаундованого з підхожою і зручною кількістю речовини-носія, яка може бути в кількості, що варіює від 75 до -95 відсотків всієї композиції. Дозовані стандартні форми як правило містять від 7 5мг до 7 500мг активного інгредієнта.

Наведені далі приклади ілюструють винахід без його обмеження. 65 Приклад 1: Оксим. 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону (Та)

о но (8)

СОС о-сн, н-о о но ФІ осн,

Стадія 1

Даунорубіцин (За, 1,58г, Зммоль) розчиняли в сухому піридині (20мл), додавали 3,4-диметоксибензиламін (2г, 12ммоль) і витримували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім до реакційної суміші додавали водну Тн НС1 (400мл) і екстрагували дихлорметаном (200мл). Органічну фазу промивали водою (2 х 200мл), сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували до невеликого об'єму за пониженого тиску і флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші толуол-ацетон (9 : 1 за об'ємом) в якості системи 75 елюції з одержанням 1г 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону 2а (Б1:ОСН», Б» 3,4-диметоксибензил). ТШХ на пластинці силікагелю ГРовд (МегскКк), система елюції дихлорметан-ацетон (95: 5 за об'ємом) К50,56БАВ-М(ю) : т/2 530 |МНІ"380 |ІМ-СНо(СеНаі) (ОСНУз)» НІ; 1 он ке 321 зов сво 0 он 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ») А: 1,43 (с, ЗН, СНУ); 2,34 (д, 9У-17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,66, 2,77 (два дублети, У-19,4Гц, 2Н, СНо-10) ; 2,81 с 29 (дд, 9-7,3, 17,5ГЦ, 1Н, СН(Н)-12); 3,24, 3,79 (два дублети, У-12,8Гц, 2Н, М-СНо-РП); 3,85, 3,86 (2хс, бН, 2хОСНІ) (У ; 4,08 (с, ЗН, 4-ОСНУ»У); 4,77 (д, 9-7,3Гц, 1Н, Н-7); 6,6-6,8 (м, ЗН, ароматичні водні); 7,38 (д, 9У-7,6Гуц, 1Н, Н-3); 7,7 (дд, 9-76, 7,8Гц, 1Н, Н-2); 8,03 (д, У-7,8Гц, 1Н, Н-1); 13,22 (с, 1Н, ОН-11); 13,50 (с, 1Н, ОН-6).

Стадія 2

Розчин 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону 2а (1г, 1,869ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом о гідроксиламіну (0,2г, 2,83ммоль) і ацетатом натрію (0,38г, 2,83ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації «о протягом трьох годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчин концентрували до невеликого об'єму, додавали о діетиловий ефір і осаджений оксим (Та) збирали: 0,55г (вихід 5495). ча

ЕАВ-М8: т/2 545 |МАНІ; 151 |(СеНі105| ою 7Н-ЯМР (200МГу, СОСІЗ) А: 1,55 (с, ЗН, СНУ); 2,68 (д, У-16,9Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,77, 2,87 (два дублети, У-19,3Гц, 2Н, СНо-10) ; 2,81 (дд, У-5,7, 16,9Гц, 1Н, СН(Н)-12); 3,15, 3,78 (два дублети, У-12,7Гц, 2Н, М-СН»о-Аг); 3,83, 3,85 (два синглети, бН, два ОСН») ; 4,07 (с, ЗН, 4-ОСН»З); 4,60 (д, 9-5,7Гц, 1Н, Н-7) ; 6,6-6,8 (м, ЗН, ароматичні водні); 7,04 (с, « 20 1нН, С-МОН); 7,37 (дд, 9-11, 8,6Гц, 1Н, Н-3); 7,76 (дд, У-7,7, 8,6Гц, 1Н, Н-2); 8,02 (дд, 9-11, 7,7Гц, 1Н, Н-1); ш-в с 13,26, 13,51 (два синглети, 2Н, фенольний ОН).

Приклад 2: Оксим 8-М-алілантразалону (165) ;» о но п) й во ош -І й: о но о но іа Стадія 1 се» Даунорубіцин (За, 1,58г, Зммоль) реагував з аліламіном (0,9г, 12ммоль), як описано для одержання 2а в прикладі 1. Неочищений матеріал флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметану й ацетону (98 : 2 за об'ємом) в якості системи елюції з одержанням 0,85г 8-М-алілантразалону 25 (К 1-:0ОСН»,

Е»о-аліл).

ТШХ на пластинці силікагелю Езовд (Мегск), система елюції дихлорметан-ацетон (95: 5 за об'ємом) К,-0,1

ІФ) 7Н-ЯМР (200МГу, СОСІ») А: їмо) 1,37 (с, ЗН, СНаз); 2,41 (д, 2-17,6Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,64 (м, 2Н, СНо-10); 2,88 (дд, 9У-7,2, 17,6Гц, 1Н,

СН(НО)-12); 2,8-3,4 (м, 2Н, СНЬСНАСН»); 4,04 (с, ЗН, 4-ОСН3); 5,0-52 (м, 2Н, СНЬСНАСН»); 5,90 (м, 1Н, бо СНЬсСнНеСсСН»); 7,37 (д, У-84Гц, 1Н, Н-3); 7,75 (дд, У-7,6, 8,4Гц, 1Н, Н-2); 8,00 (д, 9-7,6Гц, 1Н, Н-1); 13,0, 13,5 (2хс, 2Н, ОН-6 - ОН-11).

Стадія 2

Розчин 8-М-алілантразалону 25 (1,5г, 3,5в8ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,41г, 5,8ммоль) і ацетатом натрію (0,47г, 5,8ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом трьох 65 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли й сушили над безводним сульфатом натрію. Розчин концентрували до невеликого об'єму, додавали н-гексан і осаджений оксим (15). Збирали: 1,2г (вихід 7790).

ЕАВ-М8: т/2 435 ІМЕНІ 7Н-НМР (200МГу, СОСІ») А: 1,48 (с, ЗН, СН»); 2,6-3,0 (м, 5Н, СНо-12 ї- СНо-10 ї- СН(Н)М); 3,30 (м, ІН, СН(Н)М); 4,06 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,83 (д, 9У-6,4Гц, 1Н, Н-7); 5,02 (д, 9517 ,1Гц, 1Н, СНеСН(Н-транс)); 5,09 (д, У9-10,1Гц, ІН, СНАСН(Н-цис)); 5,90 (м, 1Н, МСНЬСНАСН»); 7,08 (с, 1Н, С-М-ОН); 7,35 (д, У-8,4Гц, 1Н, Н-3); 7,74 (дд, 9У-7,7, 8,4Гц, 1Н, Н-2); 7,99 (д, 9-7,7Гуц, 1Н, Н-1); 13,20, 13,55 (два синглети, 2Н, фенольний ОН).

Приклад З О-метилоксим 8-М-алілантразалону (1с) о но що ооофеч й: нео о но

Розчин 8-М-алілантразалону 26, одержаного, як описано в прикладі 2, (0,5г, 1,19ммоль) в 15мл етанолу обробляли гідрохлоридом О-метилгідроксиламіну (0,2г, 2,3вммоль) і ацетатом натрію (0,2г, 2,3вммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом чотирьох годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли і сушили над безводним сульфатом натрію. Реакційну суміш флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші циклогексан-етилацетат (80 : 20 за об'ємом) з одержанням 0,15г (вихід 2890) сполуки ї7сє. ТШХ на пластинці силікагелю Е 254 (МегсК), система елюції циклогексан-етилацетат (50 : 50 за об'ємом) К, - 0,37. с

Е8І-М8: т/г 449 МЕНІ"; ге) 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»з) А: 1,50 (с, ЗН, СНУ); 2,64 (д, 9-17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,72, 2,82 (два дублети, У-19,2Гц, 2Н, СНо-10); 2,84 (дд, у-6,8, 17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,55, 3,30 (два мультиплети, 2Н, М-СНЬСНІСН»5); 3,79 (с, ЗН, М-ОСН»); 4,07 (с,

ЗН, 4-ОСН»); 4,80 (д, 9У-6,8Гц, 1Н, Н-7); 5,05 (м, 2Н, СНЬСНАСН»5); 5,89 (м, ІН, СНОСНАСН»); 7,36 (дд, 9-08, о вБГЦ, їн, Н-3); 7,75 (дд, 9-7,7, 8,5Гц, ІН, Н-2); 8,01 (дд, 9-0,8, 7,7Гц, ІН, Н-1) 4 13,23, 13,56 (два с, «0 2Н, оНн-6 - ОН-11).

Діючи, як описано в попередніх прикладах, можна також одержати такі сполуки. о

Приклад 4: -

О-бензилоксим 8-М-алілантразалону, 14 (КК; - ОСН», К» - аліл, Кз - ОСНОРИ);

Зо Приклад 5: О-метилоксим 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону (Те) юю о но Пе)

ОС 5 -щ- М О-

Фо уо-сн, З с нео о но і хз» о-сн,

Розчин 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону 2а (1г, 1,8в8ммоль), одержаного, як описано в прикладі 1, в

ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом О-метилгідроксиламіна (0,62г, 7,42ммоль) і ацетатом натрію (1,01г, іні 7, 42ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 24 годин. Розчинник випарювали. Залишок -І приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділялли, сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали. Залишок розтирали з діетиловим ефіром і фільтрували з одержанням 0,69г (вихід 6595) сполуки те. о Сполуку Те перетворювали на гідрохлоридну сіль доданням розчину хлористоводневої кислоти в метанолі до б 20 розчину цієї сполуки в дихлорметані і осаджували гідрохлоридну сіль діетиловим ефіром. с Е8І-М8: пт/2 559 МАНІ"; 7Н-ЯМР (400МГуц, ОМЗО-дв, Т - 552) л: 1,52 (с, ЗН, СНУ); 2,2-3,8 (м, 6Н, СНо-12 ї- СНЬ-10 - МСН».-Аг); 3,65, 3,70, 3,71 (три синглети, 9Н, три ОСН»); 3,95 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,47 (с, 1Н, Н-7); 6,7-6,9 (м, ЗН, СеНз-(ОСН»)»); 7,60 (м, 1Н, Н-3); 7,88 (м, 1Н, Н-1 ж Н-2); 13,00, 13,41 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11). (Ф; Приклад 6:

ГІ О-бензилоксим 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону (15) во о но о по о-сн, нсо о но ФІ 65 осн,

Розчин 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону 2а (0,5г, О0,94ммоль), одержаного, як описано в прикладі 1, в

ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом О-бензилгідроксиламіну (0,30г, 1,88ммоль) і ацетатом натрію (0,26г, 1,88ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом 12 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділялли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Реакційну суміш флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметан-ацетон (95 : 5 за об'ємом) з одержанням 0,30г (вихід 50905) сполуки 11.

Е8І-М8: т/2 635 МЕНІ"; 70 7Н-ЯМР (200МГу, СОСІ»з) А: 1,54 (с, ЗН, СН»); 2,64 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,76, 2,88 (два дублети, У-19,3Гц, 2Н, СНо-10); 2,82 (дд, 4-5,9, 17,6Гц, 1Н, СН(Н)-12); 3,16, 3,77 (два дублети, 9У-12,7Гц, 2Н, М-СНО-Аг); 3,84, 3,86 (два синглети, 6Н, два ОСН»); 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН»У); 4,57 (д, У-5,9Гц, 1Н, Н-7); 5,03 (м, 2Н, ОСНОРИ); 6,74 (м, ЗН, СеНаз-(ОСН»3)»); 7,26 (м, 5Н, РА); 7,96 (м, 1Н, Н-3); 7,78 (дд, У-9,0Гуц, 1Н, Н-2); 8,04 (д, 9У-9,0Гц, 1Н, Н-1); 13,29, 13,50 (два 75 синглети, 2Н, ОН-6 ї ОН-11).

Приклад 7:

О-метилоксим 8-М-бензилантразалону, 19 (Кі - ОСН», Ко - бензил, Кз - ОСН»);

Приклад 8:

О-бензилоксим 8-М-бензилантразалону, 1п (К; - ОСН», Ко - бензил, Кз - ОСНОРІ);

Приклад 9:

О-метилоксим 8-М-(4-трифторметилбензил)антразалону, Ті (КК. - ОСН»з, Ко» - 4-трифторметилбензил, Кз -

ОСНУ);

Приклад 10:

О-бензилоксим 8-М-(4-трифторметилбензил)антразалону, ЛІ (Кі - ОСНз, Ко - 4-трифторметилбензил, К3 - с

ОСНОРН);

Приклад 11: о

Оксим 8-М-(3,5-ди-трет-бутил-4-гідроксибензил)антразалону, 1м (Кі ж ОСН», Ко ж 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил, Кз - ОН);

Приклад 12: со

О-метилоксим //-8-М-(3,5-ди-трет-бутил-4-гідроксибензил)антразалону, 1т (Кі - ОосСнНУ, г, ж 3,5-ди-трет-бутил-4-гідроксибензил, Кз - ОСН»); ке,

Приклад 13: Га»)

О-бензилоксим //-8-М-(3,5-ди-трет-бутил-4-гідроксибензил)антразалону, 10 (Кї - ОСНУ, КК» (0: 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил, Кз - ОСНОРІ); -

Приклад 14: ою

О-метялоксим 8-М-(4-піридилметил)антразалону (Ір)

Іще), о но « я 80); -МО-СсН, - с с щ "» нс-о о іч п З

Стадія 1 1 Даунорубіцин (За, 1,58г, Зммоль) розчиняли в сухому піридині (20мл), додавали 4-амінометилпіридин (1,2г, - 12ммоль) і витримували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім до реакційної суміші додавали водну Ін НСЇІ (400мл) і екстрагували дихлорметаном (200мл). Органічну фазу промивали водою (2 х 200мл), («в) сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували до невеликого об'єму за пониженого тиску і б 50 флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші толуол-ацетон (9 : 1 за об'ємом) в якості системи елюції з одержанням 0,95г (вихід 67905) 8-М-(4-піридилметил)антразалону 2с (К.; - ОСН», К» - 4-піридилметил). с» ЕАВ-М5(ю): т/2 471 |МНІ"; 380 (М-СН» (СвНАМ) ж 2НІ"; он Ж -Е а 371 чо

ГФ) сно 0 он

Ге 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»з) А: 1,39 (с, ЗН, СНз); 2,50 (д, 9-17,9Гц, 1Н, СН(НО-12); 2,78 (с, 2Н, СНо-10); 2,96 (дд, 9У-7,3, 17,9Гц, 1Н, 6бо СН(Н)-12); 3,70, 4,07 (два дублети, У-16,7Гц, 2Н, М'-СНо-Ру) ; 4,07 (с, ЗН, ОСН»У); 4,76 (д, 9-7,3Гц, 1Н, Н-7); 7,40 (д, 9У-7,3Гц, 1Н, Н-3); 7,79 (дд, У-7,ЗГц, 1Н, Н-2); 7,89 (д, 9-6,0Гц, 2Н, СеНьБМ); 8,02 (д, У-7,7Гц, 1Н, Н-1); 8,70 (д, У-6,0Гц, 2Н, СеНьБМ); 13,14 (с, ІН, ОН-11); 13,45 (с, 1Н, ОН-6).

Стадія 2

Розчин 8-М-(4-піридилметил)антразалону 2с (0,5г, 1,0бммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом 65 О-метилгідроксиламіну (0,18г, 2,15ммоль) і ацетатом натрію (0,29г, 2,15ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом 12 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Залишок флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметан-ацетон (80 : 20 за об'ємом) з одержанням 0,18г (вихід 3495) сполуки Тр.

Е8І-М85: п/2 500 (МНІ"; 7Н-ЯМР (200МГЦц, ОМ50О-дв) А: 1,41 (с, ЗН, СНуУ); 2,48 (д, У-19,0Гц, 1Н, СН(Н)-10); 2,54 (д, 9-17 1Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,90 (м, 2Н, СН(Н)-12 ї

СН(Н)-10); 3,51, 4,08 (два дублети, 9-17,5Гц, 2Н, М-СН»ое-Ру); 3,72 (с, ЗН, М-ОСН»); 3,94 (с, ЗН, 4-ОСН»У); 4,48 (д, 9-6,93Гц, 71Н, Н-7); 7,60 (м, 2Н, СеНеМ); 7,84 (м, 2Н, Н-1 ж- Н-2); 8,67 (м, 2Н, СеБНБМ); 13,03, 13,48 (два 70 синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).

Приклад 15:

О-бензилоксим 8-М-(4-піридилметил)антразалону (14) о но В, го

М нос-о о но я

Розчин 8-М-(4-піридилметил)антразалону 2с (0,5г, 1,0бммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом

О-бензилгідроксиламіну (0,4г, 2,51ммоль) і ацетатом натрію (0,34г, 2,51ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом 6 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Залишок с офлеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметанацетон (80 : 20 за об'ємом) з о одержанням 0,19г (вихід 3195) сполуки 14.

Е8І-М85: пт/2 576 (МНІ"; 7Н-ЯМР (200МГуц, ОМЗО-дв) А: со зо 1,40 (с, ЗН, СНУ); 2,47 (д, 9-17,0Гц, 1ТН, СН(Н)-12); 2,50, 2,89 (два дублети, уУ-18,8Гц, 2Н, СНо-10); 2,85 (дд, 4-6,8, 17,0Гц, 1Н, СН(Н)-12); 3,20, 3,90 (два дублети, У-15,0Гц, 2Н, М-СНо-Ру); 3,93 (с, ЗН, 4-ОСНУч); 4,39 (д, -6,8Гц, 1Н, Н-7); 4,96 (с, 2Н, ОСНУРИ); 7,23 (м, 7Н, РИ ж- СеНеМ); 7,60 (м, 1Н, Н-3); 7,87 (м, Н-1 ї- Н-2); 8,43 (дд, о 91,7, 4,3Гц, 2Н, СеНеМ); 13,00, 13,40 (широкі сигнали, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).

Приклад 16: ї-

М,М-диметилгідразон 8-М-алілантразалону, 1г (К/ - ОСН», К» - аліл, Кз - М(СНЗ)»);

І ІФ)

Приклад 17: 4-метилпіперазинілгідразон 8-М-(4-піридинметил)антразалону, 18: (К. - ОСН»з, Ко - 4-піридинметил, Кз - 4-метилпіперазиніл);

Приклад 18: « 20 4-морфолінілгідразон 8-М-(4-піридинметил)антразалону, 1 (КК. - ОСНУ3, Ко ї- 4-піридинметил, Ку - з 4-морфолініл); с Приклад 19: :з» О-метилоксим 4-деметокси-8-М-(4-піридинметил)антразалону, Ти (К./ - Н, К» - 4-піридинметил, Кз - ОСН»);

Приклад 20: 15 О-метилоксим 8-М-(3-бромбензил)антразалону, 1м (Кі - ОСН», Ко» - З-бромбензил, Кз - ОСН»). сл Приклад 21

О-етилоксим 8-М-алілантразалону (м) -І о о но п) б) С -Мм-«О-СНУСН, сб» Її Ех ного о но оо Розчин 8-М-алілантразалону 20 (0,6бг, 1,4З3ммоль), одержаного, як описано в прикладі 2, в 15мл етанолу

ГФ! обробляли гідрохлоридом О-етилгідроксиламіну (0,27г, 2,77ммоль) і ацетатом натрію (0,36г, 2,77ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом чотирьох годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували о в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Реакційну суміш флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші 60 циклогексан-етилацетат (90 : 10 за об'ємом) з одержанням 0,43г (вихід 6595) сполуки їм.

Е8І-М8: т/г 463 МЕНІ"; 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»з) А: 1,18 (т, 9-7,0Гц, ЗН, ОСНоСН»); 1,50 (с, ЗН, СН»); 2,64 (д, 9У-16,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,70, 2,80 (два дублети, у18,0Гц, 2Н, СНо-10); 2,75, 3,30 (два мультиплети, 2Н, М-СНЬСНАСН»); 2,84 (дд, У-6,4, 16,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 65 4,04 (м, 2Н, М-ОСНоСН»); 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,82 (д, У-6,8Гц, 1Н, Н-7); 5,10 (м, 7Н, СНоСНеСН»); 5,90 (м,

1Н, СНЬСНІАСН») ; 7,37 (дд, 9У-1,1, 6,8ГцЦ, 1Н, Н-3); 7,75 (дд, 9У-7,9, 8,6Гц, 1Н, Н-2) ; 8,02 (дд, 9-11, 7,9ГцЦ, 1Н, Н-1); 13,24, 13,56 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).

Приклад 22

М-метилгідразон 8-М-алілантразалону (Ту) о но ПУ) н 00 -М-АМ-СсН, с но о но

Розчин 8-М-алілантразалону 2р (0,5г, 1,19ммоль), одержаного, як описано в прикладі 2, в 15мл етанолу 75 обробляли М-метилгідразином (0,45г, 9,52ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 24 годин.

Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Реакційну суміш флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметан-метанол (95 : 5 за об'ємом) з одержанням 0,31г (вихід 58905) сполуки Ту.

Е8І-М8: ті/ 448 МАНІ" 7Н-ЯМР (200МГу, СОСІз) А; 1,45 (с, ЗН, СНУ); 2,35 (д, У-16,2Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,68 (дд, 9-64, 16,2Гц, ІН, СН(Н)-12); 2,72 (м, 2Н, СНо-10); 2,70, 3,30 (два мультиплети, 2Н, М-СНоСНІСН»); 2,88 (с, ЗН, МНН»); 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,88 (д, 9-6,4Гц, 1Н, Н-7); 5,10 (м, 2Н, СНОСНІСН»); 5,90 (м, ІН, СНЬСНАСН»); 7,36 (дд, 9У-0,9, 8,5Гц, їн, Н-3); 7,75. ДМ (дд, 97,7, 8,5Гц, 1Н, Н-2); 8,01 (дд, 9У-0,9, 7,7Гц, 1Н, Н-1); 13,21, 13,59 (два с, 2Н, ОН-6 ї ОН-11). (5)

Приклад 23:

О-етилоксим 8-М-(4-піридилметил)антразалону (1х) о но п со хи щі но о но -

Розчин 8-М-(4-піридилметил)антразалону 2с (0,5г, 1,0бммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом й

О-етилгідроксиламіну (0,4г, 4,1ммоль) і ацетатом натрію (0,5бг, 4,1ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом 16 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділлли, сушили над безводним сульфатом натрію та випарювали. Залишок розтирали з сумішшю « дю етанолу і діетилового ефіру, фільтрували і промивали тією ж самою сумішшю з одержанням 0,5г (вихід 92965) - зазначеної в заголовку сполуки 1х. с Е8І-М8: ті/ 448 МАНІ" з 1Н-ЯМР (200МГу, ОМ80О-ав) л: 1,12 (т, у-7,0Гц, ЗН, СНЗСНЬьЬО); 1,41 (с, ЗН, СНУ); 2,55, 2,98 (два дублети, У-19,0Гц, СНо-10); 2,55 (д,

У-17,1Гц, ЯН, СН(Н)-12); 2,94 (дд, 9У-6,4, 171Гц, 1Н, СН(Н)-12); 3,62, 4,21 (два дублети, 9-17,3Гц, 2Н, с М-СНо-Ру); 3,95 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,00 (м, 2Н, СНЗСНьО); 4,48 (д, 9У-6,4Гц, 1Н, Н-7); 7,63 (м, 1Н, Н-3); 7,86 (м, 4Н, Н-1 я Н-2 - СБНБМ; 8,78 (д, У-6,6Гц, 2Н, СеНьБМ); 13,04, 13,49 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11). - Приклад 24: о О-(4-піридилметил)оксим 8-М-(4-піридилметил)антразалону (17)

ФУ о о но Іще) сю» пт нсго о т Ми з о Розчин 8-М-(4-піридилметил)антразалону 2с (0,5г, 1,0бммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом іме) О-(4-піридилметил)гідроксиламіну (0,42г, 2,61ммоль) і ацетатом натрію (0,36бг, 2,61іммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 4 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, 60 органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму.

Залишок флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші хлороформ-метанол (20 : 1 за об'ємом) з одержанням 0,23г (вихід 3895) сполуки 17. Сполуку перетворювали на гідрохлоридну сіль, як описано у прикладі 5.

Е8І-М5: т/х. 577 МАНІ" бо 7Н-ЯМР (200МГЦц, ОМ50О-дв) А:

1,38 (с, ЗН, СНУ); 2,57, 3,00 (два дублети, У-19,0Гц, 2Н, СНо-10); 2,76 (д, 9У-17,6Гц, 1Н, СН(Н)-12); 3,05 (дд,

У-6,3, 17,6Гц, ІН, СН(Н)-12); 3,61, 4,16 (два дублети, У-16,6Гц, 2Н, М-СНо-Ру); 3,96 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,56 (д, -6,3Гц, 1Н, Н-7); 5,24 (с, 2Н, ОСНОРУ); 7,60 (м, ЗН, Н-3 - СеНеМ); 7,89 (м, 4Н, Н-1 - Н-2 - СеНБМ); 8,67, 8,75 (два дублети, У-6,3Гц, 4Н, СеНБМ); 13,05, 13,52 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).

Приклад 25:

Оксим антразалону (1аа) о но (аг) " зо, - МОН н.с-о о но

Стадія 1 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалон (2а, 1,0г, 1,89ммоль) розчиняли в суміші метиленхлориду (4Омл) і води (2мл) та обробляли 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохіноном (00О, 0,5г, 1,89ммоль) при кімнатній температурі.

Після 4 годин реакційну суміш промивали 595 водним гідрокарбонатом натрію (3 х 20Омл), потім водою.

Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучали за пониженого тиску з одержанням 0,61г (8595) антразалону 2 а (КК. - ОСН», К» :- Н).

ЕО-м5: 380 ІМНІ"; 362 М-МНУЗЇ 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ») А: 1,45 (с, ЗН, СНУ); 2,43 (д, 9-17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,76, 2,84 (два дублети, У-19,2Гц, 2Н, СНо-10); 2,86 (дд, 9-73, 17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 4,08 (с, ЗН, ОСН»); 5,14 (д, 9У-7,3Гц, 1Н, Н-7); 7,37 (д, У-8,5Гц, ІН, Н-3); 7,76 (дд, СМ де Т,7, 8,5ГЦц, 1Н, Н-2); 8,01 (д, 9-7,7Гц, 1Н, Н-1); 13,14 (с, 1Н, ОН-11); 13,60 (с, 1Н, ОН-6). ге)

Стадія 2

Розчин антразалону 2с1 (0,5г, 1,32ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,14г, 2ммоль) і ацетатом натрію (0,27г, 2ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом трьох годин.

Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над і безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Залишок флеш-хроматографували на «о силікагелі з використанням суміші хлороформ-метанол (48 : 2 за об'ємом) з одержанням 0,06бг (вихід 12965) сполуки 1аа у вигляді суміші 1 : 1 Е- та 2-оксимів. о

Е8І-М8: пт/2 395 (МАНІ "; ї- 7Н-ЯМР (200МГуц, ДМСО-адв) А: 1,43, 1,59 (два синглети, 6Н, СНУ); 2,28, 2,51 (два дублети, У-14,7Гц, 2Н, СН(Н)-12 двох оксимів); 2,60, й 2,12 (два дублети, У-18,6Гц, 2Н, СН»-10 одного ізомеру); 2,58, 3,13 (два дублети, У-18,6Гц, 2Н, СНо-10 іншого ізомеру); 2,68, 2,90 (два дублети, 9-7,6, 14,7Гц, 1Н, СН(Н)-12 двох оксимів); 3,96 (с, ЗН, ОСН»); 4,65, 4,68 (два дублети, У-7,6Гц, 2Н, Н-7 двох оксимів); 7,654 (м, 1Н, Н-3) ; 7,85 (м, 2Н, Н-1 Ж- Н-2) ; 10,45, 10,52 (два « 20 синглети, 2Н, МОН двох оксимів); 13,00, 13,60 (широкі сигнали, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11). з

Приклад 26: с О-метилоксим антразалону (Таб) ;» о но (Таб) с «КЛ ано-ох -І нс-о о но («в) (є) 50 Розчин антразалону 24 (0,5г, 1,32ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом О-метилгідроксиламіну со (0,33г, З,бОммоль) і ацетатом натрію (0,53г, З, Уммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 12 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Залишок флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметан-ацетон (90 : 10 за об'ємом) з одержанням 0,12г (вихід 23965) 59 сполуки Тар. (Ф) Е8І-М8: т/2 409 (МАНІ г) 7Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дв) А: 1,71 (два синглети, 6Н, СНУз); 2,60 (д, 9-15,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,74, 3,32 (два дублети, 4-18,5Гц, во 2Н, СНое-10); 3,02 (дд, 9У-6,2, 15,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 3,80 (с, ЗН, МОСН»); 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН»У); 4,94 (д, У-6,2Гц, 1Н, Н-7); 7,37 (дд, 9У-1,3, 8,6Гц, 1Н, Н-3); 7,75 (дд, У-7,7, 8,6Гц, 1Н, Н-2); 8,01 (дд, 9У-1,93, 7,7Гц, 1Н, Н-1); 13,22, 13,64 (с, 2Н, ОН-2 ї- ОН-11).

Приклад 27

О-етилоксим антразалону (ас) та б5 о но (ас)

СД анеченом нсо о но

Розчин антразалону 2а (0,5г, 1,32ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом О-етилгідроксиламіну / (0,51г, 5,2ммоль) і ацетатом натрію (0,71г, 5,2ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом 24 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму. Залишок флеш-хроматографуовали на силікагелі з використанням суміші гексан-етилацетат-метанол (50 : 20 : 5 за об'ємом) з одержанням 0,085г (вихід 15960) менш полярного ізомеру сполуки Тас-І, т. пл. 258 - 2617 (розкл.) і 0,095г (вихід 1795) більш 75 полярного ізомеру сполуки Тас-їЇ, т. пл. 147-14976.

Е8І-М8: п/2 423 МАНІ"; 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»з) л, менш полярний ізомер: 1,19 (т, У-6,8Гц, ЗН, СНзЗСН»О); 1,60 (с, ЗН, СН»); 2,82 (м, 2Н, СНео-12); 2,91 (м, 2Н, СНо-10); 4,05 (м, 2Н,

СНЗСН»О); 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,97 (м, 1Н, Н-7); 7,37 (дд, 9У-1,3, 8,6Гц, 1Н, Н-3); 7,76 (дд, 9У-7,7, 8,6Гц, 20. ЛН, Н-2); 8,01 (дд, У-1,3, 7,7Гц, 1Н, Н-1); 13,19, 13,62 (два синглети, 2Н, ОН-6б ї ОН-11). 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІз) Л, більш полярний ізомер: 1,23 (т, 9-7,3Гц, ЗН, СНзСН»О); 1,72 (с, ЗН, СНУ); 2,60 (д, У-15,8Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,74, 3,34 (два дублети,

У-18,4Гц, 2Н, СНо-10); 3,02 (дд, У-6,4, 15,8Гц, 1Н, СН(Н)-12); 4,03 (м, 2Н, СНЗСН»О); 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН»У); 4,95 (д, У-6,4Гц, 1Н, Н-7); 7,37 (д, У-8,5Гц, 1Н, Н-3); 7,76 (дд, 9У-7,7, 8,5Гц, 1Н, Н-2); 8,01 (д, 9У-7,7Гц, 1Н, Н-1); 13,23,..ДЦ Є 13,65 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11). (5)

Приклад 28:

О-бензилоксим антразалону (Тай) о но (ад) со

ОО х «в) нео о но ї-

Зо Розчин антразалону 2а (0,43г, 1,13ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли гідрохлоридом О-бензилгідроксиламіну що (0,36г, 2,2бммоль) і ацетатом натрію (0,31г, 2,2бммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 16 годин. Розчинник випарювали. Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали. Залишок розтирали з діетиловим ефіром з одержанням 0,28г « 1 о й (вихід 5195) сполуки Тай. , -о с ЕЗІ-М5: т/2 485 МЕНІ ; 7Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дв) А: ;» 1,43 (с, ЗН, СНУ); 2,56 (д, У-16,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,62, 2,76 (два дублети, У-18,0Гц, 2Н, СНо-10); 2,78 (дд, 3-61, 16,5Гц, 1ТН, СН(Н)-12); 3,97 (с, ЗН, 4-ОСН»); 4,68 (д, 9У-6,1Гц, 1Н, Н-7); 4,97 (с, 2Н, СНоРИ); 7,25 (м, 5Н,

РІ); 7,62 (м, 1Н, Н-3); 7,87 (м, 2Н, Н-1 - Н-2); 13,03, 13,62 (с, 2Н, ОН-6 ї ОН-11). «сл Приклад 29: -1 О-метилоксим 8-М-(2-(4-піридил)ацетиліІантразалону (тає) (ав) о но (1ає) я Зоо сб» й» но о но о М

До розчину О-метилоксиму антразалону Та (0,117г, 0,29 ммоль) в 5мл безводного дихлорметану додавали (Ф) 2-(4-піридил)-оцтову кислоту (0,05г, 0,29У9ммоль), триетиламін (0О0,04мл, 0,29ммоль) і 4-диметиламінопіридин ко (0,017г, 0,145ммоль). Реакційну суміш охолоджували при 0"С і додавали М,М'-дізопропілкарбодіїмід (0,051мл, 0,З3Зммоль) при перемішуванні. Реакцію перемішували протягом п'яти годин при кімнатній температурі, виливали во В буферний розчин з рН З та екстрагували двічі дихлорметаном. Органічну фазу промивали буферним розчином з рН 7 і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник вилучали за пониженого тиску і залишок розтирали з діетиловим ефіром. Тверду речовину збирали і промивали ретельно діетиловим ефіром з одержанням 0,08г (вихід 5296) зазначеної в заголовку сполуки (Таеє).

Е8І-М8: т/г 528 МЕНІ"; 65 7Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дв) А; 1,92 (с, ЗН, СНУ); 2,66 (д, 9У-17,1Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,97 (дд, 9-64, 17,1Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,67,-3,35 (два дублети, У-18,2Гц, 2Н, СНо-10); 3,74 (с, ЗН, МОСН»У); 3,80 (с, 2Н, СОСНОРУ); 3,98 (с, ЗН, 4-ОСН»); 5,69 (д,

У-6,4Гц, 1Н, Н-7); 7,07 (д, У-5,9Гц, 2Н, СБНеМ); 7,66 (м, 1Н, Н-3); 7,87 (м, 2Н, Н-1 жк Н-2); 8,20 (д, 9У-5,9Гц, 2Н,

СБНБМ); 12,87, 13,40 (с, 2Н, ОН-6 ї ОН-11).

Приклад 30:

О-етилоксим 8-М-(2-(4-піридил)ацетил|антразалону (1аї) о но Паб ї зов з но о но (9) | М

Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 28, з використанням О-етилоксима антразалону Тас (0,15г, 0,Збммоль), 2-(4-піридил)оцтової кислоти (0,06бг, 0,3бммоль), триетиламіну (0,05мл, 0О,Збммоль), 4-диметиламінопіридину (0,02г, 0,178ммоль) і М,М'-дізопропілкарбодіїміду (0,06Змл, 0,41ммоль) в якості вихідних продуктів: одержували 0,11г (5790) сполуки Таї.

Е8І-М8: т/г 542 МЕНІ"; 7Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дв) А: 1,11 (т, 9-7,0Гц, ЗН, СНЗСН»О); 1,93 (с, ЗН, СН»); 2,68 (д, У-16,9Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,71, 3,35 (два дублети,

У-18,2Гц, 2Н, СНо-10); 2,98 (дд, У-6,6, 16,9Гц, 1ТН, СН(Н)-12); 3,79 (с, 2Н, СОСНОРУ); 3,98 (с, ЗН, 4-ОСН»); 3,99 (м, 2Н, СНЗСНЬО); 5,68 (д, У-6,6Гц, 1Н, Н-7); 7,07 (д, 9-61Гц, 2Н, СеНеМ); 7,67 (м, 1Н, Н-3); 7,87 (м, 2Н, Н-1 я Н-2); 8,21 (д, У-6,1Гц, 2Н, СеНеМ); 13,5 (широкий сигнал, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11). с

Приклад 31: о

Оксим 4-деметокси-8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону (189) о но (тав) со 7 зо. і фі о: сн, о о но о-сн, ї-

Іс)

Стадія 1 4-деметоксидаунорубіцин (305, 1,38г, Зммоль) і 3,4-диметоксибензиламін (2г, 12 ммоль) реагували, як описано в прикладі 1, з утворенням 1г (вихід 66905) 4-деметокси-8-Н-(3,4-диметоксибензил) антразалону 2е (Кі - «

Н, Р» - 3,4-диметоксибензил) т. пл. 112 - 11576.

ЕАВ-М5(т): т/2 500 |МНІ"; 350 |ІМ-СНа(СеНз) (ОСНУз)» НІ; З с Стадія 2 "» Розчин 4-деметокси-8-М-(3,4-диметоксибензил)іантразалону 2е (0,5г, тїммоль) в ЗОмл етанолу обробляли " гідрохлоридом гідроксиламіну (0,15г, 2,1бммоль) і ацетатом натрію (0,29г, 2,1бммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 8 годин. Осад фільтрували, промивали сумішшю етанол-вода, потім етанолом і сушили з одержанням 0,4г (вихід 7795) зазначеної в заголовку сполуки 1а9.

Мн Е51-М8: т/2 515 МАНІ; -і 7Н-ЯМР (200МГу, СОСІ»з) А: о 1,55 (с, ЗН, СНУ); 2,72 (д, 9-17,0Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,80, 2,92 (два дублети, У-18,4Гц, 2Н, СН»о-10); 2,86 (м, 1Н, СН(Н)-12); 3,19, 3,80 (два дублети, 9У-12,7Гц, 2Н, М-СН»-Аг); 3,84, 3,86 (два синглети, ЄН, ОСН»); 4,61 (д, (о) 95,7Гц, 1Н, Н-7); 6,70 (м, ЗН, СеНз-(ОСН»)»); 6,90 (с, 1Н, МОН); 7,85 (м, 2Н, Н-2 ж Н-3); 8,35 (м, 2Н, Н-1 ж Н-4); «с» 13,16, 13,30 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).

Приклад 32:

О-метилоксим 4-деметокси-8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону (Тай) 5 о но Пай) щі М-о-сн о о 00 0а о-сн, 60 о но А о-сн,

Діючи, як описано в прикладі ЗО, одержували 0,37г (вихід 7095) зазначеної в заголовку сполуки тай з використанням /4-деметокси-8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону 2е (0,5г, ммоль), гідрохлориду

О-метилгідроксиламіну (0,18г, 2,15ммоль) та ацетату натрію (0,29г, 2,15ммоль) в якості вихідних продуктів.

Е8І-М8: т/г2 529 МЕНІ";

7Н-ЯМР (200МГу, СОСІ»з) А: 1,58 (с, ЗН, СНз); 2,62 (д, 9-17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,80 (дд, 9-61, 17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12); 2,80, 2,92 (два дублети, У-18,5Гц, 2Н, СНо-10), 3,18, 3,80 (два дублети, 9У-12,7Гц, 2Н, М-СНо-Аг); 3,81, 3,84, 3,86 (три синглети, 9Н, ОСН»); 4,58 (д, 9У-6,1Гц, 1Н, Н-7); 6,80 (м, ЗН, СеНаз-(ОСсСН»)»); 7,85 (м, 2Н, Н-2 жк Н-3); 8,36 (м, 2Н, Н-1 ж Н-4); 13,15, 13,30 (два синглети, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).

Приклад 33

Таблетки, що містять названі далі інгредієнти, можуть бути приготовані у звичайний спосіб: о

Приклад 34

Капсули, що містять названі далі інгредієнти, можуть бути приготовані у звичайний спосіб: сч 7 о

Claims

Формула винаходу со 30 «со

1. Похідні іміноазаантрациклінону формули (І) о : 0) о но - 35 сн. юю оф к2 « пк о но - с ! ч де: я Ку вибраний з водню, гідроксилу, Сі 16-алкілу, С-.16-алкоксилу, Сз я-циклоалкоксилу, галогену, аміногрупи, яка може бути незаміщеною або моно- чи дизаміщеною ацилом, трифторацилом, аралкілом, арилом, О5ОХ(К,), де Ку означає алкіл або арил; о В» вибраний з -1 водню, Кдв-СН»о-, де Кв означає арильну групу, гетероциклільну групу або групу формули Ко-СН-СН-, де Кс означає водень, С..46-алкіл, Со. в-алкеніл або Сз в-циклоалкіл, («в») Сі. 4в-алкілу, Сз.я-циклоалкілу, арил-С. 4в-алкілу, арилоксі-Сі 6-алкілу, ацилу формули -С(К5)-О, де Кб Фу 50 вибраний з водню, С..4в6-алкілу, Со 16-алкенілу, Сз в-циклоалкілу, арилу, гетероциклілу, адильного залишку амінокислоти, со Ез вибраний з групи формули ОК, де Ко означає водень, Сі.4в6-алкіл, Со 16-алкеніл, Сз в-циклоалкіл, арил-С. в-алкіл, арил, групи формули МК7Ра, де К» і Ка, які можуть бути однаковими або різними, означають водень, С..4в6-алкіл, аралкіл, Со.4в6-алкеніл, Сз в-циклоалкіл, гетероцикліл, адил формули Ге! -ФС(К5)нО, де Ко має зазначене вище значения, їмо) або К7 та Ка разом з атомом М, до якого вони приєднані, означають гетероцикліл, за умови, що, коли Ку означає метоксильну групу і Кз означає гідроксильну групу, К» не є 4-піридинметилом, 60 або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, в якій Ку вибраний з водню, гідрокси, метокси, Ко вибраний з водню, метилу, алілу, бензилу, З-бромбензилу, 4-трифторметилбензилу, 4-метоксибензилу, (4-бензилокси)бензилу, 3,4-диметоксибензилу, 3,5-ди-трет-бутил-4-гідроксибензилу, піридинметилу, гліцилу, 65 аланілу, цистеїлу, нікотиноїлу, Кз вибраний з гідрокси, метокси, етокси, бензилокси, піридинметилокси, метиламіно, диметиламіно, бензиламіно, 4-морфолінілу, 4-метилпіперазинілу, або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п. 1, що вибрана з оксиму 8-М-(3,4-диметоксибензил)антразалону, оксиму 8-М-алілантразалону, О-метилоксиму 8-М-алілантразалону та О-етилоксиму антразалону, або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Фармацевтична композиция, що містить активний інгредієнт в суміші з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить сполуку формули (1), визначену в будь-якому з пунктів 1-3, або її фармацевтично прийнятну сіль. 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) (Се) «в) ча І в) -

с . и? 1 -І («в) (о) сю» іме) 60 б5