JP2002506066A - アミノアントラサイクリノン誘導体 - Google Patents

アミノアントラサイクリノン誘導体

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JP2002506066A
JP2002506066A JP2000535634A JP2000535634A JP2002506066A JP 2002506066 A JP2002506066 A JP 2002506066A JP 2000535634 A JP2000535634 A JP 2000535634A JP 2000535634 A JP2000535634 A JP 2000535634A JP 2002506066 A JP2002506066 A JP 2002506066A
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バンデイエラ，テイツイアーノ
フアンチエツリ，ダニエーレ
バラジ，マリオ
カルーソ，ミケレ
ランセン，ジヤツクリーネ
スアラート，アントニーノ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 式１の化合物であって、ただしＲ１が、水素、ヒドロキシ、式ＯＲ７の基であってＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである基を表し；Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、テトラヒドロピリジノ、またはモルホリノを表し；Ｒ３が、単独で水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４およびＲ５が、単独で、独立に水素、ヒドロキシを表し、または炭素原子と共にカルボニル基を表し；あるいはＲ３およびＲ４が、共に式Ａの基を表し、ただしＲ８およびＲ９がＣ１〜Ｃ６アルキルを表しＲ５が水素を表し；Ｒ６が、水素、または任意選択でメチル、メトキシ、またはハロゲンで置換されたフェニル基を表す化合物、および医薬品として許容されるその塩は、アミロイド症の治療に有用である。調製方法および医薬品組成物についても記述する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、アントラサイクリノン誘導体、アミロイド症の治療にそれを使用す
ること、その調製方法、およびそれを含有する医薬品組成物に関する。
【０００２】 本発明者等の以前のＰＣＴ特許出願ＷＯ９６／０４８９５は、アミロイド症の
治療におけるアントラサイクリノン誘導体の新しい使用法と、いくつかの新規な
化合物と、その調製方法と、それを含有する医薬品組成物を提供する。
【０００３】 意外にも本発明者等は、アントラサイクリノン骨格上に特定の複素環式残基が
存在することが、アミロイド性ペプチドの凝集プロセスの抑制剤としてのこのク
ラスの化合物のより良好な活性に関連する、ということを見出した。
【０００４】 本発明は、式１のアントラサイクリノン誘導体と、医薬品として許容されるそ
の塩を提供し、
【０００５】
【化５】 上式でＲ１は、 水素、 ヒドロキシ、 式ＯＲ７であってＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである基
を表し； Ｒ２は、 水素、 ヒドロキシ、 ジエチルアミノ、ピペリジノ、テトラヒドロピリジノ、またはモルホリノを表
し； Ｒ３は、単独で水素またはヒドロキシを表し、 Ｒ４およびＲ５は、単独で独立に水素、ヒドロキシを表し、または炭素原子と
共にカルボニル基を表し、 あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって式
【０００６】
【化６】 の基を表し、上式でＲ８およびＲ９はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ５は水素
を表し； Ｒ６は、 水素、または 任意選択でメチル、メトキシ、またはハロゲンで置換されたフェニル基を表す
。
【０００７】 好ましい式１の化合物は、 Ｒ１が 水素、 ヒドロキシ、または メトキシを表し； Ｒ２が 水素、 ヒドロキシ、または モルホリノを表し； Ｒ３がヒドロキシを表し； Ｒ４が単独でヒドロキシを表し、 Ｒ５が単独で水素を表し、または Ｒ４およびＲ５が炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し； Ｒ６が水素を表す化合物、および医薬品として許容されるその塩である。
【０００８】 本明細書で使用するＣ１〜Ｃ６「アルキル」という用語には、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどの、直鎖状および枝分れ鎖状の両方のアルキル基または部分と、ペンチ
ルおよびヘキシルの場合にはその枝分れ鎖状の異性体が含まれる。
【０００９】 本明細書で使用するＣ２〜Ｃ６「アルケニル」という用語には、例えばビニル
、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどの、炭素が６個までの直鎖状
および枝分れ鎖状の両方の基が含まれる。
【００１０】 本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、または
ヨウ素を意味する。
【００１１】 また本発明は、式１の化合物の可能性ある全ての異性体と、それらの混合物、
例えばジアステレオ異性体混合物やラセミ混合物なども含む。したがって、９位
の立体中心と、７位および１３位の可能性ある立体中心は、（Ｒ）配置または（
Ｓ）配置、あるいはその両方を有する可能性があり、すなわち立体異性体の混合
物が存在する。
【００１２】 また本発明は、式１の化合物の塩も提供する。一般にこの塩は、適切な無機酸
または有機酸と共に形成された、生理学的に許容できまたは医薬品として許容さ
れる塩である。無機酸の例は、例えば塩化水素酸や硫酸であり、一方有機酸は、
例えば酢酸やトリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸などの、モノカルボン酸、ジ
カルボン酸、トリカルボン酸と、例えばメタンスルホン酸やｐ−トルエンスルホ
ン酸などのスルホン酸である。
【００１３】 式１の化合物であって、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が上記定義した
ものと同様でありＲ２が水素またはヒドロキシである化合物は、以下の手順に従
って、すなわち （ａ）式２の化合物であって、
【００１４】
【化７】 上式でＲ１およびＲ３が上記定義したものと同様でありＲ２が水素またはヒド
ロキシである化合物と、式３の化合物とを反応させること、および
【００１５】
【化８】 （ｂ）還元や置換、縮合などの適切な化学反応によって、上記定義された式１
の化合物を式１の異なる化合物に変換することによって調製することができる。
【００１６】 手順ａ）およびｂ）により得られた式１の化合物は、医薬品として許容される
その塩に変換することができる。
【００１７】 式１の化合物であって、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６が上記定義したものと同様で
あり、Ｒ２が水素またはヒドロキシであり、Ｒ４およびＲ５が共にカルボニル基
を表す化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、ジクロロメタンやクロロホル
ム、アセトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの適正な有機溶媒中で、
−１０℃から室温の範囲の温度で６時間から４８時間反応させることによって、
手順ａ）により得られる。ジエチルアミンやエチルジイソプロピルアミンなどの
有機塩基を存在させることができる。好ましい反応条件は、等モル量の化合物２
および３とエチルジイソプロピルアミンを、ジクロロメタン中で、室温で６時間
から２４時間使用することを包含する。
【００１８】 式２の化合物であって、Ｒ１およびＲ３が上記定義したものと同様でありＲ２ が水素またはヒドロキシである化合物は、文献に報告された知られている手法と
同様にして（例えばＴ．Ｈ．Ｓｍｉｔｈ他のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７、
ｖｏｌ．４２、ｐ．３６５３参照）、式４の化合物を臭素化することにより調製
することができ、
【００１９】
【化９】 上式でＲ１およびＲ３は上記定義したものと同様であり、Ｒ２は水素またはヒ
ドロキシである。
【００２０】 式４の化合物であって、Ｒ１およびＲ３が上記定義したものと同様でありＲ２ が水素またはヒドロキシである化合物は、適切な化学修飾により、知られている
アントラサイクリノンから始めて置換基の性質に応じて調製することができる（
Ｆ．Ａｒｃａｍｏｎｅ、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ａ ｓｅｒｉ
ｅｓ ｏｆ ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（研究論文シリーズ）、ｖｏｌ．１７、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８１参照）。
【００２１】 手順ｂ）によれば、上記定義した式１の化合物は、アントラサイクリンまたは
アントラサイクリノンに関して記述された適切な合成手順によって（Ｆ．Ａｒｃ
ａｍｏｎｅ、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（研究論文シリーズ）、ｖｏｌ．１７、Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８１参照）、または一般的な合成手順によって（Ｊ．Ｍａ
ｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＩＶ Ｅｄ
、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９２参照）、式１の異なる化合物に変換する
ことができる。
【００２２】 一例として、式１の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６が上記定
義したものと同様でありＲ４およびＲ５が共にカルボニル基を表す化合物は、水
素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６が上記定義したものと同様でありＲ４がヒドロ
キシを表しＲ５が水素を表す式１の化合物に変換することができる。
【００２３】 その他の例では、式１の化合物であって、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６が上記定義
したものと同様であり、 Ｒ２がヒドロキシを表し、Ｒ４およびＲ５が一緒になってカルボニル基を表し
、 またはＲ２およびＲ４がヒドロキシを表しＲ５が水素を表す化合物を、 亜ジチオン酸ナトリウムで処理することによって、 Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６が上記定義したものと同様であり、 Ｒ２が水素を表しＲ４およびＲ５が一緒になってカルボニル基を表し、 またはＲ４がヒドロキシを表しＲ２およびＲ５が水素を表す式１の化合物に変
換することができる。
【００２４】 その他の例では、式１の化合物であって、Ｒ１およびＲ６が上記定義したもの
と同様であり、Ｒ２およびＲ５が水素を表し、Ｒ３およびＲ４がヒドロキシを表
す化合物を、酸触媒の存在下、式Ｒ８ＣＯＲ９またはＲ８Ｃ（ＯＣＨ３）２ＯＲ ９ の化合物であってＲ８およびＲ９が上記定義したものと同様であり、例えばア
セトンや２，２−ジメトキシプロパンである化合物と縮合させることによって、
Ｒ１およびＲ６が上記定義したものと同様であり、Ｒ２およびＲ５が水素を表し
、Ｒ３およびＲ４が一緒になって式
【００２５】
【化１０】 の基を表し、Ｒ８およびＲ９が上記定義したものと同様である式１の化合物に
変換することができる。
【００２６】 その他の実施形態では、式１の化合物であって、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６が上
記定義したものであり、Ｒ４およびＲ５が共にカルボニル基を表し、Ｒ２がジエ
チルアミノ、ピペリジノ、テトラヒドロピリジノ、またはモルホリノを表す化合
物を、文献に記載されている手順（Ｌ．Ｂｅｒｎａｒｄｉ他のＩｌ Ｆａｒｍａ
ｃｏ Ｅｄ．Ｓｃ．１９７９、ｖｏｌ．３４、ｐ．８８４参照）と同様にして、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６が上記定義したものであり、Ｒ２がヒドロキシを表し、
Ｒ４およびＲ５が一緒になってカルボニル基を表す式１の化合物と、クロロ炭酸
エチルとを反応させて、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６が上記定義したものである式５
の中間化合物を得、
【００２７】
【化１１】 その後、過剰なジエチルアミン、ピペリジン、テトラヒドロピリジンまたはモ
ルホリンで置換することによって、調製することができる。
【００２８】 手順ａ）またはｂ）により得られた式１の化合物は、ジクロロメタンやメタノ
ール、エタノール、ジオキサンなどの適正な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、医薬
品として許容される無機酸または有機酸のメタノール溶液、エタノール溶液、ま
たはジオキサン溶液を添加することによって、医薬品として許容されるその塩に
変換することができる。得られた化合物１の塩は、塩溶液の蒸発または濃縮によ
って得られ、またはこの塩は、この塩溶液にジエチルエーテルを添加することに
よって沈澱する。
【００２９】 本発明の化合物は、アミロイド性蛋白質によるアミロイド沈着物の形成を抑制
する作用が高いことを特徴とし、存在するアミロイド沈着物の分解を引き起こす
ことができるので、この化合物をアミロイド症の治療に使用することができる。
【００３０】 アミロイド症という用語は、細胞外空間にアミロイド沈着物が存在するという
共通の特徴を有する疾患の群を示す。アミロイド性蛋白質は、凝集してアミロイ
ドとして沈澱する傾向がある蛋白質である。アミロイドとして沈澱する蛋白質は
、正常な蛋白質またはその切れた形の蛋白質と、突然変異した蛋白質の両方であ
り、正常な蛋白質配列のある位置で生じる１つまたは複数のアミノ酸残基が異な
るアミノ酸で置換される。アミロイド沈着物は不溶性の線維から構成され、アミ
ロイド線維とも呼ばれる。アミロイド線維は細胞の変性および器官障害を引き起
こし、関係する組織および器官によって異なる病状になる。
【００３１】 異なるタイプのアミロイド症において本発明の化合物が活性であることの根拠
は、アミロイド線維が、様々な広く異なる蛋白質から形成される可能性があるに
もかかわらず共通する超微細構造の構成を有する、ということに見出される（Ｇ
ｌｅｎｎｅｒ Ｇ．Ｇ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．１９８０、ｖ
ｏｌ ３０２、ｐ．１２８３およびｐ．１３３３参照）。
【００３２】 本発明の化合物は、許容可能な毒性を特徴とし、異なるアミロイド性蛋白質に
よって形成されたアミロイド沈着物の形成を妨げ、阻止し、または遅くし、ある
いはそのアミロイド沈着物の分解を引き起こすのに有用な薬物の製造に使用する
ことができる。したがって本発明の化合物は、全身性アミロイド症や末梢神経系
および中枢神経系のアミロイド症など、異なるタイプのアミロイド性疾患の予防
および治療に使用することができる。中枢神経系のアミロイド症には、例えばア
ルツハイマー病やダウン症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症
などが含まれる。
【００３３】 アルツハイマー病の場合、アミロイド沈着物中に見出される蛋白質は、アミロ
イドβ−蛋白質またはβ−アミロイド蛋白質と呼ばれ、一般にＡβ蛋白質と示さ
れる。Ａβ蛋白質という用語は、異なる長さの蛋白質を包含する。脳のアミロイ
ド沈着物中には、通常、３９〜４３個のアミノ酸から構成されたＡβ蛋白質が見
出される。海綿状脳症などの神経変性障害は、プリオン蛋白質（ＰｒＰ）と呼ば
れる蛋白質から生じたアミロイドの細胞外沈着物を特徴とする。
【００３４】 本発明に開示する化合物は、Ａβ１−４０アミロイド線維のシードにより促さ
れるモノマーのＡβ１−４０ペプチドの凝集を妨げる。この化合物の活性は、以
下に報告する手順により評価した。
【００３５】 ３３．３３ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルホキシドにペプチドを溶解するこ
とにより、Ａβ１−４０ペプチドモノマー原液を調製した。この原液を、ジメチ
ルスルホキシドでさらに１１．５倍に希釈した。次いでこの溶液を、塩化ナトリ
ウム１５０ｍＭを含有するｐＨ７．４のリン酸緩衝液１０ｍＭで希釈して、試験
溶液を調製した。
【００３６】 Ａβ１−４０ペプチドモノマー溶液４７μｌが入っているエッペンドルフ管に
、予備形成された超音波処理済みのＡβ１−４０線維をＡβ１−４０モノマーの
含有量に対して６６．４μＭ含有する試験化合物の８３０μＭ水溶液を、３μｌ
添加した。得られた溶液は、Ａβ１−４０モノマーが２０μＭであり、試験化合
物が５０μＭであって、予備形成された超音波処理済みのＡβ１−４０線維をＡ
β１−４０モノマーの含有量に対して４μＭ含有していた。凝集を、３７℃で２
時間続行させた。次いで懸濁液を、＋４℃で１５０００ｒｐｍの遠心分離に１５
分間かけ、上澄みを収集してＡβ１−４０モノマーをＨＰＬＣにより計量した。
【００３７】 いくつかの代表的な化合物の活性を表１に報告する。活性は、Ａβ１−４０モ
ノマー含有量に対して４μＭの、予備形成された超音波処理済みのＡβ１−４０
線維により促された２０μＭのＡβ１−４０モノマー溶液の凝集が、何パーセン
ト抑制されたかで表される。
【００３８】
【表１】
【００３９】 上記の表に示すように、本発明の式１の化合物は、本発明者等の以前のＰＣＴ
特許出願ＷＯ９６／０４８９５に開示された化合物よりも良好な活性であること
を特徴とする。参考として、本発明者等は、そのＰＣＴ特許出願ＷＯ９６／０４
８９５の化合物Ａ１７（７−デオキシ−１４−（４−モルホリニル）−ダウノマ
イシノン）について試験を行ったが、抑制がわずか１１．４％であることが示さ
れた。
【００４０】 本発明は、必要な場合には医薬品として許容される担体、賦形剤、またはその
他の添加剤と共に、式１の化合物または医薬品として許容されるその塩を活性成
分として含む、医薬品として許容される組成物を提供する。
【００４１】 また本発明は、人または動物の体の治療に使用するための、上記定義した式１
の化合物と、医薬品として許容されるその塩も提供する。さらに本発明は、アミ
ロイド性疾患の治療に使用するための薬物の製造において、式１の化合物、また
は医薬品として許容されるその塩を使用することを提供する。
【００４２】 式１の化合物またはその塩を含有する医薬品組成物は、従来の無毒性の医薬品
担体または希釈剤を様々な剤形および投与方法で使用することによって、従来の
方法で調製することができる。
【００４３】 特に、式１の化合物は、 Ａ）例えば錠剤やトローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉
末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル、シロップまたはエリ
キシルとして、経口的に投与することができる。経口使用を意図する組成物は、
医薬品組成物の製造に関する技術分野で知られている任意の方法により調製する
ことができ、そのような組成物は、医薬品として上品で口当たりのよい製剤を提
供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択され
た１種または複数の薬剤を含有することができる。
【００４４】 錠剤は、錠剤の製造に適する無毒性の、医薬品として許容される賦形剤と混合
した状態で、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウムや
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活
性希釈剤；例えばトウモロコシ澱粉やアルギン酸などの顆粒形成剤または崩壊剤
；例えばトウモロコシ澱粉やゼラチン、アカシアゴムなどの結合剤；例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸やタルクなどの潤滑剤でよい。錠剤は
被覆をつけなくてもよく、または錠剤は、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ
るために、知られている技法によって被覆してもよく、それにより長期にわたっ
て持続する活性がもたらされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステ
アリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。
【００４５】 経口使用のための製剤は、活性成分と、例えば炭酸カルシウムやリン酸カルシ
ウム、カオリンなどの不活性固体希釈剤とを混合した硬質ゼラチンカプセルとし
て、または活性成分と、水、または例えば落花生油や液体パラフィン、オリーブ
油などの油性媒質とを混合した軟質ゼラチンカプセルとして存在させることもで
きる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した状態で活性材
料を含有する。
【００４６】 このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムやメチル
セルロース、ヒドロキシ、プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁化剤であり
；分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然に存在するリン脂質、また
は例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステルなどの、アルキレンオキシド
と脂肪酸との縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールな
どの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオ
キシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステルなどの、エチレンオキシドと
脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、または
例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルなどの、エチレン
オキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮
合生成物でよい。
【００４７】 前記水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安
息香酸ｎ−プロピルなどの１種または複数の保存剤、１種または複数の着色剤、
１種または複数の着香剤、あるいはショ糖やサッカリンなどの１種または複数の
甘味剤を含有することもできる。油性懸濁液は、例えば落花生油やオリーブ油、
ゴマ油、やし油などの植物油、または液体パラフィンなどの鉱油に、活性成分を
懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋や固
形パラフィン、セチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。上述の
ような甘味剤と着香剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することがで
きる。
【００４８】 これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって
保存することができる。水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適
する分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、１種または複
数の保存剤と混合した状態で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤と
懸濁化剤は、上での既に述べたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘
味剤や着香剤を存在させることもできる。
【００４９】 本発明の医薬品組成物は、水中油型エマルジョンの形でもよい。油状相は、例
えばオリーブ油や落花生油などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱
油、またはこれらの混合物でよい。
【００５０】 適切な乳化剤は、例えばアカシアゴムやトラガカントゴムなどの天然に存在す
るゴムと、例えば大豆やレシチンなどの天然に存在するリン脂質と、例えばソル
ビタンモノオレイン酸エステルなどの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘
導されたエスエルまたは部分エステルと、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノオレイン酸エステルなどの、前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生
成物でよい。エマルジョンは、甘味剤および着香剤を含有することもできる。シ
ロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロールやソルビトール、スク
ロースと配合することができる。このような製剤は、粘滑薬、保存剤と、着香剤
および着色剤を含有することもできる。
【００５１】 また、式１の化合物は、 Ｂ）非経口的に、皮下からまたは静脈からまたは筋肉から、または胸骨から、
または注入技法によって、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形で
投与することができる。医薬品組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液または油
性懸濁液の形でよい。
【００５２】 この懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を使用して、知
られている技術により配合することができる。無菌の注射可能な製剤は、例えば
１，３−ブタンジオールに溶かした溶液など、無毒性の非経口的に許容される希
釈剤または溶媒に溶かした無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもよい。許容さ
れるビヒクルおよび溶媒の中で使用することができるものには、水、リンガー液
、および等張食塩液がある。そのうえ無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒質とし
て従来通りに使用される。
【００５３】 このため、合成モノグリセリドおよび合成ジグリセリドを含めて任意の刺激性
の無い固定油を従来通り使用することができる。そのうえオレイン酸などの脂肪
酸は、注射可能物質の調製における用途が見出された。
【００５４】 本発明は、アミロイド性疾患を罹患しまたはアミロイド性疾患に罹患し易い人
または動物、例えば哺乳類を治療する方法をさらに提供し、この方法は、それら
の人または動物に、無毒性で治療上有効な量の式１の化合物または医薬品として
許容されるその塩を投与することを含む。
【００５５】 典型的な１日当たりの用量は、その特異的な化合物の活性、治療する患者の年
齢、体重、および容態、疾患のタイプおよび重症度、投与の頻度および経路によ
り、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約５０ｍｇであり、好ましくは１日の用
量レベルは５ｍｇから２ｇの範囲である。担体材料と一緒になって単回剤形を生
成することができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方式に
応じて変わる。例えば経口を意図した製剤は、全組成物の約５パーセントから約
９５パーセントの間で変えることができる、適切で都合の良い量の担体材料と一
緒になった活性剤を、５ｍｇから２ｇ含むことができる。単回剤形は、一般に活
性成分を約５ｍｇから約５００ｍｇの間で含有することになる。
【００５６】 以下の実施例は、本発明をそれに限定することなく例示するものである。
【００５７】 実施例１ １４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ダウノマイシノ
ン（１ａ）
【００５８】
【化１２】
【００５９】 １４−ブロモダウノマイシノン（Ｔ．Ｈ．Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７７、ｖｏｌ．４２、ｐ．３６５３に記載されているように調製された
）８．１１ｇ（０．０１６９９モル）をジクロロメタン５１０ｍｌに懸濁させた
懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４９ｍｌ、０．０２０３
９モル）および１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．８５ｍｌ、０．０
２０３９モル）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反
応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離剤として９８：２（体積で）の
クロロホルム−メタノールを使用して、生成物をシリカゲル上でカラムクロマト
グラフィにより分離した。粗生成物をジエチルエーテルで倍散し、濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄して、融点が１７７〜１８０℃（分解）の標題の化合物１ａ
が５．３０ｇ（収率６５％）得られた。
【００６０】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： ２．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８ａｘ）；２．２６
（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラヒドロピリジン）；２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．
１、２．１、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８ｅｑ）；２．７３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２ −２テトラヒドロピリジン）；２．９７（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１
０ａｘ）；３．１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−６テトラヒドロピリジン）；３．１９
（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０ｅｑ）；３．６１、３．７
８（２つの二重線、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ２−１４）；４．０７（ｓ、
３Ｈ、ＯＣＨ ３）；５．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）
；５．６５、５．８０（２つの多重線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジン
）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７６（ｄ
ｄ、Ｊ＝７．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０２（ｄｄ、Ｊ＝０．８、
７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．３０、１３．９７（ブロードシグナル、２
Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。
【００６１】 化合物１ａを、以下の手順に従ってその塩酸塩に変換した。１．０８ｇの１ａ をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした溶液を、撹拌しながら、２ＮのＨＣｌを溶
かしたイソプロパノール１．２５ｍｌで処理した。次いでジエチルエーテルを１
滴ずつ添加して、撹拌を１５分間続けた。沈澱した塩を濾過し、ジエチルエーテ
ルで十分に洗浄し、真空中、３０℃で乾燥させて、融点１８８〜１９０℃（分解
）の赤色固体１．１３ｇが得られた。
【００６２】 実施例２ １３−ジヒドロ−１４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル
）ダウノマイシノン（１ｂ）
【００６３】
【化１３】
【００６４】 化合物１ａ（１．８ｇ、０．００３７５モル）をメタノール３６ｍｌに溶かし
た溶液に、（氷酢酸３ｍｌをメタノールで５０ｍｌに希釈することによって調製
した）酢酸のメタノール性溶液３６ｍｌと、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１
．１７ｇ、０．０１８７６モル）をメタノール１８ｍｌに溶かした溶液を添加し
た。反応混合物を室温で３時間撹拌した。第２の量のシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（０．６ｇ、０．００９３８モル）を添加して反応混合物を２時間撹拌し、
その後、第３の量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、０．００４６９
モル）を添加してその反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を８．８
２ｇの炭酸水素ナトリウム上に注ぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水１Ｌ
に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで倍散し、濾
過して、粗製の１ｂが１．５２ｇ得られた。ある量の粗生成物（０．３ｇ）を、
クロロホルムとメタノールの混合物（体積で４７：３）を溶離剤として使用して
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオ異性体の混
合物として、融点１０５〜１０７℃（分解）の純粋な１ｂが０．１３ｇ得られた
。
【００６５】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ： １．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８ａｘ）；１．９６
（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−８ 第２のジアステレオ異性体）；２．０９（ｍ、２Ｈ、 ＣＨ ２ −３テトラヒドロピリジン、両方のジアステレオ異性体）；２．１０（ｍ
、１Ｈ、Ｈ−８ｅｑ）；２．５−３．０（ｍ、８Ｈ、ＣＨ ２−１０＋ＣＨ ２−１
４＋ＣＨ ２−２およびＣＨ ２−６テトラヒドロピリジンの両方のジアステレオ異
性体）；３．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ−１３）；３．
６（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ−１３ 第２のジアステレオ異性体）；
３．９６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ３ 両方のジアステレオ異性体）；４．９９（ｍ、
１Ｈ、Ｈ−７ 両方のジアステレオ異性体）；５．６５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ テトラヒドロピリジン）；７．６１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．８６（ｍ、２Ｈ
、Ｈ−１＋Ｈ−２）；ＯＨ−６およびＯＨ−１１は見られなかった。
【００６６】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物を、融点が１７５〜１
７７℃（分解）であるその塩酸塩に変換する。
【００６７】 実施例３ （１３Ｓ）−７−デオキシ−１３−ジヒドロ−１４−（１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）ダウノマイシノン（１ｃ）および（１３Ｒ）−７
−デオキシ−１３−ジヒドロ−１４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−１−イル）ダウノマイシノン（１ｄ）
【００６８】
【化１４】
【００６９】 １ｂ（５．９ｇ、０．０１２２５モル）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに
溶かした溶液に、水５０ｍｌに溶かした亜ジチオン酸ナトリウム（６．２６ｇ、
０．０３０６モル）を窒素中で１滴ずつ撹拌しながら添加した。反応混合物を室
温で２時間撹拌し、水１．５Ｌに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相をブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。クロロ
ホルムとメタノールの混合物（体積で４７：３）を溶離剤として使用して、残渣
をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより分離した。最初のカラムクロマ
トグラフィでは、融点が２１５〜２１８℃（分解）で極性がより低い異性体１ｃ
の純粋な画分が０．６９ｇ得られた。
【００７０】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： １．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８ａｘ）；２．２０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラ
ヒドロピリジン）；２．２８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８ｅｑ、）；２．５８、２．８５
（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−１０）；２．６０、２．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−２テト
ラヒドロピリジン）；２．６７、２．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−１４）；２．８
５、３．００（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−７）；３．００、３．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２ −６テトラヒドロピリジン）；３．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、９．８Ｈｚ、１
Ｈ、ＣＨ−１３）；４．０７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ３）；５．６５、５．７５（２
つの多重線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジン）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ、 Ｈ −２）；８．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．５５、１３
．８７（２つの一重線、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。
【００７１】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物を、融点が２４８〜２
５１℃（分解）であるその塩酸塩に変換した。
【００７２】 その他の異性体に富む画分を合せ、カラムクロマトグラフィにより分離して、
融点が１９４〜１９６℃（分解）で極性がより高い異性体１ｄの純粋な画分０．
１ｇが得られた。
【００７３】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： １．７０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−８ａｘ）；１．９２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８ｅｑ）；２
．１８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラヒドロピリジン）；２．６−２．８（ｍ、
４Ｈ、ＣＨ ２−２テトラヒドロピリジン＋ＣＨ ２−１４）；２．９、３．２（ｍ
、６Ｈ、ＣＨ ２−１０＋ＣＨ ２−７＋ＣＨ ２−６テトラヒドロピリジン）；３．
７４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ−１３）；４．０８（ｓ、３
Ｈ、ＯＣＨ ３）；５．６５、５．７５（２つの多重線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラ
ヒドロピリジン）；７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７５
（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０４（ｄ、Ｊ＝７．７
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．５２、１３．９０（２つの一重線、２Ｈ、ＯＨ−
６＋ＯＨ−１１）。
【００７４】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物を、融点が２７０℃よ
り高いその塩酸塩に変換する。
【００７５】 実施例４ （１３Ｓ）−７−デオキシ−１３−ジヒドロ−１４−（１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）ダウノマイシノン ９，１３−イソプロピリデン
ケタール（１ｅ）
【００７６】
【化１５】
【００７７】 １ｃ（０．２４ｇ、０．０００５１モル）を無水ジメチルホルムアミド９ｍｌ
に溶かした溶液に、２，２−ジメトキシプロパン２５ｍｌおよびトリフルオロメ
タンスルホン酸０．８ｍｌを添加した。反応物を９０℃で３時間加熱し、次いで
第２の量の２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍｌ）およびトリフルオロメタン
スルホン酸（０．４ｍｌ）を添加し、反応物をさらに２時間加熱した。この反応
混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液５００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。クロロホルムとメタノールの混合物（体積で５０：１）を溶離剤として使用
し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにかけ、融点が１８３〜１８
５℃（分解）である標題の化合物１ｅが０．１４ｇ（収率５３％）得られた。
【００７８】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： １．３８、１．４２（２つの一重線、６Ｈ、Ｃ（ＣＨ ３）２）；１．９０（ｍ
、２Ｈ、ＣＨ ２−８）；２．１４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラヒドロピリジン
）；２．５１、２．７５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−２テトラヒドロピリジン）２．６
２、２．７５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−１４）；２．７０、３．００（ｍ、２Ｈ、Ｃ Ｈ ２ −１０）；２．９−３．２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ ２−７＋ＣＨ ２−６テトラヒド
ロピリジン）；４．０７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ３）；４．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．７
、６．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ−１３）；５．６０、５．７０（２つの多重線、２Ｈ
、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジン）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、
Ｈ−３）；７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０
３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．５４、１３．８５（２つの一
重線、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。
【００７９】 実施例５ （１３Ｒ）−７−デオキシ−１３−ジヒドロ−１４−（１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）ダウノマシノン ９，１３−イソプロピリデンケ
タール（１ｆ）
【００８０】
【化１６】
【００８１】 化合物１ｄから始めて実施例４に記載されているように操作し、融点が１３３
〜１３５℃（分解）である標題の化合物１ｆが収率４５％で得られた。
【００８２】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： １．３９、１．４６（２つの一重線、６Ｈ、Ｃ（ＣＨ ３）２）；１．５０（ｍ
、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−８）；２．０５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−８）；２．１８
（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラヒドロピリジン）；２．５−３．２（ｍ、８Ｈ、 ＣＨ ２ −１４＋ＣＨ ２−２テトラヒドロピリジン＋ＣＨ ２−６テトラヒドロピリ
ジン＋ＣＨ ２−７）；２．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−１０）；４．０７（ｓ、３
Ｈ、ＯＣＨ ３）；４．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ−１３
）；５．６５、５．７２（２つの多重線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジ
ン）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７４（ｄｄ、Ｊ＝
７．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、 Ｈ −１）；１３．５０、１３．８８（２つの一重線、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１
１）。
【００８３】 実施例６ ７−デオキシ−１４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）
ダウノマシノン（１ｇ）
【００８４】
【化１７】
【００８５】 １ａ（０．５ｇ、０．００１モル）をジメチルホルムアミド８ｍｌに溶かした
溶液に、水４ｍｌに溶かした亜ジチオン酸ナトリウム（０．５３ｇ、０．０２６
ｍｌ）を窒素中で撹拌しながら１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹
拌し、水１００ｍｌに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。クロロホルムとメ
タノールの混合物（体積で４８：２）を溶離剤として使用し、残渣をシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィにより分離し、融点が１９６〜１９８℃（分解）で
ある標題の化合物１ｇが０．２１ｇ得られた（収率４３％）。
【００８６】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： ２．００（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−８）；２．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラ
ヒドロピリジン）；２．７５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−２テトラヒドロピリジン）；
２．９−３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−７）；３．０５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−１０
）；３．１８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−６テトラヒドロピリジン）；３．５３、３．
６８（２つの二重線、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ２−１４）；４．０８（ｓ
、３Ｈ、ＯＣＨ ３）；５．６５、５．８０（２つの多重線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテ
トラヒドロピリジン）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．
７５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０３（ｄ、Ｊ＝７
．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．４８、１３．８６（２つの一重線、２Ｈ、Ｏ Ｈ −６＋ＯＨ−１１）。
【００８７】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物を、その塩酸塩に変換
する。
【００８８】 実施例７ ４−デメチル−１４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）
ダウノマイシノン（１ｈ）
【００８９】
【化１８】
【００９０】 ４−デメチルダウノマシノンを文献の手順（Ｔ．Ｈ．Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７、ｖｏｌ．４２、ｐ．３６５３参照）に従って臭素化す
ることにより得られた４−デメチル−１４−ブロモダウノマイシノンから始めて
、実施例１に記載されているように標題の化合物を調製した。４−デメチルダウ
ノマイシノンは、Ｇ．Ｃａｓｓｉｎｅｌｌｉ他のＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
１９７８、ｖｏｌ．３１、ｐ．１７８に記載されているように調製した。
【００９１】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ： ２．０−２．２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−８）；２．０８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３
テトラヒドロピリジン）；２．５７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−２テトラヒドロピリジ
ン）；２．９−３．１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ ２−１０＋ＣＨ ２−６テトラヒドロピリ
ジン）；３．７５、３．８１（２つの二重線、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ２ −１４）；５．０４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）；５．６１、５．６８（２つの多重線
、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジン）；６．１０（ブロードシグナル、２
Ｈ、ＯＨ−７＋ＯＨ−９）；７．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．８０（ｍ、２
Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；１１．９、１２．８（ブロードシグナル、２Ｈ、ＯＨ−
１１＋ＯＨ−４）；１３．４０（ブロードシグナル、１Ｈ、ＯＨ−６）。
【００９２】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物を、その塩酸塩に変換
する。
【００９３】 実施例８ （９Ｓ）−４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−（１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）ダウノマイシノン（１ｉ）
【００９４】
【化１９】
【００９５】 （９Ｓ）−４−デメトキシ−７−デオキシ−ダウノマシノンを文献の手順（Ｔ
．Ｈ．Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７、ｖｏｌ．４２、ｐ．３
６５３参照）に従って臭素化することにより得られた（９Ｓ）−４−デメトキシ
−７−デオキシ−１４−ブロモダウノマイシノンから始めて、実施例１に記載さ
れているように標題の化合物を調製した。標題の化合物は、融点が１５０〜１５
３℃（分解）である。
【００９６】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： ２．００（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−８）；２．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラ
ヒドロピリジン）；２．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−２テトラヒドロピリジン）；
２．９−３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−７）；３．０３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−１０
）；３．１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−６テトラヒドロピリジン）；３．４９、３．
６５（２つの二重線、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ２−１４）；５．６５、５
．８０（２つの多重線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジン）；７．８０（
ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−４）；１３．
４８（ｓ、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。
【００９７】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物を、その塩酸塩に変換
する。
【００９８】 実施例９ （９Ｒ）−４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−（１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）ダウノマイシノン（１ｊ）
【００９９】
【化２０】
【０１００】 （９Ｒ）−４−デメトキシ−７−デオキシ−ダウノマシノンを文献の手順（Ｔ
．Ｈ．Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７、ｖｏｌ．４２、ｐ．３
６５３参照）に従って臭素化することにより得られた（９Ｒ）−４−デメトキシ
−７−デオキシ−１４−ブロモダウノマイシノンから始めて、実施例１に記載さ
れるようにして標題の化合物を調製した。出発材料（９Ｒ）−４−デメトキシ−
７−デオキシ−ダウノマイシノンは、Ｃ．Ｍ．Ｗｏｎｇ他のＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７１、ｖｏｌ．４９、ｐ．２７１２に記載されている手順に従って得ら
れた。
【０１０１】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： ２．００（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−８）；２．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラ
ヒドロピリジン）；２．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−２テトラヒドロピリジン）；
２．９−３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−７）；３．０３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−１０
）；３．１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−６テトラヒドロピリジン）；３．４９、３．
６５（２つの二重線、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ２−１４）；５．６５、５
．８０（２つの多重線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジン）；７．８０（
ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−４）；１３．
４８（ｓ、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。
【０１０２】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物を、その塩酸塩に変換
する。
【０１０３】 実施例１０ ７−デオキシ−７−（４−モルホリニル）−１４−（１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）ダウノマイシノン（１ｋ）
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】 化合物１ａ（１ｇ、０．００２０８モル）およびトリエチルアミン（３ｍｌ、
０．０２０８モル）をジクロロメタン６５ｍｌに溶かした溶液に、氷浴で０℃に
冷却しながらジクロロメタン１０ｍｌに溶かしたクロロ炭酸エチル（１．５２ｍ
ｌ、０．０１５８９モル）を撹拌しながら１滴ずつ添加した。反応混合物を室温
で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で蒸発させて、粗製の６，７，１１
−トリエトキシカルボニル−１４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
１−イル）ダウノマイシノンの黄色残渣が１．６５ｇ得られ、これをそのまま次
のステップで使用した。粗製の６，７，１１−トリエトキシカルボニル−１４−
（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ダウノマイシノンをモル
ホリン１０ｍｌ中で１５分撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で
洗浄し、次いでｐＨ７の緩衝液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させ、クロロホルムとメタノールの混合物（体積で４８：
２）を溶離剤として使用して、生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ
により分離した。融点１３７〜１３８℃の標題の化合物１ｋ（０．２８ｇ）が、
全収率２４％で得られた。
【０１０６】 ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： １．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−８）；２．
２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−３テトラヒドロピリジン）；２．３６（ｄｄ、Ｊ＝２
．６、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−８）；２．５０、３．００（２つの多
重線、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ２）２（ＣＨ２）２Ｏ）；２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−
２テトラヒドロピリジン）；３．１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２−６テトラヒドロピリ
ジン）；３．１９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ ２−１０）；３．６５（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ２ ）２（ＣＨ ２）２Ｏ）；３．８２、３．９９（２つの二重線、Ｊ＝１９．４Ｈ
ｚ、２Ｈ、ＣＨ ２−１４）；４．０９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ３）；４．３５（ｄｄ
、Ｊ＝２．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；５．６５、５．７８（２つの多重
線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨテトラヒドロピリジン）；７．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ
、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０
４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．３０、１４．１２（ブロード
シグナル、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。
【０１０７】 実施例１に記載されているように操作し、標題の化合物をその塩酸塩に変換す
る。
【０１０８】 実施例１１ 従来の手法で、以下の成分を含有する錠剤を製造することができる。
【０１０９】 成分 錠剤当たり 化合物１ ２５．０ｍｇ ラクトース １２５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ７５．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 全重量 ２３０．０ｍｇ 実施例１２ 従来の手法で、以下の成分を含有するカプセルを製造することができる。
【０１１０】 成分 カプセル当たり 化合物１ ５０．０ｍｇ ラクトース １６５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ カプセル重量 ２４０．０ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 バラジ，マリオ イタリー国、イ−20142・ミラン、モンキ ユツコ、24／アー (72)発明者 カルーソ，ミケレ イタリー国、イ−20131・ミラン、ビア・ デシデリオ、３ (72)発明者 ランセン，ジヤツクリーネ イタリー国、イ−20028・サン・ビツトー レ・オローナ、ビア・ジ・ウンガレツテ イ、17 (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ−20158・ミラン、ビア・ デツリ・インブリヤーニ、39 Ｆターム(参考） 4C054 AA05 CC07 DD01 EE01 FF01 4C063 AA01 BB03 BB05 CC54 CC81 DD11 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 DA29 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１の化合物であって、 【化１】 上式で、Ｒ１は、 水素、 ヒドロキシ、 式ＯＲ７の基であってＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであ
    る基を表し； Ｒ２は、 水素、 ヒドロキシ、 ジエチルアミノ、ピペリジノ、テトラヒドロピリジノ、またはモルホリノを表
    し； Ｒ３は、単独で水素またはヒドロキシを表し、 Ｒ４およびＲ５は、単独である場合、独立に水素、ヒドロキシを表し、または
    炭素原子と共にカルボニル基を表し； あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって式 【化２】 の基を表し、上式でＲ８およびＲ９はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ５は水素
    を表し； Ｒ６は、 水素、または 任意選択でメチル、メトキシ、またはハロゲンで置換されたフェニル基を表す 化合物、および 医薬品として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が、 水素、 ヒドロキシ、または メトキシを表し； Ｒ２が、 水素、 ヒドロキシ、または モルホリノを表し； Ｒ３がヒドロキシを表し； Ｒ４が単独でヒドロキシを表し、 Ｒ５が単独で水素を表し、または Ｒ４およびＲ５が炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し； Ｒ６が水素を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物、および医薬品と
    して許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 １４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル
    ）ダウノマイシノンである請求項１に記載の化合物、または医薬品として許容さ
    れるその塩。
  4. 【請求項４】 （ａ）式２の化合物であって、 【化３】 上式で、Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義されたものと同様であり、Ｒ２は水
    素またはヒドロキシである化合物と、式３の化合物であって、 【化４】 上式で、Ｒ６は請求項１で定義されたものと同様の化合物とを反応させること
    、および （ｂ）上記定義された式１の化合物を、適切な化学反応によって式１の異なる
    化合物に変換し、かつ／または望むなら得られた式１の化合物を、医薬品として
    許容されるその塩に変換することを含む請求項１に記載の式１の化合物を調製す
    る方法。
  5. 【請求項５】 ステップ（ａ）では、請求項４に記載の式２の化合物と請求
    項４に記載の式３の化合物とを、適正な有機溶媒中で−１０℃から室温までの範
    囲の温度で６時間から４８時間反応させる請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 医薬品として許容される担体または希釈剤と混合した状態で
    、請求項１から３のいずれか一項に記載の式１の化合物または医薬品として許容
    されるその塩を、活性成分として含む医薬品組成物。
  7. 【請求項７】 人または動物の体の治療に使用するための請求項１から３の
    いずれか一項に記載の式１の化合物、または医薬品として許容されるその塩。
  8. 【請求項８】 ＡＬアミロイド症、アルツハイマー病、またはダウン症候群
    の治療に使用する薬物の製造における、請求項１から３のいずれか一項に記載の
    式１の化合物または医薬品として許容されるその塩の使用。
  9. 【請求項９】 アミロイド症を罹患したまたは罹患し易い人または動物を治
    療する方法であって、それらに対し、無毒性で有効な量の請求項１から３のいず
    れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩を投与
    することを含む方法。
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